TW200418818A - Compounds, compositions, and methods - Google Patents

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David J Morgans Jr
Steven David Knight
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Description

200418818 A7 B7 五、發明說明 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相關專利申請案之交互參考 此申請案要求在2002年10月U曰提出的美國臨 時專利申請案編號60/417,889之權益，其併於本文供全 部目的之參考。發明範圍 本發明係關於化合物其是有絲分裂激素（kinesin) KSP之抑制劑且可用於治療細胞增生性疾病，例如癌症、增生、再狹窄、心臟肥大、免疫病症、真菌病症及 發炎。發明背景 在用於治療癌症之醫療劑中，紫杉鹼及長春花贗鹼 是作用在微管上，微管是有絲分裂紡錘體之主要結構要 素，有絲分裂紡錘體負責將基因組之複製體分佈至源自 細胞分裂的兩個子細胞，假設經這些藥劑破壞有絲分裂 紡錘體而導致抑制癌細胞分裂並誘發癌細胞死亡，但 是，微管形成其他型式的細胞結構，包括在神經過程中 用於細胞内輸送之軌跡，因為這些藥劑不是專一性標的 有絲分裂紡錘體，其具有副作用而限制其用途。 如果可以減少與用樂這些藥劑相關的副作用，改進 用於治療癌症的藥劑之專一性，將可因為醫療效益而 有非常大的價值，傳統上，大幅改進癌症之治療是與 由新穎機制作用的醫療藥劑之鑑定有關，此實例包括不 只是紫杉鹼，也包括喜樹鹼類之異構酶I抑制劑，從這 t展2，有絲分裂激素疋新抗癌藥劑之引人標的。 具 經 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418818 A7 ______B7 五、發明說明（2 ) 有絲分裂激素是有絲分裂紡錘體組合及功能之必要 酶，但是通常不是其他微管結構之一部份，例如在神細 過程中，有絲分裂激素在有絲分裂的全部相中扮演必要 的角色，這些酶是”分子運動體，，，其將經由ATP水解 5釋放的能轉化成機械力，驅動細胞體沿著微管方向性地 移動，足夠用於此任務之催化部份是約340個胺基酸之 緊密結構，在有絲分裂期間，激素將微管整理成雙極結 構之有絲分裂紡錘體，激素居間影響染色體沿著紡錘體 微管之移動，以及在有絲分裂紡錘體中與有絲分裂特定 10相有關的結構變化，有絲分裂激素功能之實驗性混亂造 成有絲分裂紡錘體之故障或功能異常，通常導致細胞通 期停止及細胞死亡。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在有絲分裂激素中經鑑定的是KSP, KSP屬於正本 端導向（plus end-directed)的微管運動體之演化性保存激 15素次族其包括反向平行的同型二聚體組成雙極性同型^ 聚體，在有絲分裂期間，KSP與有絲分裂紡錘體之微管 結合，在前中期時，微量注射直接對抗KSP之抗體進 入人類細胞可防止紡錘體極分離，增加單極性紡錘體炎 造成有絲分裂拘留及引發計晝性細胞死亡，KSP及相關 20的激素在其他非人類的器官中，包捆反向平行的微管炎 彼此相對地滑動，因此強迫兩個紡錘體極分離，KSP也 可居間影響後期B紡錘體延長並集中微管在紡錘體極。 人類 KSP (也稱為 HsEg5)經揭示（Blangy，et al·，Ce!1， 83.1 159-69 (1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., -4- 氏張尺度適时公髮） 200418818 A7 B7 五、發明說明（3 ) 39:1635-42 (1996); Galgio, et al.? J. Cell Biol., 135:339-414 (1996); Blangy，et al.，J· Biol· Chem·，272:19418-24 (1997) ; Blangy，et al·，Cell Motil Cytoskeleton，40:174-82 (1998) ; Whitehead and Rattner, J. Cell Sci., 1 11:2551-61 5 (1998); Kaiser, et al.? JBC 274:18925-31 (1999); GenBank accession numbers: X85137, NM004523 and U37426),且 KSP基因（TRIP5)之碎片經揭示（Lee，et al.，Mol Endocrinol., 9:243-54 (1995); GenBank accession number L40372)，蟾屬 KSP 同系物（Eg5)以及 Drosophila KLP61 10 F/KRP1 30 經報導。 包括KSP之有絲分裂激素是發現及發展新穎的抗 有絲分裂化學療劑之引人標的，據此，本發明之目的是 提供可抑制KSP之化合物、組成物及方法。 發明概述 15 根據上述目的，本發明提供可用於治療細胞增生疾 病之化合物，此化合物是KSP抑制劑，特別是人類 KSP抑制劑，本發明也提供含此化合物之組成物，及用 此化合物或組成物治療細胞增生疾病之方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一個方面，本發明係關於用於治療細胞增生疾病 2υ及用於經由抑制KSP活性治療疾病之方法，本方法使 用式I代表之化合物： 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 200418818 A7
R4
，R2. • N， 其中 式 基； 獨立地疋共價鍵或視需要經取代之低碳伸搞 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 —Rl疋選自氫、視需要經取代之㈣、視需要經取代 之芳基、視代之芳絲、視需要經取代之雜芳 基及視需要經取代之雜芳烷基； R2及Rr是獨立地選自氫、視需要經取代之烷基、 視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要 經取代之雜芳基及視需要經取代之雜芳烷基；或r2及 Rr—起形成視需要經取代之3-至7-員環； R3是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 代之芳基'視需要經取代之芳烷基-、視需要經取代之 雜芳基-、視需要經取代之雜芳烧基-、-C(〇)_r6&-S(〇)2_R6a ; R4是獨立地選自氫、視需要經取代之烷基、羧基烷 基、胺基羰基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之 芳烷基、視需要經取代之雜芳炫基、視需要經取代之雜 環基及視需要經取代之雜芳基； -6-
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇乂297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（5 ) R5是選自氫、視需要經取代之烷基-、視需要經取 代之芳基-、視需要經取代之芳烷基_、視需要經取代之 雜芳烷基-及視需要經取代之雜環基-; 或115與R3及和其鍵結的氮一起形成視需要經取代 5 之5-至12-員含氮雜環，其在雜環中視需要摻混從一至 兩個選自Ν、Ο及S之其他雜原子； 或R5與R2—起形成視需要經取代之5-至12-員含 氮雜環，其在雜環中視需要摻混從一至兩個選自Ν、Ο 及S之其他雜原子； 10 R6是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 基、視需要經取代之雜芳烷基、R7〇-及Rn-NH-; R6a是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜 15 芳基、視需要經取代之雜芳烷基及Rn-NH-; R7是選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳基及 視需要經取代之雜芳烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rn是選自氳、視需要經取代之烷基、視需要經取 20 代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜 芳基及視需要經取代之雜芳烷基；及 (式I包括單一立體異構物及立體異構物之混合 物）； 式I化合物之藥學上可接受的鹽； -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（26 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 定說明可參見下列實例，但是，當然也可使用其他相卷 的分離或隔離方法。 式I化合物之合成 式I化合物可參照下列反應圖式說明之步驟製備。 反應圖式之簡要說明 反應圖式1A及1B說明式109化合物之合成，其 中R3是-C(0)R0，在反應圖式1A及1B中，R!取代基 是在加入R4取代基之前加入，其中反應圖示1B說明逆 向順序之合成。 反應圖式2說明式I化合物之合成，其中化是-S〇2R6a 〇 反應圖式3說明式I化合物之合成。 反應圖式4說明式I化合物之合成，其中化與！^ 一起是視需要經取代之咪唑基。 反應圖式5說明式I化合物之合成，其中仏與！^ 一起是視需要經取代之咪唑基。 反應圖式6說明式I化合物之合成，其中仏與！^ 起疋視需要經取代之味σ坐σ林基。 反應圖式7說明式I化合物之合成，其中r3與 一起是視需要經取代之咪唑啉基。 反應圖式8說明式I化合物之合成，其中&3是_ C(0)R6，其中 R6 是-0117。 反應圖式9說明式I化合物之另一種合成，其中r3 疋 _C(0)R6,其中 R6S_NHRn。 -28- 本紙張尺度適用中國國家^ X 297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27 10
HO 反應圖式10說明式I化合物之合成，其中r3與r5 及鍵結之氮一起形成視需要經取代之二吖庚因酮。 反應圖式11說明式I化合物之合成，其中r3與 及鍵結之氮一起形成視需要經取代之二吖庚因酮。 反應圖式12說明式I化合物之合成，其中R3與R5 及鍵結之氮一起形成視需要經取代之六氫批σ井環。起始物質 視需要經取代之式101化合物及其他反應物可得自 商業化供應，例如從Aldrich Chemical Company， Milwaukee，WI，或經由從事此藝者使用普遍使用的方 法輕易地製備。反應圖式1A 步驟i a "/<
T
.NHPG 101 步驟 -► OEt R2 -R2·
NHPG
T 103 103 105 步驟
Rl H2N， T火 R?· 105
,NHPG
NH R2 r2· ^NHPG R1 107 -29-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（28 107 Ο
,R2·
.NHPG 步驟 109 10 111 步驟 〇
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（29 ) 式103化合物之製備 ! 參見反應圖式1A，步驟1，在式101化合物（較宜 其中胺基保護基PG是CBZ)在非極性、非質子溶劑例 如THF之溶液中，在約0°C加入過量較宜約1.2當量的 5 氣甲酸乙醋及過量較宜約1.2當量的三級胺驗例如三乙 胺或DIEA，將反應混合物在惰性氣壓例如氮氣下攪 拌，經約1小時後，加入過量較宜約1.2當量式Ι^ΝΗ2 之一級胺歷時5分鐘，其中R,是根據上述之定義，完 成添加後，使反應混合物溫熱至室溫，將產物式103化 10 合物分離且不再純化而使用。 式105化合物之製備 t 參見反應圖式1A，步驟2，在式103化合物於非極 性、非質子溶劑例如二氣曱烧的溶液中，加入過量較宜 約1.7當量之Meerwein’s鹽（例如三乙基氧錄六氟填酸 15 鹽），將所得的混合物攪拌約14小時，將產物式105化 合物分離且不再純化而使用。 式107化合物之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參見反應圖式1A，步驟3，在式105化合物於非極 性、非質子溶劑例如THF的溶液中，加入過量較宜約 20 1.85當量之胼（較宜是肼在THF之1.0莫耳濃度溶液）， 將所得的混合物攪拌約4小時，將產物式107化合物分 離且不再純化而使用。 式109化合物之製備 參見反應圖式1A，步驟4，在式107化合物於非極 -31- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 性、非質子溶劑例如THF的溶液中，加入約0.9當量之 U’-羰基二咪唑，將所得的溶液攪拌約14小時，將產 物式107化合物分離並純化，較宜使用醋酸乙酯及己烷 之混合物作為流洗液經由快速管柱層析法進行。 5 式111化合物之製備 參見反應圖式1A，步驟5，在式109化合物於非極 性、非質子溶劑例如DMF的溶液中，加入過量較宜約 1.8當量之式R4-X化合物，其中R4是根據上述之定義 且X是碘或溴，及過量較宜約1.6當量之鹼例如碳酸 10 鉀，將所得的混合物攪拌約18小時，將產物式111化 合物分離並純化，較宜使用乙腈及水之混合物在RP-HPLC進行。 式113化合物之製備 參見反應圖式1A，步驟6，將式111化合物於極 15 性、質子溶劑例如甲醇的溶液在H2氣流（較宜約30 psi) 中在10% Pd/C存在下攪拌約1小時，經由PTFE (0.45 微米）濾紙過濾將觸媒去除，將產物式113化合物分離 且不再純化而使用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式115化合物之製備 20 參見反應圖式1A，步驟7，在式113化合物於非極 性、非質子溶劑例如二氣曱烷在約〇°C的溶液中，依序 加入過量較宜約1.2當量含R5,之醛（也就是式R5，CHO 化合物其中R5，CH2-是相當於R5且R5是根據上述之定 義，或是此取代基經保護之前驅物，例如（3-酮基-丙 -32- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（31) 基）-胺基曱酸第三丁醋）及過量較宜約1.2當量之還原劑 例如三乙醯氧基氫化納，將所得的混合物在惰性氣壓 下攪拌約3小時，另外加入較宜約0.5當量式114之醛 及約0.4當量之三乙醯氧基硼氫化鈉，持續攪拌約2小 5 時，將產物式115化合物分離且不再純化而使用。 式117化合物之製備 參見反應圖式1A，步驟8，在式115化合物及鹼例 如N，N-二異丙基乙基胺於非極性、非質子溶劑例如二 氣甲烧的溶液中，加入過量較宜約1.2當量之式 10 R6C0C1之醯基氣，其中R6是根據上述之定義，將產物 式117化合物分離並純化，較宜使用乙腈及H20之混 合物在RP-HPLC進行。 視需要隨後可將式117化合物上的任何保護基去 除，例如，如果R5含經保護之胺其中保護基是Boc 15 基，可在非極性、非質子溶劑例如二氯曱烷中並維持在 約室溫之反應下，用酸例如三氟醋酸處理式117化合物 將Boc基去除，經由例如TLC監視反應，完成後，將 產物分離並純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在部份的本發明化合物中，可以得到較宜於R2取 20 代基之特定立體組態例如（R)異構物，將自由態胺溶解 於惰性有機溶劑（例如IPA)並溫熱至60°C，在另一個容 器中，將解離劑（例如二苄醯基-D-酒石酸）溶解，較宜在 相同的溫熱溶劑中，隨後快速添加（並攪拌）至溫熱的胺 溶液，在連續攪拌下經由冷卻至室溫經16小時，使反 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32
應混合物結晶，在慣用方法下將所要的異構物例如（R) 異構物分離並純化。 在式I化合物的合成之其他敘述中，基於簡要的因 素，必須了解不論是單一異構物或異構物之混合物可用 5 於得到對應的產物。反應圖式1B HO" 〇
‘T
步驟i Rz ---► NHPG 101 η2ι\Τ 102 10 15 20 步驟 102 104 106 步驟 3 -►
_R2· T
.NHPG r4nh， NH R2
hn八T
F?2·
.NHPG 步驟 r4- 106
，R2·
.NHPG -34-
o r2 NHPG
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（33 108 步驟 〇
NHPG 111 5 式102化合物之製備 訂 參見反應圖式1B，步驟1，在式101化合物（較宜 其中胺基保護基PG是CBZ)在非極性、非質子溶劑例 如THF之溶液中，在約0°C加入過量較宜約1.1當量的 10 氣甲酸乙酯及過量較宜約1.2當量的三級胺鹼例如三乙 胺或DIEA，將反應混合物在惰性氣壓例如氮氣下攪 拌，經約1小時後，加入過量較宜約1.2當量之氨歷時 約5分鐘，完成添加後，使反應混合物溫熱至室溫，將 產物式102化合物分離且不再純化而使用。 線 I I t 15 式104化合物之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參見反應圖式1B，步驟2，在式102化合物於非極 性、非質子溶劑例如二氣甲烧的懸浮液中，加入過量較 宜約1.7當量之Meerwein’s鹽（例如三乙基氧鑌六氟石粦 酸鹽），將所得的混合物攪拌約14小時，將產物式104 20 化合物分離且不再純化而使用。 式106化合物之製備 參見反應圖式1B，步驟3，在式104化合物於非極 性、非質子溶劑例如THF的溶液中，加入過量式 R4NHNH2之月井，將所得的混合物攪拌約14小時，將產 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200418818 A7 B7 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34 物式106化合物分離且不再純化而使用。 式108化合物之製備 參見反應圖式1B，步驟4，在式106化合物於非極 性、非質子溶劑例如THF的溶液中，加入約2當量之 1，1’-羰基二咪唑（CDI)，將所得的溶液攪拌約14-48小 時，將產物式108化合物分離並純化，較宜使用醋酸乙 S旨及己烧之混合物作為流洗液經由快速管柱層析法進 行。 式111化合物之製備 參見反應圖式1B，步驟5，在式108化合物於非極 性、非質子溶劑例如DMF的溶液中，加入過量較宜約 1.8當量之SRi-X化合物，其中R!是根據上述之定義 且X是釋離基例如氣、對-曱苯磺醯基、三氟曱基磺酸 鹽、甲磺酸鹽、碘或溴，及過量較宜約2當量之鹼例如 15 碳酸鉀，將所得的混合物攪拌約14-18小時，將產物式 111化合物分離並純化，較宜使用乙腈及H20之混合物 在RP-HPLC進行。 反應圖式2 〇
