KR20060052820A - 종양 치료를 위한 약물의 조합물 - Google Patents

종양 치료를 위한 약물의 조합물 Download PDF

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KR20060052820A
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엠. 니콜스 제임스
에스. 리 마가레트
티. 케이쓰 커티스
얀첸 장
에이. 가우 데브라
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콤비네이토릭스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 암 또는 다른 종양을 앓고 있는 환자에게 펜타미딘 또는 펜타미딘 유사체를 투여하고, 이들 각각의 투여와 동시에 또는 14일 이내에 항증식제를 상기 환자의 치료에 필요한 양으로 투여함으로써 상기 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

종양 치료를 위한 약물의 조합물{COMBINATIONS OF DRUGS FOR THE TREATMENT OF NEOPLASMS}
발명의 개요
본 발명은 종양(neoplasm)을 치료하기 위한, 펜타미딘, 또는 펜타미딘 유사체 또는 대사체와, 항증식제와의 조합물에 관한 것이다.
따라서, 제 1 양상에 있어서, 본 발명은 암 또는 다른 종양을 가진 환자를 치료하거나, 또는 종양의 발병 위험이 있는 환자에게서 종양의 발달을 억제하기 위한 방법으로서, (a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제를 상기 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006002951298-PCT00001
(I)
(상기 식 중, A는
Figure 112006002951298-PCT00002
이며,
X 및 Y는 각각 독립적으로, O, NR10 또는 S이고,
R5 및 R10은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알킬옥시, C6-C18 아릴옥시 또는 C6-C18 아릴-C1-C6 알킬옥시이고,
p는 2 내지 6의 정수이며,
m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고,
R1 및 R2는 각각
Figure 112006002951298-PCT00003
이며,
여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이며, R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나, 또는 R11과 R12는 함께
Figure 112006002951298-PCT00004
를 나타내며,
여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 R21은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, OCF3, NO2, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2, 및 NH2이거나 또는 R3과 R4는 함께 단일 결합을 형성한다.)
"그룹 A 항증식제"는 그룹 B 항증식제가 아닌 임의의 항증식제를 의미한다.
그룹 A 항증식제의 예는 표 1에 열거한 것들이다. 본 발명의 그룹 A 항증식제는 또한, 본원에 정의된 바와 같이, 그룹 B 항증식제가 아닌, 알킬화제, 백금 제제, 항대사제, 토포이소머라제 억제제, 항 악성종양 항미생물제, 항유사분열제, 아로마타제 억제제, 타이미딜레이트 신타제 억제제(thymidylate synthase inhibitors), DNA 길항제, 파네실트랜스퍼라제 억제제(farnesyltransferase inhibitors), 펌프 억제제, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 억제제, 메탈로프로테이나제(metalloproteinase) 억제제, 리보뉴클레오시드 리덕타제 억제제, TNF 알파 효능제 및 길항제, 엔도텔린 A 수용체 길항제, 레티노익산 수용체 효능제, 면역조절제(immunomodulator), 호르몬제 및 항호르몬제, 광역학제, 및 타이로신 키나제 억제제를 포함한다 (표 2 참조).
(그룹 A)
알킬화제 부설판, 프로카바진, 이포스파미드, 알트레타민, 헥사메틸멜라민, 에스트라무스틴 포스페이트, 티오테파, 메클로레타민, 다카바진, 스트프렙토조신, 로무스틴, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 세무스틴, 클로람부실
백금 제제 스피로플라틴, 로바플라틴(Aeterna), 테트라플라틴, 사트라플라틴(Johnson Matthey), 오르마플라틴, BBR-3464(Hoffmann-La Roche), 이프로플라틴, SM-11355(Sumitomo), ZD-0473(AnorMED), AP-5280(Access), 옥살리플라틴, 카보플라틴
항대사제 아자사이티딘, 트리메트렉세이트, 플록스우리딘, 데옥시코포르마이신, 2-클로로데옥시아데노신, 펜토스타틴, 6-머캅토푸린, 하이드록시우레아, 6-티오구아닌, 데시타빈(SuperGen), 시트아라빈, 클로파라빈(Bioenvision), 2-플루오로데옥시 사이티딘, 이로풀벤(MGI Pharma), 메토트렉세이트, DMDC(Hoffmann-La Roche), 토무덱스, 에티닐사이티딘(Taiho), 플루다라빈, 젬시타빈, 랄티트렉세드, 카페시타빈
토포이소머라제 억제제 암사크린, 엑사테칸 메실레이트(Daiichi), 에피루비신, 퀴나메드(ChemGenex), 에토포시드, 기마테칸(Sigma-Tau), 테니포시드 또는 미톡산트론, 디플로모테칸(Beaufour-Ipsen), 7-에틸-10-하이드록시-캄프토테신, TAS-103(Taiho), 덱스라족사네트(TopoTarget), 엘사미트루신(Spectrum), 픽산트론(Novuspharma), J-107088(Merck & Co), 레베카마이신 유사체(Exelixis), BNP-1350(BioNumerik), BBR-3576(Novuspharma), CKD-602 (종근당), 루비테칸(SuperGen), KW-2170 (Kyowa Hakko), 이리노테칸(CPT-11), 토포테칸
항종양 항미생물제 닥티노마이신 (actinomycin D), 아조나피드, 발루비신, 안트라피라졸, 다우노루비신(daunomycin), 옥산트라졸, 테라루비신, 로소잔트론, 이다루비신, 블레오마이신산, 루비다존, MEN-10755(Menarini), 플리카마이신프, GPX-100(Gem Pharmaceuticals), 포르피로마이신, 에피루비신, 미토잔트론(novantrone), 아모나피드
항유사분열제 콜히친, E7010(Abbott), 빈블라스틴, PG-TXL(Cell Therapeutics), 빈데신, IDN 5109(Bayer), 돌라스타틴 10(NCI), A 105972(Abbott), 리족신(Fujisawa), A 204197(Abbott), 미보불린(Warner-Lambert), LU 223651(BASF), 세마도틴(BASF), D 24851(ASTAMedica), RPR 109881A(Aventis), ER-86526(Eisai), TXD 258(Aventis), 콤브레타스타틴 A4(BMS), 에포틸론 B(Novartis), 이소호모할리콘드린-B(PharmaMar), T 900607(Tularik), ZD 6126(AstraZeneca), T 138067(Tularik), AZ10992(Asahi), 크립토피신 52(Eli Lilly), IDN-5109(Indena), 빈플루닌(Fabre), AVLB(Prescient NeuroPharma), 아우리스타틴 PE(Teikoku Hormone), 아자에포틸론 B(BMS), BMS 247550(BMS), BNP-7787 (BioNumerik), BMS 184476(BMS), CA-4 프로드럭(OXiGENE), BMS 188797(BMS), 돌라스타틴-10 (NIH), 탁소프렉신(Protarga), CA-4(OXiGENE), SB 408075(GlaxoSmithKline), 도세탁셀, 빈오렐빈, 빈크리스틴
아로마타제 억제제 아미노글루테티마이드, YM-511(Yamanouvhi), 아타메스탄(BioMedicines), 포르메스탄, 레트로졸, 엑세메스탄, 아나스트라졸
타이미딜레이트 신타제 억제제 페메트렉세드(Eli Lilly), 놀라트렉세드(Eximias), ZD-9331(BTG), CoFactor(상표명)(BioKeys)
DNA 길항제 트라벡테딘(PharmaMar), 에도트레오티드(Novartis), 글루포스파미드(Baxter International), 마포스파미드(Baxter International), 알부민 + 32P(Isotope Solutions), 아파지쿠온(Spectrum Pharmaceuticals), 타이멕타신(NewBiotics), O6 벤질 구아닌(Paligent)
파네실 트랜스퍼라제 억제제 아르글라빈(NuOncology Labs), 티피파르니브(Johnson & Johnson), 로나파르니브(Schering-Plough), 페릴릴 알콜(DOR BioPharma), BAY-43-9006(Bayer)
펌프 억제제 CBT-1(CBA Pharma), 조수퀴다르 트리하이드로클로라이드(Eli Lilly), 타리퀴다르(Xenova), 비리코다르 디사이트레이트(Vertex), MS-209(Schering AG)
히스톤 아세틸트랜스퍼라제 억제제 타세디날린(Pfizer), 피발로일록시메틸 부티레이트(Titan), SAHA(Aton Pharma), 뎁시펩티드(Fujisawa), MS-275(Schering AG)
메탈로프로테이나제 억제제 네오바스타트(Aeterna Laboratories), CMT-3(CollaGenex), 마리마스타트(British Biotech), BMS-275291(Celltech)
리보뉴클레오시드 리덕타제 억제제 갈륨 말톨레이트(Titan), 테자시타빈(Aventis), 트리아핀(Vion), 디독스(Molecules for Health)
TNF 알파 효능제/길항제 비룰리진(Lorus Therapeutics), 레비미드(Celgene), CDC-394(Celgene)
엔도텔린 A 수용체 길항제 아트라센탄(Abbott), YM-598(Yamanouchi), ZD-4054(AstraZeneca)
레틴산 수용체 효능제 펜레티니드(Johnson & Johnson), 알리트레티노인(Ligand), LGD-1550(Ligand)
면역조절제 인터페론, 덱소좀 요법(Anosys), 옹코파지(Antigenics), 펜트릭스(Australian Cancer Technology), GMK(Progenics), ISF-154(Tragen), 아데노칼시노마 백신(Biomira), 암 백신(Intercell), CTP-37(AVI BioPharma), 노렐린(Biostar), IRX-2(Immuno-Rx), BLP-25(Biomira), PEP-005(Peplin Biotech), MGV(Progenics), 싱크로박스 백신(CTL Immuno), β-알레틴(Dovetail), 멜라노마 백신(CTL Immuno), CLL 요법(Vasogen), p21 RAS 백신(Gem Vax)
호르몬제 및 항호르몬제 에스트로겐, 덱사메타손, 컨쥬게이티드 에스트로겐, 프레드니손, 에티닐 에스트라디올, 메틸프레드니솔론, 클로르트리아니센, 프레드니솔론, 이덴에스트롤, 아미노글루테트이미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레우프롤라이드, 메드록시프로게스테론, 옥트레오타이드, 테스토스테론, 미토테인, 테스토스테론 프로피오네이트; 플루옥시메스테론, P-04(Novogen), 메틸테스토스테론, 2-메톡시에스트라디올(EntreMed), 디에틸스틸베스트롤, 아르족시펜(Eli Lilly), 메게스트롤, 타목시펜, 비칼루타미드, 토레모핀, 플루타미드, 고세렐린, 닐루타미드, 레우포렐린
광역학제 탈라포르핀(Light Sciences), Pd-박테리오페오포르바이드(Yeda), 테라룩스(Theralux)(Theratechnologies), 루테티움 텍사피린(Pharmacyclics), 모텍사핀 가돌리니움(Pharmacyclics), 하이퍼리신
타이로신 키나제 억제제 이마티니브(Novartis), EKB-569(Wyeth), 레플루노마이드(Sugen/Pharmacia), 카할라이드 F(PharmaMar), ZD1839(AstraZeneca), CEP-701(Cephalon), 에를로티니브(Oncogene Science), CEP-751(Cephalon), 카네르티니브(Pfizer), MLN518(Millenium), 스쿠알라민(Genaera), PKC412(Novartis), SU5416(Pharmacia), 페녹소디올(), SU6668(Pharmacia), C225 (ImClone), ZD4190(AstraZeneca), 루-마브(rhu-Mab)(Genentech), ZD6474(AstraZeneca), MDX-H210(Medarex), 바탈라니브(Novartis), 2C4(Genentech), PKI166(Novartis), MDX-447(Medarex), GW2016(GlaxoSmithKline), ABX-EGF (Abgenix), EKB-509(Wyeth), IMC-1C11(ImClone), 트라스투쭈마브(Genentech)
기타 제제
