TW200418863A - Novel anthelmintic and insecticidal compositions - Google Patents

Description

200418863 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明一般係關於新穎驅蟲及殺昆蟲組合物，更特言之， 係含有嘍吩衍生物作為活性成份之組合物。 【先前技術】 人類及動物族群中寄生蟲感染的控制仍待重要的全球努 力。致病的有機體可分類體内寄生成M的線蟲網、條蟲綱及 吸蟲綱或原生動物門，或體外寄生成員的節肢動物門。前者 包括胃、腸道、淋巴系統、組織、肝臟、肺臟、心臟及腦之 感染，實例包括旋毛蟲病、淋巴絲蟲病、蟠尾絲蟲病、血絲 蟲病、利什曼原蟲症、錐蟲症、梨形蟲症、球蟲症及虐疾。 後者的體外寄生動物包括蝨、壁蝨、塵蟎、蠓、跳蚤及蚊子， 其等通常作為體内寄生動物的載體及媒介宿主，而傳遞至人 類或動物宿主。儘管某些蠕蟲可以已知藥物治療，然而由於 抗樂性的演化發展，迫使需進一步研究改良功效的新一代驅 蟲劑。 體外寄生蟲，例如跳蚤、壁蝨、蠓及同類的控制，長期以 來被認為是人類及動物養生重要的方向。傳統的治療為局部 塗敷，例如有名的牛用滴劑，此種治療確實仍廣為使用。然 而，較現今的研究重點，朝向可口服施用的化合物或非經: 胃施用至動物，藉由當吞噬被治療動物血液時毒害個體寄生 蟲，而控制體外寄生族群。 體内寄生蟲的控制，特別是腸寄生蟲，亦被認為是人類及 動物養生重要的方向。雖然許多殺體外寄生蟲劑及殺體内寄 88449 -6- 200418863 生蟲劑已被使用中，然而其遭遇到許多不同問題，包括有限 的活性範圍，需要重覆性治療，及在許多案例中尚有寄生蟲 的抗性。因此，確使長期間下可安全及有效治療廣泛的寄生 蟲，必須發展新的殺體内及體外寄生蟲劑。 儘管上述之教示，此技藝中仍存在著治療害蟲的需要。 【發明内容】 根據本發明，係提供一種能治療害蟲之新穎組合物。該組 合物包含式I之屬吩衍生物作為活性成份： M1 M2

其中：

Ri及R2係選自包括Η、烷基、苯基、經取代苯基、苯曱基、 經取代苯甲基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基伸甲基，及 經取代雜芳基伸曱基之群組；或 心及汉2與其連接的碳可形成5至10員之經取代或未經取代 碳環或雜環烷基環；

Rs為燒基、雜烷基、環烷基、經取代或未經取代芳基、或 經取代或未經取代雜芳基； IU及Rs各獨立為Η、烷基、雜烷基、環烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基或雜芳烷基； R4及與其連接的氮共同形成3至8員經取代或未經取代 88449 200418863 含氮環； 雜芳基或 I及R?各獨立為烷基、雜烷基、芳基、芳烷基 雜芳烷基；

Mi為氫及m2為-OH;或 ^^及]\42可共同形成羰基（c==〇)。 【實施方式】 定義 此等用語 在描述實施態樣時，可利用特定用語以為明確一，⑺一 係欲涵蓋所描述之實施態樣及為了相似目的以相似 作而達到相似結果之科技上所有同等用語。 燒基」^，其本身或為另一取代基部份時，除非另有 敘述’意指具有⑴個碳原子之直或支鏈、或環狀碳氫基 團、或其等之組合，其可為完全飽和、單或多元不飽和，且 可包括二-及多價基團。飽和碳氫基團之實例包括下列基 團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、显 丁基、第二丁基、環己基、（環己基）乙基、環丙基甲基、相 似物或異構物（例如正戊基、正己基、正庚基、正癸基之相 ^物或異構物）’及其類似物。不飽和烷基基團係具有一或 多個雙鍵或三鍵。不飽和燒基基團包括乙烯基、2_丙稀基、 丁稀基（Cr〇tyl)、2-異戊烯基、2•(丁二、席基）、2,4_戊二稀基、 3-(1，4-戊二烯基）、乙炔基、^及^丙炔基、％丁炔基、及其 車交高級相似物或異構物。 伸烧基」-詞’其本身或為另—取代基部份時，意指衍 生自烷類之二價基團，例如。「低碳烷基」 88449 200418863 或「低奴伸烧基」為較短鏈之烧基或伸烧基基團，具有八或 較少的碳原子。 「烷氧基」、「烷胺基」及「烷硫基」等詞分別係指經由氧、 氮或硫原子連接至烷基中剩餘原子之烷基基團。同樣地，「二 烧胺基」傳統上係指-NRR，其中R基團可為相同或不同的燒 基基團。 「雜烷基」一詞，其本身或為另一取代基部份時，除非另 有敘述，意指一穩定之直鏈或支鏈、或環狀碳氫基團、或其 等之組合，其為完全飽和或含有丨至3個程度之不飽和，由所 述數目的碳原子及包括一至三個選自包括〇、N&s之雜原子 所組成，且其中氮及硫原子可視需要經氧化，且氮雜原子可 視需要經四級化。雜原子〇、N&s可位於雜烷基基團的任何 内部位置。實例包括_CH2-CH2_0_CH3、_CH2_CH2_nh_ - ch2-s_ch2_ch3 _ch2-ch2-n(ch3)-ch3 -ch2-ch2-s(o)-ch3 -CH2-CH2-S(0)2.CH3 韻=CH-〇-CH3、-Si(CH3)3、_c如ch=n 〇ch3 及 -CH=CH-N(CH3)-CH3。多達二個雜原子係可為連續的，例 如，-CH2-NH-〇CH3。「雜⑦基」一詞亦包括下文中更為詳述 的基團「雜環烷基」。 雜伸烧基」-詞’其本身或為另一取代基部份時，意4 為衍生自雜烷基之二價基團，例如_CH2_CH2_s_CH2CHp -CH2-S-CH2CH2-NH-CH2—對於雜伸烷基，雜原子亦可佔; 在鏈終端的-或二端。#者，對於伸烧基及雜伸烧基連接 團而言，該連接基團並無定位。 88449 -9- 200418863 時，除非；2雜環烧基」等詞’其本身或與其他詞組合 型式ιΓ 分別代表「烧基」及「雜基」的環狀 剩^卜，對於雜魏基而言，㈣子可佔據在該雜環中 己=位置。環烧基之實例包括環戊基、環己基、Η ς H己職、環庚基、及其類似物。雜魏基之實 -一咬基、2_六氫峨咬基〜氫峨咬基、心嗎 =3-嗎,林基、tetraliydr〇fu臟_2_基、四氯味味_3_基、四 ^力-2_基、四氫嘆吩·％基、l六氫^井基、2_六氫 及其類似物。 或「i素」等詞，其本身或為另—取代基部份時， 除非另有敘述’意指氟、氯、漠或碟原子。此外，例如「說 烷基」,詞，係指包括包括單氟烷基及多氟烷基。 卜方基」一詞，其單獨使用或其本身或與其他詞（例如芳 氧基、芳硫氧基、芳烧基）組合時，除非另有敛述，意指芳 香族取代基，其可為單環或多環(多至三個環)稠合或共價地 連結。 「雜芳基」-詞係指包括含有零至四個選自n、〇及§之雜 原子之芳基環，其中氮及硫原子可視需要經氧化，且氮雜原 子可視需要經四級化。「雜芳基」基團可經由雜原子接附至 該分子之剩餘原子。芳基及雜芳基基團之非限制實例包括苯 基、P莕基、2-naplithy卜4_二苯基、κ咯基、2-峨咯基、 3-峨洛基H坐基、4_峨唑基、2_味唑基、4_味唑基、4_ 峨呼基、2-嚼唑基、4-喔唑基、2_苯基_ % …基、4-異㈣、…基、2·:一二 88449 -10- 200418863 基、5 -隹ϋ坐基、2 -咬喃基、3 -咬喃基、2 - p塞吩基、3 -遠吩基、 2 -外b σ定基、3 - p比咬基、4 -说σ定基、2 - u密ϋ定基、4 - ♦ σ定基、5 -苯并嘧唑基、嘌啉基、2-苯并咪唑基、5-蚓哚基、1-異喹啉 基、5 -異ρ奎淋基、2 - ρ奎嗜琳基、5 -峻嘆琳基、3 - ρ奎琳基、及 6 - ρ奎淋基。 上列註明的芳基環系之取代基為選自下述可接受的基團。 「芳烧基」一詞意指包括芳基或雜芳基連結至烧基（例如 苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基及類似物）或雜烷基（例如苯氧 基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-莕氧基）丙基，及其類似 物）之基團。 上述各詞（例如「烷基」、「雜烷基」及「芳基」）意指包括 所指基團之經取代及未經取代二種形式。基團之每種形式之 較佳取代基如下列所提供者。 烷基及雜烷基基團之取代基（包括通常意指為伸烷基、烯 基、雜伸烷基、雜伸烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯 基及雜環烯基），可為多種選自下列之基團：-OR’、=0、 =NR，、=N-OR，、-NR，R”、-SR，、_ 鹵素、SiR，R，，R、-OC(0)R，、 -C(0)R，、-C02R，、CONR，R”、-0C(0)NR，R”、-NR，C(0)R，、 -NR，-C(0)NR，，R，，，、-NR’COOR，、-NH-C(NH2)=NH、 -NR，C(NH2)=N-H、-NH-C(NH2)=NR，、-S(0)R，、S(0)2R，、 S(0)2NR’R”、-CN及-N02，數目為零至（2N+1)，其中N為碳 原子在該基團之總數目。R’、R”及X”各獨立意指氫、經取代 (C1-CO烷基及雜烷基、經取代芳基、經1-3個鹵素取代之芳 基、未經取代烷基、烷氧基或硫烷氧基、或芳基（Ci-CO烷基 88449 -11 - 200418863 基團。當R’及R”連結至相同的氮原子時，其可與氮原子組合 成5-、6-或7-員環。例如，-NR’R”意指包括1_吡咯啶基及4-嗎啉基。從上述對取代基的討論中，熟習此項技術者當可明 瞭「烷基」一詞意指包括例如鹵烷基（如-CF3及-CH2CF3)及醯 基（如 _C(0)CH3、-C(0)CF3、-C(0)CH20CH3 及類似物）。 同樣地，芳基基團的取代基有所變化且選自下列：ii素、 ， -OR，、-OC(0)R，、-NR，R”、-SR，、-R，、-CN、-N02、-C02R，、 -CONR，R:，、-C(0)R，、-0C(0)NR，R:，、-NR，，C(0)R，、 -NR”C(0)2R，、-NR，-C(0)NR，，R，，，、-NH-C(NH2)=NH、_ -NR，C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR，、-S(0)R’、-s(o)2r，、 -S(0)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟（CVC4)烷氧基、及全氟 (C^Cd烷基，數目範圍從零至芳香環上開放原子價的總數； 且其中R’、R”及R’”各獨立選自氫、（Ci-Cs)烷基及雜烷基、 未經取代醯基、（未經取代芳基HCi-C*)烷基及（未經取代芳 基氧基烷基。 芳基環上相鄰原子的二個取代基，可視需要以化學式 -T_C(〇HCH2)q-U-之取代基置換，其中T及U各獨立為·NH_、籲 -Ο-、-CH2·或單鍵，且下標q為〇至2之整數。或者，芳基環 上相鄰原子的二個取代基，可視需要以化學式-A-(CH2)r-B-之取代基置換，其中A及B各獨立為-CH2-、-0-、-NH-、-S-、 、 -S(O)-、-S(0)2_、_S(0)2NR，_或單鍵，且 r為 1 至 3之整數。由 、 此種情況所形成的新環之單鍵之一可視需要以雙鍵置換。或 者，芳基環上相鄰原子的二個取代基，可視需要以化學式 -(CH2)s_X-(CH2)t-之取代基置換，其中s及t各獨立為〇至3之整 88449 -12- 200418863 數，且X為-〇_、-nr，-、各、-s(o)_、-s(o)2-或-s(o)2nr，… -NR’_及_s(〇)2NR，_中之取代基R，，為選自氫或未經取代 (C1-C6)燒基。 本文中所稱之「鹵原子」一詞意指氧（ο)、氮（N)及硫（s)。 至溫縮寫為rt，意指18至25°C。 「醫藥上可接受鹽」一詞，意指包括活性化合物的鹽類， 其係以相對非毒性酸或驗所製備，視本文中所述化合物上所 發現的特定取代基而定。當本發明之化合物含有相對酸性官 能基時，可藉由將此等化合物之中性形式與足量所欲之鹼接 觸，彳于到鹼加成鹽，在無水或適當的惰性溶劑中。醫藥上可 接文鹼加成鹽的實例，包括鈉、鉀、鈣、銨、有基胺或鎂鹽， 或相似的鹽類。 當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由將此等 化合物之中性形式與足量所欲之酸接觸，得到酸加成鹽，在 無水或適當的惰性溶劑中。醫藥上可接受酸加成鹽的實例， 包括衍生自有機酸，如氳氣酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫 碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘 酸、或雄酸類及其類似物，及衍生自相對無毒有機酸的鹽 類，如醋酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、 破拍酸、辛二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、苯二甲酸、績酸、 對甲苯績酸、擰檬酸、酒石酸、曱烧績酸，及其類似物。亦 包括胺基酸的鹽類’例如精胺酸鹽及其類似物，及有機酸的 鹽類，例如葡萄糖酸或半乳糖醛酸及其類似物（參見例如 Berge等人（衝），】 Miami· Sci 66:1_19)。本發明的某些特 88449 -13- 200418863 含有驗性及酸性官能基，可使化合物轉換成驗或 、、；八雜的中14 $式可以傳統方法’藉由將鹽與驗或酸接觸 合物而再生。化合物的母形與各種鹽類形式在特 ==性質上有所不同，例如在極性溶劑中的溶解度，但在 本’,明的目的中，該鹽類相當於化合物的母形。 束二：Γ:式’本發明提供前藥形式的化合物。本文中所 :發明5勿：藥為在生理條件下可即遭遇化學改變，而提供 内d匕合物。此外，前藥可藉由化學或生化方法在活體 變成本發明之化合物。例如，當前藥放置於含有 慢地轉變成本發明透 田认 社呆二n况下，丽樂通常為有 二=為其較母藥可更簡單地施藥。例如，其藉由可服 ;:有生物可利用性，而母藥則否。前藥在醫藥組合物中相 技乂蓺I藥亦具有改㈣溶解度。廣泛種類的前藥衍生物為此 '所g知’例如靠前藥的水解性斷裂或氧化性 :二限:地:，藥的—實例為本發明之化合物係以酯(前 一1^後代谢水解成幾酸，即活性分子。另外的與 列匕括本發明化合物之胜肽衍生物。 只 本=明之某些化合物可以非溶劑化物及溶劑化物型式存 式。通常溶劑化物型式相當於非溶劑化物型 =盍在本發明之範圍内。本發明之某些化合物可以多 B日型式存在。通常所有的物理型式相當於本發 里的用途中，且涵蓋在本發明之範圍内。 考 88449 -14- 200418863 本發明之某4b仆人从42k + 鍵；消旋化# 不對％碳原子（光學中心）或雙 均涵蓋在本發明之範L構物及個制異構物’ ::::之某些化合物亦可包含在—或多個原子之 天然部份所構成之化合物。例如，化合物可以放射 例如氣(3h)，-125(125i)或碳碌 =所有本發明化合物之同位素修飾，不論放射性與否均 涵盍在本發明之範圍内。 本發明之一具體實施例，係提供一種式I化合物：