r?. Γ 〇
,R2. Γ 〇/ 0 參見反應圖式2，在式115化合物及胺鹼例如二異 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（35 ) 丙基乙基胺在非極性、非質子溶劑例如二氣甲烷之溶液 中加入式Cl-S(0)2-R6a4 〇-(S(〇)2-R6a)2之化合物其中 是如同上述，將所得的溶液在室溫下的氮氣壓中攪 拌數小時，將產物式203化合物分離並純化。 5 反應圖式3 〇 人. 10
r2 115 303
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R2· T〆 OMe OMe -37- 參見反應圖式3，在式115化合物及胺鹼例如二異 15 丙基乙基胺於非極性、非質子溶劑例如二氣甲烷的溶液 中，加入式X-R3化合物，其中X是釋離基例如對-甲苯 磺醯基、甲磺酸鹽、Βι*或C1，將所得的溶液在室溫或 加熱下的氮氣壓中攪拌數小時，將產物式303化合物分 離並純化。 20 反應圖式4 〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6) 式I化合物之藥學上可接受的溶劑化物；或 式I化合物之藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的 溶劑化物。 在一個特定的具體實施例中，當R4是視需要經取 5 代之苯基時，11丨不是視需要經取代之苯基。 在一個方面，本發明係關於經由用藥有效醫療量之 式I化合物、式I化合物之藥學上可接受的鹽、或式I 化合物之藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶劑化 物，用於治療細胞增生疾病及經由抑制KSP可治療的 10 其他病症之方法，此疾病及病症包括癌症、增生、再狹 窄、心臟肥大、免疫病症、真菌病症及發炎。 在另一個方面，本發明係關於可用於抑制KSP激 素之化合物，此化合物具有上述式I之結構，式I化合 物之藥學上可接受的鹽、或式I化合物之藥學上可接受 15 的鹽之藥學上可接受的溶劑化物，本發明也關於含有效 醫療量式I化合物、式I化合物之藥學上可接受的鹽、 或式I化合物之藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶 劑化物混合至少一種醫藥賦形劑之醫藥組成物，在另一 個方面，此組成物還包含本發明化合物以外之化學療 20 劑。 在另一個方面，本發明提供篩選可結合至KSP激 素的化合物之方法，例如，化合物將取代或與本發明化 合物之結合競爭之化合物，此方法包括混合標示之化合 物、KSP激素及至少一種候選藥劑並測量候選藥劑對 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 KSP激素之結合。 在另一個方面，本發明提供篩選KSP激素活性之 調節劑，此方法包括混合本發明化合物、KSP激素及至 少一種候選藥劑並測量候選藥劑對KSP激素活性之效 應。 發明之詳細說明 在本說明書中使用時，下列字及詞通常係指下列意 義，除非另外說明，下列縮寫及名詞具有下列定義：
Ac Boc Bu c- CBZ DCM DIEA DMF DMSO Et Fmoc GC HMDS HOAc Me mesyl 乙醯基 第三丁酯基 丁基 環 苄酯基 二氯甲烷=CH2C12 N，N-二異丙基乙基胺 N，N-二曱基甲醯胺 二甲亞艰 乙基 9-苐基甲酯基 氣象層析法 六甲基二矽氮烷 醋酸 甲基 曱磺醯基
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（8 )
Ph ~苯基 PhOH = 酴 Py =σ比口定 rt ~ 室溫 sat’d ~飽和 s- =二級 t- =三級 TES =三乙基石夕烧基 TEA =三乙胺 THF = 四氫吱喃 TMS =三甲基矽烷基 tosyl =對-甲苯績酿基 Tf =三氟甲基磺酸鹽 烷基係指包括直鏈、支鏈或環狀脂族烴結構及其組 合，該結構可以是飽和或不飽和，低碳烷基係指含從1 至5個碳原子之烷基，較宜從1至4個碳原子，低碳烷 基之實例包括曱基-、乙基-、丙基-、異丙基-、丁基-、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 第二·及第三-丁基等，較佳的烷基是C2〇或更低碳烷 基，更佳的烷基是C13或更低碳烷基，環烷基是烷基之 次族且包括含從3至13個碳原子之環狀脂族烴，環烷 基之貫例包括環丙基-、環丁基-、環戍基-、正坎基-、 金剛基等，環烷基-烷基-是烷基之另一次族且係指環烷 10 基經由非環狀烷基連接至母結構，環烷基-烷基-之實例 包括環己基曱基-、環丙基甲基-、環己基丙基-等，在此 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（9 ) 申請案中，烷基包括烷基_、烯基及炔基，其係包括乙 烯基-、烯丙基-、異戊烯基等，當烷基指明有特定數目 之碳原子時，係指包括該碳數目之全部幾何異構物，據 此，例如’’丁基”係指包括正丁基-、第二丁基-、異丁基 5 及第三丁基-，”丙基”包括正丙基-、異丙基-及環丙基- 〇 伸烷基-、伸烯基-及伸炔基-是烷基-之另一次族， 包括烷基-之相同殘基但是在化學結構内有兩個接點， 伸烷基之實例包括伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(_ 10 CH2CH2CH2-)、二曱基伸丙基（-CH2C(CH3)2CH2-)及環己 基伸丙基(-CH2CH2CH(C6H13)-)，同樣地，伸烯基之實例 包括伸乙烯基(-CH=CH-)、伸丙烯基（-CH=CH-CH2-)及 環己基伸丙烯基(-CH=CHCH(C6H13)-)，伸炔基之實例包 括伸乙炔基（-CEC-)及伸丙炔基（-CH三CH-CH2-)。 15 環烯基是烷基之次族且包括含從3至13個碳原子 之不飽和的環狀烴基，環烯基之實例包括環己烯基-、 環戊烯基等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷氧基係指烷基，較宜包括從1至8個碳原子之直 鏈、支鏈或環狀組態或其組合，經由氧連接至母結構 20 (也就是烷基-0-)，實例包括甲氧基-、乙氧基-、丙氧基-、異丙氧基壞丙氧基-、壞己氧基_等，低碳烧乳基係 指含一至四個碳之烷氧基。 醯基係指從1至8個碳原子之直鏈、支鏈或環狀組 態或其組合，經由羰基連接至母結構之基，此種基可以 -11- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（10) 是飽和或不飽和，及脂族或芳族，在醯基中的一或多個 碳可被氧、氮（例如醯胺基）或硫取代只要連接至母結構 之點保持在羰基，實例包括乙醯基-、苯甲醯基-、丙醯 基-、異丁醯基-、草醯基、第三丁酯基 ' 苄酯基、嗎 5 福啉基羰基等，低碳醯基係指含一至四個碳之醯基。 胺基係指-NH2基，名詞”經取代之胺基”係指-NHR 或-NRR基其中各R是獨立地選自包括：視需要經取代 之烷基-、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之胺 基羰基-、視需要經取代之芳基-、視需要經取代之雜芳 10 基-、視需要經取代之雜環基-、醯基-、烷酯基-、烷硫 基-、亞磺醯基及磺醯基-，例如二乙胺基、甲基磺醯胺 基、呋喃基-氧基-磺醯胺基，經取代之胺基包括-NRcCORb、-NRcC02Ra 及-NRcCONRbRc，其中
Ra是視需要經取代之烷基-、芳基-、雜芳基-15 、芳基-CVC4烷基-或雜芳基-CVC4烷基-;
RbSH或視需要經取代之Ci_C6烷基-、芳基-、雜 芳基-、芳基-CVC4烷基-或雜芳基-CVC4烷基且 Re是氫或CrQ烷基-;且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中各視需要經取代之Rb基是獨立地未經取代或經一 20 或多個獨立地選自Ci-G烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-cvc4烷基-、雜芳基-CVC4烷基-、CVC4鹵烷基-、-OCVC4烷基、-OCVC4烷基苯基、-CVC4烷基-OH、-〇Ci-C4 鹵烧基、鹵基、-OH、-NH2、烧基-NH2、-N(CrC4 烷基XCVQ 烷基）、-NHCCVC4 烷基）、- -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（11 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Ν(<^-(：4烷基）(C「C4烷基苯基）、-ΝΗ((^-(：4烷基苯基）、 氱基、硝基、酮基（作為雜芳基之取代基）、-C02H、-qCOOCi-Q 烷基、-CON(CrC4 烷基XCrQ 烷基）、-CONH(CrC4 烷基）、-CONH2、-NHC(0)(CrC4 烷基）、-NHC(0)(苯基）、-isKCVQ 烷基)C(0)(CrC4 烷基）、-Ν((^-(：4 烷基)C(0)(苯基）、-QCOCVQ 烷基、<(0)(：「 C4烷基笨基、-(：(〇κν(：4鹵烷基、-oc^cocvcu烷基、-SOWCVQ 烷基）、-S02(苯基）、-SOJCVCl· 函烷基）、- so2nh2、-S02NH(Ci-C4烷基)、-S02NH(苯基)、-NHSOKCVQ 烷基）、-NHS02(笨基）及-NHS〇2(CrC4 鹵 烧基）之取代基取代。 抗有絲分裂劑係指用於抑制或預防有絲分裂之藥 劑，例如造成中期停止，部份抗腫瘤藥劑阻止增生且視 為抗有絲分裂劑。 芳基及雜芳基係指5-或6-員芳族或雜芳族環含〇 或1-4個分別選自〇、N或s之雜原子，二環9_或忉 貝芳族或雜芳族環，含0或K4個（或更多）分別選自 0、N或S之雜原子，或三環12_或㈣芳族或 壤，含個（或更多）分別選自〇、矢 子，芳族6-至14-員礙環包括笨基、萘基_ 二原 四唯基-及苐基且5-至10-員芳族雜環包括例如咪：二、 、:定基·、射U嗯基·、笨並„比喃基、嗔錢 、:喃基'笨嫩基' 4咐基基一二 喷基-、嘴咬基、吼4基_、.坐基-及吼唾其… -13. 張尺度適規格(210x297^j· 計 線 200418818 A7 B7 五、發明說明（12) 芳烷基係指其中芳基部份經由烷基連接至母結構之 基，實例包括午基_、苯乙基_、苯基乙烯基-、苯基稀丙 基等，雜芳烷基係指其中雜芳基部份經由烷基連接至母 結構之基，實例包括呋喃基曱基_、吡啶基曱基_、嘧啶 5 基乙基等。 芳烷氧基係指-〇-芳烷基，同樣地，雜芳烷氧基係 指-0-雜芳烧基，务氧基係指-0-烧基，酿氧基係指-0_ 醯基，雜芳氧基係指-0-雜芳基，且雜環氧基係指-0-雜 環基（也就是芳烷基-、雜芳烷基-、芳基-、醯基-、雜環 10 基-或雜芳基經由氧連接至母結構）。 羧烷基係指·•烷基-COOH。 醯基係指-CONRbRe，其中
RbSH或視需要經取代之CrQ烷基、芳基、雜芳 基、芳基-CrQ烷基-、或雜芳基-Ci-Q烷基且 15 Re是氫或CVQ烷基；且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中各視需要經取代之Rb基是獨立地未經取代或經一 或多個獨立地選自CrQ烷基、芳基、雜芳基、芳基-CVC4烷基-、雜芳基-CrC4烷基-、CrC4鹵烷基、-OCr C4 烷基、-OCrC4 烷基苯基、-cvc4 烷基-OH、-OCVC4 20 鹵烷基、鹵基、-OH、-NH2、-CVC4 烷基-NH2、-NCCV C4 烷基）(CrC4 烷基）、烷基）、-N(cvc4 烷 基烷基苯基）、-ΝΗ((^-0：4烷基苯基）、氰基、硝 基、酮基（作為雜芳基之取代基）、-C02H、-0(0)〇(^-04 烷基、-CONfrC^ 烷基）(CrC4 烷基）、-CONHCCVQ 烷 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418818 Α7 Β7 五、發明說明（13) 基）、-CONH2、-NHC(0)(CVC4 烷基）、-NHC(0)(苯 基）、-N(C「C4 烷基）c(o)(crc4 烷基）、-N(〇C4 烷 基）C(0)(苯基）、-C(0)CrC4 烷基、-CCC^CVQ 烷基苯 基、-C(0)Ci-C4ii 烷基、烷基、-so2(crc4 5 烷基）、-so2(苯基）、-SCMCVQ 鹵烷基）、-so2nh2、- 烷基）、-S02NH(苯基）、-NHSOdCVQ 烷 基）、-NHS02(笨基）及-NHSC^CVC^鹵烷基）之取代基取 代。 鹵素或鹵基係指氟、氣、溴或破，較宜是氟、氣及 10 >臭，二ifi芳基-、二_烧基-、三1¾芳基等係指芳基及烧 基經指定的多個齒素（在此分別是2、2及3個）取代， 但不需要是多個相同的鹵素，因此4-氯-3-氟笨基是在 二鹵芳基-之範圍内。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜環基係指環烷基或芳基其中一至四個碳經雜原子 15 例如氧、氮或硫取代，在本發明範圍内的雜環基實例包 括吖丁啶基-、咪唑咁基-、吡咯啶基-、吡唑基'吡咯 基-、,σ朵基-、0奎ϋ林基-、異σ奎π林基_、四氫異咹U林基-、 苯並吱喃基-、苯並二哼烧基-、苯並二氧基-(當出現為 取代基時，通常稱為亞甲二氧基苯基-)、四唑基-、嗎福 2〇 ϋ林基-、嗔σ坐基-、°比σ定基-、塔π井基—、六氫说咬基-、。密 σ定基-、嗔嗯基-、吱喃基-、4 a坐基_、_ ti坐σ林基_、異U号 嗤基-、二啐烷基-、四氫呋喃基_等，，，Ν_雜環基，，係指含 氮的雜環基，名詞雜環基包括雜芳基-，其係雜環基-之 次族，Ν-雜環基實例包括ρ丫丁 σ定基、4-嗎福11林基-、4- -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公爱） 200418818 A7 B7 五、發明說明（14 ) ^ 硫嗎福咐基-、1-六氫°比°定基、1-吼略σ定基_、塞吐咬 基'六氫吡畊基-及4-(3,4-二氫笨並呤畊基），經取代之 雜環基實例包括4-曱基-1-六氫吡畊基及4-苄基-1-六氫 吡啶基。 5 釋離基或原子是在反應情形下可從起始物釋離而在 特定部位提升反應之任何基或原子，除非另外說明，此 種基之合適實例是鹵素原子、曱磺醯氧基、對-硝基苯 磺醯氧基及甲笨磺醯氧基。 視需要或視需要地係指隨後揭示的事件或情形可有 1〇 或沒有發生，且敘述包括該事件或情形發生之情況及沒 有發生之情況，例如，，視需要經取代之烷基，，包括本文定 義之”烷基，，及，，經取代之烷基”，從事此藝者當然知道關 於含一或多個取代基之任何基，此基不會加入任何取代 或取代模式其係位阻上不可行及/或不可能合成及/或本 15質上不安定。 經取代之烷氧基係指烷氧基其中烷基成份是經取代 (也就是-CH經取代之烷基）），較佳經取代之烷氧基是，， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 聚烷氧基，，或-〇-(視需要經取代之伸烷基）-(視需要經取 代之烷氧基），且包括基例如-〇ch2ch2och3及乙二醇 20 醚類例如聚乙二醇之基及-0(CH2CH20)xCH3，其中X是 約2-20之整數，較宜是約2-10，且更宜是約2-5，另一 種較佳經取代之烧氧基是經基烧氧基或-〇CH2(CH2)y〇H,其中y是約1-10之整數，較宜是約1-4 〇 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l5 ) 經取代之烷基-、芳基-及雜芳基-分別指烷基-、芳 基-及雜芳基其中一或多個（至多約5個，較宜至多約3 個）氫原子經獨立地選自下列之取代基取代：-Ra、-ORb、-0(CrC2烷基）0-(例如亞乙二氧基或亞曱二氧 5 基）、-SRb、胍、胍其中一或多個胍氫經低碳烷基取 代、-NRbRe、鹵素、氰基、硝 *、-C0Rb、-C02Rb、-C0NRbRc、-0C0Rb、-0C02Rb、-0C0NRbRc、-NRcC0Rb、-NRcC02Rb、-NRcC0NRbRc、-C02Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-S02Ra、-S02NRbRc 及-10 NRcS02Ra， 其中Ra是視需要經取代之CrQ烷基-、芳基-、雜 芳基-、芳基-CrC4烷基-、或雜芳基-CVC4烷基
Rb是Η或視需要經取代之C「C6烷基、芳基-、雜 芳基-、芳基-CVC4烷基-、或雜芳基-CVCU烷基 15 Re是氫或CVC4烷基-; 其中各視需要經取代之Ra及Rb基是獨立地未經取代或 經一或多個獨立地選自CrQ烷基-、芳基-、雜芳基-、 芳基-CVC4烷基-、雜芳基-CVC4烷基-、CVQ鹵烷基-、-OCrC4烷基-、-OCVQ烷基苯基-、-CVQ烷基-20 OH、-OCrC4 鹵烷基-、鹵基、-OH、-NH2、-Ci-Q 烷 基-ΝΗ2、烷基）(cvc4 烷基）、-NHCCrQ 烷 基）、-N(CrC4烷基)(CVC4烷基苯基）、烷基 苯基）、氰基、硝基、酮基(作為雜芳基之取代基）、-C〇2H、-CXCOOCVCU 烧基-、-CONCCVC^ 烧基）（c!-c4 烧 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 五、發明說明（1(3)