SR-27897(CCK A 억제제, Sanofi-Synthelabo), 쎄플라토닌(세포 사멸 촉진제(apoptosis promotor), ChemGenex), 토클라데신(사이클릭 AMP 효능제(agonist), Ribapharm), BCX-1777(PNP 억제제, BioCryst), 알보시디브(CDK 억제제, Aventis), 란피르나아제(리보누클레아제 자극제(ribonuclease stimulant), Alfacell), CV-247(COX-2 억제제, Ivy Medical), 갈라루비신(RNA 합성 억제제, 동아), P54(COX-2 억제제, Phytopharm), 티라파자마인(환원제(reducing agent), SRI International), CapCell(상표명)(CYP450 자극제, Bavarian Nordic), N-아세틸시스테인(환원제, Zambon), GCS-100(gal3 길항제, GlycoGenesys), R-플루르비프로펜 (NF-kappaB 억제제, Encore), G17DT 완전 항원(immunogen)(가스트린 억제제, Aphton), 3CPA (NF-kappaB 억제제, Active Biotech), 에파프록시랄(옥시제네이터(oxygenator), Allos Therapeutics), 세오칼시톨(비타민 D 수용체 효능제, Leo), PI-88(헤파라나제 억제제, Progen), 131-I-TM-601 (DNA 길항제, TransMolecular), 테스밀리펜(히스타민 길항제, YM BioSciences), 에플로르니씬(ODC 억제제, ILEX Oncology), 히스타민(히스타민 H2 수용체 효능제, Maxim), 미노드론산(파골세포 억제제, Yamanouchi), 티아조퓨린(IMPDH 억제제, Ribapharm), 인디술람(p53 자극제, Eisai), 실렌기타이드(인테그린 길항제, Merck KGaA), 아플리딘(PPT 억제제, PharmaMar), SR-31747(IL-1 길항제, Sanofi-Synthelabo), 젬투쭈마브(CD33 항체, Wyeth Ayerst), CCI-779(mTOR 키나아제 억제제, Wyeth), PG2(헤마토포이에시스 인핸서, Pharmagenesis), 엑시슐라인드(PDE V 억제제, Cell Pathways), 이뮤놀(상표명)(트리클로산 오랄 린스, 엔도), CP-461(PDE V 억제제, Cell Pathways), 트리아세틸루리딘 (유리딘 프로드럭(uridine prodrug), Wellstat), AG-2037(GART 억제제, Pfizer), SN-4071 (사코마제, Signature BioScience), WX-UK1(플라즈미노겐 활성화 억제제, Wilex), TransMID-107(상표명)(이뮤노톡신(immunotoxin), KS Biomedix), PBI-1402(PMN 자극제, ProMetic LifeSciences), PCK-3145(사멸 촉진 인자, Procyon), 보르테조미브 (프로테아좀 억제제, Millennium), 도라니다졸(세포 사멸 촉진제, Pola), SRL-172 (T 세포 자극제, SR Pharma), CHS-828(세포 살상제(cytotoxic agent), Leo), TLK-286(글루타씨온 S 트랜스퍼라제 억제제, Telik), 트랜스-레티노산(구별제(differentiator), NIH), PT-100(성장 인자 효능제, Point Therapeutics), MX6(세포 사멸 촉진제, MAXIA), 미도스타우린(PKC 억제제, Novartis), 아포민(세포 사멸 촉진제, ILEX Oncology), 브리오스타틴-1(PKC 자극제, GPC Biotech), 유로시딘(세포 사멸 촉진제, Bioniche), GODA-II(세포 사멸 촉진제, Everlife), Ro-31-7453(세포 사멸 촉진제, La Roche), SDX-101(세포 사멸 촉진제, Salmedix), 브로스탈리신(세포 사멸 촉진제, Pharmacia), 리툭시마브(CD20 항체, Genentech)
"그룹 B 항증식제"는 표 2의 화합물의 그룹으로부터 선택한 임의의 항증식제를 의미한다.
(그룹 B)
멜팔란 카무스틴 시스플라틴 5-플루오로우라실 미토마이신 C 아드리아마이신(독소루비신) 블레오마이신 파실리타쎌(Paclitaxel)(Taxol(등록상표))
하나의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 펜타미딘, 프로파미딘, 부타미딘, 헵타미딘, 노나미딘, 디브롬프로파미딘, 1,3-비스(4-아미디노-2-메톡시페녹시)프로판, 1,5-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)펜탄, 1,3-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,3-비스(2'-메톡시-4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,4-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)부탄, 1,5-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)펜탄, 1,4-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)부탄, 1,3-비스(4'-(4-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,3-비스(2'-메톡시-4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란-비스-아미독심, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란-비스-O-메틸아미독심, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란-비스-0-에틸아미독심, 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-플루오로페닐, 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-메톡시페닐, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-메틸아미독심, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-플루오로페닐, 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-메톡시페닐, 2,5-비스(4-아미디노페닐)티오펜, 2,5-비스(4-아미디노페닐)티오펜-비스-O-메틸아미독심, 2,4-비스(4-아미디노페닐)티오펜, 2,4-비스(4-아미디노페닐)티오펜-비스-O-메틸아미독심, 2,5-비스[4-(N-이소프로필아미디노)페닐]푸란, 2,5-비스{4-[3-(디메틸아미노프로필)아미디노]페닐}푸란, 2,5-비스{4-[N-(3-아미노프로필)아미디노]페닐}푸란, 2,5-비스[4-(2-이미다졸리닐)페닐]-3-메톡시푸란, 2,5-비스[4-(N-이소프로필아미디노)페닐]-3-메틸푸란, 2,5-비스[4-(3-(N-모폴리노프로필)카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(2-N,N-디메틸아미노에틸카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N,N-디메틸아미노프로필카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N-메틸-3-N-페닐아미노프로필카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N, N8,N11-트리메틸아미노프로필카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[3-아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[3-(N-이소프로필아미디노)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[3-[(N-(2-디메틸아미노에틸)아미디노]페닐푸란, 2,5-비스[4-(N-벤질옥시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-(4-플루오로)-페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-(4-메톡시)페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4(1-아세톡시에톡시카보닐)아미디노페닐]푸란 또는 2,5-비스[4-(N-(3-플루오로)페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란이다.
특히 바람직한 구체예에서, 그룹 A 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 에토포시드 또는 젬시타빈이다.
관련 양상에서, 본 발명은 암 또는 다른 종양을 가진 환자를 치료하거나, 또는 종양의 발병 위험이 있는 환자에게서 종양의 발병을 억제하기 위한 방법으로서, (a) 상기 표시한 화학식 (I)의 화합물; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제 및/또는 그룹 B 항증식제를 상기 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
여기서 A는
Figure 112006002951298-PCT00005
이고,
X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 NH이며,
m 및 n은 각각 0 내지 2의 정수이고, m 및 n의 합이 0을 초과한다.
또 다른 관련 양상에서, 본 발명은 암 또는 다른 종양을 가진 환자를 치료하거나, 또는 종양의 발병 위험이 있는 환자에게서 종양의 발병을 억제하기 위한 방법으로서, (i) 상기 표시한 화학식 (I)의 화합물; 및 (ii) 1 이상의 그룹 A 항증식제 및/또는 그룹 B 항증식제를 상기 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
여기서 A는
Figure 112006002951298-PCT00006
이고,
X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 NH이며,
m 및 n은 각각 0이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로,
Figure 112006002951298-PCT00007
으로 표시되는 그룹으로부터 선택되며,
여기서 R12는 C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알콕시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이며, 그리고 R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나 또는 R11과 R12는 함께
Figure 112006002951298-PCT00008
를 나타내며,
여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며, 그리고 R20은 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이다.
또 다른 관련 양상에서, 본 발명은 본 발명은 암 또는 다른 종양을 가진 환자를 치료하거나 또는 종양의 발병 위험이 있는 환자에게서 종양의 발병을 억제하기 위한 방법으로서, (a) 상기 화학식 (I)의 화합물; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제 및/또는 그룹 B 항증식제를 상기 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
여기서 A는
Figure 112006002951298-PCT00009
X 및 Y는 각각 독립적으로, O, NR10 또는 S이고,
R5 및 R10은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알킬옥시, C6-C18 아릴옥시이거나 C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시이고,
R22는 C1-C6 알킬이며,
p는 2 내지 6의 정수이고,
m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로,
Figure 112006002951298-PCT00010
로 표시되는 그룹으로부터 선택되며,
여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이고, R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나 또는 R11과 R12는 함께
Figure 112006002951298-PCT00011
를 나타내며,
여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며, 그리고 R21은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, OCF3, NO2, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이다.
바람직하게는, 이들 관련 양상에 있어서, 그룹 A 또는 그룹 B로부터 선택되는 항증식제는 각각 빈블라스틴, 카보플라틴, 아드리아마이신(독소루비신), 에토포시드 또는 젬시타빈이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 암 또는 다른 종양을 가진 환자를 치료하거나 또는 종양의 발병 위험이 있는 환자에게서 종양의 발병을 억제하기 위한 방법에 관한 것으로, (i) 엔도-엑소누클레아제(endo-exonuclease) 억제제; 및 (b) 1 또는 그 이상의 그룹 A 항증식제를 상기 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 암 또는 다른 종양을 가진 환자를 치료하거나 또는 종양의 발병 위험이 있는 환자에게서 종양의 발병을 억제하기 위한 방법에 관한 것으로, (a) 재생간 탈인산화효소(PRL) 억제제 또는 PTB1B 억제제 및 (b) 1 또는 그 이상의 그룹 A 항증식제를 상기 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
전술한 상기 2가지 양상 중 어느 하나에 있어서, 상기 그룹 A 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 에토포시드 또는 젬시타빈이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 전술한 양상들의 임의의 조합물을 신생세포(neoplastic cell)에 접촉함으로써 상기 세포를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 임의의 양상 또는 이들의 구체예에서 사용된 화합물의 조성물에 관한 것이다.
조합 요법의 성분(예를 들어, 상기 화학식 (I)의 화합물, 상기 엔도-엑소누클레아제 억제제 또는 상기 PRL 억제제; 및 1 또는 그 이상의 항증식제)은 각각 다른 것을 투여한 후 14일 이내에, 함께 투여하는 경우 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양만큼 투여된다. 바람직하게는 상기 성분은 각각 다른 것을 투여한 후 10일 이내, 보다 바람직하게는 각각 다른 것을 투여한 후 5일 이내, 가장 바람직하게는 각각 다른 것을 투여한 후 24시간 이내 또는 심지어 동시에 투여한다.