其中：

Ri及R2係選自包括H、烷基、苯基、經取代苯基、笨甲基、 經取代苯甲基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基伸甲基，及 1至取代雜芳基伸甲基之群組；或

Ri及R2與其連接的碳可形成5至丨0員之經取代或未經取代 後環或雜環烷基環； R3為烧基、雜烷基、環烷基、經取代或未經取代芳基、或 經取代或未經取代雜芳基； R4及R5各獨立為Η、烷基、雜烷基、環烷基、芳基、芳炫 88449 -15- 200418863 基、雜芳基或雜芳烷基； R4及&與其連接的氮共同形成3至8員經取代或未經取代 含氮環； R6及R7各獨立為烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或 雜芳烷基； Μι為氫及M2為-OH ;或 Μι及M2可共同形成羰基（c=〇)。 本發明之第二具體實施例，係提供一種包括式⑴化合物及 載劑之組合物。 本發明之另一具體實施例，係包括一種治療或預防哺乳動 物（包括人類）、植物或農作物中寄生蟲疾病之方法，其包括 施予有效量之前述組合物至哺乳動物、植物或農作物。 本發明之進一步具體實施例，包括利用前述組合物製成藥 劑用以治療或預防哺乳動物中寄生蟲疾病。 本發明之另一具體實施例，包括作為藥劑使用之前述組合 物。 本發明之一目的係提供新穎之組合物，其可廣泛地使用對 抗寄生蟲。 本發明之另一目的係提供一種利用新穎組合物治療或預 防哺乳動物中寄生蟲疾病之方法。 本發明之進步目的係提供一種利用新穎化合物製造藥 劑之方法。 該等及其他目的為熟習此項技術者所顯而易見的。 實際上，投予的化合物量範圍為每公斤動物體重自約 88449 -16- 200418863 〇·001至1〇#s克’此總劑量為一次給予或在相對短期間，如1 至5天内分開給予。動物體内寄生蟲的控制係由投予單一劑 畺中母么斤體重〇.〇2至3〇毫克而得。對抗再感染需給予重覆 性治療，且取決於寄生蟲種類及所用的農牧業技術。投予此 等材料至動物之技術為熟習獸醫領域技術所已知者。 為了作為動物體内抗寄生蟲劑，本發明之組合物可以口服 或注射進行體内施用，或以液體藥水或洗髮精進行局部施 用。該等組合物可以單位劑型，例如膠囊、藥丸或錠劑進行 口服施用。樂水一般為活性原料溶於水中及懸浮劑（如膨潤籲 土）及濕化劑或類似賦型劑之溶液、懸浮液或分散液。一般 而言，藥水亦包含消泡劑。藥水配方通常含有自約〇〇1至1〇% 重量計之每種活性化合物。較佳的藥水配方可含有自〇〇5至 5·〇%重量計之每種活性物。膠囊及藥丸包括活性原料及載體 (例如澱粉、滑石粉、硬脂酸鎂或磷酸二鈣）。 欲以乾燥固體單位劑型投予本發明組合物，通常係使用含 有所认劑里活性化合物之膠囊、藥丸或錠劑。這些劑型係藉 由均勻地混合活性原料及適當的細分稀釋劑、充填劑、崩解_ 劑及/或結著劑(例如澱粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂、植 物膠及類似物）所製得。有關單位劑量配方之總重量及抗寄 生蛾劑之含里，依照各因素而可廣泛地變化，例如待治療的 伟主種類、感染的嚴重性及類型及宿主體重。 當活性組合物經由動物飼料給予時，其均勻地分散在飼料 中’或作為淋料或以小丸粒型式，可添加至最終的飼料中或 視需要分開餵食。或者，本發明之抗寄生蟲組合物可以非經 88449 -17- 200418863 %地技予至動物中’例如芻内（intraruminai)、肌肉内、氣管 内或皮下注射’其中活性原料溶解或分散於液態載劑中。非 經腸投予時’活性材料係適當地與可接受載劑攙合，較佳為 植物油類，例如花生油、棉花籽油及類似物。亦使用其他非 經腸載劑，例如使用solketal、丙二醇、甘油縮甲醛之有機 製劑，及水性非經腸製劑，其等通常以不同比例組合。其他 可選用的載劑為N-甲基吡咯烷酮或2-吡咯烷酮及此二者之 /%合物。此配方詳述於美國專利第5,773,442號中。在必需完 整的耘度上’該專利在此特別併入參考。一或多種活性化合 物係溶解或懸浮在非經腸配方中用以施藥；此配方通常含有 自0.005至5%重量計之每種活性化合物。 在一具體實施例中，載劑含有丙二醇（1_99百分比重量計之 載劑）及甘油縮甲駿（"-1百分比重量計之載劑），其相對量為 60%丙二醇及40%甘油縮甲醛。 本發明之組合物亦可用⑨其他方法中，丨中前述所定義之 相同活性劑係作為「殺幼蟲劑飼料」。在此方法中，化合物 係才又予至脊椎動物’特別是溫血動物，以抑制存活在動物排 座物中的寄生蟲體。此種蟲體典型上為卵或幼蟲階段的昆蟲 類。 本！X月組口物主要係作為抗寄生蟲劑，用H療及/或賴 防所有哺乳動物中之續蟲，該哺乳動物包括但非限於人類、 牛、綿平、鹿、馬、狗、|苗、山羊、豬及家禽。其亦可用於 預防及治療此等哺乳動物中由體外寄生蟲，例如壁兹、塵 H跳蚤及同類所引起之寄生蟲感染。當治療此等感染 88449 -18- 200418863 時’本發明組合物可分別或與其他組合使用，或與其他非相 關抗寄生蟲劑使用。 本發明組合物的確實施用劑量及頻率視許多因素而定，包 括（但非限於）待治療的特定感染嚴重性、年齡、體重及特定 病患（人類或動物）之一般生理狀況，及病患正服用的其他藥 物治療。這些因素係熟習此項技術者所習知，且確實施用劑 里及頻率，可藉由測量本發明組合物之濃度在病患血液中及 /或病患對待治療的特定狀況之反應，而更為精確地決定。 本發明組合物亦可用於擊倒攻擊田中或貯存中之農作物 之農業害蟲。本發明組合物用於此種用途時，係以噴劑、塵 劑、乳劑及類似方式使用於生長中植物或收成的農作物。以 此種方式施用本發明組合物之技術係為熟習農業技藝者所 習知。 "" 因此，可見諸本發明之方法可用以保護對抗廣泛範圍的寄 生蟲體。再者，應注意的是，該保護之達成，係在現存寄生 蟲感染之動物中消除現存的寄生蟲，及/或對寄生蟲體攻擊 敏感的動物中預防寄生蟲的攻擊。因此，該保護包括消除現 存感染的治療及對抗進一步感染的預防。 代表性的寄生蟲體包括下列： 扁形動物門（Platyhelminthes): 吸蟲綱（Trematoda)，如 中華肝吸蟲（Clonorchis) 棘 口吸蟲（Echinostoma) 肝蛭吸蟲（Fasciola hepatica (liver fluke)) 88449 -19- 200418863 大片吸蟲（Fasciola gigantica) 大吸蟲（Fascioloides magna) 布氏薑片吸蟲（Fasciolopsis) 橫川後殖吸蟲（Metagonimus) 並瘦吸蟲（Paragonimus) 血吸蟲（Schistosoma spp.) 圓形動物門（Nemathelminthes): 鉤蟲（Ancylostoma) 住血線蟲（Angiostrongylus) 胃尖線蟲（Anisakis) 虫回蟲（Ascaris) 布氏線蟲（Brugia) 鉤蟲（Bunostomum) 毛樣線蟲（Cooperia) 線蟲（Cyathostomum) 線蟲（Cylicocyclus) 絲狀肺蟲（Dictyocaulus (lungworm)) 絲蟲（Dipetalonema) 犬心絲蟲（DiroHlaria (heartworm)) 線蟲（Dracunculus) 絲蟲（Elaeophora) 絲蟲（Gaigeria) 鉤蟲（Globocephalus urosubulatus) 血線蟲（Haemonchus) -20- 88449 200418863 肺線蟲（Metastrongylus (lungworm)) 毛細肺蟲（Muellerius (lungworm)) 美洲鉤蟲（Necator americanus) 毛樣線蟲（Nematodirus) 腸結節蟲（Oesophagostomum) 尾絲蟲（Onchocerca) 胃絲蟲（Ostertagia) 虫回蟲（Parascaris)