基）、-CONH(CVC4 烧基）、-CONH2、-NHC^OXCrQ 烷 基）、-NHC(O)(笨基）、-N(crc4 烷基)C(〇)(Cl_C4 烷 基）、烧基）C(0)(笨基）、烧基、-C(0)CrC4 烷基苯基-、鹵烷基·、-00(0)(^-5 C4 炫基、-SOXCVCa 烧基）、-S02(苯基）、-s〇2(CrC4 鹵 炫基）、-S02NH2、-SC^NI^CVC^ 烷基）、·8〇2ΝΗ(苯 基）、-NHSOKCVC4 烷基）、-NHS02(笨基)及_nHS02(CV C4鹵烧基）之取代基取代，在式I化合物其中τ及/或T， 是經取代之伸烷基，名詞”經取代”也指伸烷基其中一或 10多個（至多約3個，特別是1個）碳原子經獨立地選自 〇、N或S之雜原子取代，例如-CH2-S-CH2-。 烷硫基係指下列基：-S-(視需要經取代之烷基）、-S-(視需要經取代之芳基）、-S-(視需要經取代之雜芳基）及_ S-(視需要經取代之雜環基）。 15 亞硫醯基係指下列基：-S(0)-H、-S(0)_(視需要經取 代之烷基）、-S(0)-(視需要經取代之芳基）、-S(0)-(視需 要經取代之雜芳基）、-S(0)-(視需要經取代之雜環基）及_ S(0)-(視需要經取代之胺基）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 硫基係指下列基· -S(〇2)-H、-S(〇2)-(視需要經取 20代之烷基）、-S(〇2)-(視需要經取代之芳基）、-S(〇2)-(視 需要經取代之雜芳基）、-S(〇2)-(視需要經取代之雜環 基）、-S(〇2)-(視需要經取代之烧氧基）、-S(〇2)-(視需要 經取代之芳氧基）、-S(〇2)-(視需要經取代之雜芳氧 基）、-S(〇2)-(視需要經取代之雜環氧基）及-S(02)-(視需 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l7 ) 要經取代之胺基）。 藥學上可接受的鹽係指不是生物性或其他不欲的自 由態化合物與合適的酸或驗形成並保持生物有效性之鹽 類，且包括藥學上可接受的酸加成鹽及鹼加成鹽，藥學 5 上可接受的酸加成鹽包括衍生自無機酸例如氫氯酸、氫 溴酸、硫酸、确酸、碟酸等及衍生自有機酸例如醋酸、 丙酸、乙醇酸、丙綱酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、玻珀 酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃 酸、甲績酸、乙橫酸、對曱笨石黃酸、水揚酸等之鹽類。 10 藥學上可接受的驗加成鹽包括衍生自無機驗例如 鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等之 鹽類，特別較宜是銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽，鹼加成鹽也 包括衍生自藥學上可接受的有機無毒驗之鹽類，包括一 級、二級及三級胺類、經取代之胺類包括天然產生的經 15 取代之胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂例如異丙 胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺之鹽 類。 保護基具有在有機合成中慣用的意義，也就是在多 官能基的化合物中選擇性阻止一或多個反應部位，使得 20 化學反應可以選擇性地在另一個無保護的反應部位進行 且在選擇性反應完成後可以很容易地將此基去除，多種 保護基經揭示，例如在Τ·Η· Greene and P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons，New York (1999)，其整份併於本文 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（I8 ) 供參考，例如保護形式之羥基是存在於化合物中的至少 一個羥基經羥基保護基保護，同樣地，胺及其他反應性 基可以類似地保護。 溶劑化物係指溶劑與式I化合物或其鹽類相互作用 5 形成的化合物，式I化合物之合適的溶劑化物是藥學上 可接受的溶劑化物，包括水合物。 許多本文揭示的化合物含一或多個不對稱中心（例 如連接R2及R2,的碳其中R2不同於R2，）且可因此得到對 掌異構物、非對掌異構物及其他立體異構物形式其絕對 10 立體化學可定義成（R)-或（S)-，本發明包括全部這些可 能的異構物，包括外消旋混合物、純光學形式及中間物 混合物，光學活性（R)-及（S)-異構物可使用對掌性合成 纖維或對掌性試劑製備，或使用傳統的技術解離，當本 文揭示的化合物含烯烴雙鍵或幾何不對稱之其他中心 15 時，除非另外說明，該化合物同時包括E及Z幾何異 構物，同樣地，也包括全部互變異構物形式及旋轉異構 物。 當需要時，R-及S-異構物可經由從事此藝者已知的 方法解離，例如經由形成非對掌異構性鹽類或複合物， 20 其可經由例如結晶法分離；經由形成非對掌異構性衍生 物其可經由例如結晶法、氣體-液體或液體層析法分 離；使一種對掌異構物與立體異構物專一性的試劑進行 選擇性反應，例如催化性氧化或還原，隨後分離改良及 未改良的對掌異構物；或在對掌性環境例如在對掌性載 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（19) 體上的氣體-液體或液體層析法，例如含鍵結對掌性配 體之矽膠或在對掌性溶劑存在下，當經由其中一種上述 方法將所要的對掌異構物轉化成另一種化學形式時，可 能需要其他步驟使釋出所要的對掌異構性形式，或者 5 是，特定的立體異構物可使用光學活性試劑、物質、觸 媒或溶劑經由不對稱合成法合成，或將一種對掌異構物 經由不對稱轉化法轉化。 本發明之化合物 本發明是針對一種新穎的化合物，其可形容為 10 1，2,4-三唑-5-酮衍生物，其係一或多種有絲分裂激素之 抑制劑，經由抑制有絲分裂激素而不是其他激素（例如 輸送激素），可以達成細胞增生之特定抑制作用，不希 望侷限在任何理論，本發明發現混亂有絲分裂激素功 能，造成有絲分裂紡錘體之故障或功能異常，通常導致 15 細胞週期停止及細胞死亡。根據本發明之一個具體實施 例，本文揭示的化合物抑制有絲分裂激素KSP，在另一 個具體實施例，該化合物抑制有絲分裂激素KSP以及 調節一或多種選自下列之人類有絲分裂激素：HSET (見 美國專利6,361，993號，其併於本文供參考）、MCAK 20 (見美國專利6,331，424號，其併於本文供參考）、CENP-E (見PCT公告編號WO 99/13061，其併於本文供參 考）、Kif4(見美國專利6,440,684號，其併於本文供參 考）、MKLP1 (見美國專利6,448,025號，其併於本文供 參考）、Kifl5(見美國專利6,355,466號，其併於本文供 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（2〇 ) 參考）、Kid(見美國專利6,387,644號，其併於本文供參 考）、Mppl、CMKrp、Kinl-3(見美國專利 6,461，855 號，其併於本文供參考）、Kip3a (見PCT公告編號W0 01/96593，其併於本文供參考）、Kip3d(見美國專利 5 6,492，151號，其併於本文供參考）及RabK6。 抑制人類KSP激素之方法包括使本發明之抑制劑與 激素接觸，特別是人類激素，較宜是人類KSP或碎片 及其變種，抑制作用可以是KSP激素之ATP水解活|生 及/或有絲分裂紡錘體形成活性，使得破壞有絲分裂纺 10 錘體，也可破壞減數分裂訪錘體。 本發明之另一個目的是發展有絲分裂激素之抑制 劑，特別是KSP且尤其是人類KSP，用於治療與細胞 增生相關的病症，傳統上，在癌症治療之驚人發展中 一種細胞增生病症與經由新穎的機制作用的醫療劑之梦 定相關，此實例包括不只是作用在微管形成之紫杉驗類 藥劑，還包括喜樹鹼類之異構酶I抑制劑，本文揭示的 化合物、組成物及方法可以有不同的選擇性且較宜用於 治療細胞增生之疾病，包括但不限於癌症、增生、再狹 窄、心臟肥大、免疫病症、真菌病症及發炎。 據此，本發明係關於使用式I代表的化合物之方 法： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A7
T及τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 獨立地是共價鍵或視需要經取代之低碳伸烷 Rl是選i g 之芳基、:、視需要經取代之烷基、視需要經取代 A A、0$视而要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 Γ:要經取代之雜芳烧基； 、 2 I’疋獨立地選自氫、視需要經取代之院基、 視需要經取^> 一 、之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要 15 ^取代之雜芳基及視需要經取代之雜芳烷基；或R2及 Rr一起形成視需要經取代之3-至7_員環； 心疋選自氫、視需要經取代之烷基-、視需要經取 代之芳基'視需要經取代之芳烷基-、視需要經取代之 雜芳基、視需要經取代之雜芳烷基-、_c(〇)-R6及-20 S(0)2-R6a ; R4是獨立地選自氫、視需要經取代之烧基、羧基烧 基、胺基幾基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之 务烧基、視需要經取代之雜芳炫基、視需要經取代之亦隹 環基及視需要經取代之雜芳基； 基； 10 -23-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（22) R5是選自氫、視需要經取代之烷基-、視需要經取 代之芳基-、視需要經取代之芳烷基-、視需要經取代之 雜芳烷基-及視需要經取代之雜環基 或反5與R3及和其鍵結的氮一起形成視需要經取代 5 之5-至12-員含氮雜環，其在雜環中視需要摻混從一至 兩個選自N、0及S之其他雜原子； 或R5與R2—起形成視需要經取代之5-至12-員含 氮雜環，其在雜環中視需要摻混從一至兩個選自N、0 及S之其他雜原子； 10 R6是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 基、視需要經取代之雜芳烷基、R7〇-及Rn-NH-; R6a是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜 15 芳基、視需要經取代之雜芳烷基及Rn-NH-; R7是選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳基及 視需要經取代之雜芳烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
Rll是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 20 代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜 芳基及視需要經取代之雜芳烷基；及 包括單一立體異構物及立體異構物之混合物； 式I化合物之藥學上可接受的鹽； 式I化合物之藥學上可接受的溶劑化物； -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（23 ) 或式I化合物之藥學上可接受的鹽之藥學上可接受 的溶劑化物，在一個特定的具體實施例中，其中連接 R2及Rr之立體中心是R組態。 命名 5 式I化合物可根據方法（例如使用AutoNom 2.1版之 ISIS-DRAW或ChemDraw，其各使用IUPAC之命名系 統）命名及編號如下，例如，化合物：
也就是根據式I之化合物其中T及Τ’不存在，R!是苄 基，R2是丙基（特別是1-丙基），Rr是氫，1與115—起 15 是視需要經取代之咪唑基，且R4是甲基，可稱為4-苄 基-2-曱基-5[2-甲基-1-(2-對-曱苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-丙基]-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-酮。 同樣地，化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 五、發明說明 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 也就疋根據式1之化合物其中T及T，不存在，R】是辛 基，θ =是丙基(特暇1·丙基），r2，是氫， R3 ^-COR6 ； R:是苯基；R6是對-曱笨基；且R5是3-胺基丙基，可 稱為N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(4-午基-5-酮基小苯基-4,5- 一 m[1’2’4]三基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-辛醯 胺。 合成反應參數 式1化合物可參照下列反應圖式說明之步驟製備。 除非另外說明，名詞，，溶劑”、，，惰性有機溶劑”或，， 惰性溶劑”係指在與其才目關的反應所揭示之情形下是惰 性之溶劑[包括例如苯、曱苯、乙腈、四氫呋喃 (“THF”）、二甲基甲醯胺（‘‘DMF，，）、氯仿、二氯甲烷、乙 鱗、甲醇、吼。定等]，除非另外說明，在本發明反應中 使用的溶劑是惰性有機溶劑。 名詞”q.s.”係指添加之量足以達到所述的功能，例 如使反應達到所要的體積（也就是1〇〇%)。 通常，羧酸之酯類可根據傳統的酯化方法製備，例 如製備烷基酯可經由將所要的羧酸用適當的烷醇處理， 通常在酸性情形下進行，同樣地，醯胺類可以使用傳統 的醯胺化方法製備，例如醯胺類可經由將相關的羧酸用 適當的胺處理而製備，或者是，低碳烷基酯例如酸之曱 酯可用胺處理而得到所要的醯胺，視需要在三曱基鋁存 在下根據揭示在 Tetrahedron Lett. 48, 4171-4173,（1977) 之方法製備，羧基可以保護成烷酯，例如曱酯，該酯類 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公餐） 裝 訂 200418818 Α7 Β7 五、發明說明（25 ) 可以使用傳統的方法製備及移除，一個將甲g旨轉化成缓 基之方便方法是使用氫氧化經水溶液。 本文提到的化合物之鹽類及溶劑化物可根據需要經 由此項技藝之慣用方法製備，例如，如果本發明化合物 5 是酸，所需的驗加成鹽可經由將自由態酸用無機或有機 鹼例如胺（一級、二級或三級）、鹼金屬或鹼土金屬氫氧 化物等處理而製備，合適的鹽類之說明實例包括衍生自 胺基酸例如甘胺酸及精胺酸、氨、一級、二級及三級胺 例如乙二胺及環狀胺類例如環己胺、六氫吡啶、嗎福啉 10 及六氫吡畊之有機鹽類，以及衍生自鈉、鈣、卸、鎮、 猛、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽類。 如果化合物是鹼，所要的酸加成鹽可經由此項技藝 中的合適方法製備，包括將自由態鹼用無機酸例如氫氣 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或用有機酸例如醋 15酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、扁桃酸、丙酮 酸、草酸、乙醇酸、水揚酸、Π比喃武基酸例如僕糖酸g曼 或半乳糖酸酸、α -經基酸例如檸檬酸或酒石酸、胺基 酸例如天冬胺酸或穀胺酸、芳族酸例如苯甲酸或肉桂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸、磺酸例如對曱苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等處理而製 20 備。 本文敘述的化合物及中間物之分離及純化如果需要 %可經由任何合適的分離或純化方法進行，例如過濾 法、卒取法、結晶法、管柱層析法、薄層層析法或後層 層析法或這些方法之組合，合適的分離及隔離方法之特 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418818 A7 B7 五、發明說明（36 ίο 403
〇Me
OMe 405
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式403之製備 參見反應圖式4，步驟1，在視需要經取代的式 113化合物溶解於極性、非質子溶劑（例如DMF)之溶液 中，在鹼（例如碳酸鉀）存在下加入1當量視需要經取代 經適當保護的醛，其中此醛還含一個釋離基，較宜是鹵 化物，將溶液在迴流下加熱，監視反應之完成（例如經 由TLC)，使反應混合物冷卻，將對應視需要經取代的 式403化合物分離並純化。 式405之製備 參見反應圖式4，步驟2，在視需要經取代的式 403化合物於惰性溶劑（例如二氣曱烷F)之溶液中，在 約1·5克分子當量的胺鹼（例如三乙胺）存在下加入約1.5 克分子當量之R9醯基氣例如C1-C(0)-R9，其中R9如同 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（37 ) 上述，在室溫下攪拌使反應進行經24小時，監視反應 之完成（例如經由TLC)，將對應的式405化合物分離並 純化。 式407之製備 5 參見反應圖式4，步驟3，將式405化合物及過量 醋酸銨於醋酸之溶液在迴流下加熱1-4小時，監視反應 之完成（例如經由TLC)，將對應的式407化合物分離並 純化。 反應圖式5 〇
步驟 〇 R4
R2· Γ〆 κ13. 訂 03 5 2驟 步 R4
線· 05 5 3, R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 05 5
9 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（38) 式503之製備 參見反應圖式5，步驟1，將式113化合物、式 Ru，(CO)CH2X之α-鹵基蚵試劑其中X是鹵化物且R13, 如同上述、及約等量的鹼例如碳酸鉀在極性、非質子溶 5 劑例如DMF之懸浮液在室溫下攪拌，將反應用水稀釋 並將所得的固體式503化合物不再純化而用於下一個步 驟。 式505之製備 參見反應圖式5，步驟2，將式503化合物、約等 10 量的胺鹼例如三乙胺及約等量的醯基氯（例如式r9- COC1之化合物）在有機溶劑例如二氣甲烷之溶液在室溫 下攪拌數小時，監視反應之完成（例如經由TLC)，將對 應的式505化合物分離並純化。 式507之製備 15 參見反應圖式5，步驟3，將式505化合物及過量 的醋酸銨在醋酸之溶液使用Dean-Stark阱及冷凝管在迴 流下加熱，監視反應之完成（例如經由TLC)，將對應的 式507化合物分離並純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當R13,含酞醯亞胺保護基時，可根據下述將保護基 20 去除，將式507化合物及過量無水肼在極性、質子溶劑 例如乙醇之溶液在迴流下加熱，使反應冷卻至約5°C並 過濾任何沈澱物，將過濾液在真空濃縮並純化後得到去 除保護的胺，從事此藝者將了解有其他情形可用於去除 其他保護基。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（39 反應圖式6 〇 〇 R4
R2· Γ
NHPG 603 步驟2 r4-
605 步驟 -► r9
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