본 발명의 임의의 방법에 따라 치료되는 종양들은 암, 예를 들어 백혈병(예를 들어, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수아구성(myeloblastic)백혈병, 급성 전골수구성(promyelocytic)백혈병, 급성 골수단핵구성(myelomonocytic)백혈병, 급성 단핵구성(monocytic)백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 만성 림프성 백혈병), 적혈구 증가증(polycythemia vera), 림프종 (호지킨 질환 또는 비호지킨 질환), 왈덴스트롬 거대 글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 중쇄 질환(heavy chain disease) 및 육종(sarcoma) 및 암종(carcinoma)(예를 들어, 섬유 육종(fibrosarcoma), 점액 육종(myxosarcoma), 지방 육종(liposarcoma), 연골 육종(chondrosarcoma), 골원성 육종(osteogenic sarcoma), 척삭종(chordoma), 혈관 육종, 엔도텔리오 육종(endotheliosarcoma), 림프 혈관 육종(lymphangiosarcoma), 림프 혈관 엔도텔리오 육종, 활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 에윙 악성 종양(Ewing's tumor), 평활근 육종(leiomyosarcoma), 횡문근 육종(rhabdomyosarcoma), 결장암(colon carcinoma), 이자암, 유방암, 난소암(ovarian cancer), 전립선암, 편평상피세포암종(squamous cell carcinoma), 기저세포종(basal cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 땀샘암(sweat gland carcinoma), 지방분비샘암(sebaceous gland carcinoma), 유두암(papillary carcinoma), 유두상선암(papillary adenocarcinoma), 췌장낭선암(cystadenocarcinoma), 수질암(medullary carcinoma), 기관지 기원성암(bronchogenic carcinoma), 신세포암(renal cell carcinoma), 간암(hepatoma), 담도암(bile duct carcinoma), 융모상피암(choriocarcinoma), 정상피종, 배아 암종(embryonal carcinoma), 윌름 악성 종양(Wilm's tumor), 자궁 경부암(cervical cancer), 자궁 체부암(uterine cancer), 고환암(testicular cancer), 폐 암종(lung carcinoma), 소세포 폐 암종(small cell lung carcinoma), 방광암(bladder carcinoma), 상피성 암(epithelial carcinoma), 신경 교종(glioma), 별아교세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 상의세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경 종양(acoustic neuroma), 희소돌기아교세포종(oligodendrogligoma), 신경 초종(schwannoma), 뇌수막종(meningioma), 흑색종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma) 또는 망막모세포종(retinoblastoma))과 같은 고형 종양. 바람직하게는 치료되는 암은 폐암, 특히 편평상피세포암종과 연관된 폐암, 선암 또는 대세포 암(large cell carcinoma), 직결장암(colorectal cancer), 난소암, 특히 난소 선암 또는 전립선암이다.
조합 요법은 예를 들어 집, 진료실, 클리닉, 병원의 외래 부서 또는 병원에서 화학 요법을 수행하는 경우 제공될 수 있다. 치료는 의사가 요법의 효과를 면밀히 관찰하고 필요한 조절을 할 수 있도록 일반적으로 병원에서 시작한다. 조합 요법의 기간은 치료할 종양의 종류, 환자의 나이 및 증상, 환자의 질환의 단계 및 형태, 그리고 환자의 신체가 치료에 어떻게 반응하는지 여부에 의존한다. 약물 투여는 상이한 간격(예, 매일, 매주 또는 매달)으로 수행할 수 있고, 각각의 약제의 투여는 개별적으로 정해진다. 조합 요법은 휴식 기간을 포함하는 온-오프 사이클(on-and-off 사이클)로 수행하여, 환자의 신체가 건강한 신생 세포를 재건하고, 세포의 건강을 회복하는 기회를 가지도록 한다.
암 및 이것의 발달 단계의 형태에 따라, 조합 요법은 암을 치료하고, 암의 전파를 늦추며, 암의 성장을 늦추고, 원발암(original tumor)으로부터 신체의 다른 부위로 전개될 수 있는 암을 살상하거나 체포하며, 암으로부터 기인한 증상을 완화시키고, 최초 위치에서 암을 방지하는 데 사용할 수 있다. 조합 요법은 고통 또는 불쾌감을 유발하는 암세포를 제거함으로써 인간이 좀 더 안락하게 생활할 수 있도록 도움을 줄 수 있다.
본 발명의 조합물 투여는, 각 화합물의 좀 더 작은 용량의 투여를 허용하는데, 이는 각 화합물 단독으로 투여하는 경우에 비하여 유사한 효험 및 좀더 낮은 독성을 제공한다. 또한, 상기 조합물은 유사하거나 감소된 독성으로 종양을 치료하는데 향상된 효과를 가져다준다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "암" 또는 "종양" 또는 "신생세포(neoplastic cells)"는 비정상적인 방법으로 증식하는 세포의 조합을 의미한다. 암 성장은 조절되지 않고, 전개하며, 정상 세포의 증식을 이끌어낼 수 없거나, 또는 정상 세포의 증식의 중단을 유발할 수 있는 조건 하에서 발생한다.
"종양의 성장 억제"는 시험관내 또는 생체내에서의 종양 또는 신생세포의 성장률을 한정적으로 늦추거나, 중단시키거나 또는 역전시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 세포 성장률의 측정을 위한 적당한 분석(예, 본 명세서에 설명한 세포 성장률 분석)을 이용하여 측정한 바와 같이, 성장률의 감소는 적어도 20%, 30%, 50% 또는 심지어 70% 까지이다. 통상적으로 성장률의 역전은 신생세포에서의 세포 사멸의 괴저성 또는 세포 자멸 메카니즘을 개시하거나 또는 촉진함으로써 달성될 수 있는데, 이는 종양의 수축을 유발한다.
"유효량"은 생체내 종양의 세포 성장을 억제시키는데 요구되는 본 발명에 따른 조합물에 있어서 화합물의 양을 의미한다. 종양(즉, 암)의 요법 치료를 위하여 본 발명을 실시하는데 사용되는 활성 화합물의 유효량은 투약 방식, 연령, 체중 및 치료 대상의 일반적인 건강에 따라 변화한다. 최종적으로, 참석한 의사 또는 수의사가 적당한 량 및 투여 계획을 결정할 것이다. 상기 량은 "유효한" 량으로 지칭된다.
본 명세서에 사용한 바와 같이, 용어 "알킬" 및 접두어 "알크-"는 직쇄 및 분지쇄의 포화 또는 불포화기 및 사이클릭기, 즉 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 기를 의미한다. 사이클릭 기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자 고리를 포함한다. 대표적인 사이클릭 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 아다만틸 기를 포함한다.
"카보(C1-C6 알콕시)"는 C02R(여기서 R은 알킬기임) 구조의 에스테르 분절을 의미한다.
"카보(C6-C18 아릴-C1-C6 알콕시)"는 C02R(여기서 R은 알카릴기임) 구조의 에스테르 분절을 의미한다.
"아릴"은 C6-C18 카보사이클릭 방향족 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 아릴기의 예로서 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오레닐 및 인데닐기를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 고리 헤테로원자(예를 들어, O, S, N)를 1 이상 함유하는 C1-C9 방향족 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴기는 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 테트라졸릴 및 이미다졸릴기를 포함한다.
"할라이드" 또는 "할로겐"은 브롬, 염소, 요오드 또는 플루오르를 의미한다.
"헤테로사이클"은 고리 헤테로원자(예를 들어, O, S, N)를 1 이상 함유하는 C1-C9 비방향족 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 헤테로사이클은, 예를 들어 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐 및 이미다졸리디닐기를 포함한다.
아릴, 헤테로 및 헤테로사이클기는 C1 -6 알킬, 하이드록시, 할로, 니트로, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, 트리할로메틸, C1 -6 아실, 카보닐, 헤테로아릴카보닐, 니트릴, C1 -6 알콕시카보닐, 옥소, 알킬(여기서, 상기 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다) 및 헤테로아릴알킬(여기서, 상기 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 치환체에 의해 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
"엔도-엑소누클레아제 억제제"는 엔도-엑소누클레아제 활성을 가지는 효소의 효소 활성을 억제(예를 들어, 10% 이상, 20%, 30% 또는 그 이상)시키는 화합물을 의미한다. 상기 억제제는 펜타미딘, 펜타미딘 유사체 및 펜타미딘 대사체를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"재생간 탈인산화효소 억제제"는 타이로신 탈인산화효소의 재생간 탈인산화효소(PRL)족의 요소의 효소 활성을 억제(예를 들어, 10% 이상, 20%, 30% 또는 그 이상)시키는 화합물을 의미한다.
이러한 족의 요소는 PRL-1, PRL-2 및 PRL-3을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 억제제는 펜타미딘, 펜타미딘 유사체 및 펜타미딘 대사체를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
"단백질 타이로신 탈인산화효소 1B 억제제"는 단백질 탈인산화효소 1B의 효소 활성을 억제(예를 들어, 10% 이상, 20%, 30% 또는 그 이상)시키는 화합물을 의미한다. 억제제는 펜타미딘, 펜타미딘 유사체 및 펜타미딘 대사체를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 유용한 화합물은 본 명세서에서 기재한 화합물의 라세미 화합물(racemic mixture) 뿐만 아니라, 부분 이성질체(diastereomer) 및 거울상 이성질체(enantiomer)와 같은 이성질체, 염, 용매 및 이들의 폴리모프(polymorph)를 포함하여, 본 명세서에 기재한 임의의 약학적 허용가능 형태의 것들을 포함한다.
본 발명의 그 밖의 특징 및 이점은 후술하는 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 분명해질 것이다.
상세한 설명
본 발명은 종양의 치료 또는 예방을 위한 항원충제(antiprotozoal) 약물인 펜타미딘과 항증식제와의 조합물에 관한 것이다. 펜타미딘의 구조적 및 기능적 유사체는 공지되어 있고, 펜타미딘과 이것의 유사체 및 대사체 사이에 공유되는 알려진 특성을 기초로 하여, 본 발명의 항증식제 조합물에 있어서, 임의의 이러한 유사체 또는 대사체가 펜타미딘을 대신할 수 있다.
펜타미딘
펜타미딘은 최근 뉴모시스티스 카리니이( Pneumocystis carinii ), 라이슈마니아 도노바니( Leishmania donovani ), 트리파노소마 브루세이( Trypanosoma brucei ), 티. 감비엔스(T. gambiense ) 및 티. 로데시엔스(T. rhodesiense ) 감염의 치료에 이용된다. 펜타미딘의 구조는:
Figure 112006002951298-PCT00012
이다.
이것은 주사 또는 흡입용으로 제제화하여 이용할 수 있다. 주사용으로서, 펜타미딘은 비발열성(nonpyrogenic), 동결 건조된 제품으로 포장된다. 복원 후, 이것은 근육내 주사 또는 정맥내 주사함으로써 투약된다.
펜타미딘 아이세티오네이트(pentamidine isethionate)는 물 및 글리세린에 용해성이고, 에테르, 아세톤 및 클로로포름에 불용성인 백색의 결정성 분말이다. 이것은 화학적으로 4,4'-디아미디노-디페녹시펜탄 디(β-하이드록시에탄술포네이트)로 표시된다. 분자식은C23H36N4O10S2이고, 분자량은 592.68이다.
펜타미딘의 활동 모드는 전부 알려져 있지는 않다. 맘말리안 조직(mammalian tissue) 및 원충(protozoan) 크리씨디아 온코펠티( Crithi 디a oncopelti)로 수행한 시험관내 연구(in vitro)는 이 약물이 DNA, RNA, 인지질 및 단백질의 합성 억제를 생성시키고, 핵 대사를 방해한다는 점을 나타낸다. 몇몇 증거는 라이슈마니아시스(leishmaniasis)에 대한 펜타미딘의 활동, 즉 숙주 대식세포에 거주하는 원충에 의해 유발된 전형적인 질환은, 숙주 세포내 표적 및 숙주 면역 시스템을 통해 중재될 수 있다. 펜타미딘은 선택적으로 대식세포의 세포내 라이슈마니아를 표적으로 하지만, 원충의 자유 생활형을 표적으로 하지는 않으며, 면역 능력이 있는 숙주의 이것의 활동에 비해 면역 결핍된 쥐의 감소된 항라이슈마니아 활성을 가진다.
