TW200418853A

TW200418853A - Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics

Info

Publication number: TW200418853A
Application number: TW092129284A
Authority: TW
Inventors: Bernard Bourrie; Pierre Casellas; Jean Marie Derocq; Samir Jegham; Yvette Muneaux
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 2002-10-23
Filing date: 2003-10-22
Publication date: 2004-10-01
Also published as: JP2006505577A; AU2003292285A1; EP1556380B1; EP1556380A1; DK1556380T3; FR2846330A1; FR2846330B1; AR041690A1; ES2263033T3; DE60304596T2; DE60304596D1; ATE323091T1; JP4599164B2; CY1105158T1; PT1556380E; WO2004037821A1

Description

200418853 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於在3_位置經雜環基取代之吡啶并吲哚酮衍生物、其製備及其醫療學上的應用。【先前技術】法國專利97 08409號揭示式（A)化合物：

其中： -X代表氮或氣原子或甲基或曱氧基； -Π代表氫原子或甲基或乙基； -r2代表甲基或乙基；或 -ΙΊ及r2共同形成（CH2)3基團； -r3可一方面代表視需要以由素原子或甲基或甲氧基取代的苯基，或另一方面代表噻吩基。於此專利的說明中提及，此對結合有丫-胺基丁酸 A(GABAa)受體的ω-調整位具親合性的式化合物，可用於治療與γ·胺基丁酸A受體次型有關的γ-胺基丁酸能a (GABAergic)傳導有關的疾病，如焦慮，睡眠障礙，癲癇【發明内容】本發明主題是有抗癌活性的對應於下式的化合物： 88604 200418853

(I) R3 ο . 其中： -Ri代表氫原子或（Ci-CO烷基； - 心代表氫原子或（c「c4)烷基； -R3代表以甲基作單-或多取代的遠吩基；或單環或雙環雜環基，其係選自：吡啶基，N-氧橋吡啶正雜子，吨_ 唑基，（N-苯基）吡啶基，（N-鹵苯基）吡啶基，呋喃基，吲哚基，（N-芊基哚基，（N-鹵芊基）⑼哚基，苯并,塞吩基或苯并吱喃基，該基是未經取代的或以函素原子或甲基或甲氧基作一或多次取代的； -R4及R5可相同或相異，各獨立代表氫或鹵素原子或經基 ’沒基甲基，（CVC4)燒基，三氟甲基，（Ci-C^)：)^氧基， (q-co烷氧基羰基或氰基。 m 式（I)化合物可以鹼或酸加成鹽的形式存在。此類加成鹽構成本發明的一部分。此等鹽較佳是用醫藥上可接受的酸製備，但其他有用的酸的鹽，例如純化或分離式（I)化合物所用的鹽，也構成本發明的一部分。式（I)化合物也可以水合物或溶劑合物的形式存在，則以與-或多個水分子或溶劑分子結合的形式存在。此類水合物或溶劑合物也構成本發明的一部分。 88604 於本發明說明中： - 鹵素原子意謂··氟，氯，溴或碘； -(Ci_c0燒基意謂：飽和的線性的或分支的含1至4個碳原子的脂肪族基團。可述及的例如甲基，乙基，丙基，異丁基，丁基，及第三-丁基； • (C1_C4)烷氧基意謂：0-烷基，其烷基之定義如前述。更具體地說，本發明主題是式（I)化合物，其中： • Ri代表氫原子或（c「c4)烷基； -R2代表氫原子或（CVC4)烷基； -R3代表以甲基作單-或多取代的嘧吩基；或單環或雙環雜環基，其係選自：吡啶基，吡唑基，（N-苯基）吡唑基 ’（N·鹵苯基）p比唾基，吱喃基，η丨嗓基，（N-爷基）4丨嗓基，（Ν_卤芊基丨哚基，苯并嘧吩基或苯并呋喃基，該基是未經取代的或以自素原子或甲基或甲氧基作一或多次取代的； -R4及可相同或相異，各獨立代表氫或鹵素原子或經基，羥基甲基，（cvc4)烷基，三氟甲基，（Ci_c4)烷氧基， (C1-C4)燒氧基羰基或氰基。可述及的是，在本發明主題式⑴化合物中，較佳的化合物有如下定義： _ Ri代表氫原子或甲基； . 及/或R2代表甲基；一及/或R3代表雜環基，選自N-氧橋说咬正離子，p比症基或苯并嘧吩基，該基是未經取代的或以_素原子或甲基 g86〇4 -9- 200418853 或甲氧基作一或多次取代的；及/或代表甲基；及/或R5代表氫原子甲基。本發明特定主題是如下化合物·· 1’6_—甲基_3十比淀-4-基）-1，9-二氫-21^比淀并[2,3_13]蜊嗓·2-酉同； 5 一甲基-3-(^7比淀-4_基）-1，9-二氫 _2Η_ρ比咬并[2,3-b] 吲哚-2-酮； W二甲基并[2,3-b]W噪-2-酮； 3-(4,6·二甲基吡啶-24) + 6-二甲基—Μ·二氫_2h_吡啶并[2,3-b]H卜朵-2-ϊ同； 3 (1苯并嘧吩-5-基）-1，6-二甲基二氫_2H吡啶并 [2,3-b]H 丨哚-2-酮； 3-(5皆1-苯并，塞吩冬基put三甲基^，^二氫-爪口比啶并[2,3-b]，哚-2-酮； 3 (1H_十木_ι_基）]，6-二甲基十、二氫_如吡啶并 [2,3-b]啕嗓-2-酮； 3·(3·氣吡啶·4·基）+6二甲基十9_二氫-2h_吡啶并 [2,3-b]吲嗓-2-酮； 3-(2,6-二甲氧基说淀冬基甲基^，^氫-抓口比淀并[2,3-b]4嗓-2-酮； 3-(2,6-一甲氧基吡啶-4_基）三甲基q，、二氫_2仏吡啶并[2,3-b]4哚-2-酮； 88604 -10- 200418853 及其鹽，水合物及溶劑合物。【實施方式】根據本發明，式（I)化合物可根據下述方法製備。此法特徵在於：將下式之2-胺基啕哚：