肺炎線蟲（Protostrongylus (lungworm)) 絲蟲（Setaria) 絲蟲（Stephanofllaria) 開嘴蟲（Syngamus) 胃絲蟲（Teladorsagia) 虫回蟲（Toxascaris) 虫回蟲（Toxocara) 毛線蟲（Trichinella)

毛圓線蟲（Trichostrongylus) 狹頭鉤蟲（Uncinaria stenocephala) 班氏絲蟲（Wuchereria bancrofti) 節肢動物 H (Arthropoda): 甲殼綱（Crustacea): 魚蝨（Argulus) 海水魚兹（Caligus) 蛛形綱（Arachnida): 88449 •21 - ^ 裏形壁益（Amblyomma americanum (Lone-star tick)) 波斯灣兹（Amblyomma maculatum (Gulf Coast tick)) 家禽兹（Argas persicus (fowl tick)) + 璧兹（Boophilus microplus (cattle tick)) 牛腺减Demodex bovis (cattle follicle mite) 狗腺虫^Demodex canis (dog follicle mite) 落機山脈斑療 ^(Dermacentor andersoni (Rocky Mountain spotted fever tick)) 美國狗壁蟲（Dermacentor variabilis (American dog tick)) 雞虫i|(Dermanyssus gallinae (chicken mite)) 篦麻豆兹（Ixodes ricinus (common sheep tick)) 落梅 ^(Knemidokoptes gallinae (depluming mite)) 鱗腳恙蟲（Knemidokoptes mutans (scaly-leg mite)) 耳兹（Otobius megnini (ear tick)) 齋癖蜗（Psoroptes equi (scab mite)) 羊挤癖瞒（Psoroptes ovis (scab mite)) 棕色犬壁為（Rhipicephalus sanguineus (brown dog tick)) 緒齋癖 ^(Sarcoptes scabiei (mange mite)) 昆蟲綱（Insecta): 蚊（Aedes (mosquito)) 蚊（Anopheles (mosquito)) 家蚊（Culex (mosquito)) 家蚊（Culiseta (mosquito)) 咬牛兹（Bovicola bovis (cattle biting louse)) 88449 -22- 200418863 麗罐（Callitroga hominivorax (blowfly)) 鹿織（Chrysops spp. (deer fly)) 溫帶臭蟲（Cimex lectularius (bed bug)) 狗蚤（Ctenocephalis canis (dog flea)) 錨蛋（Ctenocephalis fells (cat flea)) 庫蠓（Culicoides spp. (midges， sandflies，punkies，or no-see-ums)) 錦羊毛兹（Damalinia ovis (sheep biting louse))

馬题（Dermaobia spp. (warble fly)) 潛蚤（Dermatophilus spp. (fleas)) 鼻頭绳（Gasterophilus haemorrhoidalis (nose bot fly)) 普通馬蠅（Gasterophilus intestinalis (common horse bot fly)) 下巴绳（Gasterophilus nasalis (chin fly)) 采采繩（Glossina spp· (tsetse fly))

牛角繩（Haematobia irritans (horn fly，buffalo fly)) 馬血為（Haematopinus asini (horse sucking louse)) 短鼻牛為（Haematopinus eurysternus (short nosed cattle louse)) ^ ^ (Haematopinus ovilius (body louse)) 豬血為（Haematopinus suis (hog louse)) 頭兹（Hydrotaea irritans (head fly)) 牛皮繩（Hypoderma bovis (bomb fly)) 腳跟繩（Hypoderma lineatum (heel fly)) 88449 -23- 200418863 體兹（Linognathus ovillus (body louse)) ^ ^ (Linognathus pedalis (foot louse)) 長鼻牛蟲（Linognathus vituli (long nosed cattle louse)) Lucilia spp. (maggot fly) 綿羊益题（Melophagus ovinus (sheep ked)) 羊狂绳（Oestrus ovis (nose bot f!y)) 伏繩（Phormia regina (blowfly)) 壞血蚊（Psorophora)

刺客蟲（Reduviid bugs (assassin bug)) 蚋（Simulium spp. (black fly)) 小藍牛 S(Solenopotes capillatus (little blue cattle louse)) 癜刺繩（Stomoxys calcitrans (stable fly)) it (Tabanus spp. (horse fly)) 存活在排泄物中的寄生蟲典型為昆蟲的卵及幼蟲階段，例 如： 家繩（Musca domestica (housefly))

臉部家繩（Musca autumnalis (face fly)) 黑角题（Haematobia spp· (horn fly，buffalo fly及其他）) 本發明之非限制實例如表1所列。 88449 24- 200418863 表1

88449 -25- 200418863

25 26 27 88449 •26- 200418863

88449 -27- 200418863

F F F F

61 62 63 88449 -28- 200418863

下列一般性的合成順序係製造本發明之化合物。 88449 -29- 200418863

r2' COR, S NH2 c

OH

r2〜 R6 R7

H 流程圖1 在流程圖1中，根據類似先前技藝所述（Perrissin, M等人， Eur. J· Med· Chem.-Chim Ther· (1980)，15(5)，413-18)之程 序，將酮A以B及硫在溶於適當溶劑（如DMF及DMSO)中之三 級有機鹼（例如三甲基胺、二異丙基乙基胺、吡啶及類似物） 存在下處理，得到嘍吩衍生物C。化合物C以酸氯化物D在適 當有機鹼存在下處理得到E，其中X為氯、溴或碘。E與式F 之二級胺之反應，在適當三級有機鹼（例如三甲基胺、二異 丙基乙基胺、吡啶及類似物）存在下得到G。R4及115各獨立選 自C-1SC_6烷基、經取代烷基，或可合併形成3至8員環經取 代或未經取代羧酸環。化合物G以適當氫化物反應劑（如氫化 >臭鈉及氫化溴鐘）還原，得到Η。Η以i化烷、曱烧續酸鹽、 對甲苯磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽及類似物的鹼化反應，在適 當鹼（如碳酸鉀、氫氧化鋰及類似物）存在下，產生I。 本發明經由下列非限制實施例更為詳細地敘述。 88449 -30- 200418863 實例1 : 6之製備

a) 自1製備3 將三乙基胺（0_25毫升）在攪拌下加至溶於DMF(4毫升）中 的4_氯笨甲醯基乙腈（2，360毫克，2毫莫耳）及硫（76毫克） 中。將四氫-4H-吡喃-4-酮（1，200毫克，2毫莫耳）逐滴加至 此混合物中。該混合物攪拌16小時後倒入水（30毫升），然後 以二乙基醚（30毫升）萃取。此加醚的溶液以硫酸鈉乾燥及濃 縮後’得到橙色固體之所欲化合物（250毫克，43%)。物理性 質·· MS(ES + )為 m/z 294，296(M+H)。 b) 自3製備4 將化合物3(224毫克，〇·76毫莫耳）溶於二氣甲烷（15毫升） 中’並以二乙基胺（〇·42毫升，3.0毫莫耳）處理。將溶於二乙 基醚（3毫升）之氣乙醯氯（0.1 8毫升，2.29毫莫耳），在室溫下 逐滴加至該混合物中。將該混合物在室溫下授拌2小時。將 不溶物過濾掉並將濾液濃縮。將混合物以水（2〇毫升）及二氣 甲燒（20毫升）分層，將有機層分離、乾燥（MgS04)及濃縮。 88449 -31 - 200418863 將殘餘物以MeOH研磨，並將沉澱物過濾及乾燥後，得到棕 色固體之所欲化合物（200毫克，產率71%)。物理性質「 MS(ES_)為 m/z 368，370(M-H) 〇 c)5之製備 將化合物3(47毫克，0.13毫莫耳）溶於吡啶（1毫升）中，並 以六氫吡啶（43毫克，0.5毫莫耳）處理。將混合物加熱至8〇 °C 2小時。在移除吡啶後，將殘餘物在矽板上以溶於己烷的 33%醋酸乙酯溶離進行層析化。所欲化合物經分離後為淡黃 色固體（40¾克，產率75%)。物理性質·· ！^(]^+)為所众419， 421(M+H)+; iHNMRKDCb) δ 12·3, 7·56, 7.44, 4·74, 3·71， 3·19，2.53，2.10，1·72，1.26。 〇)6之製備 將化合物3(50毫克，〇·14毫莫耳）溶於吡啶〇毫升）中，並 以3-羥基六氫吡啶（40毫克，〇·4毫莫耳）處理。將混合物加熱 至80 C 2小日寸。在移除吡啶後，將殘餘物在矽板上以溶於己 烧的50%醋酸乙S旨溶離進行層析化。所欲化合物經分離後為 淡黃色固體（40毫克，產率68%)。物理性質：ms(es + )為_ 435，437(M+H) ·，4 NMR (CDC13) δ 12·6，7·54，7·44，4·74， 3·96 ’ 3·72，3·23，2·6-2·8，2.41，2.0-2.2，1·5_1·8。

實例2 ·· 7之製備 88449 -32- 200418863 將化合物5(25毫克，0.06毫莫耳）溶於MeOH(5毫升）中，並 以氫化/臭納（5毫克）在室溫下處理1小時。將混合物溶於醋酸 乙酷（15毫升）並w5%iNaHC〇3水性溶液清洗。將有機層分 離、乾燥（MgS〇4)及濃縮，得到白色固體的7(2〇毫克，產率 80%)。物理性質：MS(ES+)為 m/z 421，423(m+h);咕 (CD3〇D) δ 7·30，5·83，4·72，3·91，3·20 , 2·50，2·2-2·3， 1·59，1·27。

NaBH 實例3 : 8之製備 將化合物6(25毫克，〇·〇6毫莫耳）溶於MeOH(5毫升）中，並 以氫化溴鈉（5毫克）在室溫下處理1小時。將混合物溶於醋酸 乙醋（15毫升）並以5%iNaHC03水性溶液清洗。將有機層分 離、乾燥（MgSCU)及濃縮，得到白色固體的8(18毫克，產率 720/〇)。物理性質：MS(ES+)為 m/z 437，439(M+H) + ; 4 NMR (CDC13) δ 11·2，11·1，7·27，7·21，5·84，4·71，3.86，3·75， 3·71 ， 3.0-3.1 ， 2.1-2.7 ， 1·78 ， 1·2-1·6 。 實例4 : 10之製備