최근 펜타미딘은 단백질 타이로신 탈인산화효소 1B (PTP1B)의 효과적인 억제제로 나타났다. PTP1B는 라이슈마니아 활성과 함께 사이토카인의 신호를 중재하는 잭 키나아제(Jak kinase)를 불활성화하고, 탈인산화하므로, 펜타미딘에 의한 이것의 억제는 사이토카인 신호 및 항 라이슈마니아 효과의 증대로 귀착될 수 있다. 펜타미딘은 재생간의 암유발성 탈인산화 효소(예를 들어 PRL-1, PRL-2 또는 PRL-3과 같은 것)의 가능성 있는 억제제로 나타난 바 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 있어서, 펜타미딘은 PTP1B 억제제 또는 PRL 억제제를 포함하는 임의의 단백질 타이로신 탈인산화효소 억제제로 대체될 수 있다. 단백질 타이로신 탈인산화효소의 억제제는 레바미솔, 케토모나졸, 비스퍼옥소바나듐 화합물(예를 들어, Scrivens 등의 Mol. Cancer Ther. 2: 1053-1059, 2003 및 미국 특허 제6,642,221호에 기재된 것들), 반데이트염 및 착물(예를 들어, 나트륨 오르토바나데이트), 디포스파틴, 드나신 A1, 드나신 A2, STI-571, 슈라민, 갈륨 나이트레이트, 나트륨 스티보글루코네이트, 메글루마인 안티모네이트, 2-(2-머캅토에탄올)-3-메틸-1,4-나프토퀴논, DB289 (Immtech)로 알려진 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-메틸아미독심, 미국 특허 제5,843,980호에 개시된 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란(DB75, Immtech), Pestell 등의 Oncogene 19: 6607-6612,2000, Lyon 등의 Nat. Rev. Drug Discov. 1: 961-976,2002, Ducruet 등의 Bioorg. Med. Chem. 8:1451-1466, 2000, 미국 특허 공개 제2003/0114703호, 제2003/0144338호, 제2003/0161893호 및 PCT 특허 공개 W099/46237, W003/06788 및 W003/070158에 기재된 화합물을 포함한다. 또 다른 유사체들은 임의의 미국 특허 제 5,428,051; 5,521,189; 5,602,172; 5,643,935; 5,723,495; 5,843,980; 6,008,247; 6,025,398; 6,172,104; 6,214,883; 및 6,326,395호 및 미국 공개 특허 US 2001/0044468 및 US 2002/0019437에 제공된 화학식의 범위에 속하는 것들 및 미국 특허 출원 제10/617,424호(예를 들어, 화학식(II) 참조)에 개시된 펜타미딘 유사체이다. 다른 단백질 타이로신 탈인산화효소 억제제는, 예를 들어 Lazo 등의 간행물(Oncol. Res. 13: 347-352, 2003), PCT 공개 제 W0 97/40379, W0 03/003001 및 W0 03/035621 및 미국 특허 제 5,443,962 및 5,958,719에 기재된 방법을 이용하여 확인할 수 있다.
펜타미딘은 또한 엔도-엑소누클레아제의 활성을 억제하는 것으로 나타났다(PCT 공개 WO 01/35935). 따라서, 본 발명의 방법에 있어서, 펜타미딘은 임의의 엔도-엑소누클레아제 억제제에 의해 대체될 수 있다.
약물의 약동학에 대해서는 거의 알려지지 않고 있다. 펜타미딘 4 mg/kg을 10 내지 12일 동안 매일 근육내 투여하여 치료한 7명의 환자에 있어서, 플라즈마 농도는 0.3 내지 0.5 μg/mL이었다. 상기 환자는 치료를 중단한 후 최대 6 내지 8 주 동안 점점 감소하는 펜타미딘량을 함유한 소변을 계속하여 분비하였다.
펜타미딘의 조직 분배는 펜타미딘을 10 mg/kg로 단일 복막내 주사한 마우스로 연구하였다. 신장내 농도가 가장 높았고, 그 다음이 간이었다. 마우스에 있어서, 펜타미딘은 주로, 대변을 일부 제거하여 신장을 통해 변하지 않은 상태로 분비되었다. 소변 및 대변으로 분비된 양의 비(4:1)는 연구 기간 동안 일정하였다.
펜타미딘 유사체
방향족 디아미디노 화합물이 본 발명의 항증식제 조합물 중 펜타미딘을 대체할 수 있다. 방향족 디아미디노 화합물, 예를 들어 프로파미딘, 부타미딘, 헵타미딘 및 노나미딘은 이들이 항병원체(antipathogenic) 특성 또는 DNA 결합 특성을 나타낸다는 점에서 펜타미딘과 특성을 공유한다. 다른 유사체(예를 들어, 스틸바미딘 및 스틸바미딘의 인돌 유사체, 하이드록시스틸바미딘, 디미나젠, 벤즈아미딘, 4,4'-(펜타메틸렌디옥시)페나미딘, 디브롬프로파미딘, 1,3-비스(4-아미디노-2-메톡시페녹시)프로판(DAMP), 네트롭신, 디스타마이신, 페나미딘, 아미카발라이드, 블레오마이신, 악티노마이신 및 다우노루비신) 또한 펜타미딘의 것들과 유사한 특성을 나타낸다. 이들 화합물들은 항증식제와 조합하여 투여되는 경우 항암 효과를 가지는 경향이 있다.
펜타미딘 유사체는 예를 들어, 하기 화학식 (I) 또는 이들의 약학적 허용염으로 기재한다:
Figure 112006002951298-PCT00013
(I)
(여기서, A는
Figure 112006002951298-PCT00014
이며,
X 및 Y는 각각 독립적으로, O, NR10 또는 S이고,
R5 및 R10은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알킬옥시, C6-C18 아릴옥시 또는 C6-C18 아릴-C1-C6 알킬옥시이고,
p는 2 내지 6의 정수이며,
m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고,
R1 및 R2는 각각
Figure 112006002951298-PCT00015
이며,
여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시-C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이며, R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나 또는 R11과 R12는 함께
Figure 112006002951298-PCT00016
를 나타내며,
여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 R21은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, OCF3, NO2, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2, 및 NH2이거나 또는 R3과 R4는 함께 단일 결합을 형성한다.)
다른 유사체들은 스틸바미딘(G-1) 및 하이드록시스틸바미딘 (G-2) 및 이들의 인돌 유사체(예를 들어, G-3)를 포함한다:
Figure 112006002951298-PCT00017
.
G-1, G-2 또는 G-3내의 아미딘 부위 각각은
Figure 112006002951298-PCT00018
와 같이
상기 화학식 (I)에 도시한 부위 중 하나로 대체될 수 있다.
펜타미딘의 경우, 스틸바미딘의 염 및 그 관련 화합물도 본 발명의 방법에 유용하다. 바람직한 염은, 예를 들어 디하이드로클로라이드 및 메탄술포네이트 염이다.
또 다른 유사체는 각각 본 명세서에 전부 참조 인용된, 임의의 미국 특허 제5,428,051호; 제5,521,189호; 제5,602,172호; 제5,643,935호; 제5,723,495호; 제5,843,980호; 제6,008,247호; 제6,025,398호; 제6,172,104호; 제6,214,883호 ; 및 제6,326,395호 또는 미국 특허 공개 US 2001/0044468 Al 및 US 2002/0019437 Al에 제공된 화학식의 범위에 속하는 것들이다.
대표적 유사체는 1,3-비스(4-아미디노-2-메톡시페녹시)프로판, 페나미딘, 아미카발라이드, 1,5-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)펜탄, 1,3-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,3-비스(2'-메톡시-4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,4-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)부탄, 1,5-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)펜탄, 1,4-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)부탄, 1,3-비스(4'-(4-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,3-비스(2'-메톡시-4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란-비스-아미독심, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란-비스-O-메틸아미독심, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란-비스-O-에틸아미독심, 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-플루오로페닐, 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-메톡시페닐, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-메틸아미독심, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-플루오로페닐, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-메톡시페닐, 2,5-비스(4-아미디노페닐)티오펜, 2,5-비스(4-아미디노페닐)티오펜-비스-O-메틸아미독심, 2,4-비스(4-아미디노페닐)티오펜, 2,4-비스(4-아미디노페닐)티오펜-비스-O-메틸아미독심, 2,8-디아미디노디벤조티오펜, 2,8-비스(N-이소프로필아미디노)카바졸, 2,8-비스(N-하이드록시아미디노)카바졸, 2,8-비스(2-이미다졸리닐)디벤조티오펜, 2,8-비스(2-이미다졸리닐)-5,5-디옥소디벤조티오펜, 3,7-디아미디노디벤조티오펜, 3,7-비스(N-이소프로필아미디노)디벤조티오펜, 3,7-비스(N-하이드록시아미디노)디벤조티오펜, 3,7-디아미노디벤조티오펜, 3,7-디브로모디벤조티오펜, 3,7-디시아노디벤조티오펜, 2,8-디아미디노디벤조푸란, 2,8-디(2-이미다졸리닐)디벤조푸란, 2,8-디(N-이소프로필아미디노)디벤조푸란, 2,8-디(N-하이드록실아미디노)디벤조푸란, 3,7-디(2-이미다졸리닐)디벤조푸란, 3,7-디(이소프로필아미디노)디벤조푸란, 3,7-디(N-하이드록실아미디노)디벤조푸란, 2,8-디시아노디벤조푸란, 4,4'-디브로모-2,2'-디니트로비페닐, 2-메톡시-2'-니트로-4,4'-디브로모비페닐, 2-메톡시-2'-아미노-4,4'-디브로모비페닐, 3,7-디브로모디벤조푸란, 3,7-디시아노디벤조푸란, 2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)피롤, 2,5-비스[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸릴]피롤, 2,6-비스[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸릴]피리딘, 1-메틸-2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)피롤, 1-메틸-2,5-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]피롤, 1-메틸-2,5-비스[5-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미딘일)-2-벤즈이미다졸릴]피롤, 2,6-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다조일)피리딘, 2,6-비스[5-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미딘일)-2-벤즈이미다졸릴]피리딘, 2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)푸란, 2,5-비스-[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸릴]푸란, 2,5-비스-(5-N-이소프로필아미디노-2-벤즈이미다졸릴)푸란, 2,5-비스-(4-구아닐페닐)푸란, 2,5-비스(4-구아닐페닐)-3,4-디메틸푸란, 2,5-비스{p-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딜)페닐]}푸란, 2,5-비스[4-(2-이미다졸리닐)페닐]푸란, 2,5[비스-{4-(2-테트라하이드로피리미딘일)}페닐]-3-(p-톨릴옥시)푸란, 2,5[비스{4-(2-이미다졸리닐)}페닐]-3-(p-톨릴옥시)푸란, 2,5-비스{4-[5-(N-2-아미노에틸아미도)벤즈이미다졸-2-일]페닐}푸란, 2,5-비스[4-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀-2-일)페닐]푸란, 2,5-비스(4-N,N-디메틸카복스하이드라자이드페닐)푸란, 2,5-비스{4-[2-(N-2-하이드록시에틸)이미다졸리닐]페닐}푸란, 2,5-비스[4-(N-이소프로필아미디노)페닐]푸란, 2,5-비스{4-[3-디메틸아미노프로필)아미디노]페닐}푸란, 2,5-비스{4-[N-(3-아미노프로필)아미디노]페닐}푸란, 2,5-비스[2-(이미드자올리닐)페닐]-3,4-비스(메톡시메틸)푸란, 2,5-비스[4-N-(디메틸아미노에틸)구아닐]페닐푸란, 2,5-비스{4-[N-2-하이드록시에틸)구아닐]페닐}푸란, 2,5-비스[4-N-(사이클로프로필구아닐)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N,N-디에틸아미노프로필)구아닐]페닐푸란, 2,5-비스{4-[2-(N-에틸이미다졸리닐)]페닐}푸란, 2,5-비스{4-[N-(3-펜틸구아닐)]}페닐푸란, 2,5-비스[4-(2-이미다졸리닐)페닐]-3-메톡시푸란, 2,5-비스[4-(N-이소프로필아미디노)페닐]-3-메틸푸란, 비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]메탄, 비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]메탄, 1,2-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]에탄, 1,2-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]에탄, 1,3-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,3-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,4-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]부탄, 1,8-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]옥탄, 트랜스-1,2-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]에텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-l-메틸부탄, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2-에틸부탄, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2,3-디에틸-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1,3-부타디엔, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2-메틸-1,3-부타디엔, 비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]메탄, 1,2-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]에탄, 1,3-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,3-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2-에틸부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2,3-디에틸-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1,3-부타디엔 및 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2-메틸-1,3-부타디엔, 2,4-비스(4-구아닐페닐)피리미딘, 2,4-비스(4-이미다졸린-2-일)피리미딘, 2,4-비스[(테트라하이드로피리미디닐-2-일)페닐]피리미딘, 2-(4-[N-i-프로필구아닐]페닐)-4-(2-메톡시-4-[N-i-프로필구아닐]페닐)피리미딘, 4-(N-사이클로펜틸아미디노)-1,2-페닐렌 디아민, 2,5-비스-[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]푸란, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다조일]푸란, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]푸란, 2,5-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]푸란, 2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]피롤, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다조일]피롤, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]피롤, 2,5-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]피롤, 1-메틸-2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]피롤, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다조일]-1-메틸피롤, 2,5-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]-1-메틸피롤, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]티오펜, 2,6-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다조일]피리딘, 2,6-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]피리딘, 4,4'-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]-1,2-디페닐에탄, 4,4'-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]-2,5-디페닐푸란, 2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]벤조[b]푸란, 2,5-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]벤조[b]푸란, 2,7-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]플루오렌, 2,5-비스[4-(3-(N-모폴리노프로필)카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(2-N,N-디메틸아미노에틸카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N,N-디메틸아미노프로필카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N-메틸-3-N-페닐아미노프로필카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N,N8,N11-트리메틸아미노프로필카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[3-아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[3-(N-이소프로필아미디노)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[3[(N-(2-디메틸아미노에틸)아미디노]페닐푸란, 2,5-비스[4-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-티오에틸카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-벤질옥시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-(4-플루오로)-페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-(4-메톡시)페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4(1-아세톡시에톡시카보닐)아미디노페닐]푸란 및 2,5-비스[4-(N-(3-플루오로)페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란이다. 전술한 임의의 화합물을 제조하기 위한 방법은 미국 특허 제 5,428,051호 ; 제 5,521,189호; 제 5,602,172호; 제 5,643,935호; 제 5,723,495호; 제 5,843,980호; 제 6,008,247호; 제 6,025,398호; 제 6,172,104호; 제 6,214,883호; 및 제 6,326,395호, 미국 공개 특허 US 2001/0044468 Al 및 US 2002/0019437 Al에 기재되어 있다.