(Π) 其中R!，R2，R4及R5之定義如式（I)化合物内所述，與下式之酯反應：

.OH W η /丫 ⑽ 0—Aik 其中R3之定義如式（I)化合物内所述，Aik代表烷基。此反應是在非質子極性溶劑，較佳是驗性溶劑如p比淀内於週邊溫度至溶劑回流溫度間進行。式（II)之胺基 W 嗓可用如Khim. Geterosikl. Soedin·，1973, 11，647-652及J· Heterocycl. Chem·，1975, 11，135-138所述方法製備。有些式（II)之2-胺基卩?丨嗓衍生物見Khim. Geterosikl. Soedin·，1973, 4, 511-515; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1992, 22, (9), 908-918; Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. -11- 88604 200418853

Transl·)，1970，4，338_343; Tetrahedron，1971，27_5 775-785· Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.)5 1990, 24., (11), 810-812* Tetrahedron Lett·，1996，1Z (28)，4931-4932。式（III)之酯可根據如下反應方案製備： 0 0

II II R^CH^C-O-Alk +. HC-〇-C2H5 —^ (ΠΙ) (IV) (V) 式（IV)之乙酸酯或對應的酸衍生物一般是已知的及/或商業上可購得的。 2-(4,5-二甲基-2-〃塞吩基）乙酸的甲基g旨見j· Heterocycl. Chem·, 1988, 21，1571-158 卜本發明此類化合物也可以有如下特徵的方法製備：以下式之胺基啕哚：

2 -R 、中Ri，r2，r4&r5之定義如式（i)化合物内所述，與下式之酯反應：

/A %、h3 <C 丫0 (VI) 〇~Alk 其中反3之定義如式⑴化合物内所述，Aik代表Ci-C4燒基。 88604 -12- 200418853 此反應是在質子極性溶劑，較佳是酸性介質内於週邊溫度至溶劑回流溫度間進行。式（vi)化合物是用二甲氧基_N，N_二甲基$烷胺（VII)以類似 J. Org· Chem·，1982, 42, 2846-2851所述方法製備，或用Bredereck’s試劑（第三·丁氧基雙（二甲基胺基）甲烷）根據 J· Org· Chem·，1982，1^，2846-2851及根據如下反應方案製備： AUrOW/TT + R3-CH2-COOH ----R3-CHrC00Alk (IV) /Ή3 Ηίτ <c (VI) 、θ0

I 0—Aik 本發明有些化合物之製備於下述實例中說明。此等實例並非限制性的，只是用以說明本發明。實例中化合物的編號請參考下表内之編號，表内說明少數本發明化合物之構造及性質。負子核磁共振（NMR)所觀祭到的信號以umsq記錄，視需要包括TFA·，參考值置於d6-DMS〇内，其位於四甲基甲矽烷2.50PPm内。化學位移δ以ppm表示，信號如下表示：$ •單峰；bs ··廣單峰；d ··雙峰；S(i :裂雙峰；t :三宰、七 :裂三峰；q:四辛；mt:多_。於下述製備及實例中使用如下縮窝： 88604 -13- 200418853 TFA ··三氟乙酸 DMSO :二甲基亞砜 DCM :二氯甲烷 DMF :二甲基甲醯胺 AcOEt :醋酸乙酯 AcOH :乙酸 MTBE :甲基第三·丁基醚 AT :週邊溫度 TLC :薄層色層分析式（II)化合物之製備式（Π)化合物可以二種互變異構物形式存在：

或

N，l，5-三甲基-1H-吲嗓-2-胺鹽酸鹽 A) N\4-甲基苯基）乙醯肼將104.8克1-(4-甲基苯基）肼鹽酸鹽懸浮於525毫升異丙基乙酸酯内，加104.8克碳酸鉀於3〇〇毫升水内的溶液，、然後將混合物揽拌至固體已消失。加77·4克乙酸奸’同日㈣持溫度低於20°C，然後將混合物於加它攪拌。觀察到有沈澱生成，在混合物加熱至55-6(TC時沈澱物消失。有機相用 200毫升水洗二次，然後冷至〇_5t過夜。過濾收取生 -14- 88604 200418853 產物，再用100毫升mtbe洗二次。 NMR CDC13 (300 MHz): 2.02 ppm: s : 3H; 2.29 ppm : s : 3H· 6-14 ppm : d : 1H; 6.73 ppm : d : 2H; 7.03 ppm : d ： 2H; 7.72 Ppm : s : 1H。 B) N，N’·二甲基甲基苯基）乙醯肼將60克上一步騾製得的肼及丨丨·8克溴化四丁基銨懸浮於 240毫升甲苯内，加292克50%的NaOH水溶液，再加155 6 克甲基碘。然後加83克氫氧化鈉小丸，再將反應介質於 80°C加熱6小時。將混合物冷至3〇-35°C，再加500毫升水。鲁有機相用100毫升水洗三次。再將有機相減壓共沸除去水乾燥。 NMR CDC13 (300 MHz): 2.15 ppm: s : 3H; 2.31 ppm : s : 3H· 2.95 ppm : s : 3H; 3.10 ppm : s : 3H; 6.63 ppm : d : 2H; 7.13 ppm : d : 2H 〇 C) N，l，5-三甲基-1Η_吲嗓-2_胺鹽酸鹽將前一步驟所得產物溶於甲苯内，加61·5克氯氧化磷，_ 此混合物於80°C加熱2小時。於80°C加100毫升醋酸乙酯，然後將介質冷至週邊溫度。濾除沈澱物，用50毫升醋酸乙酯洗二次，熔點=222°C。 NMR d6-DMSO (200 MHz) : 2.36 ppm : s : 3H; 3.11 ppm : s : 3H; 3·49 ppm ·· s : 3H; 4.29 ppm : s : 1H; 7·25-7·35 ppm :未解析♦ : 3H; 10.07 ppm :未解析♦ : iH。 Μ 備 1.2 Ν，5·二甲基-1Η-Μ丨嗓-2·胺二鹽酸鹽 -15- 88604 A) N’-(4-甲基苯基）乙醯肼製備此化合物的另一方法說明如下。將5克1-(4-甲基苯基）肼鹽酸鹽溶於水内，然後加三乙基胺至此鹽已中和。用AcOEt萃取，然後將萃取物蒸發至乾。將生成之沈澱物溶於30毫升醚内，然後滴加4.6毫升乙酸酐溶於30毫升醚内的溶液。此混合物於0°C攪拌15分鐘，然後濾除生成之沈澱物，得3克預期化合物。 NMR CDC13 (300 MHz): 2.02 ppm: s : 3H; 2.29 ppm : s : 3H; 6.14 ppm : d : 1H; 6.73 ppm : d : 2H; 7.03 ppm : d : 2H; 7.72 ppm : s : 1H o B) N-甲基甲基苯基）乙醯肼將0.8克60%的NaH懸浮於30毫升DMF内。於0°C滴加3.2 克前一步驟所得肼於20毫升DMF内的溶液。待排氣停止後，加1.8毫升甲基碘，此混合物於週邊溫度攪拌1小時。將混合物倒於飽和NH4C1溶液上，然後用AcOEt萃取。用飽和 NaCl溶液洗數次，然後將萃取物蒸發至乾。殘餘物於二氧化矽膠柱上作色層分析純化，用AcOEt/庚烷混合物（25/75 ;容積/容積）接著（50/50; v/v)洗離，得1_0克預期化合物，為白色粉狀。 NMR CDCI3 (200 MHz): 2.21 ppm: s : 3H; 2.32 ppm : s : 3H; 3.15 ppm : s : 3H; 5.88 ppm : s : 1H; 6.64 ppm : d : 2H; 7.12 ppm : d : 2H 0 C) N，5-二甲基-1H-4哚-2-胺二鹽酸鹽將1.0克前一步驟所製化合物溶於20毫升P0C13内，然後 88604 -16· 200418853 將混合物於100°c加熱2小時。將反應混合物冷卻，加趣。濾除生成之沈澱物，用醚洗，得1.3克預期化合物。 NMR d6-DMSO (300 MHz) : 2.31 ppm : s : 3H; 3.05 ppm : s : 3H; 4.14 ppm : s : 2H; 7·07_7·23 ppm :未解析峰：3H; 1〇 51 ppm : s : 1H; 12.37 ppm : d : 1H。式（III)及（VI)中間體之製備式（III)化合物可以二種互變異構物形式存在：