88449 -33- 200418863 將化合物9(25毫克，〇·〇9毫莫耳）溶於吡啶（丨毫升）中，並 以六氫吡啶（43毫克，〇·5毫莫耳）處理。將混合物加熱至8〇 °C 2小時。在移除吡啶後，將殘餘物在矽板上以溶於己烷的 20%醋酸乙酯溶離進行層析化。所欲化合物經分離後為淡黃 色固體（28毫克，產率82%)。物理性質·· MS(es + )為w/z 391， 393(M+H)+; bNMR (CDC13) δ 11.8, 7·59, 7·43，3.14, 2.49， 2·26 ， 1·6-1·8 ， 1.25 。 實例5 : 14之製備

將三乙基胺（2·0毫升）在攪拌下加至溶於dmF(6毫升）中的 4-氣苯甲醯基乙腈（2，3.6克，20莫耳）及硫（〇·65克）中。將四 氫硫吡喃-4-酮（11，2.32克，20毫莫耳）逐滴加至此混合物中。 將合物加熱至6 5 C下2小時並倒入水（6 〇毫升），然後以二乙 基醚（50毫升）萃取。此加醚的溶液以硫酸鈉乾燥及濃縮後， 得到棕色固體之所欲化合物（5.07克，產率82%)。物理性質： MS(ES + )為 310。 88449 • 34 - 200418863 b)13之製備 將化合物11(1 ·3克，4.2毫莫耳）溶於二乙醚（60毫升）中，並 以三乙基胺（0.7毫升）處理。將溶於二乙醚（5毫升）之氣乙醯 氣（〇·72毫升），在室溫下逐滴加至該混合物中。將該混合物 在室溫下攪拌5小時。將不溶物過濾掉並將濾液濃縮。將混 合物以水（30毫升）及醋酸乙酯（3〇毫升）分層，將有機層分 離、乾燥（MgS〇4)及濃縮。將殘餘物以MeOH研磨，並將沉殿 物過;慮及乾燥後’得到棕色固體之所欲產物（1 · 14克，產率 70%)。物理性質：MS(ES_)為 m/z 384(M-H) 〇 e)14之製備 將化合物13(0.4克，1·〇4毫莫耳）溶於吡啶（5毫升）中，並以 六氫说啶（103毫克，1·18毫莫耳）處理。將混合物加熱至8〇 °C下2小時。在移除吡啶後，將殘餘物在矽板上以溶於己烷 的1 0%醋酸乙酯溶離進行層析化。所欲化合物經分離後為淡 黃色固體（〇·18克，產率40%)。物理性質·· MS(ES+)為m/z 435， 437(M+H); iHNMRCCDCh) δ 11.9, 7·62, 7·46, 3·81，3·18， 2·67，2.52，2·35，1.70，1.49。 實例6 : 15之製備 將化合物13(0.35克，0·91毫莫耳）溶於峨淀（6毫升）中，並 以3-羥基六氫吡啶（100毫克，1.03毫莫耳）處理。將混合物加 熱至80°C下加熱2小時。在移除吡啶後，將殘餘物在矽板上 以溶於己烷的33%醋酸乙酯溶離進行層析化。所欲化合物經 分離後為白色固體（0· 14克，產率34%)。物理性質：ms(ES+) 為 m/z 451，453(M+H) ; 4 NMR (CDC13) δ12·5,7·60,745. 88449 -35- 200418863 3·98，3.81，2·6-2·8，2.42，2 w 9 2·33，2.05，1·3]·8。 實例7 ·· 16之製備 將化合物學毫克，0.22毫莫耳）溶於吨咬（2毫升）中 以六伸甲基亞胺（60毫克，0.6毫莫耳）處理。將混合 80°C下加熱2小時。在移险#〜# … 私除吡啶後，將殘餘物在矽板上以溶 於己烷的20%醋酸乙酯溶離谁 雕進仃層析化。所欲化合物經分 後為黃色固體（77毫克，產率78。〆、4 i手78/〇)。物理性質：mS(ES+)為 所/z 449，451(M+H) ; 4 NMR (CDCl3) § u 8，7 6〇，7 料， 3.79, 3.33, 2.72, 2·66, 2.35, L67, K59。 實例8 : 17之製備

將化合物14(33毫克，〇.〇76毫莫耳）溶於Me〇H(5毫升）中， 並以氫化溴鈉（5毫克）在室溫下處理1小時。將混合物溶於醋 酸乙酯（15毫升）中並以5%之NaHC03水性溶液清洗。將有機 層分離、乾燥（MgS04)及濃縮，得到白色固體的17(25毫克， 產率 76%)。物理性質：MS(ES+)為 m/z 437,439(M+H); iHNMR (CDC13) δ 10.7, 7.29, 5.87, 3.75, 3.02, 2.86, 2.4-2.7, 1.3-1.6。 88449 -36- 200418863 實例9 : 18之製備

將化合物15(28毫克，0.066毫莫耳）溶於Me〇H(5毫升）中， 並以氫化溴鈉（5毫克）在室溫下處理1小時。將混合物溶於醋 酸乙酯（15毫升）中並以5%之NaHCCb水性溶液清洗。將有機 層分離、乾燥（MgS〇4)及濃縮。將殘餘物以溶於二氯曱燒的 5% MeOH溶離進行層析化，以分離非鏡像異構物。化合物18 經分離為白色固體（10毫克，產率36%)。物理性質：ms(es+)

為 m/z 453，455(M+H); iHNMRCCDCIs) δ 11.2, 7·26, 7.20， 5.84，3·74，3·06，3.01，2.80，2.5-2.8，2.31，1·2-1·9。 實例10 : 19之製備

將化合物16(5〇毫克，〇·〇76毫莫耳）溶於MeOH(10毫升） 中’並以氳化溴鈉（10毫克）在室溫下處理1小時。將混合物溶 於酷酸乙酯（20毫升）中並以5%之NaHC03水性溶液清洗。將 有機層分離、乾燥（MgS04)及濃縮後，得到白色固體之19(35 毫克，產率 70%)。物理性質：MS(ES + )為m/z 451，453(m+h); NMR (CDC13) δ 10.7, 7.29, 7.25，5.87, 3.75，3.17,2.5-2.9， 88449 -37- 200418863 實例11 : 23之製備

COOMe CI(CH2)-C〇CI

0

a) 自1製備21 將三乙基胺（〇·25毫升）在攪拌下加至溶於DMF(4毫升）中 的4-碳甲氧基苯甲醯基乙腈（2〇，4〇6毫克，2莫耳）及硫（76毫 克）中。將四氫-4H-吡喃-4-酮（1，200毫克，2毫莫耳）逐滴加 至此混合物中。將混合物攪拌16小時並倒入水（3〇毫升），然 後以二乙基醚（3 0毫升）萃取。此加醚的溶液以硫酸鋼乾燥及 濃縮後，得到橙色固體之所欲化合物（475毫克，產率75%)。 物理性質：MS(ES+)為 m/z318(M+H)〇 b) 22之製備 將化合物21(300毫克，0.95毫莫耳）溶於二氯甲烷（20毫升） 中，並以三乙基胺（0.5毫升，3.6毫莫耳）處理。將溶於二乙 醚（4毫升）之氣乙醯氣（0.25毫升，3·18毫莫耳），在室溫下遂 滴加至該混合物中。將該混合物在室溫下攪拌16小時。將不 溶物過濾掉並將濾液濃縮。將混合物以水（30毫升）及二氯肀 88449 -38- 200418863 烧（30毫升）分層，再將有機層分離、乾燥（MgS〇4)及濃縮。 將殘餘物以MeOH研磨，並將沉澱物過濾及乾燥後，得到標 色固體之所欲產物（210¾克，產率560%)。物理性質：MS(ES-) 為 m/z 392，394(M-H) ° c)23之製備 將化合物22(50毫克，〇·13毫莫耳）溶於吡啶（2毫升）中，並 以六氫吡啶（43毫克，0·5毫莫耳）處理。將混合物加熱至8〇 °C下加熱2小時。在移除吡啶後，將殘餘物在矽板上以溶於 己烧的3 3 %酷酸乙g旨溶離進行層析化。所欲化合物經分離後 為淡黃色固體（42毫克，產率75%)。物理性質·· MS(ES + )為 m/z 465(M+Na)； ^ NMR (CDC13) δ 12.5 ^ 8.13 ^ 7.63 > 4.73 ^ 3.96，3.66，3.21，2.55，1.99，1.72，1.48。 實例12 :自1製備27

a)自1製備25 將二乙基胺（0.25宅升）在授摔下加至溶於dmf (4毫升）中 的3-氯苯甲醯基乙腈（24, 360毫克，2莫耳）及硫（76毫克）中。

合物中。將混合物攪拌16小時並倒入水（30毫升），然後以 88449 -39- 200418863 乙醚（3 0毫升）萃取。此加醚的溶液以硫酸納乾燥及濃縮後， 得到橙色固體之所欲化合物（253毫克，產率43%)。物理性 質：MS(ES + )為 m/z 294，296(Μ+Η)。 b)自25製備26 將化合物25(253毫克，0.86毫莫耳）溶於二氯甲烷（15毫升） 中，並以三乙基胺（0_5毫升，3.6毫莫耳）處理。將溶於二乙 醚（3毫升）之氣乙醯氯（0.2毫升，2.58毫莫耳），在室溫下逐滴 加至該混合物中。將該混合物在室溫下攪拌16小時。將不溶 物過濾掉並將濾液濃縮。將混合物以水（30毫升）及二氯甲烷 (30毫升）分層，再將有機層分離、乾燥（MgS04)及濃縮。將 殘餘物以MeOH研磨，並將沉澱物過濾及乾燥後，得到棕色 固體之所欲產物（2 10毫克，產率66%)。物理性質：MS(ES-) 為所/z 368，370(M-H) ° C)27之製備 將化合物26(50毫克，0·13毫莫耳）溶於吡啶（2毫升）中，並 以六氫吡啶（43毫克，0_5毫莫耳）處理。將混合物加熱至80 °C下加熱2小時。在移除吡啶後，將殘餘物在矽板上以溶於 己烷的33%醋酸乙酯溶離進行層析化。所欲化合物經分離後 為淡黃色固體（35毫克，產率61%)。物理性質：MS(ES+)為 m/z 419，421(M+H) ; b NMR (CDC13) δ 12·5，7·3-7·7，4.74， 3.70，3·20，2.54，2.07，1·73，1_49。 -40- 88449 200418863 實例13 : 30之製備