펜타미딘 대사체
펜타미딘 대사체도 본 발명의 항증식제 조합물에 유용하다. 펜타미딘은 체내에서 7개 이상의 주요 대사체로 신속히 대사된다. 이들 대사체의 일부는 펜타미딘과 1 이상의 활성을 공유한다. 일부 펜타미딘 대사체는, 항증식제와 조합하여 투여하는 경우 항암 활성을 가지는 경향이 있다. 7개의 펜타미딘 대사체(H-1 내지 H-7)는 후술하는 바와 같이 표시된다.
Figure 112006002951298-PCT00019
요법
본 발명의 조합물은 종양의 치료에 유용하다. 요법은 단독으로 수행하거나 또 다른 요법(예를 들어, 외과 수술, 방사선 요법, 면역 요법 또는 유전자 요법)과 조합하여 수행할 수 있다. 또한 종양이 진행될 위험이 좀더 높은 사람(예를 들어, 유전적 소인이 있거나 과거에 종양에 걸린 적이 있는 사람)은 종양 형성을 억제하거나 지연시키도록 예방 치료를 받을 수 있다. 조합 요법의 기간은 치료할 질환이나 장애의 형태, 환자의 연령과 증상, 환자의 질환의 단계와 형태 및 환자가 치료에 어떻게 반응하는가 하는 점에 의존한다. 요법은 휴식 기간을 포함하는 온-오프 사이클로 수행하여, 환자의 신체가 아직 예상치 못한 임의의 부작용으로부터 회복할 기회를 가진다.
암 및 다른 종양의 예로는 제한 없이 백혈병 (예를 들어, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병), 적혈구 증가증, 림프종 (호지킨 질환, 비호지킨 질환), 왈덴스트롬 거대 글로불린혈증, 중쇄 질환 및 고형 종양, 예를 들어 육종 및 악성 종양(예를 들어, 섬유 육종, 점액 육종, 지방 육종, 연골 육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관 육종, 엔도텔리오 육종, 림프혈관 육종, 림프 혈관엔도텔리오 육종, 활막종, 중피종, 에윙 악성 종양(Ewing's tumor), 평활근 육종, 횡문근 육종, 결장 악성 종양, 이자암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포종, 선암, 땀샘암, 지방분비샘암, 유두암, 유두상선암, 췌장낭선암, 수질암, 기관지 기원성암, 신세포암, 간암, 담도암, 융모상피암, 정상피종, 배아 암종, 윌름 악성 종양(Wilm's tumor), 자궁 경부암, 자궁 체부암, 고환암, 폐 암종, 소세포 폐암, 방광암, 상피성 암, 신경 교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경 종양, 희소돌기아교세포종, 신경 초종, 뇌수막종, 흑색종, 신경모세포종 또는 망막모세포종)을 포함한다.
약학 조성물의 제제화
조합물의 각 화합물의 투여는, 목적 영역에 도달하는 경우 다른 성분과 조합하여 항신생세포성을 나타내는 농도가 되도록 임의의 적당한 수단에 의해 행해질 수 있다. 상기 화합물은 임의의 적당한 담체 물질내에 임의의 적당량으로 포함될 수 있고, 일반적으로 조성물의 총중량에 대해 1~95중량%의 양으로 존재한다. 상기 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내 또는 근육내), 직장, 피부, 비강, 질, 흡입, 스킨(패치) 또는 눈 투여 경로로 제공될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 예를 들어, 정제형, 캡슐형, 알약형, 분말형, 알갱이형, 서스펜션형, 에멀젼형, 용액형, 하이드로겔을 포함하는 겔형, 페이스트형, 연고형, 크림형, 경고제형(plaster), 물약형(drench), 삼투이송 장치(osmotic delivery device), 좌약, 관장형(enemas), 주사, 임플란트, 스프레이 또는 에어로졸 형태일 수 있다. 상기 약학 조성물은 종래의 약학적 실습에 따라 제제화될 수 있다(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, 2000, 편집자 A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 편집자 J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참조).
용량
특허청구된 조합물의 각 화합물 또는 약제의 용량은 투여 방법, 치료할 종양, 종양의 심각성, 종양을 치료할 것인지 예방할 것인지의 여부, 및 치료할 환자의 연령, 체중 그리고 건강을 포함하는 몇몇 인자에 의존한다.
본 화합물 또는 약제는 정제형, 캡슐형, 엘릭시르형(elixir) 또는 시럽형으로 경구 투여되거나 또는 좌약형으로 직장 투여될 수 있다. 화합물의 비경구 투여는 예를 들어 식염수 형태 또는 리포좀(liposome) 내에 통합된 화합물로 적당하게 수행한다. 화합물이 그 자체로 충분히 용해성이 아닌 경우 용해되어야 하고, 에탄올과 같은 용해제가 이용될 수 있다. 본 발명의 항증식제는 일반적으로 이것을 단일 요법으로 전달하기에 효과적인 것으로 알려진 투약 경로와 동일하게 수행한다. 본 발명의 방법에 따라 펜타미딘 또는 펜타미딘 유사체를 조합한 요법에 사용하는 경우, 항증식제는 유효한 단일 요법용의 것과 동일하거나 그 이하의 양 및 빈도로 투여한다.
펜타미딘 용량
펜타미딘 또는 펜타미딘 유사체의 경우, 경구 용량은 일반적으로 1일 내지 1년 동안 1 내지 4회 투여되는 용량당 약 0.1 mg 내지 300 mg(바람직하게는 약 1 mg 내지 100 mg)이고, 환자의 평생 동안 투약될 수 있다. 투약은 순환하여 수행할 수 있는 바, 펜타미딘이 투약되지 않는 기간이 있을 수 있다. 이 기간은, 예를 들어 약 1일, 1주, 1월 또는 1년 이상일 수 있다.
펜타미딘 또는 펜타미딘 유사체의 직장 용량은 경구 투여된 펜타미딘에 기재한 바와 같다.
펜타미딘 또는 펜타미딘 유사체의 정맥내 또는 근육내 투약의 경우, 1일 용량으로 약 0.05 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이 권장되고, 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량이 바람직하며 약 0.1 mg/kg 내지 약 4 mg/kg의 용량이 가장 바람직하다. 정맥내 또는 근육내 투약은 일반적으로 매일 약 6 내지 12월 이하 또는 그 이상이다. 화합물을 1 내지 3시간의 기간 동안 투약하는 것이 바람직하고, 이 기간은 최대 24시간 또는 그 이상까지 연장될 수 있다. 경구 투약의 경우에 기재한 바와 같이 1 이상의 약물이 투약되지 않는 약 1일 내지 1년의 기간일 수 있다.
흡입의 경우, 펜타미딘 또는 펜타미딘 유사체는 약 약 1 mg 내지 1000 mg의 용량이 투약되고, 바람직하게는 2 mg 내지 600 mg의 용량이 매일 투약된다.
펜타미딘 또는 펜타미딘 유사체의 국부 투약의 경우, 약 1 mg 내지 약 5 g의 용량이 1주 내지 12월 동안 매일 1 내지 10회 투약하는 것이 바람직하다.
실시예
악성 종양 세포 배양
인간 비소세포(non-small cell) 폐 암종 세포 A549(ATCC#CCL-185)를 10%의 FBS, 2 mM의 글루타민, 1%의 페니실린 및 1%의 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 중에서 5%의 C02하에 37±0.5℃로 성장시켰다.
테스트 화합물
펜타미딘, 5-플루오로우라실, 카보플라틴, 독소루비신, 에토포시드, 젬시타빈 및 빈블라스틴은 시그마 케미칼시(Sigma Chemical Co.)(미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 수득하였다. 각 화합물의 저장 용액(stock solution) (1000x)은 DMSO 중에 제조하고, -20℃로 저장하였다. 개별화합물을 2배 또는 4배 연속 희석한 마스터 스톡 플레이트(master stock plate)는 384-웰 플레이트(384-well plate) 내에서 제조하였다. 테스트 화합물의 조합 매트리스는 이들 마스터 스톡 플레이트를 전술한 성장 배지 내로 희석함으로써 생성되었다. 조합 매트리스내 테스트 화합물의 최종 농도는 분석에 사용된 것보다 10X 진했다. 매트리스의 조합물은 즉시 사용하거나 폐기되었다.
항증식 분석
항증식 분석은 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 조합 매트리스 유래의 10X의 저장 용액 6.6 μL를 분석 웰 내 40 μL의 배양 배지에 첨가하였다. 악성 종양 세포를 트립신 0.25% 용액을 이용하여 상기 배양 플라스크로부터 유리하였다. 세포는 배양 배지에 희석시켜 20 μL의 배지 내에서 3000 또는 6000개의 세포가 각각의 분석 웰로 이송되도록 하였다. 분석 플레이트를 5%의 C02 하 37±0.5℃에서 72 내지 80 시간 동안 배양하였다. 37 ℃±0.5 ℃까지 승온한 20%의 알라마 블루(Alamar Blue) 20 μL를 각각의 분석 웰에 첨가하고, 배양 기간을 수행하였다. 알라마 블루 대사는 첨가 후 형광 강도 3.5-5.0시간의 양으로 정량하였다. LJL 분석 AD 판독기(LJL Analyst AD reader)(LJL Biosystems)를 이용한 정량은 100 msec 판독 시간 동안, 530 nm 여기 필터 및 575 nm 방출 필터로 고감쇠하여 웰의 중앙에서 수행하였다. 몇몇 실험의 경우, 정량은 왈락 빅터2 판독기(Wallac Victor2 reader)를 이용하여 수행하였다. 측정은 안정화된 에너지 램프 조절로 웰의 상부에서 수행하였다: 판독 시간 100 msec, 530 nm 여기 필터 및 590 nm 방출 필터를 이용하였다. 플레이트 판독기 상호간에 중요한 차이점은 측정되지 않았다.