製備2.1 甲基3-(二甲基胺基）-2-(2-外b淀基）-2-丙酸@旨（VI) 將10克乙基2-(2-p比淀基）乙酸酯，39毫升二甲氧基-n，N-二甲基甲烷胺及1·5毫升N，N，N’，N，-四亞甲基二胺混合，此混

AcOEt及飽和NILtCl溶液的混合物内。靜置分離有機相，用飽和NaCl溶液洗，於NasSO4上乾燥，蒸發，製得預期產物，為油體。 NMR (250 MHz d6-DMSO) : 1.1 ppm : t : 3H; 2.6 ppm : s : 6H, 4 ppm . q . 2H, 7.1-7.3 ppm :未解析辛：2H; 7·5 ppm ·· s :1H; 7.6 ppm : mt : 1H; 8.5 ppm : d : 1H。製備2.2 甲基3-羥基-2-(4-吡啶基）丙酸酯（πΐ) -17- 88604 200418853 將9克乙基2_(心吡啶基）乙酸酯及I·35克95%的NaH於90 毫升甲苯内混合。此混合物於1 〇〇 °C加熱3 〇分鐘’然後冷卻，加8.8毫升甲酸乙酯。此混合物於週邊溫度靜置1小時，於100°C靜置45分鐘。將反應介質冷卻，然後加25.5毫升2N HC1。過濾，將生成之沈澱物溶於Ac〇Et内，再溶於醚内，製得5·56克預期化合物。 NMR (200 MHz d6-DMSO) : 1.1 ppm : t ; 3H； 4 ppm ： q ： 2H; 8 ppm : d : 2H; 8 6 ppm : d : 2H; 9 7 卯爪：s :汨。下表所列中間體是以類似製備2a所述方法製備：⑽代 Μ c I—ο ο 11

Aik 88604 200418853

88604 -19- 200418853 88604 製備 .10 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 r3

Aik

完性埤點(°C )及/或NMR

/〇Me OMe

Me- (d6-DMSO/TFA 200 MHz): 2.8 ppm : s : 6H; 3.6 ppm :s : 3H; 7.35 ppm : d : 1H; 7.7 ppm : s : 1H; 8.4 ppm : d : 1H; 8.6 ppm :s : 1H. (b)

Me

Et -20-

(d6-DMSO/TFA 200 MHz): 6H; 3.5 ppm :s : 2H; 2.7 p^m : s :s : 3H; 3.85 ppm 6H; 6.1 ppm : s : 7.5 ppm : s : 1H. (c) (dg-DMSO/TFA 200 MHz): 2.6 ppm : s :* 6H; 3.45 ppm : s : 3H; 7.35 ppm : d : 1H; 7.4 ppm : s : 1H; 7.5 ppm :s : 1H; 7.7 ppm : s : 1H; 8 ppm : d : 1H.