607 步驟4 R4- 式603化合物之製備 參見反應圖式6，步驟1，將式113之胺類用視需 -41 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4〇 ) 要經取代之含醛胺基甲酸酯還原性胺化後得到胺基曱酸 乙酯中間物，去除Boc保護基後完成式605之胺。 更確定地說，在式113化合物及等量經適當保護之 酸（Seki et al. Chem· Pharm. Bull. 1996, 44, 2061)於二氣 5 曱烧之溶液中加入稍微過量的還原劑例如三乙醯氧基石朋 氫化鈉，將所得的渾濁混合物保持在環境溫度，監視反 應之完成例如經由TLC，將對應之式603化合物分離並 不再純化而用在下一個步驟。 式605之製備 10 參見反應圖式6，步驟2，在式603化合物於非極 性、非質子溶劑例如二氣甲烷之溶液中加入強酸例如三 氟醋酸，將所得的溶液保持在環境溫度過夜並在減壓下 濃縮，將殘留物分離後得到式605化合物，其不再純化 而用在下一個步驟。 15 式607之製備 參見反應圖式6，步驟3，在式605化合物於非極 性、非質子溶劑例如二氣甲烷之溶液中加入過量較宜是 約2當量之胺鹼例如三乙胺，隨後加入約等當量或稍微 過量式R9C0C1之醯基氣，將所得的溶液在環境溫度攪 20 拌約3小時，監視反應之完成例如經由TLC，將對應之 式607化合物分離並純化。 式609之製備 參見反應圖式6，步驟4，將式607化合物於過量 磷醯氣之溶液在迴流加熱，經8小時後，使反應混合物 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41) 冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮，將對應之式609化合 物分離並純化。 反應圖式7 5 〇
10 609 作為反應圖式6步驟3及4之替代方法，將式605 15 之一級胺類醯基化，隨後經由醋酸居間影響之環化，可 以不需要將中間物醯胺分離而進行，得到式609之標的 化合物，此途徑列在反應圖式7。 更確定地說，在式605化合物於非極性、非質子溶 劑例如二氣曱烷之溶液中加入過量較宜是約2當量之胺 20 鹼例如三乙胺，隨後加入約等當量式R9C0C1之醯基 氣，將所得的溶液在環境溫度攪拌2小時，然後在減壓 下蒸發，將所得的固體用冰醋酸處理，然後將所得的懸 浮液在迴流加熱4 8小時，使反應冷卻至壞境溫度後在 減壓下蒸發，將對應之式609化合物分離並純化。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 五、發明說明（42 反應圖式8 〇
R2. τ./ Rs
〇
R2* Γ 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參見反應圖式8，將式115化合物與稍微過量式 10 R70(C0)C1之化合物在鹼例如三乙胺存在下在非極性、 非質子溶劑例如二氣甲烷中反應，將式803化合物分離 並純化。 反應圖式9
903 參見反應圖式9，將式115化合物與稍微過量的異 氰酸酯Ri i-NzOO在驗例如三乙胺存在下在非極性、 非質子溶劑例如二氣甲烷中反應，將式903化合物分離 並純化。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（43
〇 反應圖式10 〇 FV
NHP 1003
1005 1007 步驟3 步驟4 Ο r4-
FV
N--R22 參見反應圖式10，將式113化合物之一級胺基用 (2-酮基-乙基）-胺基曱酸第三丁酯還原性胺基化，用丙 醯氯醯基化後去除三級醯胺之保護且鹼仲介之環化作用 -45-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（44 ) 得到所要的二吖庚因酮，如果需要時，鹼性胺之其他官 能基化可在從事此藝者熟知之情形下完成。 反應圖式11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
參見反應圖式11，將式113化合物之一級胺基用 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（45 ) (2-酮基-乙基）-胺基曱酸第三丁酯還原性胺基化後得到 對應的二級胺，用氣三曱基乙醯氣醯基化後去除三級醯 胺之保護且鹼仲介之環化作用得到所要的二吖庚因酮， 如果需要時，鹼性胺之其他官能基化可在從事此藝者熟 5 知之情形下完成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖式12
當量視需要經取代之六氫17比σ井或二氮雜平（diazepam)(如 圖所示，其中R32是如同文中之敘述）及過量碳酸鉀混合 在有機溶劑（例如乙腈），反應在加熱（l〇〇°C)級氮氣壓下 20 進行8小時，隨後在稍低的溫度（例如60°C)進行5天， 將產物式1203化合物分離並純化。 視需要在R32是胺基保護基例如Boc時，其可經由 例如用TFA/水之95/5混合物處理並在室溫下攪拌1小 時而去除，產物式1203化合物其中R32是氫，可以分 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（46) 離並純化，如果需要時，鹼性胺之其他官能基化可在從 事此藝者熟知之情形下完成。 特定方法及最終步驟 式I化合物視需要與藥學上可接受的酸或鹼接觸而 5 形成對應的酸或驗加成鹽。 式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽視需要與鹼 接觸而形成對應的式I之自由態鹼。 式I化合物之藥學上可接受的鹼加成鹽視需要與酸 接觸而形成對應的式I之自由態酸。 10 本發明化合物之特定具體實施例 T及ΤΓ 當考量式I化合物時，T是視需要經取代之伸烷基 或不存在；且τ’是視需要經取代之伸烷基或不存在， 在一個具體實施例中，其中一個Τ及τ’是不存在且另 15 —個是視需要經取代之伸烷基（尤其是視需要經取代之 亞曱基），在另一個具體實施例中，兩者都不存在。
Ri 當考量式I化合物時，在一個特定的具體實施例 中，1是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 20 代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 烷基及視需要經取代之雜芳烷基，在一個特定的具體實 施例中，I不是視需要經取代之苯基當R4是視需要經 取代之笨基。 在一個更特定的具體實施例中，心是選自氫、視需 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐）
200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（47) 要經取代之低碳烷基、視需要經取代之苄基、視需要經 取代之萘基甲基及視需要經取代之苯基。 在一個最特定的具體實施例中，Ri是選自氫、乙 基、丙基、甲氧基乙基、萘基、苯基、溴苯基、氣苯 5 基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、甲苯基、二曱基苯基、 氣氟笨基、甲基氯苯基、乙基苯基、苯乙基、苄基、氯 苄基、甲基苄基、曱氧基苄基、氰基苄基、羥基苄基、 四氫呋喃基甲基、二氣苄基、呋喃基甲基、二甲氧基苄 基、萘基甲基及（乙酯基）乙基，在一個更特定的具體實 10 施例中，Ri是選自氫、乙基、丙基、曱氧基乙基、萘 基、苯乙基、苄基、氣苄基、曱基苄基、甲氧基苄基、 氰基苄基、羥基苄基、四氩呋喃基曱基、二氣苄基、呋 喃基甲基、二甲氧基苄基、莕基甲基及（乙酯基）乙基。 最特別K是苄基、氣苄基、甲基苄基、曱氧基苄 15 基、氰基苄基或羥基苄基，最特別R!是苄基。 r2 當考量式I化合物時，從事此藝者將了解本文揭示 的化合物在連接R2及Rr之碳上具有潛在的對掌中心， R2及R2,基可以相同或不同，如果不同，此化合物是對 20 掌性（也就是有一個立體對掌中心），當R2及R2,不同 時，在一個較佳的具體實施例中，Rr是氫且R2不是 氫，本發明包括純對掌異構物及對掌異構物混合物包括 外消旋混合物之用途，雖然實質上純光學對掌異構物之 用途通常較佳，名詞’’實質上純光學”或”純對掌異構性 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（48) 係指至少約95%所數的對掌異構物不含單一雜質大於 約1%且較宜至少約97.5%對掌異構性過量，在一個較 佳的具體實施例中，連接及Rr之立體對掌中心是R 組態。 5 在一個較佳的具體實施例中，R2是視需要經取代之 烷基，且R2,是氫或視需要經取代iCi-Q烷基， 更宜是氫且化2是視需要經取代之G-C4烷基，在一 個最佳的具體實施例中，R2是選自甲基、乙基、丙基 (特別是環丙基或異丙基）、丁基（特別是第三丁基）、甲 10 基硫乙基、甲基硫甲基、胺基丁基、（CBZ)胺基丁基、 環己基甲基、苄氧基甲基、曱基亞磺醯基乙基、甲基亞 磺醯基曱基及羥甲基，且Rr是氫，特別較宜是當Rr是 氫且R2是乙基或丙基（特別是環丙基或異丙基），更宜 是異丙基，更宜是具體實施例其中連接R2及Rr之立 15 體對掌中心是R組態。 在另一個具體實施例中，R2及r2,都是氫。 R2與—起 在另一個具體實施例中，R2與R5—起形成5-至 12-員環其在雜環中視需要摻混一至兩個選自Ν、Ο及S 20 之其他雜原子且視需要經一或多個下列基取代：羥基、 鹵基（特別是氯及氟）、視需要經取代之Ci-CV烷基-(特 別是曱基-)、G-C4-烷氧基（特別是甲氧基）、氰基、胺 基、經取代之胺基、酮基或胺基甲醯基。 在一個特別的具體實施例中，R2與R5—起形成視 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（49) 需要經取代之下式環：
其中R41及R41，是獨立地選自氫、烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、經取代之烷基、經取代之芳基、經取代之 芳烷基及經取代之雜芳基；m是0、1、2或3;且T、 T’、R4,及R2,是如同上述，在一個更特別的具體實施例 10 中，R4!是氫，在另一個特別的具體實施例中，及 R41，都是氫，在另一個具體實施例中，R4是視需要經取 代之芳烷基（尤其是苄基）或視需要經取代之醯基（尤其是 對-甲基-苯甲醯基），見例如USSN 60/414,756，其併於 本文供全部目的之參考。 15 在另一個具體實施例中，R2與R5—起形成視需要 經取代之下式環： R51 R51.\^U\^〇
20 ^ 其中R3、R2，、T及Τ’是如同上述；R51及R51，是獨立地 選自氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、經取代之烷 基、經取代之芳基、經取代之芳烷基及經取代之雜芳 基；U是共價鍵、CR’R”或NR’” ； R’及R”是獨立地選 -51-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418818 Λ7 B7 五、發明說明（5〇 自氫、羥基、胺基、視需要經取代之芳基、視需要經取 代之烷基胺基、視需要經取代之烷基及視需要經取代之 烷氧基；且R’’’是選自氫、視需要經取代之坑基、視需 要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取 5代之雜芳基及視需要經取代之雜芳烷基，條件是u及 Τ’不同時是共價鍵。 在一個更特別的具體實施例中，Rsi是氫或視需要 ，取代之低碳烷基；更特別是R51是氫。在另一個具體 貝施例中，是氫或視需要經取代之低碳烷基；更特 10別是R51是氫。 在一個具體實施例中，r3是視需要經取代之芳基或 視需要經取代之芳烧基；更特別是^是視需要經取代 之笨基、苄基或曱基-苄基（尤其是苄基或甲基_苄基）。 在一個具體實施例中，U是CR，R，，其中R，及R，，是 15氫，在另一個具體實施例中，U是NR，，，其中R，，，是氫或 視需要經取代之烷基，更特別是R，，，是氫或視需要經取 代之胺基-低碳烧基，見例如USSN 60/398,224，其併於 本文供全部目的之參考。 R4 ΖΌ 當考量式I化合物時，在一個特別的具體實施例 中，尺4是氫、視需要經取代之烷基（特別是甲基、乙基 或丙基）、視需要經取代之芳烷基（尤其是苄基）、視需要 、、二取代之务基（特別是苯基、視需要經取代之苯基）、胺 基曱酿基、雜芳基（特別是吡啶基）或視需要經取代之雜 -52- ------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規2ΐ()χ297公髮）
200418818 A7 B7 五、發明說明（5!) 環基（尤其是嗎福咁基或六氫吡畊基）。 更特別R4是甲基、乙基、丙基、苯基、鹵基苯基-、曱基苯基-、曱氧基笨基-、氰基苯基-、三氟甲基苯 基-、二鹵基苯基-、吡啶基或苄基，在一個最特別的具 5 體實施例中，R4是苯基、鹵基苯基-、甲基苯基-、甲氧 基苯基-、氰基苯基-、三氟曱基苯基-或二i基苯基-。 R6 基當 R3 是-C(0)R6 當考量式I化合物其中r3是-c(o)r6，在一個特別 的具體實施例中，R6是選自視需要經取代iCrCs烷 10 基、視需要經取代之芳基-crc4-烷基-、視需要經取代 之雜芳基-CrCr烷基-、視需要經取代之雜芳基、視需 要經取代之芳基、R70-及Rn-NH-，R7是選自視需要經 取代之CrCs烷基及視需要經取代之芳基，且Rn是選 自氩、視需要經取代之CrCs烷基及視需要經取代之芳 15 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別R6是視需要經取代之Ci-Cs烷基、視需要經取 代之方基-C 1 -C4-烧基-、視需要經取代之雜^基-C 1 -C4-烷基-、視需要經取代之雜芳基及視需要經取代之芳 基，在一個更特別的具體實施例中，R6是選自 ZU 冬吞， 經一或多個下列取代基取代之苯基：il基；CrC4 烷基；經羥基取代之cvc4烷基(例如羥甲基）；CVC4烷 乳基，經C 1 -C4烧乳基、鹵基、石肖基、曱臨基、魏基、 氰基、亞曱二氧基、亞乙二氧基、醯基（例如乙醯基）、- -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（52) N-醯基（例如N-乙醯基）或三氟甲基取代之CVC4烷基； -V- «· · 下暴， 苯氧基甲基-; 鹵基苯氧基甲基-， 5 笨基乙細基-， 雜芳基-; 經Ci-CU烷基或鹵基取代之Ci-Q烷基（例如CF3)取 代之雜芳基-; 經Q-C4烷氧基-取代之CrCt烷基；及 10 苄氧基曱基-。 在一個最特別的具體實施例中，當R6不是Rn-NH-或R70-，R6是選自苯基、鹵基苯基、二鹵基苯基、氰 基苯基、ii基（三氟曱基）苯基、羥甲基苯基、曱氧基苯 基、乙氧基苯基、羧基苯基、乙基苯基、甲苯基、亞甲 15 二氧基苯基、亞乙二氧基苯基、甲氧基氣笨基、二氫苯 並二啐基、曱基鹵基苯基、三氟甲基苯基、雙（曱基）苯 基乎基、吱喃基、經吱喃基取代之C1-C4烧基、三氟曱 基呋喃基、經三氟曱基呋喃基取代之CrQ烷基、苯並 呋喃基、硫苯基、經硫苯基取代之Q-C4烷基、苯並硫 20 苯基、苯並σ塞二σ坐基、吡σ定基、吲哚基、曱基吡σ定基、 三氟曱基吡σ定基、吡洛基、喳σ林基、皮考啉基、吡吐 基、經吡唑基取代之C】-C4烷基、Ν-甲基吡唑基、經Ν-曱基吡唑基取代之CrQ烷基、經吡畊基取代之 烷基、經異哼唑基取代之Q-Q烷基、苯並異呤唑基、 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（53) 嗎福咁基曱基、曱基硫曱基、甲氧基甲基、N-甲基咪吐 基及咪唑基，更特別R6是視需要經取代之苯基（尤其是 曱苯基、鹵基苯基、甲基鹵基苯基、羥基甲基苯基、鹵 基（三氟甲基）苯基-、亞曱二氧基苯基、甲醯基笨基或氰 5 基苯基）。 在一個更特別的具體實施例中，當R6是RmNH-， Rn是選自氫、CVQ烷基；環己基；苯基；及經鹵基、 三氟甲基、CrQ烷基、CrQ烷氧基或匕-匕烷硫基取 代之苯基。 10 在一個最特別的具體實施例中，當R6是RnNH-，
Rn是氫、異丙基、丁基、環己基、苯基、溴苯基、二 氯苯基、甲氧基苯基、乙基苯基、甲苯基、三氟甲基苯 基或曱基硫苯基。 在一個具體實施例中，其中R6是R7〇-，R7是選自 15 視需要經取代之（^-(38烷基及視需要經取代之芳基。 當R12是-N(R4)(S02R3a)時較佳的R3a基 當 R12 是-N(R4)(S02R3a)時，較宜 R3a 是選自 CVCu 烷基；苯基；萘基；經鹵基、CrC4烷基、CrC4烷氧 基、氰基、硝基、亞甲二氧基或三氟甲基取代之苯基； 20 聯苯基及雜芳基，更宜R3a是選自經鹵基、CrG烷 基、C「C4烷氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基或三氟曱 基取代之苯基及萘基。 R6 基當 R3 是-S02R6a 在一個具體實施例中，當R3是-S〇2R6a時，R6a是 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中 五、發明說明（54 ) 選自CrC13烷基；苯基；萘基；經鹵基、CrQ烷基、 烷氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基或三氟曱基取 代之苯基；聯苯基及雜芳基，更特別R6a是選自經鹵 基、Q-C4烷基、C「C4烷氧基、氰基、硝基、亞甲二氧 5 基或三氟甲基取代之苯基。 R3與R5 —起 當考量式I化合物時，在一個具體實施例中，r3與 R5及和其鍵結之氮一起形成視需要經取代之5-至12-員 含氮雜環，其在雜環中視需要摻混一至兩個選自N、0 10 及S之其他雜原子。 在一個特別的具體實施例中，r3與r5及和其鍵結 之氮一起形成視需要經取代之下式咪唑基環： 少R13
R9^T
Rl3· R9是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 20 烷基、視需要經取代之芳烷氧基、視需要經取代之雜芳 烷氧基及視需要經取代之雜芳基；且 R13及Rn，是獨立地選自氫、視需要經取代之烷基、 視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳烷基。 更特別當I與R5及和其鍵結之氮一起形成視需要 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 五、發明說明 55 ίο 經取代之咪唑唯基環時，h是芳基（尤其是苯基）、經取 代之芳基（尤其是低碳烷基-、低碳烷氧基-及/或鹵基取 代之笨基）、芳烷基（尤其是苄基及苯基乙烯基）、雜芳 基、經取代之雜芳基、雜芳烷基、芳烷氧基（尤其是笨 氧基低碳烷基）、雜芳烷氧基、經取代之芳烷基（尤其是 經取代之苄基及經取代之笨乙烯基）、經取代之雜芳烷 基、經取代之芳烷氧基（尤其是經取代之笨氧基低碳烷 &)、或經取代之雜芳烷氧基，見例如PCT/US〇3/ 14787，其併於本文供全部目的之參考。 在另一個具體實施例中，R3與R5及和其鍵結之氮 —起形成視需要經取代之下式咪唑啉基環： 訂 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 汉9是選自氫、視需要經取代之貌基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜务 基、視需要經取代之雜芳烷基、視需要經取代之芳炫乳 基或視需要經取代之雜芳烷氧基；且 Rio、Rio，、R14及Ru，是獨立地選自氫、視需要^^ 取代之烷基、視需要經取代之芳基及視需要經取代之方 烷基。 當R3與R5 —起形成視需要經取代之味唆琳基％ -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（56 時，在另一個特別的具體實施例中，r9是芳基（尤其是 笨基）、經取代之芳基（尤其是低碳烧基_、低碳烧氧基-及/或鹵基取代之笨基）、芳烷基（尤其是苄基及苯基乙烯 基）、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基、芳烷氧基 (尤其是苯氧基低碳烷基）、雜芳烷氧基、經取代之芳烷 基（尤其是經取代之+基及經取代之苯乙稀基）、經取代 之雜芳烷基、經取代之芳烷氧基（尤其是經取代之笨氧 基低碳烷基）、或經取代之雜芳烷氧基。 10 裝 當R3與R5 —起形成視需要經取代之咪唑啉基環 時，更特別111()是氫或視需要經取代之低碳烷基，且 Rio,是氫或視需要經取代之低碳院基。 訂 在另一個具體實施例中，R3與R5及和其鍵結之氮 一起形成視需要經取代之下式二庚因酮環： 15