각각의 웰의 억제 백분율(%I)은 후술하는 공식을 이용하여 산정하였다.
% I = [ (미처리된 웰들의 평균-처리된 웰)/ (미처리된 웰들의 평균)] x 100
미처리된 웰값의 평균(미처리된 웰들의 평균)은 비히클 단독으로 처리한 동일한 분석 플레이트로부터의 40개의 웰들의 산술 평균이다. 음 억제 값은 미처리된 웰과 비교한 처리된 웰의 국부 변환으로 기인한 것이다.
실시예 1 : 비소세포 폐 암종 A549 세포에 대한 펜타미딘 및 빈블라스틴의 항증식 활성
증식 억제는 테스트 화합물로 72시간 동안 배양한 후 후술하는 바와 같은 항증식 분석으로 측정하였다. 펜타미딘, 빈블라스틴 또는 펜타미딘과 빈블라스틴의 조합물의 다양한 농도 효과를 대조 웰(A549 세포를 파종하였으나 펜타미딘 및 빈블라스틴 중 어느 것으로도 배양하지 않았다)과 비교하였다.
이 실험의 결과를 표 3에 나타내었다. 단독 및 조합한 상기 약제의 효과는 세포 증식의 억제 백분율로 나타내었다.
Figure 112006002951298-PCT00020
실시예 2 : A549 세포에 대한 펜타미딘 및 카보플라틴의 항증식 활성
표 4는 펜타미딘, 카보플라틴 또는 펜타미딘과 카보플라틴의 조합물로 처리한 A549세포를 이용한 항증식 분석으로부터 얻은 결과를 나타낸다.
Figure 112006002951298-PCT00021
실시예 3 : 인간 A549 세포에 대한 펜타미딘 및 독소루비신의 항증식 활성
A549 세포 성장에 펜타미딘과 독소루비신 조합물로 2배 희석한 시리즈로부터 수득한 결과는 표 5에 나타내었다.
Figure 112006002951298-PCT00022
실시예 4 : A549 세포에 대한 펜타미딘 및 에토포시드의 항증식 활성
A549 세포 성장에 펜타미딘과 에토포시드 조합물로 2배 희석한 시리즈로부터 수득한 결과는 표 6에 나타내었다.
Figure 112006002951298-PCT00023
실시예 5. A549 세포에 대한 펜타미딘 및 젬시타빈의 항증식 활성
A549 세포 성장에 펜타미딘과 젬시타빈 조합물로 2배 희석한 시리즈로부터 수득한 결과는 표 7에 나타내었다.
Figure 112006002951298-PCT00024
실시예 6 : A549 세포에 대한 펜타미딘 및 5-플루오로우라실의 항증식 활성
A549 세포 성장에 펜타미딘과 5-플루오로우라실 조합물로 비선형 희석한 시리즈로부터 수득한 결과는 표 8에 나타내었다.
Figure 112006002951298-PCT00025
기타 구체예
본 명세서에 사용된 악성 종양 세포 라인으로 예증한 항증식 효과는, 다른 암 세포 라인, 예를 들어 NSC 폐 암종, MCF7 유선암, PA-1 난소 기형암종(ovarian teratocarcinoma), HT29 직결장 선암, H1299 대세포 암종, U-2 OS 골원성 육종, U-373 MG 교모세포종(glioblastoma), Hep-3B 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), BT-549 유방암(mammary carcinoma), T-24 방광암(bladder cancer), C-33A 자궁경부암종(cervial carcinoma), HT-3 전이 자궁경부암종, SiHa 편평 자궁경부암종, CaSki 표피양 자궁경부암종, NCI-H292 점액표피양 폐 암종, NCI-2030, 비소세포 폐 암종, HeLa, 상피경부선암, KB 상피구 암종, HT1080 상피 섬유 육종, Saos-2 상피 골원성 육종, PC3 상피 전립선 선암, SW480 직결장 암종, CCL-228, MS-751 표피양 자궁경부암종, LOX IMVI 흑색종, MALME-3M 흑색종, M14 흑색종, SK-MEL-2 흑색종, SK-MEL-28 흑색종, SK-MEL-5 흑색종, UACC-257 흑색종 또는 UACC-62 흑색종 셀 라인을 이용하여 유사하게 예증될 수 있다. 상기 특이성은, NHLF 폐 섬유아세포, NHDF 진피 섬유아세포, HMEC 유방 상피 세포, PrEC 전립선 상피 세포, HRE 신장 상피 세포, NHBE 기관지 상피 세포, CoSmC 콜론 스무드 근육 세포, CoEC 콜론 내피 세포, NHEK 표피 케라티오사이트 및 대조 세포로서 골수 세포와 같은 세포를 이용하여 테스트 할 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 공개 문헌 및 특허는 각각의 개별 공개 문헌 또는 특허가 특별하고 개별적으로 지시되어 참조인용된 것처럼 본 명세서에 참조인용된 것이다. 전술한 발명이 이해를 명확히 하기 위한 목적으로 예증 및 예를 들어 다소 상세히 기재되었지만, 첨부된 특허청구범위의 사상과 범위에서 벗어남이 없이 일정한 변형 및 수정이 수행될 수 있다는 점은, 본 발명의 교시의 견지에서 관계 분야의 당업자에게 매우 분명할 것이다.
특허청구된 것은 후술하는 바와 같다.

Claims (73)

  1. (a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제를 투여하는 것을 포함하는, 종양을 가진 환자를 치료하거나 또는 종양의 발병 위험이 있는 환자에게서 종양의 발병을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 화학식(I)의 화합물 및 상기 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것의 투여와 동시에 또는 다른 것을 투여한 후 14일 이내에 상기 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양만큼 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006002951298-PCT00026
    (I)
    (상기 식 중, A는
    Figure 112006002951298-PCT00027
    이며,
    여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로, O, NR10 또는 S이고,
    R5 및 R10은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며,
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알킬옥시, C6-C18 아릴옥시 또는 C6-C18 아릴-C1-C6 알킬옥시이고,
    p는 2 내지 6의 정수이며,
    m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고,
    R1 및 R2는 각각
    Figure 112006002951298-PCT00028
    이며,
    여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이며, R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나 또는 R11과 R12는 함께
    Figure 112006002951298-PCT00029
    를 나타내며,
    여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 R21은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, OCF3, NO2, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2 및 NH2이거나 또는 R3과 R4는 함께 단일 결합을 형성함.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 그룹 A 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 에토포시드 또는 젬시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 펜타미딘, 프로파미딘, 부타미딘, 헵타미딘, 노나미딘, 디브롬프로파미딘, 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란, 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-메틸아미독심, 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-플루오로페닐, 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-메톡시페닐, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-0-메틸아미독심, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-플루오로페닐, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-메톡시페닐, 2,5-비스(4-아미디노페닐)티오펜, 2,5-비스(4-아미디노페닐)티오펜-비스-O-메틸아미독심, 2,4비스(4-아미디노페닐)티오펜 또는 2,4-비스(4-아미디노페닐)티오펜-비스-0-메틸아미독심인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 상기 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 10일 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 상기 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 5일 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 상기 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 24시간 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 종양이 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 암이 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 암이 결장암인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 암이 난소암인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 7항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 7항에 있어서, 상기 암이 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 적혈구 증가증, 호지킨 질환, 비호지킨 질환, 왈덴스트롬 거대 글로불린혈증, 중쇄 질환, 섬유 육종, 점액 육종, 지방 육종, 연골 육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관 육종, 엔도텔리오 육종, 림프혈관 육종, 림프 혈관엔도텔리오 육종, 활막종, 중피종, 에윙 악성 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 결장 악성 종양, 이자암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포종, 선암, 땀샘암, 지방분비샘암, 유두암, 유두상선암, 췌장낭선암, 수질암, 기관지 기원성암, 신세포암, 간암, 담도암, 융모상피암, 정상피종, 배아 암종, 윌름 악성 종양, 자궁 경부암, 자궁 체부암, 고환암, 폐 암종, 소세포 폐암, 방광암, 상피성 암, 신경 교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경 종양, 희소돌기아교세포종, 신경 초종, 뇌수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 상기 그룹 A 항증식제는 상기 환자에게 정맥내, 근육내, 흡입, 직장 또는 경구 투약에 의해 각각 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제 및/또는 그룹 B 항증식제를 투여하는 것을 포함하는, 종양을 가진 환자를 치료하거나 또는 종양의 발병 위험이 있는 환자에게서 종양의 발병을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 화학식(I)의 화합물 및 상기 그룹 A 항증식제 및/또는 그룹 B 항증식제는 각각 다른 것의 투여와 동시에 또는 다른 것을 투여한 후 14일 이내에 상기 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양만큼 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006002951298-PCT00030
    (I)
    (상기 식 중, A는
    Figure 112006002951298-PCT00031
    이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 NH이며,
    p는 2 내지 6의 정수이고,
    m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이며, 여기서, m 및 n의 합은 0을 초과하고,
    Rl 및 R2는 각각 독립적으로,
    Figure 112006002951298-PCT00032
    으로 표시되는 그룹으로부터 선택되며,
    여기서 R12는 C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하 이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C6-C18 아릴옥시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알콕시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알콕시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이며, 그리고 R11은 H, OH 또는 옥시(C1-C6 알킬)이거나 또는 R11과 R12는 함께
    Figure 112006002951298-PCT00033
    를 나타내며,
    여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며, 그리고 R21은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, OCF3, NO2, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2, 및 NH2이거나 또는 R3과 R4는 함께 단일 결합을 형성하거나;
    또는 A는
    Figure 112006002951298-PCT00034
    이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 NH이며,
    p는 2 내지 6의 정수이고,
    m 및 n은 각각 0이고, 그리고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로,
    Figure 112006002951298-PCT00035
    으로 표시되는 군으로부터 선택되며,
    여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이며, 그리고 R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나 또는 R11과 R12는 함께
    Figure 112006002951298-PCT00036
    를 나타내며,
    여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며, 그리고 R20은 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이거나;
    또는 A는
    Figure 112006002951298-PCT00037
    X 및 Y는 각각 독립적으로, O, NR10 또는 S이고,
    R5 및 R10은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며,
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알킬옥시, C6-C18 아릴옥시이거나 C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시이고,
    R22는 C1-C6 알킬이며,
    p는 2 내지 6의 정수이고,
    m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로,
    Figure 112006002951298-PCT00038
    으로 표시되는 군으로부터 선택되며,
    여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C18 아릴옥시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이고, R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나 또는 R11과 R12는 함께
    Figure 112006002951298-PCT00039
    를 나타내며,
    여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며, 그리고 R21은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, OCF3, NO2, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, 그리고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2 및 NH2이거나 또는 R3과 R4는 함께 단일 결합을 형성함.)