142°C (d6-DMSO/TFA 200 MHz): 3.65 ppm : s : 6H; 3.75 ppm : s : 3H; 7.15 ppm : d : 1H; ppm : d : 1H; 7·6 ppm :s : 1H; 7.65 ppm : d : 1H; 7.75 ppm : d : 1H，· 7.90 ppm : d : 1H. (d6-DMSO/TFA 200 MHz): 1.05 ppm : t : 3H; 2.5 ppm : s : 6H; 4 ppm q : 2H; 6.45 ppm : d : 1H; 7-7.2 ppm : 未解析峰：4H; 7.55 ppm 7.7 ppm d 1H; 1H. 200418853 (a) ··中間體2_8是用乙基（1-氧橋吡啶正離子）乙酸酯與 Bredereck試劑於85°C加熱2.5小時反應製備。 (1〇:製備2.10化合物是以3“(16“^<:試劑作用於甲基（3-氯吡啶-4-基）乙酸酯上製備，其本身之製備如下。將13.25 毫升二異丙基胺及58.79毫升己烷内的1·6 Μ的BuLi於-78°C 加於160毫升THF内，再加10毫升THF内的3_氯-4-甲基吡啶 (根據J· Organomet· Chem·，FR，1981，216 (2), 139_147製備）。此混合物於50°C攪拌30分鐘，再加12.11毫升碳酸二甲酿，此混合物於50°C攪拌30分鐘，再於週邊溫度攪拌18小時_ 。加100毫升醋酸乙酯，用100毫升醋酸乙酯萃取（3次）。有機相於MgSCU上乾燥，蒸發，殘餘物於二氧化碎上作色層分析，製得310毫克預期化合物。 NMR d6-DMSO/TFA (200 MHz) : 3.6 ppm :未解析锋： 3H，3.85 ppm : s : 2H; 7.45 ppm : d : 1H; 8.4 ppm : d : 1H· 8.6 ppm ·· s : 1H 〇 (c) ·製備2· 11化合物是以Bredereck試劑作用於甲基（2 二甲氧基吡啶-4-基）乙酸酯上製備。此化合物是根據如下步_ 驟製備。 (A) 4-溴甲基-2,6-二甲氧基p比淀將根據 J· Heterocl· Chem·，1974，JLL，251 製備的 1克（2,6_ 二甲基吡啶_4_基）甲醇溶於20毫升内，加〇·84毫升 ΡΒ〇，然後將此混合物於週邊溫度攪拌1〇小時。加戊烷，濾除生成之沈澱物，用戊烷洗，乾燥，製得85〇毫克預期化合物。 88604 -21 - 200418853 NMR d6-DMSO (200 MHz) : 3.75 ppm : s : 6H; 4.45 ppm : s : 2H; 6.35 ppm : s : 2H o B) 4 -氨基甲基-2,6_二甲乳基p比淀將4.3克前一步驟製得的化合物與40毫升EtOH及2.33克 KCN混合，此混合物於回流加熱2小時，然後蒸發溶劑。殘餘物溶於CH2C12内，有機相用水洗，乾燥並蒸發。所得固體用戊烷洗，得1.8克預期化合物。 NMR d6-DMSO (200 MHz) : 3.9 ppm : s : 6H; 4.1 ppm : s : 2H; 6.4 ppm : s : 2H 〇 C) 2,6-二甲氧基吡啶-4-乙酸將1.62克前一步驟製得的化合物置於50毫升EtOH内，加 2.96毫升10 N NaOH，此混合物於回流加熱3小時。蒸發至乾，殘餘物溶於最少量的水内，加濃HC1使pH調整至6。用 AcOEt萃取，將有機相乾燥並蒸發，製得1.5克預期化合物。 NMR d6-DMSO (200 MHz) : 3.5 ppm : s : 2H; 3.8 ppm : s : 6H; 6·25 ppm : s : 2H; 12.50 ppm : bs : 1H 〇 D)甲基（2,6 -二甲氧基p比淀-4-基）乙酸酉旨將1.7克前一步驟製得的化合物置於15毫升MeOH内，冷至+4°C，然後滴加2.5毫升硫醯氯。此混合物於週邊溫度攪拌1小時，蒸發至乾，殘餘物溶於MeOH内，再蒸發及乾燥，製得1克預期化合物。下述中間體以製備2/2所述方法製備。製借2.16 -22·

88604 ⑽

U9°C 與熔點免例1 :化合物3 1，6,9-二甲基 _3_(2-吡啶基）β1，9-二氫 _2Η_吡啶并[2,3_b]吲嗓_2_酮鹽酸鹽將1克製備1.1化合物及1·25克製備2.1化合物於5毫升 AcOH内混合’此混合物於1〇〇加熱18小時。將反應介質倒於80毫升水上，加濃Na〇H溶液使pH調整至9。將所得膠體溶於30毫升AcOEt及DCM (1/1 ;容積/容積）混合物内，用飽和NaCl溶液洗。有機相於Na2S〇4上乾燥，蒸發，得黃色油體，再將其溶於醚鹽酸内。過濾生成的沈澱並乾燥，得 200毫克預期化合物，為黃色粉。熔點>260°C。 NMR (200 MHz d6-DMSO/TFA) : 2.2 ppm : s : 3H; 3.9 ppm :s : 6H; 7·1 ppm : d : 1H; 7.2 ppm : d : 1H; 7.6 ppm :未解析峰：2H; 8.2-8.5 ppm :未解析峰：3H; 8.9 ppm : s : 1H。實例2 ：化合物2 1，6,9·三甲基-3-(4-吡啶基）_1，9_二氫-2H-吡啶并[2,3-b]4 哚-2-酮鹽酸鹽將1克製備1·1化合物及0.744克製備2.2化合物於1〇毫升吡啶内混合。此混合物於1 〇〇°C加熱至TLC測不出尚有製備 2.2化合物殘留，然後蒸發去吡啶，將殘餘物溶於AcOEt/；H2C) 88604 -23- 200418853 (1/1 ;容積/容積）混合物内。有機相於Na2S〇4上乾燥，然後蒸發；將殘餘物溶於AcOEt内，加醚鹽酸使生沈澱。濾除沈澱物’乾燥’得180毫克預期化合物，為黃色粉。溶點>250°C。 NMR (200 MHz d6-DMSO) :2.6 ppm : s : 3H; 4 ppm : s : 3H; 4.1 ppm : s : 3H; 7.2 ppm : d : 1H; 7.5 ppm : d : 1H; 7.9 ppm : s : 1H; 8.8 ppm ·· s ·· 4H; 9.2 ppm : s : 1H。實例3 ：化合物4 1，6-二甲基 _3-(吡啶-4-基）-1，9-二氫 _2H-吡啶并[2,3-b]4丨哚-2-酮鹽酸鹽將1.5克製備1.2所得化合物及2克製備2.2所得化合物溶於20毫升AcOH内。此混合物於l〇〇t：加熱18小時，然後將反應介質倒於100毫升水上。用Et20萃取，再加濃NaOH將水相pH調整至1〇。用Ac〇Et/CH2Cl2(l/l ;容積/容積）混合物萃取數次。有機相用水洗，乾燥，蒸發。殘餘堯物溶於最少量的MeOH内，然後用醚鹽酸沈澱。濾除沈澱物，用Et2〇洗，然後乾燥，製得0.680克預期化合物。實例4 :化合物1 〇 3_(1_苯并嘍吩_3_基）-1，6-二甲基-1，9-二氫-2H_吡啶并 [2,3_b] 4丨嗓-2-酮將2克製備1.2所得化合物溶於10毫升AcOH内，將此混合物加熱至100°C再加10毫升AcOH内的2.66克製備2.6所得化合物，此混合物於100°C加熱2小時。冷卻，濾除沈澱物，再用Ε^Ο洗二次，乾燥，製得2.47克預期化合物。實例5 :化合物9 3-(1-苯并嘧吩-3_基）-1，6,9-三甲基-1，9-二氫-2H-吡啶并 -24- 88604 200418853 [2,3-b]4 丨哚-2-酮將2.46克前一實例所製化合物溶於25毫升DMSO内，加 2.7克〖2(：03及5毫升甲基碘，此混合物於40°C攪拌18小時。過濾反應介質，將濾過物倒入300毫升水内。再過濾，固體用水洗3次。乾燥，用醚洗三次，再乾燥，製得2.44克預期化合物。實例6 :化合物13 1，6,9-三曱基-(3-(1-氧橋吡啶-4-正離子）-2,9-二氫-1H-吡啶并[2,3-b]K丨哚-2-酮將300毫克化合物2與30毫升MeOH混合，然後於0°C加5 毫升CH2C12内的373毫克m-氯苯甲酸，此混合物於週邊溫度攪拌3小時。蒸發，殘餘物溶於亞硫酸氫鈉溶液，用CH2C12 萃取。將有機相乾燥，蒸發，再將殘餘物溶於Et20内，過濾，乾燥，製得235毫克預期化合物。今將少數本發明化合物的物理性質列與下表。於此表中，Me代表甲基。表2