a)自11製備28 將二乙基胺（0.25毫升）在擾拌下加至溶於DMF(4毫升）中 的3_氯苯甲醯基乙腈（24, 360毫克，2莫耳）及硫（76毫克）中。 將四氫硫吡喃-4-酮（11，232毫克，2毫莫耳）逐滴加至此混合 物中。將混合物攪拌1 6小時並倒入水（3〇毫升），然後以二乙 醚（30毫升）萃取。此加醚的溶液以硫酸鈉乾燥及濃縮後，得 到板色固體之所欲化合物（373毫克，產率78%)。物理性質： MS(ES+)為 rn/z 294，296(M+H)。 b)自28製備29 將化合物28(373毫克，1·27毫莫耳）溶於二氯甲烷（15毫升） 中，並以三乙基胺（0.75毫升，5_4毫莫耳）處理。將溶於二乙 醚（3毫升）之氣乙醯氯（0.3毫升，3·87毫莫耳），在室溫下逐滴 加至該混合物中。將該混合物在室溫下攪拌16小時。將不溶 物過;慮掉並將;慮液滚縮。將混合物以水（3 〇毫升）及二氯甲烧 (30¾升）分層，再將有機層分離、乾燥（MgS〇4)及濃縮。將 88449 -41 - 200418863 殘餘物以溶於己烷的25%醋酸乙酯溶離進行層析，得到淡普 色固體之所欲產物（230毫克，產率47%)。物理性質：ms(es_) 為 m/z 384，386(M-H) ° 03〇之製備 將化合物29(50毫克，0·13毫莫耳）溶於吡啶（2毫升）中，並 以六氫吡啶（43毫克，0.5毫莫耳）處理。將混合物加熱至8〇 °C下加熱2小時。在移除吡啶後，將殘餘物在矽板上以溶於 己烧的20%醋酸乙酯溶離進行層析化。所欲化合物經分離後 為淡黃色固體（20毫克，產率36%)。物理性質：MS(ES+)為 m/z 435，437(M+H)+; 4 NMR(CDC13) δ 12.1，7·3_7·7, 3.79， 3·17，2·64，2·51，2·30，1·70，1.47 〇 實例14 : 31之製備 將化合物29(100毫克，〇·26毫莫耳）溶於峨唆（4毫升）中， 並以3-羥基六氫吡啶（1〇〇毫克，丨.03毫莫耳）處理。將混合物 加熱至80°C下加熱2小時。在移除吡啶後，將殘餘物在矽板 上以溶於己烷的67%醋酸乙酯溶離進行層析化。所欲化合物 經分離後為淡黃色固體（82毫克，產率70%)。物理性質： MS(ES + )為 m/z 451，453(M+H) ; A NMR (CDC13) δ 12.5， 7.3-7.7 ’ 4.74’ 3·95 ’ 3.79’ 3.21 ’ 2.6-2.9，2·41，2·28，2·04， 1·5-1·8 。 實例15 : 32之製備 將化合物31(60毫克，〇·ΐ33毫莫耳）溶於Me〇H(1〇毫升） 中’並以氫化肩鈉（10毫克）在室溫下處理1小時。將混合物溶 於醋酸乙S旨（20毫升）中並以5%iNaHC〇3水性溶液清洗。將 88449 -42- 200418863 有機層分離、乾燥（MgS04)及濃縮後，將殘餘物以溶於二氯 甲烧的5% MeOH溶離進行層析，得到淡黃色固體之32(27毫 克’產率 45%)。物理性質：MS(ES + )為 m/z 453，455(M+H); H NMR (CDC13) δ11·2，7.1-7.4，5·81，3.74，3.05，2.84, 2.3-2.7 ， 1·73 ， 1.58 ， 1.44 。 實例16 : 36之製備

a)34之製備 將二乙基胺（1.5毫升）在攪拌下加至溶於DMF(4毫升）中的 2-糠醯基乙腈（33，2·71克，2〇毫莫耳）及硫（〇·49克）中。將四 氫硫吡喃-4-酮（11，2.0克，17毫莫耳）逐滴加至此混合物中。 將混合物加熱至65。(：後加熱2小時，並倒入水（6〇毫升），然後 以二乙醚（50毫升）萃取。此加醚的溶液以硫酸鈉乾燥及濃縮 後，得到棕色固體之所欲化合物（2 55克，產率57%)。物理 性質：MS(ES + )為 m/z 266(Μ+Η)。 b)35之製備 將化合物34(1.0克，3.8毫莫耳）溶於二乙醚（6〇毫升）中，並 88449 -43- 200418863 以二乙基胺（〇·6毫升）處理。將溶於二乙醚（5毫升）之氯乙醯 氣（〇·53毫升）’在室溫下逐滴加至該混合物中。將該混合物 在室溫下攪拌5小時。將混合物以水（3〇毫升）及二氯甲烷（3〇 耄升）分層’再將有機層分離、乾燥（Mgs〇4)及濃縮。將殘餘 物以MeOH研磨並將沉澱物過濾及乾燥，得到棕色固體之所 欲產物（1.02克’產率79%)。物理性質：MS(ES-)為m/z 340， 342(M-H)。 c)36之製備 將化合物35(0.35克，1.03毫莫耳）溶於吡啶毫升）中，並 以六氫吡啶（103毫克，1.1 8毫莫耳）處理。將混合物加熱至8〇 °C下加熱2小時。在移除吡啶後，將殘餘物在矽板上以溶於 己烧的20%醋酸乙酯溶離進行層析化。所欲化合物經分離後 為黃色固體（〇·〇58克，產率14%)。物理性質·· MS(ES+)為m/z 391(M+H) ; 4 NMR (CDC13) δ 11.5，7·67，7.19，6.61，3.84， 3·18 ， 2·75 ， 2·51 ， 1.5-1.8 ο 實例17 ··進一步之非限制實施例 Ν·[3-(4-氯苯醯基）-4,7_二氫-5Η-嘧吩并[2,3-c]吡喃_2_ 基]-2 -六氮p比咬-1-基乙酿胺； N-{3-[4-(氯苯基）（羥基）甲基]_4,7_二氫_5Η-嘧吩并[2,3_c] 峨喃-2-基}-2-六氫p比咬_ι_基乙醯胺； N-[3-(4-氯苯醯基）_4,7-二氫-5H_噻吩并[2,3-c]吡喃_2· 基]-2-(3-羥基六氫峨咬-1-基）乙醯胺； N-{3-[4-(氣苯基）（羥基）曱基]-4,7-二氫_5H-嘍吩并[2,3-c] 吡喃-2-基}-2-(3-羥基六氫吡啶_ι_基）乙醯胺； 88449 -44- 200418863 N-[5 -乙基-3-(4-甲氧基苯醯基）嘧吩-2-基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-[5 -乙基-3-(4-甲氧基苯醯基）嘧吩-2-基]-2-吡咯啶-1-基 乙醯胺； N-[4-甲基-3-(苯醯基）遠吩-2-基]-2-六氫吡咬-1-基乙醯 胺； 1[4,5-二甲基-3-(4-氯苯醯基）嘧吩-2-基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-[3-(4-氯苯醯基）-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-[3-(4-氯苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； N-[3-(2_糠醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-[3-(2-糠醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基）-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； 4-({2-[(六氫吡啶-1-基乙醯基）胺基]-4,7-二氫-5H-嘧吩并 [2,3-c]吡喃-3-基}羰基）苯酸曱酯； N-[3-(3-氯苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-[3-(2_糖酿基）-4,7·二氮- 5H-P塞吩弁[2,3-c]p比喃-2 -基]-2-六氯？比。定-1 -基乙酿胺， N-[3-(2-糖酿基）-4,7-二氮-5H- 口塞吩弁[2,3-c] ρ比喃-2-基）-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； 88449 -45- 200418863 N-{3_[(4-氯苯醯基）磺醯基]嘍吩-2-基}-2-六氫吡啶-1-基 乙醯胺； N_[(2Z，3Z)_3-(4-氯伸苯甲基）-3,4,5,7_四氫_2H-嘧吩并 [2,3_C]峨喃-2-亞基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； [(4 -乳本基）（^一乙基胺基）甲基]_4,7-二氮_5H-p塞吩并 [2’3<>比喃_2_基卜2-六氫吡啶-1-基乙醯胺，二鹽酸鹽； N {3 [(4_乳苯基）（經基）甲基]_4,7_二氫_5H-p塞吩并[2,3-c] 硫外t喃-2-基卜2_六氫峨咬_1_基乙醯胺； N]3_[(l氯苯基）（羥基）甲基]_4,7_二氫-5H-噻吩并[2,3-c] 石爪峨喃基广2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； N-[3-(4_氯苯醯基）_4,7_二氫-5H_噻吩并[2,3-e]吡喃_2_ 基]·2_[3-(羥基甲基）六氫吡啶—i—基]乙醯胺； [(4""氟本&&基）-4,7_二氫_5H-p塞吩并[2,3-c]硫峨喃-2_ 基]_2_[3-(羥基甲基）六氫吡啶_丨_基]乙醯胺； 2-azepan-l-基 _N-[3-(4_ 氯苯醯基）-4,7_ 二氫-5H-噻吩并 [2,3-c]硫吡喃_2_基]乙醯胺； 2-azepan-l-基-N-{3-[(4_ 氯苯醯基）（羥基）甲基]_4,7-二氯 -5H-噻吩并[2,3_c]硫吡喃_2-基}乙醯胺； Ν-[3·(4-氯苯醯基）-4,7_二氫—5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃_2_ 基]-N-曱基-2 -六鼠p比π定基乙酿胺； 2-(3-羥基六氫吡啶-1-基>ν-[3-(4-甲基苯醯基）-4,7_二氫 -5Η-邊吩并[2,3-c]吡喃-2-基]乙醯胺； N-[3-(4-甲基苯醯基）_4,7_二氫_5H_噻吩并[2,3-c]吡喃 基]-2 -六氫峨咬-1 -基乙醯胺； 88449 -46- 200418863 N-[3_(4-甲基笨醯基）_4,7-二氫-5H_嘧吩并[ L Cj硫p比喃 -2_基]-2-六氫吡啶基乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶_；μ*)-Ν_[3_(4_甲基笨醯基）二气 -5Η-嘍吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]乙醯胺； N-[3-(3-氯苯醯基）_4,7_二氫_5H_,塞吩并[2,3_c]硫吡喃 