  15. 제 14항에 있어서, 상기 그룹 A 항증식제 및/또는 그룹 B 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 아드리아마이신(독소루비신), 에토포시드 또는 젬시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 상기 그룹 A 항증식제 및/또는 상기 그룹 B 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 10일 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 상기 그룹 A 항증식제 및/또는 상기 그룹 B 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 5일 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 상기 그룹 A 항증식제 및/또는 상기 그룹 B 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 24시간 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 14항에 있어서, 상기 종양이 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 암이 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 19항에 있어서, 상기 암이 결장암인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 19항에 있어서, 상기 암이 난소암인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 19항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 19항에 있어서, 상기 암이 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 적혈구 증가증, 호지킨 질환, 비호지킨 질환, 왈덴스트롬 거대 글로불린혈증, 중쇄 질환, 섬유 육종, 점액 육종, 지방 육종, 연골 육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관 육종, 엔도텔리오 육종, 림프혈관 육종, 림프 혈관엔도텔리오 육종, 활막 종, 중피종, 에윙 악성 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 결장 악성 종양, 이자암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포종, 선암, 땀샘암, 지방분비샘암, 유두암, 유두상선암, 췌장낭선암, 수질암, 기관지 기원성암, 신세포암, 간암, 담도암, 융모상피암, 정상피종, 배아 암종, 윌름 악성 종양, 자궁 경부암, 자궁 체부암, 고환암, 폐 암종, 소세포 폐암, 방광암, 상피성 암, 신경 교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경 종양, 희소돌기아교세포종, 신경 초종, 뇌수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 14항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물, 상기 그룹 A 항증식제 및/또는 상기 그룹 B 항증식제는 상기 환자에게 정맥내, 근육내, 흡입, 직장 또는 경구 투약에 의해 각각 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 하기 (a)로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적 허용염; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제 및/또는 1 이상의 그룹 B 항증식제를 투여하는 것을 포함하는, 종양을 가진 환자를 치료하거나 또는 종양의 발병 위험이 있는 환자에게서 종양의 발병을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 화합물 및 상기 그룹 A 항증식제 및/또는 그룹 B 항증식제는 각각 다른 것의 투여와 동시에 또는 다른 것을 투여한 후 14일 이내에 상기 환자의 종양을 치료하거나 또는 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양만큼 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) 프로파미딘, 부타미딘, 헵타미딘, 노나미딘, 스틸바미딘, 하이드록시스틸바미딘, 디미나젠, 벤즈아미딘, 페나미딘, 디브롬프로파미딘, 1,3-비스(4-아미디노-2-메톡시페녹시)프로판, 네트롭신, 디사트마이신, 페나미딘, 아미카발라이드, 블레오마이신, 악티노마이신, 다우노루비신, 1,3-비스(4-아미디노-2-에톡시페녹시)프로판, 페나미딘, 아미카발라이드, 1,5-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)펜탄, 1,3-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,3-비스(2'-메톡시-4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,4-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)부탄, 1,5-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)펜탄, 1,4-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)부탄, 1,3-비스(4'-(4-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,3-비스(2'-메톡시-4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란-비스-아미독심, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란-비스-O-메틸아미독심, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란-비스-O-에틸아미독심, 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-플루오로페닐, 2,5-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-메톡시페닐, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-메틸아미독심, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-플루오로페닐, 2,4-비스(4-아미디노페닐)푸란-비스-O-4-메톡시페닐, 2,5-비스(4-아미디노페닐)티오펜, 2,5-비스(4-아미디노페닐)티오펜-비스-O-메틸아미독심, 2,4-비스(4-아미디노페닐)티오펜, 2,4-비스(4-아미디노페닐)티오펜-비스-O-메틸아미독심, 2,8-디아미디노디벤조티오펜, 2,8-비스(N-이소프로필아미디노)카바졸, 2,8-비스(N-하이드록시아미디노)카바졸, 2,8-비스(2-이미다졸리닐)디벤조티오펜, 2,8-비스(2-이미 다졸리닐)-5,5-디옥소디벤조티오펜, 3,7-디아미디노디벤조티오펜, 3,7-비스(N-이소프로필아미디노)디벤조티오펜, 3,7-비스(N-하이드록시아미디노)디벤조티오펜, 3,7-디아미노디벤조티오펜, 3,7-디브로모디벤조티오펜, 3,7-디시아노디벤조티오펜, 2,8-디아미디노디벤조푸란, 2,8-디(2-이미다졸리닐)디벤조푸란, 2,8-디(N-이소프로필아미디노)디벤조푸란, 2,8-디(N-하이드록실아미디노)디벤조푸란, 3,7-디(2-이미다졸리닐)디벤조푸란, 3,7-디(이소프로필아미디노)디벤조푸란, 3,7-디(N-하이드록실아미디노)디벤조푸란, 2,8-디시아노디벤조푸란, 4,4'-디브로모-2,2'-디니트로비페닐, 2-메톡시-2'-니트로-4,4'-디브로모비페닐, 2-메톡시-2'-아미노-4,4'-디브로모비페닐, 3,7-디브로모디벤조푸란, 3,7-디시아노디벤조푸란, 2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)피롤, 2,5-비스[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸릴]피롤, 2,6-비스[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸릴]피리딘, 1-메틸-2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)피롤, 1-메틸-2,5-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]피롤, 1-메틸-2,5-비스[5-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미딘일)-2-벤즈이미다졸릴]피롤, 2,6-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다조일)피리딘, 2,6-비스[5-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미딘일)-2-벤즈이미다졸릴]피리딘, 2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)푸란, 2,5-비스-[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸릴]푸란, 2,5-비스-(5-N-이소프로필아미디노-2-벤즈이미다졸릴)푸란, 2,5-비스-(4-구아닐페닐)푸란, 2,5-비스(4-구아닐페닐)-3,4-디메틸푸란, 2,5-비스{p-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딜)페닐]}푸란, 2,5-비스[4-(2-이미다졸리닐)페닐]푸란, 2,5[비스-{4-(2-테트라하이드로피리미딘일)}페닐]-3-(p-톨릴옥시)푸란, 2,5[비스{4-(2-이미다졸 리닐)}페닐]-3-(p-톨릴옥시)푸란, 2,5-비스{4-[5-(N-2-아미노에틸아미도)벤즈이미다졸-2-일]페닐}푸란, 2,5-비스[4-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀-2-일)페닐]푸란, 2,5-비스(4-N,N-디메틸카복스하이드라자이드페닐)푸란, 2,5-비스{4-[2-(N-2-하이드록시에틸)이미다졸리닐]페닐}푸란, 2,5-비스[4-(N-이소프로필아미디노)페닐]푸란, 2,5-비스{4-[3-디메틸아미노프로필)아미디노]페닐}푸란, 2,5-비스{4-[N-(3-아미노프로필)아미디노]페닐}푸란, 2,5-비스[2-(이미드자올리닐)페닐]-3,4-비스(메톡시메틸)푸란, 2,5-비스[4-N-(디메틸아미노에틸)구아닐]페닐푸란, 2,5-비스{4-[N-2-하이드록시에틸)구아닐]페닐}푸란, 2,5-비스[4-N-(사이클로프로필구아닐)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N,N-디에틸아미노프로필)구아닐]페닐푸란, 2,5-비스{4-[2-(N-에틸이미다졸리닐)]페닐}푸란, 2,5-비스{4-[N-(3-펜틸구아닐)]}페닐푸란, 2,5-비스[4-(2-이미다졸리닐)페닐]-3-메톡시푸란, 2,5-비스[4-(N-이소프로필아미디노)페닐]-3-메틸푸란, 비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]메탄, 비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]메탄, 1,2-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]에탄, 1,2-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]에탄, 1,3-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,3-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,4-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]부탄, 1,8-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]옥탄, 트랜스-1,2-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]에텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸 릴]-l-메틸부탄, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2-에틸부탄, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2,3-디에틸-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1,3-부타디엔, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2-메틸-1,3-부타디엔, 비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]메탄, 1,2-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]에탄, 1,3-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,3-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]2-2부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2-에틸부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2,3-디에틸-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1,3-부타디엔 및 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2-메틸-1,3-부타디엔, 2,4-비스(4-구아닐페닐)피리미딘, 2,4-비스(4-이미다졸린-2-일)피리미딘, 2,4-비스[(테트라하이드로피리미디닐-2-일)페닐]피리미딘, 2-(4-[N-i-프로필구아닐]페닐)-4-(2-메톡시-4-[N-i-프로필구아닐]페닐)피리미딘, 4-(N-사이클로펜틸아미디노)-1,2-페닐렌 디아민, 2,5-비스-[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]푸란, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다조일]푸란, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]푸란, 2,5-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]푸란, 2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]피롤, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리 노)}벤즈이미다조일]피롤, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]피롤, 2,5-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]피롤, 1-메틸-2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]피롤, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다조일]-1-메틸피롤, 2,5-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]-1-메틸피롤, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]티오펜, 2,6-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다조일]피리딘, 2,6-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]피리딘, 4,4'-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]-1,2-디페닐에탄, 4,4'-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]-2,5-디페닐푸란, 2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]벤조[b]푸란, 2,5-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]벤조[b]푸란, 2,7-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]플루오렌, 2,5-비스[4-(3-(N-모폴리노프로필)카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(2-N,N-디메틸아미노에틸카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N,N-디메틸아미노프로필카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N-메틸-3-N-페닐아미노프로필카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N,N8,N11-트리메틸아미노프로필카바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[3-아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[3-(N-이소프로필아미디노)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[3[(N-(2-디메틸아미노에틸)아미디노]페닐푸란, 2,5-비스[4-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-티오에틸카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-벤질옥시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-(4-플루오로)-페녹시카보 닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-(4메톡시)페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4(1-아세톡시에톡시카보닐)아미디노페닐]푸란 및 2,5-비스[4-(N-(3-플루오로)페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 그룹 A 항증식제 또는 그룹 B 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 아드리아마이신(독소루비신), 에토포시드 또는 젬시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 26항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 상기 그룹 A 항증식제 또는 상기 그룹 B 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 10일 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물, 상기 그룹 A 항증식제 또는 상기 그룹 B 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 5일 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물, 상기 그룹 A 항증식제 또는 상기 그룹 B 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 24시간 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 26항에 있어서, 상기 종양이 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 암이 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 31항에 있어서, 상기 암이 결장암인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 31항에 있어서, 상기 암이 난소암인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 31항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 31항에 있어서, 상기 암이 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 적혈구 증가증, 호지킨 질환, 비호지킨 질환, 왈덴스트롬 거대 글로불린혈증, 중쇄 질환, 섬유 육종, 점액 육종, 지방 육종, 연골 육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관 육종, 엔도텔리오 육종, 림프혈관 육종, 림프 혈관엔도텔리오 육종, 활막종, 중피종, 에윙 악성 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 결장 악성 종양, 이자암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포종, 선암, 땀샘암, 지방분비샘암, 유두암, 유두상선암, 췌장낭선암, 수질암, 기관지 기원성암, 신세포암, 간암, 담도암, 융모상피암, 정상피종, 배아 암종, 윌름 악성 종양, 자궁 경부암, 자 궁 체부암, 고환암, 폐 암종, 소세포 폐암, 방광암, 상피성 암, 신경 교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경 종양, 희소돌기아교세포종, 신경 초종, 뇌수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 26항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물 및 상기 그룹 A 항증식제 또는 상기 그룹 B 항증식제는 상기 환자에게 정맥내, 근육내, 흡입, 직장 또는 경구 투약에 의해 각각 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. (a) 엔도-엑소누클레아제 억제제; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제를 투여하는 것을 포함하는, 종양을 가진 환자를 치료하거나 또는 종양의 발병 위험이 있는 환자에게서 종양의 발병을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 엔도-엑소누클레아제 억제제 및 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것의 투여와 동시에 또는 다른 것을 투여한 후 14일 이내에 상기 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양만큼 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 그룹 A 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 에토포시드 또는 젬시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 38항에 있어서, 상기 엔도-엑소누클레아제 억제제 및 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 10일 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 엔도-엑소누클레아제 억제제 및 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 5일 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 엔도-엑소누클레아제 억제제 및 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 24시간 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 38항에 있어서, 상기 종양이 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 암이 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 43항에 있어서, 상기 암이 결장암인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 43항에 있어서, 상기 암이 난소암인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 43항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 