Me

R, Me 化合物 Ri r3 完性熔點(°C )或NMR 1 Me M.p. > 250°C (200 MHz, d6-DMSO/TFA) : 2.4 ppm : s : 3H; 4 ppm : s : 3H; 4.1 ppm :s : 3H; 7.1 ppm : d : 1H; 7.5 ppm : d : 1H; 7.7 ppm : s : 1H; 8 ppm : 未解析峰： 1H; 8.8 ppm : d : 1H; 8.9 ppm : s : 1H; 9 ppm : d : 1H; 9.4 ppm :s : 1H. -25- 88604 200418853 化合物 r3 X) M.p. > 250°C (200 MHz, d6-DMS〇）：2.6 ppm 3H; 4 ppm : s : 3H; 4.1 ppm : s :3H; 7.2 ppm : d : 1H : 7·5 ppm :d : 1H; 7.9 ppm : s : 1H; 8.8 ppm : s : 4H; 9.2 ppm : s : 1H. :s : M.p. > 260°C (200 MHzr d6-DMSO/TFA) : 2.2 .ppm s : 3H; 3.9 ppm : s : 6H; 7.1 ppm : d : 1H; 7.2 ppm : d : If 7“e ppm ·· 未解析♦ 2H; 8.2-8.5 ppm : 未解析峰:3H; 8.9 ppm : s : 1H. M.p. > 280°C (200 MHz, de-DMSO/TFA) : 2.3 ppm s : 3H; 3.6 ppm : s : 3H; 7.1 ppm : d : 1H; 7.4 ppm : d : 1H; 7.8 ppm : s : 1H; 8.5-8.7 PPm : 未解析辛 ·· 4H; _9 ppm : s : 1H._

Me M.p.

236°C

H M.p. > 270°C (200 MHz, de-DMSO) : 2.3 ppm 3H; 3.6 ppm : s : 3H; 7 ppm 1H; 7.1 ppm : 1H; 7.2 ppm : d未解析♦未解析峰 :d未解析學 1H; 7.7 ppm 2H; 8.5 ppm 2H; 9 ppm :- s : 1H; 11.9 ppm : s : 1H.

Me〆 •N /,M3 熔點

130°C 88604 -26- 200418853 化合物 r3

熔點(°C )或NMR

溶點=115°C

熔點=220°C 10 Η

熔點

Me、 .Me 11

熔點=218°C 12

H

Me、 ,Me M.p. > 280°C (200 MHz, d6-DMS〇）：2.2 ppm : ss :3H; 2.35 ppm : s : 3H; 3.6 ppm :s : 3H; 6.7 ppm : s : 1H; 7 ppm : d : 1H; 7·3 ppm : d : 1H; 7.6 ppm : s : 1H; 8 ppm : s _: 1H; 11.8ppm : s : 1H·_ 13

N-0 (200 MHz, d6-DMSO/TFA) : 2.4 ppm : s : 3H; 3.9 ppm : s : 3H; 4 ppm :s : 3H; 7.1 ppm : d : 1H; 7.4 ppm : d : 1H; 7.7 ppm : s : 1H; 8.25 ppm : d : 2H; 8.5 ppm : _d : 2H; 8.8 ppm : s : 1H_ 14

N-0

(200 MHz, d6-DMSO/TFA) : 2.5 ppm : s : 3H; 3.75 ppm : s : 3H; 7.15 ppm : d : 1H; 7.4 ppm : d : 1H; 7.8 ppm : s : 1H; 8.2 ppm : d : 1H; 8.4 ppm : d : 1H; 8.8 ppm : s : 1H 88604 -27- 200418853 化合物 r3

完性熔點(°C )或NMR 15 Η

(200 MHz, d6-DMSO/TFA) : 2.25 ppm :s : 3H; 2.5 ppm : s : 3H; 2.55 ppm : s : 3H; 3.75 ppm : s :3H; 6.9 ppm : s : 1H; 7.1 ppm :d : 1H; 7.4 ppm : d : 1H; 7.7 ppm : s : 1H; 8.25 ppm : s _: 1H; 9.05 ppm : s : 1H_ 16