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中A及B各獨立地選自N(R22)、〇或 S，其中R20及R21各獨立地選自氫、視需要經取代之烷 20 基、視需要經取代之芳基及視需要經取代之雜芳基；且 R22是H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳烷 基、視需要經取代之雜芳烷基、視需要經取代之烷基羰 基、視需要經取代之芳基羰基、視需要經取代之雜芳基 羰基、視需要經取代之芳烷基羰基、視需要經取代之雜 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（57 ) 芳烷基羰基、視需要經取代之烷酯基、視需要經取代之 芳酯基、視需要經取代之雜芳酯基、視需要經取代之芳 烷酯基、視需要經取代之雜芳烷醋基，在另一個特別的 具體實施例中，該二庚因酮環還經一或多個下列基取 5 代：視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需 要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳基及視需要經 取代之雜芳烧基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在式I化合物之另一個具體實施例中，其中一個A 或B是C(R20)(R21)，其中R20及R21各獨立地選自Η或 10 CVC4烷基且另一個Α或Β是N(R22)，其中R22是Η、 CVQ烷基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之 雜芳烷基、CrQ烷基羰基、視需要經取代之芳基羰 基、視需要經取代之雜芳基羰基、視需要經取代之芳烷 基羰基、視需要經取代之雜芳烷基羰基、CrC6烷酯 15 基、視需要經取代之芳酯基、視需要經取代之雜芳酯 基、視需要經取代之芳烷酯基、視需要經取代之雜芳烷 酯基，其中視需要經取代之芳基或雜芳基或部份是未經 取代或經一或多個選自Q-C4烷基、CrQ鹵基烷基、 crc4烷氧基、crc4鹵基烷氧基、胺基、crc4烷胺 20 基、二-cvc4烷胺基、羧基、Ci-C4烷基羰基氧基、CV C4烧S旨基、酸胺基、C1-C4烧基酿胺基、胺基被基、c!_ c4烷基胺基羰基、二-CVC4烷基胺基羰基、氰基、c「 c4烷基羰基、鹵基、羥基、巯基及硝基之取代基取 代。在另一個具體實施例中，A是C(R20)(R21)，其中 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（58 ) R20及R21各是HSQ-Q烷基，且B是N(R22)，其中 R22是H、CVC4烷基、芳烷基、雜芳烷基、CrC6烷基 羰基、芳基羰基、雜芳基羰基。在式I化合物之特定具 體實施例中，A是0^2且B是N(R22)，其中R22是H、 5 甲基、苄基或乙醯基（-C(O)甲基），見例如USSN 60/435,001，其併於本文供全部目的之參考。 在另一個具體實施例中，R3與R5 —起形成視需要 經取代下式之六氫吡畊-或二氮雜平··
尺32 R31及R32獨立地選自氳、視需要經取代之烷基、視需 15 要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取 代之芳烷基及視需要經取代之雜芳烷基；且η是1或 2。更特別R31是芳基（尤其是苯基）、經取代之芳基（尤 其是低碳烧基-、低碳烧氧基及/或齒基-取代之苯基）、 芳烷基（尤其是苄基及苯基乙烯基）、雜芳烷基、經取代 20 之芳烷基（尤其是經取代之苄基及經取代之苯基乙烯基） 或經取代之雜芳烧基；R32是氫；且η是1，見例如 • USSN 60/404,864，其併於本文供全部目的之參考。 R3 在另一個具體實施例中，R3是選自視需要經取代之 -60-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（59)
Ci-Cn烷基（尤其是經取代之CrC4烷基）；視需要經取 代之芳烷基（尤其是視需要經取代之苄基或萘基甲基-); 及視需要經取代之雜芳烷基。更特別R3是苄基或經一 或多個下列基取代之午基：魏基、烧醋基、氰基、鹵 5 基、烷基-、CrQ烷氧基、硝基、亞甲二氧基或 三氟甲基。
Rs 在一個具體實施例中，R5是選自視需要經取代之烷 基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基及視 10 需要經取代之雜芳烷基。 在一個更特別的具體實施例中，r5是選自視需要經 取代之烷基、視需要經取代之環己基；經羥基、i基、 低碳烷氧基或低碳烷基取代之苯基；苄基；雜芳基甲 基；雜芳基乙基；及雜芳基丙基。 15 在一個最特別的具體實施例中，R5是選自甲基、乙 基、丙基、丁基、環己基、羧基乙基、羧基甲基、曱氧 基乙基、羥基乙基、羥基丙基、二甲胺基乙基、二曱胺 基丙基、二乙胺基乙基、二乙胺基丙基、胺基丙基、甲 胺基丙基、2,2-二曱基-3-(二甲胺基）丙基、1-環己基-4-20 (二乙胺基）丁基、胺基乙基、胺基丁基、胺基戊基、胺 基己基、胺基乙氧基乙基、異丙胺基丙基、二異丙胺基 乙基、1-甲基-4-(二甲胺基）丁基、（t-Boc)胺基丙基、羥 基苯基、苄基、甲氧基苯基、曱基甲氧基苯基、二甲基 笨基、甲苯基、乙基苯基、（酮基吡咯啶基）丙基、（甲酯 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 五、發明說明（60 ) 基）乙基、吡啶基乙基、吡啶基甲基、嗎福咁基乙基、 嗎福咁基丙基、吖丁啶基曱基、吖丁啶基乙基、吡咯啶 基乙基、σ比洛咬基丙基、六氫吼咬基甲基、六氫比σ定基 乙基、咪唑基丙基、咪唑基乙基、（乙基吡咯啶基）甲 5 基、（曱基吡咯啶基）乙基、（曱基六氫吡啶基）丙基、（甲 基六氫吡畊基）丙基、呋喃基甲基及吲哚基乙基。 更特別R5是胺基丙基吡咯啶基甲基或六氫吡 啶基曱基-。 鹽形式 10 本發明化合物通常可形成酸加成鹽（也就是含可與 藥學上可接受的酸反應而形成酸加成鹽之部位），本發 明包括式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽，本發明 化合物之酸加成鹽是從母化合物及過量的酸例如氫氣 酸、氫溴酸、硫酸、構酸、醋酸、馬來酸、琥拍酸或甲 15 磺酸在合適的溶劑中經由標準方法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 不是藥學上可接受的式I化合物之鹽類及/或溶劑化 物可在製備式I化合物之藥學上可接受的鹽及/或溶劑化 物或式I化合物本身時作為中間物使用，且因此形成本 發明之另一個方面。 20 式I化合物之特別的副屬 在式I化合物之一個特別較佳的副屬中，T及T’是 不存在；心是苄基、氣苄基、甲基苄基、甲氧基苄 基、氰基苄基或羥基苄基；R2是視需要經取代之 烧基，R2，是氮，R4是苯基、鹵基苯基-、甲基苯基·、曱 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（61) 氧基笨基-、氰基苯基、三氟曱基苯基-或二鹵基苯基； 是氫；且R5是氫。 在式I化合物之另一個副屬中，T及Τ’是不存在； 心是苄基、氣苄基、曱基苄基、甲氧基苄基、氰基苄 5 基或羥基苄基；R2是視需要經取代之CrC4烷基；Rr是 氫；R4是苯基、鹵基苯基-、甲基苯基-、甲氧基苯基-、氰基苯基、三II甲基苯基-或二鹵基苯基；且1^3是-c(o)r6;r5是選自視需要經取代之烷基、視需要經取 代之環己基；經羥基、函基、低碳烷氧基或低碳烷基取 10 代之苯基；苄基；雜芳基甲基；雜芳基乙基；及雜芳基 丙基；且R6是甲苯基、鹵基苯基、曱基鹵基苯基、羥 基曱基苯基、亞曱二氧基苯基、曱醯基苯基、i基（三 氟曱基）苯基-或氰基苯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在式I化合物之另一個副屬中，T及τ’是不存在； 15 Ri是苄基、氣苄基、甲基苄基、曱氧基苄基、氰基苄 基或羥基苄基；R2是視需要經取代之CrG烷基；Rr是 氫；R4是苯基、鹵基苯基-、曱基苯基-、曱氧基苯基-、氣基苯基、二氟甲基苯基-或二ώ基苯基；且R3是-C(0)R6a;R5是選自視需要經取代之烷基、視需要經取 20 代之環己基；經羥基、鹵基、低碳烷氧基或低碳烷基取 代之苯基；苄基；雜芳基甲基；雜芳基乙基；及雜芳基 丙基；且R6a是選自經鹵基、CrQ烷基、Ci-G烷氧 基、氰基、石肖基、亞甲二氧基或三氟甲基取代之苯基。 在式I化合物之另一個副屬中，T及Τ’是不存在； -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（62 ) 心是苄基、氣苄基、曱基苄基、曱氧基苄基、氰基苄 基或羥基苄基；R2是視需要經取代之CrQ烷基；R2,是 氫；R4是苯基、鹵基苯基_、甲基苯基_、甲氧基苯基_ 、氰基苯基、三氟甲基苯基•或二鹵基苯基；且R3是視 5 需要經取代之q-Cu烷基、視需要經取代之芳烷基或視 需要經取代之雜芳烷基；且R5是選自視需要經取代之 烷基、視需要經取代之環己基；經羥基、iS基、低碳烷 氧基或低碳烷基取代之苯基；苄基；雜芳基曱基；雜芳 基乙基；及雜芳基丙基。 10 在式I化合物之一個特別的副屬中，τ及τ’是不存 在；I是苄基、氯苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、氰 基苄基或羥基苄基；R2是視需要經取代之Crc4烷基； Rr是氫；R4是苯基、鹵基苯基-、甲基苯基-、甲氧基苯 基-、氰基苯基、三氟甲基苯基-或二基苯基；且與 15 R3 —起是視需要經取代之咪唑咁基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在式I化合物之一個特別的副屬中，T及Τ’是不存 在；Κ是苄基、氣苄基、曱基苄基、曱氧基苄基、氰 基苄基或羥基苄基；R2是視需要經取代之CrC4烷基； Rr是氫；R4是苯基、鹵基苯基-、曱基苯基-、曱氧基苯 20 基-、氰基苯基、三氟曱基苯基-或二鹵基苯基；且R5與 R3 —起是視需要經取代之咪唑基。 在式I化合物之一個特別的副屬中，T及Τ’是不存 在；Κ是苄基、氣苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、氰 基苄基或羥基苄基；是視需要經取代之CrQ烷基； -64- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63)
Rr是氫；R4是笨基、鹵基苯基-、甲基苯基-、曱氧基苯 基-、鼠基苯基、二氣甲基苯基-或二鹵基苯基，且R5與 R3 —起是視需要經取代之咪唑啶基。 在式I化合物之一個特別的副屬中，T及Τ’是不存 5 在；心是苄基、氣苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、氰 基苄基或羥基苄基；R2是視需要經取代之Ci-Q烷基； Rr是氫；FU是苯基、鹵基苯基-、甲基苯基-、甲氧基苯 基-、氰基苯基、三氟曱基苯基-或二鹵基苯基；且R5與 R3 —起是視需要經取代之六氫吡畊基環。 10 在式I化合物之一個特別的副屬中，T及Τ’是不存 在；R!是苄基、氣苄基、曱基苄基、曱氧基苄基、氰 基苄基或羥基苄基；R2是視需要經取代之Crc4烷基； Rr是氫；R4是苯基、鹵基苯基-、甲基苯基-、曱氧基苯 基-、氰基苯基、三氟曱基苯基-或二鹵基苯基；且R5與 15 R3 —起是視需要經取代之二吖庚因醯基環。 本發明特別的化合物包括： • N-(3-胺基丙基）-N-[l-(4-苄基-1-曱基-5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-2-甲基-丙基]-4-甲基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基）-[ 1 - (1，4 -二卞基-5-蒙1 基-4,5-二鼠-1H· 20 [1，2,4]三唑-3-基）-2-曱基-丙基]-4-甲基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基)-N-[l-(4-苄基-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-2-甲基-丙基]-4-曱基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基）-N-[l-(4-苄基-5-酮基-1-4 啶-2-基-4,5-二氫-111-[1，2,4]三唑-3-基）-2-曱基-丙基]-4-曱基-苄醯 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 _______________ B7 五、發明說明（64 ) 胺； • N-(3-胺基丙基）-N-[l-(4-苄基-1-乙基-5-酮基-4,5-二氫-11*1-[1，2,4]二唑-3-基）-2-曱基_丙基]-4-甲基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基）-N-{1-[4_苄基氣·苯基)-5_酮基_ 5 4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苄 醯胺； • N-(3-胺基丙基）-N-{1_[4-苄基_5_酮基_(2_酮基-丙基)_ 4.5- 二氫-1H-[1，2,4]三唑·3-基]-2-曱基·丙基}-4·甲基·苄 醯胺； 10 · Ν-(3-胺基丙基）-N-[l-(4-苄基-1 —異丙基_5_酮基_4,5_二 氫_1Η-[1，2,4]三唑_3_基）-2_甲基_丙基]-4_甲基-午醯胺； • Ν-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-苄基-1-(2-氣-苯基)-5-酮基_ 4.5- 二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苄 醯胺； 15 · N-(3-胺基丙基）-Ν-{1-[4-苄基-1-(4-氣-苯基）-5-酮基_ 4.5- 二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]_2_甲基-丙基}-4-甲基-辛 醯胺； • Ν_(3·胺基丙基）-Ν_[1_(4-苄基-5-酮基小丙基-4,5-二氫- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2,4]二σ坐-3-基）-2 -甲基-丙基]-4-甲基-辛酿胺； 20 · N_(3_胺基丙基苄基-1-(3-氟-苯基)-5-酮基- 4.5- 二氫_1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苄 醯胺； • N-(3-胺基丙基）-Ν-{1-[4-苄基-1-(3-氟-苯基）-5-酮基- 4.5- —* 鼠-1H-[1，2,4]二唾-3-基]-2-甲基-丙基}-3 -敦-4-甲 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（65 ) 基-午驗胺； • N-(3-胺基丙基）-N-[卜(‘苄基-5-酮基-1-間-甲苯基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-2-曱基-丙基]-4-甲基-苄醯 胺； 5 · N-(3-月安基丙基）-N -[ 1 - (4 -卞基-5-嗣基-1 -間-甲本基-4,5- 二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基)-2-曱基-丙基]_3_氟-4-甲基-苄 酿胺； • N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-苄基-1-(3-甲氧基-苯基)-5-酮 基·4,5·二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4- 10 甲基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-苄基-1-(3-曱氧基-苯基)-5-酮 基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基}-4-甲基- 辛酿胺； • N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-苄基-1-(4-氰基-苯基)-5-酮基- 15 4,5_二氮-1 H-[ 1，2,4]三17坐-3-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-卞 醯胺； • N-(3-胺基丙基）-Ν-{1-[4-苄基-5-酮基-1-(3-三氟曱基-苯基）-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3_基]-2·甲基-丙基}冬甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基-午醯胺； 20 · N-(3-胺基丙基）-N-[H4-苄基酮基」卜苯基二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基)-2-甲基-丙基]-4-甲氧基-苄醯胺； •苯並[1，3]二噚茂-5-魏酸(3-胺基丙基）-[1-(4-午基-5-ig 基-1-苯基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三峻-3-基）-2-曱基-丙基]_ 醯胺； -67- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418818 A7 _____ B7 五、發明說明（66 ) • N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-苄基-u(4-甲氧基-苯基)-5-酮 基-4,5-二氫-11^-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4- 甲基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基）-N-{1-[4-苄基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-酮 5基-4,5-二氫-1Η-Π，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基卜4-甲基- 苄醯胺； • Ν-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-午基小(4-氟-苯基)-5，基-4,5-二氫-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基卜4-甲基辛 醯胺； 10 · Ν-(3-胺基丙基）_Ν-{1-[4-苄基-1-(4-氟-苯基)-5-酮基_ 4，_5-二氫_1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基卜3-氟-4-甲 基-午酿胺； • N-(3-胺基丙基)-N-[l_(4-苄基_5_酮基-1-對-甲笨基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑—3-基）-2-曱基-丙基]-4-曱基-辛醯 滅