43항에 있어서, 상기 암이 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 급성 골수단구성 백 혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 적혈구 증가증, 호지킨 질환, 비호지킨 질환, 왈덴스트롬 거대 글로불린혈증, 중쇄 질환, 섬유 육종, 점액 육종, 지방 육종, 연골 육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관 육종, 엔도텔리오 육종, 림프혈관 육종, 림프 혈관엔도텔리오 육종, 활막종, 중피종, 에윙 악성 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 결장 악성 종양, 이자암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포종, 선암, 땀샘암, 지방분비샘암, 유두암, 유두상선암, 췌장낭선암, 수질암, 기관지 기원성암, 신세포암, 간암, 담도암, 융모상피암, 정상피종, 배아 암종, 윌름 악성 종양, 자궁 경부암, 자궁 체부암, 고환암, 폐 암종, 소세포 폐암, 방광암, 상피성 암, 신경 교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경 종양, 희소돌기아교세포종, 신경 초종, 뇌수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 38항에 있어서, 상기 엔도-엑소누클레아제 억제제 및 그룹 A 항증식제는 상기 환자에게 정맥내, 근육내, 흡입, 직장 또는 경구 투약에 의해 각각 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. (a) PRL 탈인산화효소 억제제 또는 PTP1B 억제제; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제(들)을 투여하는 것을 포함하는, 종양을 가진 환자를 치료하거나 종양의 발병 위험이 있는 환자에게서 종양의 발병을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 엔도 -엑소누클레아제 억제제 및 상기 항증식제는 각각 다른 것의 투여와 동시에 또는 다른 것을 투여한 후 14일 이내에 상기 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양만큼 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 그룹 A 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 에토포시드 또는 젬시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 50항에 있어서, 상기 억제제 및 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 10일 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 52항에 있어서, 상기 억제제 및 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 5일 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 53항에 있어서, 상기 억제제 및 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것을 투여한 후 24시간 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 50항에 있어서, 상기 종양이 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 55항에 있어서, 상기 암이 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 55항에 있어서, 상기 암이 결장암인 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 55항에 있어서, 상기 암이 난소암인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 55항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 55항에 있어서, 상기 암이 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 적혈구 증가증, 호지킨 질환, 비호지킨 질환, 왈덴스트롬 거대 글로불린혈증, 중쇄 질환, 섬유 육종, 점액 육종, 지방 육종, 연골 육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관 육종, 엔도텔리오 육종, 림프혈관 육종, 림프 혈관엔도텔리오 육종, 활막종, 중피종, 에윙 악성 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 결장 악성 종양, 이자암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포종, 선암, 땀샘암, 지방분비샘암, 유두암, 유두상선암, 췌장낭선암, 수질암, 기관지 기원성암, 신세포암, 간암, 담도암, 융모상피암, 정상피종, 배아 암종, 윌름 악성 종양, 자궁 경부암, 자궁 체부암, 고환암, 폐 암종, 소세포 폐암, 방광암, 상피성 암, 신경 교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경 종양, 희소돌기아교세포종, 신경 초종, 뇌수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 50항에 있어서, 상기 억제제 및 그룹 A 항증식제는 상기 환자에게 정맥내, 근육내, 흡입, 직장 또는 경구 투약에 의해 각각 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. (a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제를 신생세포에 접촉하는 것을 포함하는 상기 신생세포의 치료 방법으로서, 상기 화학식(I)의 화합물 및 상기 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것의 투여와 동시에 또는 다른 것을 투여한 후 14일 이내에 상기 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양만큼 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006002951298-PCT00040
    (I)
    (상기 식 중, A는
    Figure 112006002951298-PCT00041
    이며,
    여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로, O, NR10 또는 S이고,
    R5 및 R10은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며,
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알킬옥시, C6-C18 아릴옥시 또는 C6-C18 아릴-C1-C6 알킬옥시이고,
    p는 2 내지 6의 정수이며,
    m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고,
    R1 및 R2는 각각
    Figure 112006002951298-PCT00042
    이며,
    여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시-C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이며, R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나 또는 R11과 R12는 함께
    Figure 112006002951298-PCT00043
    를 나타내며,
    여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리 플루오로메틸이고, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 R21은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, OCF3, NO2, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2, 및 NH2이거나 또는 R3과 R4는 함께 단일 결합을 형성함.)
  63. 제 62항에 있어서, 상기 그룹 A 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 에토포시드 또는 젬시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. (a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제 및/또는 그룹 B 항증식제를 신생세포에 접촉하는 것을 포함하는 상기 신생세포의 치료 방법으로서, 상기 화학식(I)의 화합물 및 상기 그룹 A 항증식제 및/또는 그룹 B 항증식제는 각각 다른 것의 투여와 동시에 또는 다른 것을 투여한 후 14일 이내에 상기 신생세포의 성장을 억제하기에 충분한 양만큼 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006002951298-PCT00044
    (I)
    (상기 식 중, A는
    Figure 112006002951298-PCT00045
    이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 NH이며,
    p는 2 내지 6의 정수이고,
    m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이며, 여기서, m 및 n의 합은 0을 초과하고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로,
    Figure 112006002951298-PCT00046
    으로 표시되는 그룹으로부터 선택되며,
    여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C6-C18 아릴옥시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카 보(C1-C6 알콕시), 카보(C6-C18 아릴-C1-C6 알콕시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이며, 그리고 R11은 H, OH 또는 옥시(C1-C6 알킬)이거나 또는 R11과 R12는 함께
    Figure 112006002951298-PCT00047
    를 나타내며,
    여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며, 그리고 R21은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, OCF3, NO2, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2, 및 NH2이거나 또는 R3과 R4는 함께 단일 결합을 형성하거나;
    또는 A는
    Figure 112006002951298-PCT00048
    이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 NH이며,
    p는 2 내지 6의 정수이고,
    m 및 n은 각각 0이고, 그리고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로,
    Figure 112006002951298-PCT00049
    으로 표시되는 그룹으로부터 선택되며,
    여기서 R12는 C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이며, 그리고 R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나 또는 R11과 R12는 함께
    Figure 112006002951298-PCT00050
    를 나타내며,
    여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며, 그리고 R20은 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이거나;
    또는 A는
    Figure 112006002951298-PCT00051
    이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로, O, NR10 또는 S이며,
    R5 및 R10은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알킬옥시, C6-C18 아릴옥시이거나 C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시이며,
    R22는 C1-C6 알킬이고,
    p는 2 내지 6의 정수이며,
    m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로,
    Figure 112006002951298-PCT00052
    로 표시되는 군으로부터 선택되며,
    여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C18 아릴옥시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이고, R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나 또는 R11과 R12는 함께
    Figure 112006002951298-PCT00053
    를 나타내며,
    여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며, 그리고 R21은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, OCF3, NO2, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로 알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, 그리고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2, 및 NH2이거나 또는 R3과 R4는 함께 단일 결합을 형성함.)
  65. 제 64항에 있어서, 상기 그룹 A 항증식제 및/또는 그룹 B 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 아드리아마이신(독소루비신), 에토포시드 또는 젬시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  66. (a) 엔도-엑소누클레아제 억제제; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제를 신생세포에 접촉하는 것을 포함하는 상기 신생세포 치료 방법으로서, 상기 엔도-엑소누클레아제 억제제 및 그룹 A 항증식제는 각각 다른 것의 투여와 동시에 또는 다른 것을 투여한 후 14일 이내에 상기 신생세포의 성장을 억제하기에 충분한 양만큼 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 66항에 있어서, 상기 그룹 A 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 에토포시드 또는 젬시타빈으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. (a) PRL 탈인산화효소 억제제 또는 PTP1B 억제제; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제(들)를 신생세포에 접촉하는 것을 포함하는 상기 신생세포의 치료 방법으로서, 상기 엔도-엑소누클레아제 억제제 및 항증식제는 각각 다른 것의 투여와 동시에 또는 다른 것을 투여한 후 14일 이내에 상기 신생세포의 성장을 억제하기에 충분한 양만큼 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 68항에 있어서, 상기 그룹 A 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 에토포시드 또는 젬시타빈으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. (a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제를 포함하는 조성물:
    Figure 112006002951298-PCT00054
    (I)
    (상기 식 중, A는
    Figure 112006002951298-PCT00055
    이며,
    여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로, O, NR10 또는 S이고,
    R5 및 R10은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며,
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알킬옥시, C6-C18 아릴옥시 또는 C6-C18 아릴-C1-C6 알킬옥시이고,
    p는 2 내지 6의 정수이며,
    m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고,
    R1 및 R2는 각각
    Figure 112006002951298-PCT00056
    이며,
    여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시-C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이며, R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나 또는 R11과 R12는 함께
    Figure 112006002951298-PCT00057
    를 나타내며,
    여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 R21은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, OCF3, NO2, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2, 및 NH2이거나 또는 R3과 R4는 함께 단일 결합을 형성함).
  71. 제 70항에 있어서, 상기 그룹 A 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 에토포시드 또는 젬시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  72. (a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염; 및 (b) 1 이상의 그룹 A 항증식제 및/또는 그룹 B 항증식제를 포함하는 조성물:
    Figure 112006002951298-PCT00058
    (I)
    (상기 식 중, A는
    Figure 112006002951298-PCT00059
    이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 NH이며,
    p는 2 내지 6의 정수이고,
    m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이며, 여기서, m 및 n의 합은 0을 초과하고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로,
    Figure 112006002951298-PCT00060
    으로 표시되는 그룹으로부터 선택되며,
    여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C6-C18 아릴옥시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알콕시), 카보(C6-C18 아릴-C1-C6 알콕시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이며, 그리고 R11은 H, OH 또는 옥시(C1-C6 알킬)이거나 또는 R11과 R12는 함께
    Figure 112006002951298-PCT00061
    를 나타내며,
    여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며, 그리고 R21은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, OCF3, NO2, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2, 및 NH2이거나 또는 R3과 R4는 함께 단일 결합을 형성하거나;
    또는 A는
    Figure 112006002951298-PCT00062
    이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 NH이며,
    p는 2 내지 6의 정수이고,
    m 및 n은 각각 0이고, 그리고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로,
    Figure 112006002951298-PCT00063
    으로 표시되는 그룹으로부터 선택되며,
    여기서 R12는 C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이며, 그리고 R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나 또는 R11과 R12는 함께
    Figure 112006002951298-PCT00064
    를 나타내며,
    여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며, 그리고 R20은 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이거나;
    또는 A는
    Figure 112006002951298-PCT00065
    이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로, O, NR10 또는 S이며,
    R5 및 R10은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알킬옥시, C6-C18 아릴옥시이거나 C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시이며,
    R22는 C1-C6 알킬이고,
    p는 2 내지 6의 정수이며,
    m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로,
    Figure 112006002951298-PCT00066
    로 표시되는 군으로부터 선택되며,
    여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C6-C18 아릴옥시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카보(C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴 C1-C6 알킬옥시), 카보(C6-C18 아릴옥시) 또는 C6-C18 아릴이고, R11은 H, OH 또는 C1-C6 알킬옥시이거나 또는 R11과 R12는 함께
    Figure 112006002951298-PCT00067
    를 나타내며,
    여기서 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며, 그리고 R21은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, OCF3, NO2, C1-C6 알킬, C1-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬옥시 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 C6-C18 아릴이고, 그리고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2, 및 NH2이거나 또는 R3과 R4는 함께 단일 결합을 형성함).
  73. 제 72항에 있어서, 상기 그룹 A 항증식제 및/또는 그룹 B 항증식제는 빈블라스틴, 카보플라틴, 아드리아마이신(독소루비신), 에토포시드 또는 젬시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
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