H

(200 MHz, d6-DMSO/TFA) : 2.4 ppm : s : 3H; 3.65 ppm : s : 3H; 7 ppm :d : 1H; 7.25-7.4 ppm : 未解析峰：2H; 7·65 ppm : s : 1H; 8.15 ppm : sd : 1H; .· · 8.4 ppm : d : 1H; 8.45 ppm : s : _1H; 8.9 ppm : s : 1H_ 17

H

(200 MHz, d6-DMSO/TFA) : 2.4 ppm : s : 3H; 3.7 ppm : s : 3H; 7.1 ppm : d : 1H; 7.45 ppm : d : 1H; 7.55 ppm : d : 1H; 7.7 ppm : s : 1H; 8.3 ppm : s : 1H; 8.55 ppm : d : 1H; 8.75 ppm : s : 1H 18

H

OMe OMe (200 MHz, d6-DMSO/TFA) : 2.45 ppm :s : 3H; 3.7 ppm : s : 3H; 3.95 ppm : s : 6H; 7 p>pm : s : 2H; 7.15 ppm : d : 1H; 7·4 ppm : d : 1H; 7,8 ppm : s : 1H; _8.65 ppm : s : 1H_ 19

OMe OMe (200 MHz, d6-DMSO/TFA) : 2.4 ppm : s : 3H; 3.8 ppm : s : 6H; 4 ppm :s : 3H; 4.1 ppm : s : 3H; 6.95 ppm : s : 2H; 7.1 ppm : d : 1H; 7.5 ppm : d : 1H; 7.8 ppm : _s : 1H; 8.6 ppm : s : 1H_ 20

H

XX (200 MHz, de-DMSO/TFA) : 2.4 ppm : s : 3H; 3.65 ppm : s : 3H; 7 ppm :d : 1H; 7.25-7.4 ppm : 未解析♦ : 2H; 7.55 ppm : d : 1H; 7.6 ppm : d : 1H; 7.8 ppm : s : 1H; 8.05 ppm : d : _1H; 8.25 ppm : s : 1H_ 88604 -28 - 200418853 化合物 r3

完性熔點(°C )或NMR 21

(200 MHz, d6-DMSO/TFA) : 2.4 ppm : s : 3H; 4 ppm : s : 3H; 4.15 ppm :s : 3H; 7.1 ppm : d : 1H; 7.3-7.5 ppm : l解析峰· : 2H; 7.55 ppm : d : 1H; 7.7 ppm : d : 1H; 7.8 ppm : s : 1H; 8.05 ppm : d : 1H; 8.3 ppm : d : 1H 22

H

(200 MHz, d6-DMSO/TFA) : 2.25 ppm :s : 3H; 2.3 ppm : s : 3H; 3.65 ppm : s : 3H; 7 ppm : d : 1H; 7.2-7.4 ppm : 未解析峰 :3H; 7.65 ppm : s : 1H; 7.75 ppm : d '： 1H; 7.85 ppm : d _: 1H; 8.25 ppm : s : 1H_ 23

245°C 24

H — (200 MHz, d6-DMSO/TFA) : 2.4 pj s : 3H; 3.7 ppm : s : 3H; 7·05 ppm : d : 1H; Ί Λ ppm : 1H; 7.5 ppm : d : 1H; 7.75 p一未解析辛 d : 1H; 8 ppm :d : 1H; 8.45 ppm : s :d : 1H; 8.3 25 (200 MHz, d6-DMSO/TFA) : 2.45 ppm :s : 3H; 4.05 ppm : s : 3H; 4.15 ppm : s : 3H; 7.2 ppm : d : 1H; 7.55 ppm : d : 1H; 7·6 ppm : s : 1H; 7.85 ppm : d : 2H; 7.9 ppm : s : 1H; 8.1 ppm : d : 1H; 8.4 ppm : s : 1H; 8.5 ppm : s : 1H. 26

H

(200 MHz, de-DMSO/TFA) : 2.4 ppm s : 3H; 3.75 ppm : s : 3H; 6.6 ppm : d : 1H; 7-7·25 ppm : 未备析峰：4H; 7·4 ppm : s : 1H; 7.45 ppm : d : 1H; 7.65 ppm : d : 1H; Ί.1 ppm : d _1H; 8.4 ppm : s : 1H·_ 88604 -29- 200418853 化合物 Ri R3 完性熔點(°C )或NMR_ (200 MHz, de-DMSO/TFA) : 2.5 ppm : 27

Me

s : 3H; 4.1 ppm : s : 3H; 4.2 ppm : s : 3H; 6.6 ppm : d : 1H; 7-7.25 ppm ：未解析峰 :4H; 7.45 ppm : d : 1H; 7.55 ppm : d : 1H; 7.65 ppm : d :1H; 7.75 ppm : s : 1H. 用本發明式（I)化合物於人乳癌細胞系上作活體外試驗： MDA-MB-231細胞系可由 American Type-Culture Collection (reference HTB26)取得。根據 J.M. Derocq et al·，FEBS Letters，1998，425· 419-425 :治療過的細胞中DNA内加入的[3H]胸腺嘧啶脫氧核苷量方法，於式（I)化合物培養96小時後測定其抗增生效果。以抑制細胞50°/。增生的濃度作為抑制濃度50(IC50)。本發明化合物所展現之IC5〇,以MDA-MB-231細胞系言，一般小於10 μΜ。式（I)化合物也以另一種人乳癌細胞系，稱作MDA-A!的 ••多藥性抗性"（MDR)細胞系作試驗。此細胞系之說明見Ε.