基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； Ν-{3-[(3·氯苯基）（羥基）甲基]_4,7_二氫-5H-嘍吩并[2 3<] 硫峨喃-2-基}-2-(3-羥基六氫吡唆-1-基）乙醯胺； N_[3-(3•氯苯醯基）_4,7·二氫_5H_嘍吩并[2,3_c]硫吡喃_2_ 基]_2_(3_羥基六氫吡啶_丨_基）乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶基）_N_{3_[3_(三氟甲基）苯醯 基]-4,7-二氫-5H-嘍吩并[2,3-c]硫吡喃_2-基}乙醯胺； 2-六氫吡啶-1-基_N_{3_[3_(三氟甲基）苯醯基]_4,7_二氫 -5H_喳吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基}乙醯胺； 2 (3-·基氫p比唆]_基）_n_(3-{經基[3-(三氟甲基）苯基] 甲基}_4,7-二氫-5H-嘍吩并[2,3_c]硫吡喃-2-基）乙醯胺； N-[3-(3,4-二氣苯醯基）-4,7-二氫_5H_嘧吩并[2,3_c]硫吡喃 -2-基]-2-六氫吡啶基乙醯胺； 1[3-(2,2-二甲基丙醯基）_4,7-二氫-511-嘍吩并[2,3-〇]硫吡 喃-2-基]-2-(3-羥基六氳吡啶-1-基）乙醯胺； 2-六氫吨啶-1_基->^[3_(,塞吩_2_基羰基）_4,7_二氫彳H_噻吩 并[2,3-c]硫吡喃-2-基]乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶_；[_基）_ν-[3-〇塞吩-2-基羰基）-4,7-二氫 5 Η p塞吩弁[2，3 - c ]硫峨喃-2 -基]乙酿胺； 88449 •47- 200418863 N-[3-(3,4-二氯笨醯基）_4,7_二氫-5H_嘍吩并[2,3_c]硫吡喃 -2-基]-2-(3-羥基六氫吡啶β1_基）乙醯胺； N-{3-[經基（4-甲基苯基）甲基]_4,7_二氫_5H_噻吩并[2,3_c] 硫说喃-2-基}-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； N {3 [每基（4-甲基苯基）甲基]— 4,7-二氫- 塞吩并[2,3-c] 叶匕喃-2-基}-2-(3-羥基六氫吡咬_1_基）乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶基）_N_(3_{羥基[3兴三氟甲基）苯基] 甲基}-4,7_二氫塞吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基）乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶基甲基_5_(三氟甲 基）·1Η-吡唑-4-基]羰基卜4,7-二氫-5H-p塞吩并[2,3-c]硫吡喃 -2 -基）乙酿胺； 2-六氫峨咬小基秦[3-(噻吩_2_基羰基）_4,7胃二氫·5H_嘧吩 并[2,3-c]吡喃-2-基]乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶基）_N_[3_(嘧吩基羰基）_4，厂二氫 -5H-碟吩并[2,3-c]吡喃_2_基]乙醯胺； Ν-(3-{[1-甲基-5-(三氟甲基）_1;^吡唑_4_基]羰基卜4,7_二 氫-5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基）_2_六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-(3_{經基以·甲基_5_(三氟曱基）_m_吡唑_4_基]曱 基}-4,7-二氫_5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃_2_基）_2_六氫吡啶 基乙醯胺； N-(3_{ 基[1_甲基_5_(三氟甲基）_m_吡唑_4_基]曱 基}·4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃_2_基）_2-(3_羥基六氫 口比咬-1-基）乙酿胺； 2-(3-羥基六氫吡啶-^基）_n_{3-[羥基（嘧吩-2_基）甲 88449 -48- 200418863 基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃_2-基}乙醯胺； N-{3-[羥基（者吩-2-基）甲基]_4,7_二氫·5H_嘍吩并[2,3_c] 硫外b喃-2-基}-2-六氫p比淀-1-基乙酸胺，· N-[3-(4-氟苯醯基）_4,7_二氫_5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2- 基]-2 -六鼠p比淀-1-基乙酿胺； 2-六氫吡啶-1_基氺-[3-(4•六氫吡啶-丨_基苯醯基）-4,7_二氫 -5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]乙醯胺； N-[3-(4-氟苯醯基）_4,7_二氫_5Η-噻吩并[2,3_c]硫吡喃_2_ 基]-2-(3-羥基六氫吡啶_1_基）乙醯胺； N-{3-[(4-氟苯基）（羥基）甲基卜4,7_二氫_5H〜塞吩并[2,3_司 硫吡喃-2-基}-2-(3-羥基六氫吡啶基）乙醯胺； N-[3-(3,4-一氟苯醯基）_4,7_二氫_5H_噻吩并[2,3-c]硫吡喃 基]-2_(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； N-[3-(3_氟苯醯基）_4，八二氫巧H_噻吩并[2,3_c]硫吡喃_2_ 基]六氲峨唆-1-基乙酸胺； N-[M3-氟苯醯基）_4,7-二氫_5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃_2_ 基]-2-(3-羥基六氫吡啶_丨_基）乙醯胺； N-{3-[(3-|i苯基）（經基）甲基]_4,7_二氯塞吩并〇c] 硫吡喃-2-基卜2_(3_羥基六氫吡啶基）乙醯胺； N-[3-(3-氣苯醯基）_4,7_二氫-5H_噻吩并[2,3_c]吡喃士 基]2 (3 |^基/、氮^比咬_^_基）乙酿胺； N]%[(3-就苯基難基）甲基吩并〇c] 硫峨喃_2-基卜2-六氫吡啶_丨_基乙醯胺； N-{3_[經基（4_甲基苯基）甲基]_4,7_二氫·5h♦分并 88449 -49- 吨°南、2、義γ Χτ 土 六氫吡啶-1-基乙醯胺； Ν、[3、(3 〜 基]、2 氣本醯基）-4,7-二氫-5Η-嘧吩并[2,3_c]吡喃_2_ 、六氣吨啶-1-基乙醯胺； 辟 弋3-氟苯氧基）苯醯基]-4,7-二氳-5H-嘧吩并[2,3-c] W基卜 2 -六氮外1：唆-1-基乙酿胺； Ί(3'氟苯醯基）_4,'二氫-5H-噻吩并[2,3_c]吡喃一2_ φ]-2-Γ^ 、- 备基六氫吡唆-1-基）乙醯胺； Ν·{3 石危11比喃 [2'(3_氟苯氧基）苯醯基]_4,7_二氫_5Η-ττ塞吩并[2,3_c] 2_基}-2-(3-經基六氫p比咬-1-基）乙酿胺； 《3_[(3 -氟苯基）（羥基）甲基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3_c] 比南-2-基}_2_六氫吡啶β1_基乙醯胺； 1六氫吡啶_1_基-Ν-{3_[3_(三氟甲基）苯醯基]_4,7_二氫 塞吩并[2,3_c]吡喃_2_基}乙醯胺； 2_(3_羥基六氫吡啶小基）-Ν_{3_[3_(三氟曱基）苯醯 基]_4,7_二氫_5Η_嘧吩并[2,3-c]吡喃_2_基}乙醯胺； N_[3-(l，i’_二苯基-4-基羰基）_4,7_二氫-5H-嘧吩并[2,3_c] 硫吡喃-2-基]-2-六氫吡啶-1乂基乙醯胺； N-(3-{羥基[3-(三氟甲基）苯基]甲基卜4,7_二氫—5H_嘧吩并 [2,3-c]p比嚼-2 -基）-2-六鼠峨咬-1-基乙酿胺；及 N-[3-(l，l，-二苯基-4-基羰基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c] 硫吡喃·2-基]-2-(3-羥基六氫吡啶-^^基）乙醯胺。 實例18 :經選擇化合物之生物活性 經選擇之化合物，以如美國專利第5859188號（Geary等 人，1999)所述之結合分析中評估其抗寄生蟲活性。評估結 88449 -50 - 200418863 果如表2所列，其中％抑制意指如所述之25微莫耳放射線標記 配位基之置換百分比。 表2 化合物 化合物 %抑制 748334 1 93-99 748394 2 85-95 748702 3 96-97 748703 4 72-84 745876 5 52-54 745878 6 64-70 753839 η 76-78 753932 8 90-92 760815 9 51-77 760817 10 21-38 761372 11 59-85 761375 12 83-87 761455 13 49-70 761457 14 25-35 764894 15 0-18 770058 16 37-42 770059E 17 15-37 770062 18 70-85 770064 19 59-67 770065 20 86-88 88449 -51 - 200418863 770422 21 38-47 771806 23 22-28 771807 24 11-58 771808 25 31-48 769474 26 90-91 769475 27 77-96 771832 28 11-79 771833 29 88-95 773052 30 14-68 773053 31 28-32 773055 32 73-87 773056 33 92-94 773202 34 100 773374 35 80-81 776744 36 92-94 780307 37 0-66 780493 38 68-73 780494 39 49-50 780497 40 100 781016 41 97-100 781017 42 100 781549 43 100 781787 44 34-43 781854 45 82-83