15 胺； • N-(3-胺基丙基)-N-[l-(4-苄基-5-酮基-1-對-甲苯基-4,5-二氫-1Η-[1，2,4]三唑_3-基)-2-曱基-丙基]-3-氟-4-曱基-辛 醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • N-(3-胺基丙基)_Ν-{1-[4-午基-1-(3-氰基-苯基)-5-酮基- 20 4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-2-曱基-午 醯胺； • N-(3-胺基丙基基小(3,5_二氟-苯基)-5_酮 基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基}-4-曱基- 苄醯胺； -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（67) • N-(3-胺基丙基）-Ν-{1-[4-苄基-l-(3,5-二氟-笨基:>-5-酮 基-4,5-二氫-1仏[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4- 甲基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基）-N -{1-[4 -卞基-1-(3,5-二氣-苯基）-5-銅 5 基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基}-3-氟-4- 三氟甲基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基）- {1 - [4 -卞基-1-(2 -氣-苯基)-5-綱基·* 4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基}-4-甲基-苄 醯胺； 10 · N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[1-(3-氟-苯基)-4-(3-曱氧基-苄 基）-5•酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基}-2-曱基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基）-3-氣-Ν-{1-[1-(3-亂-苯基）-4-(3-曱乳基-苄基）-5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙 15 基}-4-曱基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基）-N-{1-[1-(3 -亂-苯基）-4-(3-甲氧基-卞 基）-5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}- 4- 羥基甲基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基）-N-{1-[4-(3 -氣基-卞基）-1-(3 -氣-苯基）- 20 5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-2- 曱基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基）-N- {1-[4-(3-鼠基-卞基）-1-(3 -氣-苯基）- 5- 酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4-甲基-苄醯胺； -69 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 Α7 發明說明（68) •叫-胺基丙基叫㈣分氰基卞幻邻备苯基)-5-酮基-4,5-二氫·1Η_Π，2,4]三。坐_3_基]_2甲基丙基卜心 氣-辛酸胺； 5 •邮-胺基丙基冰叫吵氰基+幻邻氣-苯基)-5_酮基^二氫-旧^’啦嗤冬基:^-甲基-丙基}-3-氟^4-三氟甲基-午酿胺； •叫_胺基丙基)例1-[4-〇-氰基-午基)-1-(3-氟-苯基)-5-_ 基-4,5-二氫-1Η-[ι，2,4]三唾_3_基]_2 甲基丙基} 4_ 羥基甲基-苄醯胺； 10 ·ν-(3_胺基丙基)_4•氟·N_{W1_(3|苯基)-4_(3-甲氧基 苄基）-5_酮基_4,5_二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙 基卜辛醯胺； • N-(3-胺基丙基)-3-氟-N-pwn•苯基)_4分甲氧基· 苄基）-5-酮基-4,5-二氳-三唑-3_基]-2甲基-丙 15 基}_4-三氣甲基-辛酿胺； • Ν-{1-[4-苄基-l-(3,5-二氟-苯基）-5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三吐-3-基]-2-曱基-丙基}_2_曱基-N-吼咯啶-2-基甲 基-午S蓝胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 • Ν-{1-[4-苄基-l-(3,5-二氟-苯基)-5-酮基-4,5-二氫-lH-[l，2,4]三σ坐-3-基]-2-甲基-丙基}-3-就-4-甲基-N-σ比t7各σ定-2-基曱基-节醯胺； • N-{1_[4-苄基-l-(3,5-二氟-苯基）-5-酮基-4,5-二氫-ΙΗ-[1，2,4]三嗤-3-基]-2-甲基-丙基}-2-甲基-N-六氫σ比咬-4-基 曱基-苄醯胺； -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（69 ) ~ • Ν-{1-[4-苄基-；^(3,5-二氟-笨基）_5_酮基-4,5-二氫-l^^ [l，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基h3_氟_4_曱基_N_六氫吡 啶-4-基曱基-苄醯胺； • 5-(1-胺基-2-曱基-丙基)-4-苄基-2-(2-氯-苯基)-2,4-二 5 氫-[1，2,4]三唑-3-酮； • 5-(1-胺基-2-甲基-丙基>4-苄基-2-苯基-2,4-二氫-[1，2,4] 三唑-3-酮； • 1^(2-胺基乙基)-：^_{1-[1-(3,5-二氟苯基)-5-酮基-4-(笨 基甲基)-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3_基]-2-曱基-丙基}·2- 10 甲基-苄醯胺； • Ν-(3-胺基丙基)->1-{1_[1-(3,5-二1苯基)-5-酮基-4_(笨 基甲基）_4,5_二氫-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基卜4-(經基曱基）-午酿胺；及 • 5-曱基-異啐唑羧酸(3-胺基丙基)‘苄基-5_酮基-15 卜苯基-4,5-二氫-1Η-[1，2,4]三唑-3-基）-2-曱基-丙基]-醯 胺。 更特別地，本發明提供下列化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • N-(3-胺基丙基)-N-[l-(4-苄基小曱基-5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-2-曱基-丙基]-4-曱基醯胺； 20 · N (3-胺卷内卷{1-[4 -辛基_1-(3 -氣-本基）-5-嗣基- 4.5- 二氫-1H_[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基卜4-甲基-苄 酿胺； • N-(3-胺基丙基苄基+(4-氣-苯基)_5_酮基- 4.5- 二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-4-曱基-苄 -71- 本紙張尺度適用中國^標準(CNS^4規格（21G χ 297公5 200418818 A7 B7 五、發明說明（70) 醯胺； • N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-苄基-1-(3-氟_苯基酮基_ 4.5- 二氫-1^1-[1，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基}_4-甲基-苄 酿胺， 5 · N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-辛基-1-(3-氟-苯基)_5-_基_ 4.5- 二氫-1Η·[1，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基卜3-氟-4-甲 基•苄醯胺； • Ν-(3-胺基丙基)-N-[l-(4-苄基-5-酮基-1-間-甲苯基_4,5_ 二氫-1Η-[1，2,4]三唑-3-基）-2-曱基-丙基]冰甲基-午醯 10 胺； • N_(3-胺基丙基)-N-〇(4-苄基-5-酮基-1-間-甲苯基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基)-2-曱基-丙基]·3_氟-4-甲基-苄 醯胺； • Ν-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-苄基_1-(3-曱氧基-苯基)-5__ 15 基―4,5·二氫-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4- 甲基-午酸胺； • Ν-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-苄基-1-(3-甲氧基-苯基)-5-酮 基一 氮-1 H-[ 1，2,4]二哇-3-基]-2-曱基-丙基}-4-甲基- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 辛醯胺； _ 2〇 · N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-苄基-1-(4-氰基-苯基)-5-酮基- 4.5- 二氫]H-[l，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基卜4-曱基-苄 醯胺； • N-(3-胺基丙基）-Ν-{1-[4-苄基-5-酮基-1-(3-三氟甲基-笨基）-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-4-甲 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418818 A7 ________B7 五、發明說明（7〇 基-午S蓝胺； •苯並[1，3]一啐茂羧酸（3-胺基丙基)_[1·(4_苄基酮 基小苯基一4,5-二氫-1Η-[1，2,4]三唑冬基）_2_甲基-丙基]_ 醯胺； 5 · N-(3-胺基丙基Η^-{1_[4-苄基-1-(4-曱氧基-苯基)-5-酮 基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4- 曱基-苄醯胺； • N-(3-胺基丙基)-N_{1_[4_苄基_1-(4_甲氧基·苯基)_5_酮 基_4,5_二氫-1H_[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基- 10 苄醯胺； • Ν-(3·胺基丙基)-Ν-{1-[4-苄基-1-(4-氟-苯基)-5-酮基_ 4,5_二氫-1H-[1，2,4]三唑_3_基]冬甲基·丙基卜夂甲基·午 醯胺； • N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-苄基-1-(4_敗_苯基)-5-酮基-15 4,5_二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4-曱 基-苄醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • N-(3-胺基丙基)-N-[l-(4-苄基-5-酮基小對-曱笨基_4,5· *一鼠，2,4]二唾-3-基)-2-曱基-丙基]-4-曱基-千酿 胺； 2〇 · N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-苄基-1-(3-氰基-苯基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}-2-曱基-苄 醯胺； • N-(3-fe 基丙基）-N-{1-[4-午基- l- (3,5-二氣-苯基）-5-嗣 基-4,5_二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基卜4-曱基- -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 五、發明說明（72 苄醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •N-(3-胺基丙基叫卜料基小(3,5_二氟·笨基)·5, 基-4,5-二氫-叫⑽]三唾_3_基]_2_甲基丙基卜3氣冬 曱基-苄醯胺； 5 ·Ν-(3-胺基丙基)-Ν_{1·[4_节基小似二氣苯基)5_酮 基-4,5-二氫-1Η-[1，2,4]三嗤基]_2_曱基_丙基}_3备4_ 三氟甲基醯胺；•叫-胺基丙基叫卜卜节基^心备笨基^綱基-4,5-二氫-1Η-[1,2,4]三唾-3-基]_2_曱基_丙基卜4_甲基辛 10 醯胺； ·ν-(3·胺基丙基)-Ν-{ΗΗ3-氟-苯基Μ-(3-曱氧基-苄 基)-5-_基-4,5-二氫-iHmq三。坐_3-基]_2_甲基丙料 2-甲基-苄醯胺； • N-(3_胺基丙基)·^ΗΗΗ3遗-苯基)-4·(3_曱氧基-苄 基）-5-酮基-4,5-二氫_ιη-[1，2,4]三唑·3_基]-2-甲基-丙基 2 -甲基-卞酿胺； • Ν-(3-胺基丙基)-N-{l-[l-(3-氟·苯基)_‘(3·曱氧基_苄 基）-5-酮基-4,5-二氫-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基} 4_羥基甲基-苄醯胺； • Ν-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[4-(3-氰基-苄基)-1-(3-氟-苯基八 5-酮基-4,5-二氫·1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基}二3、 氟-4-曱基-苄醯胺； • Ν-(3-胺基丙基）-Ν-{1-[4-(3-氰基-苄基:)-1-(3-氟-笨基）、 5-酮基-4,5-二氫-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙基卜4、 15 20 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 訂 線 200418818 Α7 Β7 五、發明說明（73) 沒基甲基-辛酿胺； • N-(3-胺基丙基）_4_氟-Ν-{1-[1-(3-氟-苯基）-4-(3-甲氧基-苄基）-5-酮基_4,5-二氫-1化[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙 基}-苄醯胺； 5 · N-(3-胺基丙基)-3-氟-N-{ 1-〇(3-氟-苯基)-4-(3-甲氧基- 苄基）-5•酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-丙 基}-4-三氟曱基-午酿胺； • Ν_{1-[4-苄基 _1_(3,5-二氟-笨基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基}_2_甲基-N-吡咯啶-2-基曱 10 基醯胺； • Ν-{1-[4-苄基-1-(3,5-二氟-苯基)-5•酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]二嗅-3-基]-2-甲基-丙基}-3 -敦-4-甲基-Ν-σ比17各咬_ 2-基曱基-午酿胺； • 1^-{1-[4-+基-1-(3,5-二1-苯基)-5-_基-4,5-二氫-111- 15 [1，2,4]三唑-3-基]-2-曱基-丙基}-2-曱基-Ν-六氫吡啶-4-基 曱基-+醢胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • Ν_{1-[4-苄基-1-(3,5-二氟-苯基）-5-酮基-4,5-二氫-1Η-[1，2,4]三唆-3-基]-2-曱基-丙基} -3-氟-4-曱基六氫口比 啶-4-基甲基-苄醯胺；及 20 · 5-(1-胺卷-2-甲巷-内基）-4-午基-2-(2-氣-苯基）-2,4-二 氮-[1，2,4]三 σ坐-3-嗣。 