Collomb，C· Dussert and Ρ.Μ. Martin於 Cytometry, 1991， 11(1)，15-25内的報告。說明此細胞系所用’'多抗性” 一詞意謂此細胞系一般對通常用的化學治療藥物不太敏感，特別是對天然的抗有絲分裂藥物，如紫杉醇，長春新驗，或長春花驗，不敏感。本發明化合物對MDA-Ai#抗性細胞系所展現之IC50—般小於10 μΜ。 -30-

88604 200418853 本發明化合物也以人腫瘤異種移植之鼠模型作活體内試驗，此法之說明見·· Mooberry S.L· et al·，Int. J. Cancer，2003， 104(4、· 512-521; Polin L. et al., Invest. New Drugs, 2002, 20⑴· 13-22; Corbett T.H et al., Invest. New Drugs, 1999, 11(1)，17-27。將直徑2至3毫米的之腫瘤片皮下植入Balb/C 種（Iffa-Credo，Lyons，France)的 SCID(嚴重合併免疫不足）

鼠。在腫瘤重量達50-60毫克時，於實驗期中（20至40天）每日或隔日經口或靜脈内給予此等化合物，給予劑量為每次給予10至300毫克/公斤。腫瘤重量是根據這樣的公式計算· :W(腫瘤重量，毫克）=(axb2)/2，其中a及b分別代表腫瘤植入物長度及寬度，毫米）。a及b的測量是用測徑尺完成。比較以試驗化合物治療的一組動物（T)與只給以化合物溶劑的一組動物（C)的平均體重，評估其抗腫瘤效果。此測定於C達約1，000毫克時進行，以T/C比值的％表示。本發明化合物展現活體内抗腫瘤活性（T/C比小於100%)，T/C比明顯地小於或等於42%。 I 是以，根據本發明，式（I)化合物明顯能抑制腫瘤細胞，包括展現多抗性的細胞，的增生。所以很明顯，本發明化合物具抗癌活性。是以，根據本發明另一方面，本發明主題是含式（I)化合物或其醫藥上可接受的酸的加成鹽或式（I)化合物的水合物或溶劑合物的藥物。此等藥物可用於治療學，特別是用於因腫瘤細胞增生所引起或加重的疾病的治療。 -31- 88604 200418853 此等化合物，作為腫瘤細胞增生抑制劑，用於治療原發性或轉移性實體腫瘤，腺癌及癌，特別是乳癌；肺癌；小腸癌，結腸及直腸癌，呼吸道癌，口咽癌，及喉癌；食道癌，肝癌，胃癌，膽管癌，膽囊癌，胰癌；尿道癌，包栝腎、膀胱上皮及膀胱癌；女性生殖道癌，包括子宮、子宮頸、及卵巢癌，絨毛膜及滋養層癌；男性生殖道癌，包括前列腺癌，精囊癌，睪丸癌，生殖細胞腫瘤；内分泌腺癌，包括甲狀腺癌，垂體癌，及腎上腺癌；皮膚癌，包括血管瘤，黑色素瘤及肉瘤，包括Kaposi肉瘤；腦、神經、眼、及腦膜瘤，包括星形細胞瘤，膠質細胞瘤，成膠質細胞瘤，視網膜細胞瘤，神經鞘瘤，神經細胞瘤，神經鞘瘤 (schwannoma)及腦膜瘤；由造血細胞惡性腫瘤所導致的實體瘤’包括白血病，綠色肉瘤，漿細胞瘤，蕈樣霉菌病， τ_細胞淋巴瘤或白血病，非-贺金氏淋巴瘤（n〇n_H〇dgkin，s lymphoma)，惡性血液病及骨髓瘤。根據其另一方面，本發明係關於醫藥組合物，其含作為活性成分的本發明化合物。此等醫藥組合物含有效劑量的至少一種本發明化合物，或其醫藥上可接受的鹽，該化合物的水合物或溶劑合物，及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。該賦形劑㈣據醫藥形式及所需給予方法選自精於此技藝者所知的一般的賦形劑。、：經口：舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部、氣管内内、經皮、或經直腸給予的本發明醫藥組合物，其上 88604 -32 - 200418853 述式（i)活性成分，或其鹽，溶劑合物或水合物可以單位终予劑形作為習用的醫藥賦形劑的混合物給予動物及人以預防或治療上述疾病。適宜的單位給予劑形包括經口給予的劑形，如鍵，軟咬硬明膠膠囊，散，顆粒及經口給予的溶液或懸浮液，舌下、經頰、氣管内、眼内或鼻内，藉吸入的給予劑形，局部、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内給予劑形，經直腸給予劑形及植入劑形。供局部使用時，本發明化合物可製成霜，凝膠，膏或洗液。上述式（I)化合物可以每日劑量0.002至2,000毫克/公斤體重給予要治療的哺乳動物，較佳每日劑量是〇·丨至3〇〇毫克/ 公斤。使用於人時，劑量可由每日〇·〇2至10,〇〇〇毫克，更佳是由1至3,000毫克，視要治療的病人年齡及治療型式為預防或治療而定。特殊情形下劑量可更高或更低；此類劑量仍屬於本發明範圍。根據一般操作，適宜於每一病人的劑量由醫生根據給予方法及病人體重與反應而決定。根據其另一方面，本發明係也關於治療上述疾病的方法 ’包括給予病人有效劑量的本發明化合物或其一種醫藥上可接受的鹽或其水合物或溶劑合物。根據本發明，式（I)化合物可與一（或多種）抗癌活性成分 ’特別是抗腫瘤化合物共同給予，如烷基化劑，如烷基磺私酿（白’肖士（busulfan)) ’達卡巴嗪（dacarbazine)，甲基爷肼 (procarbazine)’氮务（恩比興（chiormethine)，苯丙胺酸氮齐 88604 -33- 200418853 (melphalan)，苯丁酸氮芥（chlorambucil))，環鱗酿胺或異環磷酿胺；亞硝脲類，如卡莫司汀（carmustine)，羅氮芥 (lomustine)，司莫司汁（semustine)或鏈脲黴素（streptozocin) :抗增生秋水仙類，如長春新驗或長春驗；紫杉驗類，如紫杉醇（paclitaxel)或多西他赛（taxotere);抗增生抗生素類，如放線菌素；插入劑，抗增生抗代謝物，葉酸鹽拮抗劑或甲胺喋呤；嘌呤合成抑制劑；嘌呤類似物，如甲硫嘌呤或6-硫烏嗜呤；η密症合成抑制劑，芳香酶（aromatase)抑制劑，卡培他演（capecitabine)或喊淀類似物，如氟尿喊咬，吉西他濱（gemcitabine)，阿糖胞誓（cytarabine)及胞卩密咬阿拉伯糖替（cytosine arabinoside);白瑞夸爾（brequinar);拓譜異構酶抑制劑，如喜樹鹼或依托泊甞（etoposide);抗癌激素激動劑及结抗劑，包括他莫昔芬（tamoxifen);激酶抑制劑，依嗎汀布（imatinib);生長因子抑制劑；抗炎劑，如戊聚糖多硫酸酯，皮質類固醇，潑尼松龍或地塞米松；抗拓譜異構酶藥物，如依托泊嘗（etoposide)，蒽環黴素，包括阿酶素（doxorubicin)，博來黴素（bleomycin)，絲裂黴素 (mitomycin)及光輝黴素（mithramycin);抗癌金屬複合物，銘複合物，順舶，碳銘或草酸銘（oxaliplatin);干擾素-α，三苯基硫麟酿胺或六甲密胺（altretamine);抗血管生成劑；沙力度胺（thalidomide);免疫治療佐劑；或疫苗。根據其另一方面，本發明係也關於治療上述病理的方法，包括給予病人有效劑量的本發明化合物或其一種醫藥上可接受的鹽或其水合物或溶劑合物。 -34- 88604