88449 -52- 200418863 781855 46 32-41 781967 47 55-62 782206 48 54-55 782209 49 46-55 782600 50 81-87 782601 51 84-86 782602 52 84-92 782603 53 19-20 782604 54 93-97 782605 55 100 782606 56 99-100

經本發明之詳述及參照其具體實施例後，非悖離所附申請 專利範圍之範疇内所達成之修飾及變化係為顯而易知的。

88449 53-

Claims (1)

1. 200418863 拾、申請專利範圍： 1 · 一種式I之化合物包括

   其中· Formula I 1及112係選自由Η、烷基、苯基、經取代苯基、苯甲基、 經取代苯曱基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基伸甲基及 經取代雜芳基伸甲基所組成之群組；或 Ri及R2與其連接的碳可形成5至10員之經取代或未經取 代碳環或雜環烷基環； R3為烧基、雜烧基、環烧基、經取代或未經取代芳基或 經取代或未經取代雜芳基； R4及R5各獨立為Η、烷基、雜烷基、環烷基、芳基、芳 燒基、雜芳基或雜芳烷基； R4及與其連接的氮共同形成3至8員經取代或未經取 代含氮環； 或雜芳烷基； 為氫及μ2為-oh;或 Ml及Μ2可共同形成羰基（c==〇)。 2 ·根據申請專利範圍第 。 固弟1項之化合物，其中心及化形成 貝含有一選自〇、NS夕她広 A b之雜原子之雜環烷基環。 88449 200418863 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中K及R2係選自η 或烷基。 4 ·根據申请專利範圍第1項之化合物，其中R3為經取代或未 經取代芳基。 5 ·根據申请專利範圍第1項之化合物，其中&為經取代或未 經取代雜芳基。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中雜芳環為丨_甲基 -5-三氟甲- l-t?比σ坐基。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中雜芳環為2_嘍吩 基。 8·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中雜芳環為2_呋喃 基。 9·根據申請專利範圍第j項之化合物，其中以及&共同形成 視需要經-ΟΗ取代之丨_六氫吡啶環。 10·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中及心為Η。 11 ·根據申請專利範圍第丨項之化合物，係選自包括下列所組 成群組： N-[3-(4-氯苯醯基）_4,7_二氫_5H〇塞吩并[2,3·^比喃 基]-2-六氫吡啶-丨_基乙醯胺； N-{3-[4-(氣苯基）（羥基）甲基]-4,7-二氫_5h”塞吩并 [2,3^]吡喃-2-基}_2-六氫吡啶_1-基乙醯胺； N-[3-(4-氯苯醯基）_4,7-二氫·5H_嘧吩并[2,3<]吡喃 基]-2-(3-羥基六氫吡啶基）乙醯胺； Ν-{3_[4·(氣苯基）（羥基）曱基>4,7_二氫_5h•屢吩并 88449 200418863 [2，3 - c ] p比喃-2 -基} - 2 - (3 -經基六氮p比°定-1 -基）乙酿胺， N-[5_乙基- 3- (4-甲氧基苯酿基）ρ塞吩-2-基]-2-六鼠峨ϋ定-1 * 基乙醯胺； Ν-[5-乙基-3-(4-甲氧基苯醯基）嘧吩-2-基]-2-吡咯啶-1-基 乙醯胺； Ν - [ 4 -甲基-3 -(苯酿基）ρ塞吩-2 -基]-2 _六鼠？比ϋ定-1 _基乙酿 胺； Ν-[4，5·二甲基_3·(4-氣苯酸基）遠吩-2-基]-2-六鼠1?比17定-1 _ 基乙醯胺； Ν-[3-(4-氯苯醯基）-4,7-二氫_5Η-噻吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2 -六鼠峨σ定-1 -基乙酿胺， Ν-[3_(4-氯苯醯基）_4,7-二氩-5Η-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2_ 基]-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； N-[3-(2-糠醯基）-4,7-二氫-5H-u塞吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2 -六鼠p比ϋ定-1 -基乙驢胺， Ν-[3-(2-糠醯基）-4,7-二氫-5Η-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2-(3-¾基六氮p比°定-1-基）乙酿胺； 4-({2-[(六氫吡啶-1-基乙醯基）胺基]-4,7-二氫-5H-嘧吩 并[2,3-c]吡喃-3-基}羰基）苯酸甲酯； N-[3-(3-氯苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2 -六鼠p比咬-1 -基乙酸胺； N-[3-(2-糠醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2 _六氮p比唆-1 -基乙酿胺， N-[3-(2-糠醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2- 88449 200418863 基）-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； N-{3-[(4 -氯苯ϋ基）磺醯基]π塞吩-2-基}-2-六氫说11定-1-基 乙醯胺； Ν-[(2Ζ，3Ζ)-3-(4-氯伸苯甲基）-3,4,5,7-四氫-2Η-嘧吩并 [2,3-c]吡喃-2-亞基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-{3-[(4_氯苯基）（二乙基胺基）甲基]_4,7_二氫-5H-嘧吩 并[2,3-c]批喃-2-基}-2-六氫吡唆-1-基乙醯胺，二鹽酸鹽； N-{3-[(4-氯苯基）（羥基）甲基]_4,7·二氫-5H-嘍吩并 [2,3-c]硫p比喃-2-基}-2 -六氯ρ比咬-1-基乙酿胺； Ν-{3-[(4·氯苯基）（羥基）曱基]-4,7-二氫-5H-嘍吩并 [2，3 - c ]硫p比喃-2 _基} _ 2 - ( 3 - 基六氯p比。定-1 ·基）乙酿胺， Ν-[3-(4-氯苯醯基）-4,7_二氫-5Η-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2-[3-(經基甲基）六氫ρ比咬-1-基]乙醯胺； N-[3-(4-氯苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘍吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2-[3-(經基甲基）六氫p比唆-1-基]乙醯胺； 2-azepan-；U 基-N_[3-(4-氯苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并 [2,3-c]硫峨喃_2·基]乙酷胺； 2-azepan-l_*-N_{3_[(4-氯苯醯基）（羥基）甲基]-4,7-二氫 -5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基}乙醯胺； N_[3-(4-氯苯醯基）_4,7_二氫_5H_嘧吩并[2,3-c]琉吡喃_2-基]-N-曱基六氫吡啶-1-基乙醯胺； 羥基六氫吡啶-1-基）-N-[3-(4-甲基苯醯基）-4,7-二氫 -5H_隹吩并[2,3_c]吡喃-2-基]乙醯胺； >1-[3-(4-甲基苯醯基）_4,7-二氫-5]9[_魂吩并[2,3-〇]吡喃-2- 88449 -4- 200418863 基]六氫P比淀-1_基乙醯胺； N-[3-(4-甲基苯酿基）_4,7_二氫_5H4吩并[2,3_c]硫吨味 - 2_基]-2-六氫吡啶_ι_基乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶-丨-基卜冰^气4·甲基苯醯基>4,7·二气 -5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃_2_基]乙醯胺； 里 N-[3_(3-氣苯醯基）_4,7_二氫_5Η-嘧吩并[2,3_c]硫吡喃 基]-2-六氫ρ比咬-1-基乙酸胺； Ν-{3-[(3-氯苯基）（羥基）甲基]_4,7-二氫·5η”塞吩并 [2,3-c]硫吡喃-2-基}-2-(3-羥基六氫吡啶-丨-基）乙醯胺· N-[3-(3_氯苯醯基）_4,7_二氫-5H-嘧吩并[2,3_c]硫吡喃_2_ 基]-2-(3-羥基六氫峨咬_1_基）乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶_；[_基）_N_{3_[3_(三氟甲基）笨醯 基]4,7 一氮_5H-碟吩弁[2,3-c]硫ρ比喃_2_基}乙酿胺； 2-六氳吡唆-1-基-N-{3-[3-(三氟甲基）苯醯基]_4,7-二氫 -5H-碟吩并[2,3-c]硫吨喃-2-基}乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）-N-(3-{羥基[3-(三氟甲基）苯基] 甲基}-4,7-二氫-5H-遠吩并[2,3-c]硫口比喃-2-基）乙醯胺；· N-[3-(3,4-二氯苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡 喃-2 -基]-2 -六氮ρ比唆-1-基乙酸胺； N-[3-(2,2_二甲基丙醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫 口比喃-2 -基]-2-(3-¾基六氮被°定-1-基）乙酸胺； 2 -六氣p比°定-1-基-Ν-[3-(β塞吩_2_基幾基）-4,7 -二氮- 5H -魂 吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]乙醯胺； 2-(3-經基六氫外b0定-1-基）-N- [3-(魂吩-2-基幾基）-4,7 -二 88449 - 5 - 200418863 氫-5H-遠吩并[2,3-c]硫p比喃-2-基]乙酸胺； N-[3-(3,4-二氣苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡 喃-2-基]-2-(3-羥基六氫吹咬-1-基）乙醯胺； N-{3_[經基（4-甲基苯基）甲基]-4,7_二氫-5 H-碟吩并 [2,3-c]硫吡喃-2-基}-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； N-{3-[經基（4-甲基苯基）甲基]_4,7-二氫-5 H-碟吩并 [2,3-〇]?比喃-2_基}-2-(3-經基六氫？比唆-1-基）乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶小基）_N-(3-{羥基[3_(三氟甲基）苯基] 甲基}·4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃-2_基）乙醯胺；_ 2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）_N_(3_{[1_曱基_5_(三氟甲 基）-1Η-吡唑-4-基]羰基}-4,7-二氫-5H_噻吩并[2,3-c]硫吡 喃-2-基）乙酿胺； 2-六氫吡啶-1-基-N-[3-〇塞吩-2-基羰基）_4,7-二氫-5H·^塞 吩并[2,3-c]p比喃-2-基]乙醯胺； 2_(3_羥基六氫吡啶-1D_N_[3七塞吩·2_基羰基>4,7-二 氫-5H-嘍吩并[2,3-c]吡喃基]乙醯胺； Ν-(3-{[1-甲基-5-(三氟曱基）_1H_吡唑_4_基]羰基卜4,7_二· 氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃_2_基）-2-六氫吡啶_1_基乙醯 胺； N-(3-{羥基[1-曱基_5_(三氟曱基）_m-吡唑-4-基]甲 基}-4,7-二氫-5H-嘍吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基）-2-六氫吡啶 • 1 -基乙酸胺； N-(3-{羥基[1-甲基(三氟甲基）_m•吡唑_4_基]甲 基}-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃_2-基）-2-(3-羥基 88449 200418863 六氮？比ϋ定_ 1 -基）乙酿胺， 2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）-Ν-{3-[羥基（噻吩-2-基）甲 基]-4,7-二氫-5Η-噻吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基}乙醯胺； N-{3-[羥基〇塞吩-2-基）甲基]-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c] 硫p比喃-2 -基} - 2 -六鼠ρ比17定-1 -基乙酿胺， N-[3-(4-氟苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2 -六鼠说咬-1 -基乙酿胺， 2-六鼠峨咬-1 -基-N-[3-(4 -六鼠峨咬-1 -基求S&基）-4，7- 一 氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]乙醯胺； N-[3-(4-氟苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘍吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2 - (3 -經基六鼠^比σ定-1 -基）乙酿胺， Ν-{3-[(4-氟苯基）（羥基）甲基]-4,7-二氫-5Η-噻吩并 [2，3 - c ]硫峨喃-2 -基} - 2 - (3 -經基六鼠ρ比σ定-1 -基）乙ί&胺， Ν-[3-(3,4-二氟苯醯基）-4,7-二氫-5Η-嘧吩并[2,3-c]硫吡 喃-2 -基]-2 - (3 -經基六鼠被唆-1 -基）乙酸胺， N-[3-(3-氟苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2 -六氮p比σ定-1 -基乙驢胺， Ν-[3-(3-氟苯醯基）·4,7-二氫-5Η-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2 - ( 3 -技基六鼠p比σ定-1 -基）乙酿胺， Ν-{3-[(3-氟苯基）（羥基）甲基]-4,7-二氫-5Η-嘧吩并 [2，3 - c ]硫ρ比喃-2 -基} - 2 - (3 -沒基六鼠被°定-1 -基）乙酿胺， Ν-[3-(3-氯苯醯基）-4,7-二氫-5Η-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2-(3-¾基六氮ρ比唆-1-基）乙酸胺， N-{3-[(3-氟苯基）（羥基）曱基]-4,7-二氫-5H-噻吩并 -7- 88449 200418863 [2，3 - c ]硫p比喃-2 -基}-2 -六鼠基乙酿胺， N-{3-[羥基（4-甲基苯基）甲基]-4,7-二氫-5H-噻吩并 [2,3-c]p比喃-2 -基}-2 -六氮峨σ定-1-基乙酿胺， Ν-[3-(3-氟苯醯基）-4,7-二氫-5Η-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2 -六鼠^比。