用途、測試及用藥 一般用途 一旦製成後，發現本發明化合物可用在牽涉有絲分 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（74) 裂改變之多種應用，從事此藝者將可了解，有絲分裂可 在多種方式下改變，也就是說，可經由增加或減少一種 成份在有絲分裂途徑中的活性而改變有絲分裂，換句話 說，不論是經由抑制或活化某種成份，可經由破壞平衡 5 而影響（例如破壞）有絲分裂，類似的方法可用於改變有 絲分裂。 在一個較佳的具體實施例中，本發明化合物是用於 抑制有絲分裂紡錘體形成，因而造成在有絲分裂中延長 細胞周期中斷，在本文中所稱的”抑制”係指減少或干擾 10 有絲分裂紡錘體形成或造成有絲分裂紡錘體功能障 礙，”有絲分裂紡錘體形成”在此係指經由有絲分裂激素 將微管組合成雙極性結構，”絲分裂紡錘體功能障礙”在 此係指有絲分裂中斷及單極性紡錘體形成。 本發明化合物可用於結合至、及/或抑制有絲分裂 15 激素KSP之活性，在一個較佳的具體實施例中，KSP 是人類KSP，雖然此化合物也可用於結合至或抑制從其 他有機體KSP激素之活性。在本文中，”抑制”係指增 加或減少紡錘體極點分離，造成畸形，也就是向外展開 絲分裂紡錘體極點，或者是造成絲分裂紡錘體形態破 20 壞，對於此目的也包括在KSP定義内的是KSP之變種 及/或碎片，見美國專利6,437，115號，其整份併於本文 供參考，本發明化合物經證明對KSP有專一性，但 是，本發明也包括此化合物結合至或調節其他有絲分裂 激素之用途。 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 · 本發明化合物可用於治療細胞增生疾病，可經由本 發明提供的化合物、組成物及方法治療的疾病狀態包括 但不限於癌症（進一步討論於下文）、自發免疫性疾病、 真菌病症、關節炎、移植排斥、發炎性腸疾、醫療步驟 包括但不限於手術、血管成形術等後誘發的細胞增生， 治療包括抑制細胞增生，當然在某些情形下，細胞可能 不是在不正常的狀態且仍需要治療，據此，在一個具體 實施例中，本發明包括應用至急迫患有任何一個這些病 症或狀態之細胞或患病個人或個體。 本發明提供的化合物、組成物及方法特別可用於治 療癌症包括實體腫瘤例如皮膚癌、乳房癌、腦癌、頸 癌、睪丸癌等，更確定地說，可治療的癌症包括但不限 於： • 肉瘤（血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂 肪肉瘤）、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸 胎瘤； •瘦：支氣管癌（鱗狀細胞、未分化的小細胞、未分化 的大細胞、腺癌）、肺泡（支氣管）癌、支氣管腺瘤、肉 瘤、淋巴瘤、軟肉瘤的缺陷瘤、間皮瘤； I腸道：食道（鱗狀細胞瘤、腺癌、平滑肌肉瘤、淋 巴瘤）、胃（癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胰（導管腺 癌、胰島瘤、高糖素瘤、胃泌素瘤、類癌樣瘤、腸血 管活性多肽瘤）、小腸（腺癌、淋巴瘤、類癌樣瘤、 Karposi氏瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 線 200418818 A7 B7 五、發明說明（76 ) 維瘤、纖維瘤）、大腸（腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺 瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤）； •遂遂生殖_道_ ··腎（腺癌、Wilm氏瘤（腎母細胞瘤）、淋 巴瘤、血癌）、膀胱及尿道（鱗狀細胞瘤、移行細胞 5 癌、腺癌）、前列腺(腺癌、肉瘤）、睪丸（精原細胞 瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、 間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪 瘤）； •並^肝腫瘤（肝細胞癌）、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管 10 肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； •免：骨肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細胞瘤、軟 骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤（網狀細胞肉 瘤）、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨 性外生骨瘤、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液 15 肉瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •神經系統:頭顧骨（骨肉瘤、血管瘤、肉牙腫、黃色 瘤、變形性骨炎）、腦脊髓膜（腦膜瘤、腦膜癌、神經 膠質瘤）、腦（星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠 質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤（松果體瘤）、多形性成 2〇 藤質細胞瘤、寡樹突勝質母細胞瘤、Schwann細胞 瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤）、脊體神經纖維 瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤）； •婦科：子宮（子宮内膜瘤）、頸（子宮頸瘤、腫瘤前子宮 頸發育異常）、卵巢（卵巢瘤、嚴重囊腺瘤、黏液性囊 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（77 ) 腺瘤、未分類的瘤）、粒層-泡膜細胞瘤、Sert〇ll-Leydig細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤）、女陰（鱗 狀細胞瘤、上皮内癌、腺瘤、纖維瘤、黑色素瘤）、 陰道（透明細胞瘤、鱗狀細胞瘤、葡萄狀肉瘤（胚胎型 5 橫紋肌肉瘤）、輸卵管瘤）； • ϋ:血液（骨髓性白血病（急性及慢性）、急性淋巴母 細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生疾病、 多發性骨髓瘤、骨髓發育不良徵候群）、Hodgkin氏 症、非Hodgkin氏淋巴瘤（惡性淋巴瘤）； 10 ·皮膚:惡性黑色素瘤、基底細胞瘤、鱗狀細胞瘤、
Karposi氏瘤、發育不良的痣、脂肪瘤、血管瘤、皮 膚纖維瘤、瘢瘤、牛皮癣；及 •腎上腺:神經纖維瘤。 在本文使用時，癌症之治療包括治療癌症細胞，包 15括經由任何一種上述情形折磨之細胞，據此，根據本文 提供的名詞”癌症細胞”係包括經由任何一種上述情形折 磨的細胞。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之另一個用途方面是一種包括式I化合物、 鹽或溶劑化物及包裝插入物或其他標示之藥盒，包括經 20由用藥有效量之化合物、鹽或溶劑化物治療細胞增生性 疾病之指引，在本發明藥盒中的式I化合物、鹽或溶劑 化物是特別提供成一或多個劑量用於治療細胞增生性疾 病之歷程，各劑量是一個醫藥調製物，包括醫藥賦形劑 及式I化合物、鹽或溶劑化物。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418818 A7 B7 五、發明說明（78 測試 對於KSP-調節活性之測試，通常將KSP或根據本 發明之化合物非散佈性地結合至有分離的相同接收面 (例如微滴定盤、排陣（array)等）之不溶解性載體，不溶 5 解性載體可用任何組成物製成其可結合樣品而容易與溶 解性物質分離且與整個檢視方法相容，此載體之表面可 以是固體或多孔狀且可有任何方便的形狀，合適的不溶 解性載體實例包括微滴定盤、排陣、膜及珠粒，這些通 常是由玻璃、塑膠（例如聚苯乙烯）、多糖類、尼龍或硝 10 基纖維素、TeflonTM等製成，微滴定盤及排陣特別方 便，因為使用少量的試劑及樣品而可以同時進行大量的 測試。樣品結合之特定方式並不重要，只要其能與發明 之試劑及整個方法相容、維持樣品之活性且非散佈性， 較佳結合方法包括使用抗體（當蛋白質結合至載體時， 15 其不會位阻性阻礙配體結合位置或活化序列）、直接結 合至”黏性”或離子性載體、化學交聯、合成蛋白質或試 劑於表面上等，結合樣品後，經由清洗將過量未結合的 物質去除，樣品接收區域隨後可封閉與牛犢血清蛋白 (BSA)、酪蛋白或其他無害的蛋白質或其他物質進行培 20 養。 本發明化合物可本身用於抑制有絲分裂激素特別是 KSP之活性，在一個具體實施例中，本發明化合物結合 KSP並測試KSP之活性，激素（包括KSP)活性已知於此 項技藝且包括一或多種激素活性，激素活性包括影響 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 I I t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418818 Α7 Β7 五、發明說明（79 ) ATP水解、微管結合、滑動及聚合/去聚合（對微管動力 學之影響）、結合至纺錘體之其他蛋白質、結合至牽涉 細胞-週期控制的蛋白質、作為其他酶例如激酶或蛋白 酶的作用物及特定激素細胞活性例如紡錘體極點分離之 5 能力。 進行運動性測試之方法熟知於此項技藝（見例如 Hall et al. (1996), Biophys. J.9 71:3467-3476, Turner et al. 1996, Anal· Biochem· 242 (l):20-5; Gittes et al·，1996， Biophys. J· 70(l):418-29; Shirakawa et al·，1995, J· Exp. 10 Biol. 198:1809-15; Winkelmann et al.? 1995, Biophys. J. 68:2444-53; Winkelmann et al., 1995, Boophys. J. 68:72S·) 〇 也可使用此項技藝中的已知方法測定ATPase水解 活性，較宜使用溶液基質的測試法，美國專利 15 6,410,254號揭示此方法，其整份併於本文供參考，或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 者是使用傳統的方法，例如可以定量從激素釋出的Pi， 在一個較佳的具體實施例中，ATPase水解活性測試法 使用0.3莫耳濃度PCA (過氣酸）及孔雀綠試劑（8·27毫 莫耳濃度銦酸鈉II、0.33毫莫耳濃度孔雀綠草酸鹽及 20 0.8毫莫耳濃度Triton Χ-100)，進行測試時，將i〇微升 反應混合物在90微升冷卻的0·3莫耳濃度pCA中淬 滅，使用磷酸鹽標準品所以可將數據轉化成是濃度無機 磷酸鹽，當全部反應及標準品在PCA中淬滅後，將1〇〇 微升孔雀綠試劑添加至例如微滴定盤之相關槽内，使混 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418818 合物顯影丨0-15分鐘並在650毫微米之吸收讀取培養 盤，#如果使用磷酸鹽標準品，吸收讀值可以轉化成毫莫 耳派度Pi且隨著時間繪圖，此外，已知於此項技藝之 ATPase測試法包括螢光測試法。 5 激素運動區域之ATPase活性也可用於監視藥劑之 效應且熟知於此項技藝，在一個具體實施例中，激素之 ATPase測試法是在無微管存在下進行，在另一個具體 實施例中，ATPase測試法是在有微管存在下進行，在 上述測試法中可以偵測不同形式之藥劑，在一個較佳的 10具體貝施例中，藥劑之效應是與微管及ATP之濃度無 關，在另一個具體實施例中，藥劑對激素ATPase之效 應可經由增加ATP、微管或兩者之濃度而下降，在另一 個具體實施例中，藥劑之效應可經由增加Ατρ、微管或 兩者之濃度而增加。 15 在試管内抑制KSP生物化學活性之化合物可隨後 在活體内檢視，活體内檢視方法包括細胞週期分佈、細 胞生存力或有絲分裂紡錘體之存在、形態、活性、分佈 或數目之測试法，用於監視細胞數的細胞週期分佈之方 法例如流動血球計數法熟知於此項技藝且是用於測定細 20胞生存力之方法，見例如美國專利6,437, Γι 5號，其整 份併於本文供參考，用於監視紡錘體形成及變形之顯微 鏡法熟知於此項技藝（見例如Whitehead and Rattner (1998), J. Cell Sci. 1 1 1:2551-61; Galgio et al.? (1996) J. Cell Biol·，135:399-414)，其各整份併於本文供參考。 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）
200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（81) 本發明化合物可抑制KSP激素，抑制作用之一個 測量是IC5G，定義為KSP活性相對於對照組降低50% 之化合物濃度，較佳的化合物其IC5G低於約1毫莫耳濃 度，較佳的具體實施例其IC5G低於約100微莫耳濃度， 5 更佳的具體實施例其IC5G低於約10微莫耳濃度，特別 較佳的具體實施例其IC5G低於約1微莫耳濃度，且尤其 特別較佳的具體實施例其IC5G低於約100毫微莫耳濃 度，且最佳的具體實施例其IC5〇低於約10毫微莫耳濃 度，IC5()之測量是使用例如本文揭示之ATPase測試法 10 完成。 抑制作用之另一個測量是Ki，對於IC50低於1微 莫耳濃度之化合物，Ki或Kd是定義為本文揭示的化合 物與KSP相互作用之解離速率常數，較佳的化合物其 Ki低於約100微莫耳濃度，較佳的具體實施例其&低 15 於約10微莫耳濃度，特別較佳的具體實施例其Ki低於 約1微莫耳濃度，且尤其特別較佳的具體實施例其K, 低於約100毫微莫耳濃度，且最佳的具體實施例其Ki 低於約10毫微莫耳濃度。 化合物之Ki是根據三個假設及Michaelis-Menten 20 公式從IC5G測定，首先，只有一個化合物分子結合至酶 且無合作性，其次，活性酶與測試的化合物之濃度是已 知（也就是製劑中無明顯的雜質或無活性形式），第三， 酶-抑制劑複合物之酶速率是零，速率（也就是化合物濃 度）數據套入公式： -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200418818 A7 B7 五、發明說明（82 ) (E0 + I〇 + Kd ) - \/( E〇 + I〇 + Kd ) - 4 E〇 1〇 V = VmaxE〇 I --- - 2E〇 - 5 其中V是觀察的速率，Vmax是自由態酶之速率，I〇是抑 制劑濃度，Ε〇是酶濃度，且Kd是酶-抑制劑複合物之解 離常數。 抑制作用之另一個測量是GI50，定義為導致細胞成 長速率下降50%之化合物濃度，較佳的化合物其GI50 10 低於約1毫莫耳濃度，GI5〇低於約20微莫耳濃度的化 合物更佳，gi5G低於約10微莫耳濃度的化合物又更 佳，gi5G低於約1微莫耳濃度的化合物又再更佳，gi50 低於約100毫莫耳濃度的化合物再更佳，gi5〇低於約10 毫微莫耳濃度的化合物又再更佳，gi5G之測量是使用例 15 如上述的細胞增生測試法完成，發現此種化合物可抑制 細胞增生。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 測定小分子抑制劑之試管内效應是經由測試人類卵 巢癌細胞（SKOV3)暴露於9-點稀釋系列之化合物經72 小時後的生存力，測定細胞生存力是經由測量甲腊之吸 20 收，其是一種生液化烘應的試劑MTS/PMS經生物還原 後形成的產物，在劑量-回應曲線上的各點是計算成未 處理的對照組細胞在72小時減去背景吸收（完全細胞殺 死）之百分比。 成功臨床應用在癌症治療之抗增生化合物（癌症化 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418818 A7 _ B7 五、發明說明（83 ) 學治療劑）之GI5G變化很大，例如在A549細胞，派利 他(paclitaxel)之GI5G是4毫微莫耳濃度，阿黴素是63 毫微莫耳濃度，5-氟尿嘧啶是1微莫耳濃度且羥基脲是 500 微莫耳濃度（數據是由 National Cancer Institute， 5 Developmental Therapeutic Program, http://dtp.nci.nih. gov/提供），因此，抑制細胞增生的化合物，不考慮濃 度顯示抑制作用，可能有用途。 為了在篩選結合至KSP激素的化合物之方法中使 用本發明化合物，將KSP結合至載體，並將本發明化 10 合物加入測試，或者是，將本發明化合物結合至載體並 加入KSJP，新穎結合劑中尋找的化合物種類包括特定的 抗體、在檢視化學資料庫中鑑定的非天生結合劑、肽同 系物等，特別有價值的是對人類細胞具有低毒性的候選 劑之檢視測試法，多種測試法可用在此目的，包括標示 15的試管内蛋白質-蛋白質結合測試法、電泳遷移測試 法、用於蛋白質結合之免疫測試法、官能激測試法（磷 酸化測試法等）等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 測定本發明化合物與KSP之結合可在多種方式下 完成，在一個較佳的具體實施例中，將化合物標示，例 20如用螢光或放射性物質，並直接測試結合，例如，將全 部或一部份的KSP結合至固體載體，加入標示的測試 化合物（例如本發明化合物其中至少一個原子經可偵測 至lJ的同位素取代），清除過剩的試劑，並測定存留在固 體載體上的標示的化合物量。 -85- 尺度適^中國國家規格⑵ο X 297公爱) -- 200418818 A7 B7 五、發明說明（84 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ‘‘標示”在此係指用提供可偵測到的訊號之告示直接 或間接標示，例如放射性同位素、螢光標籤、酶、抗 體、粒子例如磁性粒子、化學發光標籤或特定的結合分 子等，特定的結合分子包括配對體，例如生物素及抗生 蛋白鏈菌素、狄戈辛及抗狄戈辛等，對於特定的結合組 員，補充的成員通常用提供例如根據上述已知方法可偵 測的分子標示，標籤可直接或間接提供可偵測到的訊 號。 在部份具體貫施例中，只標示其中一個成份，例如 激素蛋白質在酪胺酸位置可使用I25〗或螢光標示，或者 是，用不同的標籤標示一個以上的成份，例如使用 才不示蛋白質，及使用螢光團標示抗有絲分裂劑。 本發明化合物也可作為競爭劑用於篩選其他候選藥 劑，本文使用的”候選藥劑，，或，，藥劑候選劑，，或文法上相 荽的名阑係指用於測試生物活性之任何分子，例如蛋白 貝、寡肽、小有機分子、多糖、多核苷酸等，其可直接 或間接改變細胞增生顯型或表達細胞增生序列，包括核 酉夂序列及蛋白質序列，纟其他情形中，檢視改變細胞增 生蛋白質結合及/或活性，此種檢視可在有或無微管存 在下進行，在檢視蛋白質結合或活性之情形時，較佳的 具體實施例排除已知結合至該特定蛋白質之分子，例如 ♦。物結構例如微管，及能量來源例如本文測試 法之較佳具體實施例包括在其内源性本質狀態不會結合 至細胞增生蛋白質之候選藥劑，本文稱為，，外源性，，藥