Claims

200418853 拾、申請專利範圍： 1 · 一種對應於式（I)之化合物

其中： _ R1代表氫原子或（Ci-CO烷基； -R2代表氫原子或（CVC4)烷基； -R3代表以甲基作單_或多取代的嘧吩基；或單環或雙環雜環基，其係選自：吡啶基，N-氧橋吡啶正雜子，吡唑基，（N-苯基）吡唑基，（N-鹵苯基）吡唑基，呋喃基，吲哚基，（N-芊基）⑼哚基，（N__苄基）W哚基 ’表并〃塞吩基或苯并吱喃基，該基是未經取代的或以鹵素原子或甲基或甲氧基作一或多次取代的； -R4及Rs可相同或相異，各獨立代表氫或鹵素原子或經基，羥基甲基，（Ci-CJ烷基，三氟甲基，（cvc4) 燒氧基，（C^CO烷氧基羰基或氰基；其為驗形式或酸加成鹽的形式，及為水合物或溶劑合物的形式。 2.根據申請專利範圍第卜員之式⑴化合物，其特徵在於： -Ri代表氫原子或甲基； - 及/或R2代表甲基； -及/或R3代表雜環基，選自N-氧橋吡啶正離子，吡啶 88604 200418853 1〆协状的戒以齒素原子基或苯并p塞吩基，該基是未·經取或甲基或甲氧基作一或多次取代的’ - 及/或r4代表甲基； • 及/或r5代表氫原子甲基；其為鹼形式或酸加成鹽的形式，及為水合物或)谷劑合物的形式。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物是選自： • 1，6_二甲基比咬_4_基）-l，9-二氫-2H- p比淀并 [2,3-b]^| ^ • 1，6,9-三甲基-3-(吡啶.4_基）_i，9-二氫-2H-吡啶并 [2,3-b]吲哚 _2_酮； • 1，6_二甲基-3·(1-氧橋吡啶正離子）-1,9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b；H丨哚; • 3-(4,6-二甲基吡啶_2_基）-；1，卜二甲基-二氫-2H-峨淀并[2,3-b]W丨嗓-2-酉同； • 3-(1-苯并嘧吩-5_基）_丨，6·二甲基二氫-2Η·吡啶隹并[2,3-b]〃?丨哚-2-酮； • 3_(5_ 氣-1-苯并 4 吩 _3•基）-1，6,9-三甲基-1，9-二氫· -2H-p比咬并[2,3-b]4丨嗓-2-酮；， • 3-(1Η_啕哚二甲基4,9-二氫吡啶并 [2,3-b]吲哚-2-酮； • 3-(3-氣咐啶+基）十。二甲基-19-二氫-2H-吡啶并 [2,3-b]啕嗓-2-酮； • Μ2,6·二甲氧基吡啶-4_基）·ι，6-二甲基-1，9-二氫 88604 200418853 -2Η·ρ比咬并[2,3-b]H丨嗓_2-酮； • 3-(2,6-«一甲乳基 p 比症-4-基）-1，6,9-三甲基-1，9 - 一 ^ -2H-p比淀并[2,3-b]M丨嗓; 其為鹼形式或酸加成鹽的形式，及為水合物或溶劑合物的形式。 4· 一種製備根據申請專利範圍第1至3項任一項之式（I)化合物的方法，其特徵在於：將下式之2-胺基啕哚：

(Π) Γ 其中Ri ’ R2，R4及Rs之定義如申請專利範圍第1項式（I) 化合物内所述，與下式之酯反應： /OH HC O-Alk 其中R3之定義如申請專利範圍第i項式⑴化合物内所述 ’ Aik代表CrCU烷基。 5· —種製備根據申請專利範圍第1至3項任一項之式⑴化合物的方法，其特徵在於：將下式之胺基吲哚： 88604 200418853

RI R2 其中Ri，R2 ’ R4及R5之定義如申轉直 r明專利範圍第1項式（I) 化合物内所述’與下式之酯反應： /CH3 1 R3〆(VI) ® O-Alk 其中R3之定義如申請專利範圍第i項式⑴化合物内所述 ’ Aik代表C1-C4燒基。 6· —種藥物，其特徵為含根據申請專利範圍第1至3項任一項之化合物或此化合物與醫藥上可接受的酸加成鹽，或式（I)化合物的水合物或溶劑合物。 7· 一種醫藥組合物，其特徵在於其含根據申請專利範圍第參 1至3項任一項之式⑴化合物，或醫藥上可接受的鹽，或水合物或溶劑合物。齡 8·—種申請專利範園第1至3項任一項之式（I)化合物之用途二 ’其係用於製備藥物以治療及預防由腫瘤細胞增生引起或加劇的疾病。 88604 200418853 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 拥、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

ο . ω 88604