定-1 -基乙酿胺， N-{3-[2-(3-氟苯氧基）苯醯基]-4,7-二氫-5H-噻吩并 [2，3 - c ]硫p比喃-2 -基} - 2 -六氮p比11定-1 -基乙酿胺； N_[3-(3-氟苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3_c]吡喃-2_ 基]-2-(3-¾基六氮^^-1-基）乙酿胺， N-{3-[2-(3-氣苯氧基）苯酿基]· 4，7 -二鼠-5 Η - ρ塞吩弁 [2，3-c]硫ρ比喃-2_基}-2-(3-經基六氮ρ比β定-1-基）乙酿胺， Ν-{3-[(3-氟苯基）（羥基）f基]-4,7-二氫-5Η-噻吩并 [2,3-c]p比喃-2-基}-2 -六氯ρ比σ定-1-基乙酸胺； 2 -六鼠p比°定-1-基-Ν-{3-[3-(二氣甲基）苯酿基]-4，7 -二鼠 -5Η-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基}乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）-N-{3-[3-(三氟甲基）苯醯 基]-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基}乙醯胺； Ν-[3-(1，Γ·二苯基-4-基羰基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c] 叶匕喃-2 -基]-2 -六氮？比。定-1 -基乙酿胺； N-(3-{羥基[3-(三氟曱基）苯基]甲基卜4,7-二氫-5H-嘧吩 弁[2,3-c]p比喃-2 -基）-2 -六鼠p比σ定-1-基乙酿胺；及 N-[3-(l，l’-二苯基-4-基魏基）-4,7 -二氯- 5Η-ρ塞吩弁[2,3-c] 硫p比喃-2 -基]-2 - (3 -备基六氯ρ比σ定-1 -基）乙酸胺。 12. —種組合物，其包括1至3個根據申請專利範圍第1項之化 88449 200418863 合物。 1 3 . —種組合物，其包括1至3個選自包括下列所組成群組之 化合物： N-[3-(4-氯苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-{3-[4-(氯苯基）（羥基）甲基]-4,7-二氫-5H-嘧吩并 [2，3 - c ] p比喃-2 -基} - 2 -六鼠峨11定-1 -基乙酸胺， N-[3-(4-氯苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； N-{3-[4-(氯苯基）（羥基）曱基]-4,7-二氫-5H-嘧吩并 [2，3 - c ] p比喃-2 -基} - 2 - (3 -殖基六鼠口比σ定-1 -基）乙酿胺， Ν-[5-乙基-3-(4-曱氧基苯醯基）噻吩-2-基]-2-六氫吡啶-1 -基乙醯胺； Ν ·[ 5 -乙基-3 - (4 -甲氧基苯酸基）ρ塞17分-2 -基]-2 - ρ比洛σ定-1 -基 乙醯胺； N-[4_f基-3-(苯醯基）嘧吩-2-基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯 胺； 1^-[4,5-二曱基-3-(4-氯苯醯基）嘧吩-2-基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-[3-(4-氯苯醯基）-4,7·二氫-5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2 -六鼠说11 定-1-基乙酿胺， N-[3-(4-氣苯醯基）_4,7_二氫-5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃-2_ 基]-2-(3 -經基六鼠p比σ定-1_基）乙酿胺， Ν-[3-(2 -糖酸基）-4,7 -二鼠-5Η-ρ塞吩弁[2，3-c]硫 ρ比喃-2· -9- 88449 200418863 基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-[3-(2-糠醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； 4-({2-[(六氫吡啶-1-基乙醯基）胺基]-4,7-二氫_5H-噻吩 并[2,3-c]吡喃-3-基}羰基）苯酸甲酯； N_[3-(3 -氯苯醯基）-4,7_二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-[3-(2-糠醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； β Ν-[3-(2-糠醯基）-4,7-二氫-5Η-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； N-{3-[(4-氯苯驢基）續酿基]p塞吩-2-基}-2 -六鼠0比咬-1-基 乙醯胺； N-[(2Z，3Z)-3-(4-氯伸苯甲基）-3,4,5,7-四氫-2H-嘧吩并 [2,3-c]吡喃-2-亞基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-{3-[(4-氯苯基）（二乙基胺基）甲基]-4,7-二氫-5H-嘧吩 并[2,3-c]吡喃-2-基卜2-六氫吡啶-1-基乙醯胺，二鹽酸鹽；· N-{3-[(4-氯苯基）（羥基）曱基]-4,7-二氫-5H-嘧吩并 [2,3-〇]硫吡喃-2-基}-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-{3-[(4-氯苯基）（羥基）甲基]-4,7-二氫-5H-嘍吩并 [2，3 - c ]硫ρ比喃-2 -基} - 2 _ (3 -經基六鼠p比唆-1 -基）乙酿胺， N-[3-(4-氯苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2-[3-(控基甲基）六氮说σ定-1 -基]乙酿胺， Ν-[3-(4-氯苯醯基）-4,7-二氫-5Η-嘍吩并[2,3-c]硫吡喃-2- 88449 -10- 200418863 基]-2-[3-(經基甲基）六氫p比咬-i_基]乙酸胺； 2-azepan-l-基-N-[3-(4_ 氯苯醯基）-4,7-二氫-5H-噻吩并 [2,3-c]硫吡喃-2-基]乙醯胺； 2-&2邛&11-1-基屮-{3-[(4_氯苯醯基）（羥基）曱基]-4,7-二氫 -5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基}乙醯胺； N-[3-(4-氯苯醯基）-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃-2- 基]-N-甲基-2-六氫p比咬-1-基乙酸胺； 2-(3·羥基六氫吡啶-1-基）-N-[3-(4-甲基苯醯基）-4,7-二氫 -5H-遠吩并[2,3-c]峨喃-2-基]乙酿胺； N_[3-(4 -甲基本酿基）_4,7_二氮- SH-p塞吩并[2,3_c]峨喃-2_ 基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； N-[3-(4_甲基苯醯基）-4,7·二氫-5H_嘧吩并[2,3-c]硫吡喃 -2-基]-2-六氫吡啶-1-基乙醯胺； 2-(3-羥基六氳吡啶-1_基）_>^[3-(4-甲基苯醯基>4,7-二氫 -5H-遠吩并[2,3-c]硫峨喃-2-基]乙蕴胺； N-[3-(3-氣苯醯基）_4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃_2_ 基]-2-六氫吨唆-1-基乙醯胺； N-{3-[(3-氯苯基）（羥基）甲基]-4,7-二氫-5H-漆吩并 [2,3-c]硫p比喃-2-基}-2-(3-經基六氫p比咬-1 _基）乙酿胺； N-[3_(3-氣苯醯基）-4,7-二氫-5H-嘍吩并[2,3-c]硫吡喃_2_ 基]-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）_Ν_{3·〇(三氟甲基）苯醯 基]_4,7_二氫-5Η_嘧吩并[2,3-c]硫吡喃_2-基}乙醯胺； 2-六氫吡啶-1-基-N-{3-[3-(三氟曱基）苯醯基]_4,7-二氫 -11- 88449 200418863 -5H-嘍吩并[2,3_c]硫吡喃_2-基}乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶4•基）_N_(3_{羥基[3_(三氟甲基）笨基] 甲基M，7_H喧吩并[2,3_c]硫外匕喃_2·基）乙酸胺； N-[3-(3,4-二氯苯醯基）_4,7-二氫乃塞吩并[2,3<]硫吡 喃-2-基]-2-六氫吡啶_丨_基乙醯胺； N-[3-(2,2-二曱基丙醯基）-4,7_二氫-5H_嘧吩并[2,3_c]石定 吡喃-2-基]-2-(3-羥基六氫吡啶_丨_基）乙醯胺； 2_六氫吡啶-1-基_N-[3_(噻吩-2-基羰基）_4,7-二氫_5Ή、嘍 吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶_丨_基）_N_[3-(嘧吩_2_基羰基二 氫-5H·噻吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]乙醯胺； N_[3-(3,4-二氯苯醯基）_4,7_二氫_5H^塞吩并[2,3_c]硫吡 喃-2-基卜2-(3-羥基六氫吡啶-丨—基）乙醯胺； N-{3_[經基（4_甲基苯基）甲基]_4,7·二氫-5H-嘍吩并 [2,3<]硫吡喃_2-基}-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； N-{3_[羥基（4-甲基苯基）曱基]-4,7-二氫-5H-嚓吩并 [2,3-c]p比喃_2-基}-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶羥基[3-(三氟甲基）笨基] 甲基卜4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基）乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶基）-N-(3-{[l-甲基-5-(三氟甲 基MH-吡唑_4-基]羰基}-4,7-二氫_5H-嘧吩并[2,3-c]倚吨 喃-2-基）乙醯胺； 2-六氫吡啶-;us_N-[3_(嘍吩-2_基羰基）_4,7_二氫_5H、嗜 为并[2,3-c]p比喃-2-基]乙酿胺； 88449 -12- 200418863 2-(3-經基六氮峨σ定-1-基）-N-[3-(禮吩-2-基魏基）-4,7-二 氫_5H-嘧吩并[2,3-c]吡喃_2·基]乙醯胺； Ν-(3-{[1-甲基- 5- (三氣甲基）-1Η-ρ比ϋ坐-4-基]魏基}-4,7->— 氫- 5Η-隹吩并[2,3-c]硫ρ比喃-2-基）-2-六氫峨咬-1-基乙醯 胺； N-(3-{羥基[1-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-基]甲 基}-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基）-2-六氫吡啶 -1 -基乙酸胺， N-(3-{羥基[1-甲基-5-(三氟曱基）-1Η-吡唑-4-基]甲籲 基}-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2·基）-2-(3-羥基 六氫吡啶-1-基）乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）-N-{3-[羥基（嘧吩-2-基）甲 基]-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基}乙醯胺； N-{3-[羥基〇塞吩-2-基）甲基]-4,7-二氫-5H-嘧吩并[2,3-c] 硫说喊-2 -基} - 2 -六鼠ρ比σ定-1 -基乙酿胺， Ν-[3-(4-氟苯醯基）-4,7-二氫-5Η-噻吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基] 2 -六氮ρ比111定-1 -基乙酸⑮， 鲁 2-六氣咏咬-1 -基-Ν-[3-(4 -六鼠说咬-1 -基苯酿基）-4，7-二 氮-5 Η - ρ塞吩弁[2，3 - c ]硫ρ比喃-2 -基]乙酿胺， Ν-[3-(4-氟苯醯基）-4,7-二氫-5Η-嘧吩并[2,3-c]硫吡喃-2-基]-2 - (3 -經基六氮p比ϋ定-1 -基）乙酿胺， Ν-{3-[(4-氟苯基）（羥基）甲基]-4,7-二氫-5Η-噻吩并 [2，3-c]硫ρ比喃-2-基}_2-(3-經基六鼠ρ比°定-1 -基）乙酿胺， Ν-[3-(3,4-二氟苯醯基）-4,7-二氫-5Η-噻吩并[2,3-c]硫吡 -13- 88449 200418863 喃-2 -基]-2 - ( 3 -經基六氣说σ定-1 -基）乙酸胺， Ν-[3-(3-氣苯酿基）-4,7 -二鼠- 5Η -ρ塞吩弁[2，3-c]硫ρ比喃-2· 基]-2 -六鼠ρ比σ定-1-基乙酿胺， Ν-[3-(3 -氣苯龜基）-4,7 -二氮- 5Η -ρ塞吩弁[2，3-c]硫ρ比喃-2_ 基]-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； N-{3-[(3-氟苯基）（羥基）甲基]-4,7-二氫-5H-嘍吩并 [2，3 - c ]硫π比喃-2 -基} - 2 - ( 3 _經基六鼠峨ϋ定_ 1 -基）乙酸胺， Ν-[3·(3-氯苯醯基）-4,7-二氫-5Η-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2-(3-羥基六氫吡啶-1-基）乙醯胺； N-{3-[(3-氟苯基）（羥基）甲基]-4,7-二氫-5H-嘧吩并 [2，3 - c ]硫p比喃-2 -基} - 2 -六鼠咏σ定-1 -基乙酿胺， Ν-{3-[羥基（4-甲基苯基）曱基]-4,7·二氫-5Η-嘧吩并 [2，3 - c ] ρ比喃-2 -基} - 2 ·六氣口比唆-1 -基乙酸胺， Ν-[3-(3-氟苯醯基）-4,7-二氫-5Η-嘍吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2 -六氮？比。定-1-基乙酿胺， N-{3-[2-(3-氟苯氧基）苯醯基]_4,7-二氫-5H-噻吩并 [2，3 - c ]硫ρ比σ南-2 -基} - 2 -六氮吨唆-1 -基乙驢胺； Ν-[3-(3-氟苯醯基）-4,7-二氫-5Η-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基]-2-(3-¾基六氮p比σ定-1-基）乙酿胺； Ν-{3-[2-(3-氟苯氧基）苯醯基]-4,7-二氫-5Η-嘧吩并 [2,3-〇]硫0比喃-2-基}-2-(3-經基六氯峨1?定-1-基）乙酿胺； Ν-{3-[(3-氟苯基）（羥基）甲基]-4,7-二氫-5Η-噻吩并 [2，3 - c ] ρ比喃-2 -基}-2 -六鼠峨σ定-1-基乙酸胺； 2-六氫吡啶-1-基-Ν-{3-[3-(三氟曱基）苯醯基]-4,7-二氫 -14- 88449 200418863 -5H-嘧吩并[2,3-c]吡喃-2-基}乙醯胺； 2-(3-羥基六氫吡啶基气三氟甲基）苯醯 基]-4,7-一氫_5Η-ρ塞吩并[2,3-c]p比喊-2-基}乙酿胺； N-[3-(l，l -二苯基-4-基幾基）-4,7-二氫-5H-隹吩并[2,3-c] 硫吨喃_2_基]-2-六氫吡啶·丨_基乙醯胺； 14. N-(3-{羥基[3-(三氟甲基）苯基]甲基卜4,7_二氫_5H-噻吩 并[2,3-c]吡喃-2-基）-2·六氲吡啶_；μ基乙醯胺；及 則3-(1，1、二苯基_4_基録）_4,7_二氫_^吩并[2，^] 硫吡喃-2-基]-2·(3_羥基六氳吡啶+基)乙醯胺。 -種治療或預防哺乳動物中寄生蟲疾病之方法，其包括 施予包括1至3個根據申請專 乾圍弟1項之化合物之組 合物至有需要之哺乳動物。 88449 15- 200418863 柒、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   Formula I 88449