297公釐） ! 計 線 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（85) 劑，在另一個較佳的具體實施例中，外源性藥劑還排除 抗體結合至KSP。 候選藥劑可包括多種化學類型，雖然其通常是有機 分子，較宜是分子量大於100且低於約2,500道爾頓之 5 小有機分子，候選藥劑含與蛋白質結構相互作用所需的 官能基，特別是氫鍵結及親脂性結合，且通常包括至少 一個胺基、羰基、羥基、醚或羧基，較宜至少兩個官能 化學基，候選藥劑通常含經一或多個上述官能基取代之 環狀碳或雜環結構及/或芳族或多芳族結構，也發現候 10 選藥劑在生物分子中包括肽、糖、脂肪酸、類固醇、嘌 呤、嘧啶、衍生物、結構性同系物或其組合。 候選藥劑是得自多種來源，包括合成及天然的化合 物，例如有多種方法可供隨意且直接合成多種有機化合 物及生物分子，包括表達隨意化的寡核苷酸，或者是， 15 可以獲得或容易製造細菌、真菌、植物及動物萃取物形 式之天然化合物，或者是，天然或合成製造的化合物可 經由傳統的化學、物理及生物化學方法輕易地改良，已 知的藥劑可進行直接或隨意的化學改良，例如酿基化、 烷基化、酯化及/或醯胺化而製造結構性同系物。
20 競爭性篩選測試法可經由在第一個樣，品中結合KSP 及候選藥劑而完成，此可在有或無微管存在下進行，測 定候選藥劑對兩個樣品之結合，且兩個樣品之間的結合 變化或差異顯示存在候選藥劑可結合至KSP且潛在性 抑制其活性，也就是說，如果第二個樣品中候選藥劑之 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（86 ) 結合相對性不同於第一個樣品，候選藥劑可結合至 KSP。 在一個較佳的具體實施例中，候選藥劑對KSP之 結合是經由使用競爭性結合測試法測定，在此具體實施 5 例中，競爭劑是已知結合至KSP之物質，例如抗體、 肽、結合夥伴、配體等，在某些情形下，候選藥劑與結 合物質之間有競爭性結合，結合物質會取代候選藥劑。 在一個具體實施例中，將候選藥劑標示，不論是候 選藥劑或競爭劑或兩者先添加至KSP經足夠時間使其 10 結合，在促進最適化活性之任何溫度進行培養，通常在 4及40°C之間。 選擇培養期使有最適化的活性，但是也可最適化以 促進快速高輸出篩選，通常介於0.1及1小時將足夠， 然後加入第二種化合物，隨後加入有或無標示的成份以 15 顯示結合。 在一個較佳的具體實施例中，先加入競爭劑，隨後 加入候選藥劑，競爭劑之取代是候選藥劑結合至KSP 之指示且因此可結合至且潛在性抑制KSP之活性，在 此具體實施例中，可以標示任一成份，據此，例如，如 20 果標示競爭劑，在清洗溶液中存在的標籤表示藥劑之取 代，或者是，如果標示候選藥劑，在載體上的標籤表示 取代。 在另一個具體實施例中，先加入候選藥劑，培養及 清洗後加入競爭劑，無競爭劑之結合可表示候選藥劑在 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200418818 A7 _______B7_ 五、發明說明（87 ) 較大的親和力下結合至KSp，據此，如果標示候選藥 hJ ’在載體上存在標籤且無競爭劑，可表示候選藥劑可 結合至KSP。 經由篩選可抑制K S P活性之候選藥劑測試抑制作 5用之步驟包括如同上述結合候選藥劑與KSP，並測定 KSP生物活性之改變，據此，在此具體實施例中，候選 藥劑必須結合至KSP (雖然此並不需要）並如上述改變其 生物或生化活性，此方法包括試管内篩選法及活體内篩 選細胞如同上述用於改變細胞週期分佈、細胞生存力、 10或用於有絲分裂紡錘體之存在、形態學、活性、分佈或 .量。 或者是，可以使用不同的篩選以鏗定結合至天生的 KSP而不是結合至改良的KSP之候選藥劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此測試法中可以使用陽性對照組及陰性對照組， 15較且全部的對照組及測試樣品是在至少三重複下進行使 传到、、先。十上明顯的結果，全部樣品之培養是有足夠的時 間使藥劑結合至蛋白質，培養後，清洗全部樣品使不含 非專一性的結合物質並測定通常是標示劑之結合量，例 如，當使用放射性標示時，可以在閃爍計數器上計數樣 20 品以測定結合化合物之量。 多種其他藥劑可包括在篩選測試法内，這些藥劑包 括例如鹽、天然蛋白質例如白蛋白、清潔劑等其可用於 促進最適化蛋白質-蛋白質結合及/或減少非專一性或背 景相互作用，以及可改進測試法效應之藥劑，例如可以 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（88 ) 使用蛋白酶抑制劑、核酶抑制劑、抗微生物劑等，混合 =成份可在任何順序添加只要其可提供所需的結^ 據此，本發明化合物可用藥至細胞，在此，，用藥，，係 5指將有效醫療劑量之本發明化合物用藥至在細胞培養液 或病人中的細胞，纟此，，有效醫療劑量，，係指產生用藥所 要的效應之㈣，實際缝將決定於治療目的，且可由 從事此藝者用已知的技術決定，如同已知於此項技藝， 可能需要根據全身或局部輸送、用藥途徑、年齡、體 10，、健康狀況、性別、飲食、用藥時間、調製物本質、 藥劑相互作用、及需要治療的確實情形及其嚴重性調 整，且可經由從事此藝者根據一般的實驗決定，在此，， 細胞”係指有絲分裂或減數分裂可以改變之任何細胞。 對於本發明之目的，，，病人”係指人類及其他動物， 15特別是哺乳動物及其他有機體，據此，本方法可適用於 人類醫療及動物醫療用途，在一個較佳的具體實施例 中，病人疋哺乳動物，且在最佳的具體實施例中，病人 是人類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 具有所要的藥理活性之本發明化合物，如同上述較 20宜作為含藥學賦形劑之藥學上可接受的組成物用藥至病 人，決疋於使用方式，化合物可如同下文之討論在多種 方式下调製，調製物中醫療活性化合物之濃度可從約 0.1-100重量％變化。 此藥劑可單獨用藥或結合其他治療例如放射線治療 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐） 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（89 ) 或其他化學療劑例如可作用在微管形成之紫杉鹼類藥劑 或喜樹鹼類之異構酶I抑制劑，當使用時，其他化學療 劑可以預先、同時或用藥本發明化合物後用藥，在本發 明之另一個方面，本發明化合物是與一或多種其他化學 5 療劑共同用藥，”共同用藥’’係指本發明化合物是用藥至 病人使得可同時在病人血液中發現本發明化合物以及共 同用藥之化合物，與化合物之實際用藥時間無關，包括 同時用藥。 本發明化合物及組成物之用藥可在多種方式下完 10 成，包括但不限於口服、皮下、靜脈内、鼻内、經皮、 腹膜内、肌肉内、肺内、陰道、直腸或眼内，在部份情 形下，例如治療傷口及發炎時，化合物或組成物可作為 溶液或喷霧劑直接應用。 醫藥劑量形式包括式I化合物或其藥學上可接受之 15 鹽或溶劑化物，及一或多種醫藥賦形劑，已知於此項技 藝，醫藥賦形劑是二級成份其功能是促使或強化在多種 劑量形式中的藥劑或藥物之輸送（例如：口服行事曆如 片劑、膠囊劑及液體；局部形式例如皮膚、眼睛及耳朵 用的形式；栓劑；注射劑；呼吸劑形式等），醫藥賦形 20 劑包括惰性及無活性成份、增效劑或化學品其實質上幫 助活性成份之醫療效應，例如，醫藥賦形劑的功能可改 良流動特性、產品均勻性、安定性、口感或外觀、方便 處理及用藥、方便使用或控制生物利用度，雖然醫藥賦 形劑通常敘述成惰性或無活性，當然在此項技藝中知道 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418818 A7 B7 五、發明說明（9〇 ) 醫藥賦形劑與含其之給藥形式之間的性質相關。 合適作為載體或稀釋劑使用之醫藥賦形劑熟知於此 項技藝，且可用在多種調製物中，見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, 5 Editor, Mack Publishing Company (1990); Remington:
The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. R. Gennaro, Editor, Lippincott Williams & Wilkins (2000); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, A. H. Kibbe，Editor，American Pharmaceutical Association, and 10 Pharmaceutical Press (2000)及 Handbook of
Pharmaceutical Additives, compiled by Michael and Irene Ash，Gower (1995)，其各併於本文供參考用於全部的目 的。 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 口服固體劑量形式例如片劑通常含一或多種醫藥賦 15形劑，其可例如幫助滿足處理及擠壓特性，或提供額外 所需的物理特性給片劑，此種醫藥賦形劑可選自稀釋 劑、黏著劑、助流劑、潤滑劑、分解劑、染劑、調味 劑、甜化劑、聚合物、蠟或其他延遲溶解的物質。 靜脈用藥之組成物通常含靜脈流體，也就是簡單化 20學品例如糖、胺基酸或電解質之無菌溶液，其可容易經 由循環系統載送及吸收，此種流體是用注射usp用的 水製備。 不經腸道用藥之給藥形式通常包括流體，特別是靜 脈内的流體，也就是簡單化學品例如糖、胺基酸或電解 -92- 張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公爱） ---- 200418818 A7 _________B7 五、發明說明（9i) 質之無菌溶液，其可經由循環系統容易地輸送並吸收， 此種流體通常用注射USP用的水製備，經常供靜脈（IV) 使用的流體揭示在 Remington, the Science and Practice of Pharmacy [先前已提供全部引文]，且包括 5 •酒精例如5%酒精（例如在葡萄糖及水（“d/W”）或一 般食鹽水(“NSS”）中的D/W，包括在5%葡萄糖及水 (“D5/W”）或在 NSS 之 D5/W); •合成胺基酸例如 Aminosyn、FreAmine、Travasol， 例如分別是3·5或7 ; 8·5 ; 3·5、5·5或8.5% ; 10 •氣化銨例如2.14% ; •葡聚糖40，在NSS例如10%或在D5/W例如10 % » •葡聚糖70，在NSS例如6%或在D5/W例如6% ; •葡萄糖（葡萄糖，D5/W)，例如2.5-50%; 15 •葡萄糖及氣化鈉，例如5-20%葡萄糖及0.22-0.9%
NaCl ； •乳酸化的 Ringer’s (Hartmann’s)，例如 NaCl 0.6 %、KC10.03%、CaCl2 0.02% ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •乳酸鹽0.3% ; 20 •甘露醇，例如5%，視需要混合葡萄糖例如 或NaCl例如15或20% ; •含不同組合的電解質、匍萄糖、果糖、反轉糖 Ringer’s之多重電解質溶液，例如NaCl 0.86%、KC1 0.03%. CaCl2 0.033% ； -93- ΐΤ氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ' ' 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（92) •碳酸氫納，例如5 % ; •氯化鈉，例如0.45、0.9、3或5% ; •乳酸鈉，例如1/6莫耳濃度；及 •注射用的無菌水。 5 此IV流體之pH可以改變，且已知於此項技藝通 常是從3.5至8。 本發明之化合物、藥學上可接受的鹽類及溶劑化物 可以單獨用藥或結合其他治療例如放射性治療或其他醫 療藥劑例如顯示作用在微管形成之紫杉鹼類藥劑或異構 10 酶抑制劑之喜樹鹼類藥劑，當如此使用時，其他藥劑可 先用藥，同時用藥（不論是分開的給藥形式或混合的給 藥形式），或在用藥本發明活性劑後用藥。 下列實例作為更完全說明使用上述發明之方法，以 及說明進行本發明各方面之最佳模式，當然這些實例不 15 能以任何方式限制本發明之實際範圍，而是呈現用於說 明之目的，全部的出版品，包括但不限於在此說明書中 引用的專利及專利申請案，是併於本文供參考，如同各 出版品是專一性且個別地指出，併於本文供參考使充分 說明。 20 實例 實例1 化合物1A，N-(3-胺基丙基）-N-[l-(4-苄基-1-甲基-5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-2-甲基-丙基]-4-曱基-苄 醯胺之合成 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（93 ° * «) EtOCOCl, Et3N, ° HO.
THF
Bn>
Et30+PF6_ NHZ Π> BnNH2 H NHZ CH2CI2 Et〇·
H2NNH2 H〇N.Kr THF 2 N
/Bn M
H NHZ
CDI, THF
Bn
NHZ 4 5
CH3I, K2C03, DMF
>-
Na(OAc)3BH, CH2CI2 O^^^^NHBoc9 TFA, CH2CI2
Pd/C, MeOH
8
NHBoc
在Cbz-D-纈胺酸（2，50克，200毫莫耳）於THF (700毫升）之溶液中，在0°C加入氯曱酸乙酯（23毫升， -95-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 _ B7 五、發明說明（94) 240毫莫耳）及三乙胺（33.5毫升，240毫莫耳），將反應 混合物在氮氣壓下攪拌，經1小時後，加入苄基胺（26·2 毫升，240毫莫耳）歷時5分鐘，完成添加後，使反應溶 液溫熱至室溫，經1小時後，將反應混合物過濾，將沈 5殿物用水及THF清洗，在真空乾燥後得到3 (60克， 88%)之白色固體，LRMS (M+H+) m/z 341.1。 在3 (20克，59毫莫耳）於二氣甲烷(50〇毫并）之懸 浮液中加入三乙基氧鏽六氟磷酸鹽（25克，100毫莫 耳），將所得的混合物攪拌14小時，將反應混合物用飽 10和的NaHC〇3及鹽水清洗，經由Na2S04乾燥，濃縮後 得到4(19克），其不再純化而用於下一個步驟，lRMS (M+H+) m/z 369.1 ° 在上述粗4 (4克，〜10.85毫莫耳)於THF (30毫升） 之溶液中加入胼（1.0莫耳濃度於THF，20毫升），將所 15得的混合物攪拌4小時，將溶液濃縮並在真空乾燥，得 到5(3.8克）之淡黃色固體，其不再純化而用於下一個 步驟，LRMS(M+H+) m/z 355.1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在上述粗5 (6克，〜16.9毫莫耳）於THF (200毫升) 之溶液中加入1，Γ-羰基二咪唑（2·5克，15.4毫莫耳）， 20將所得的溶液攪拌14小時，將反應混合物濃縮，將所 得的殘留物經由快速層析法使用醋酸乙酯及己烷之混合 物作為流洗液純化，得到6(11克，17%從3)，LRMs (M+H+) m/z 388.1。 在6 (400毫克，1〇5毫莫耳）於dmf (5毫升）之溶 -96-
200418818 Α7 ____ Β7 五、發明說明（95) 液中加入甲基碘（12〇微升，189毫莫耳）及K2C〇3 (332 毫克，1.68毫莫耳），將所得的混合物攪拌18小時，將 a物過;慮並將過淚液在RP — HPLC上使用乙腈及H2〇 之化合物純化，得到7 (11〇毫克，27%)，lrms (m+h+) 5 m/z 395.2。 將7(110毫克，0.28毫莫耳）於]^〇11(25毫升）之 溶液在H2氣流(30psi)及10%Pd/C(15毫克）存在下攪 摔1小時，經由PTFE (0.45微米）渡紙過濾將觸媒去除 並將溶劑蒸發，得到8 (65毫克），其不再純化而用於下 10 —個步驟，LRMS(M+H+)m/z261.1。 在上述粗8(65毫克，〜0·25毫莫耳）於二氣曱烷 (1〇毫升）在〇。(：之溶液中依序加入醛9(52毫克，〇·3毫 莫耳）及二乙酿氧基棚氫化鈉（63毫克，〇·3毫莫耳），將 所得的混合物在氮氣壓下攪拌3小時，再度加入醛9 15 (20毫克，〇·12毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（20毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克，0.094毫莫耳），持續再攪拌2小時，將混合物用二 氣曱烷(50毫升）稀釋並用飽和的NaHC〇3 (20毫升）清 洗，將有機層分離，並將水層用二氯曱烷(2x50毫升）萃 取，將合併的有機層用鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並濃 20 縮，得到10 (110毫克），其不再純化而用於下一個步 驟，LRMS (M+H+) m/z 418.2。 在10(110毫克，〜0.26毫莫耳）及N，N-二異丙基 乙基胺（55微升，〇·32毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升）之溶 液中加入對甲苯醯基氣(42微升，0.32毫莫耳），將所得 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐) ~-----— 200418818 A7 B7 五、發明說明（96 ) 的溶液濃縮，將所得的殘留物在RP—HPLC上使用乙骑 及H1〇之混合物純化，得到Π (6〇毫克，41%從7)， LRMS (M+H+)m/z 536.2 〇 10 在11(60毫克，0·11毫莫耳）於二氯甲烷(6毫升）之 溶液中加入三氟醋酸（1·5毫升），將所得的溶液在室溫 攪拌1小時，然後在減壓下濃縮，將殘留物在高真空下 乾燥並溶解在二氣曱烷(25毫升），將其用飽和的 NaHC〇3 (25毫升）清洗，並將水層用二氣甲烷(2x25毫 升）萃取，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮，得 到1之白色固體(42毫克，87%)，其用1H-NMR及 LC/MS 分析充分鑑定(LRMS (M+H+)m/z 436.4)。 實例2 化合物1B，N-(3-胺基丙基)-N-[l-(4-苄基-5-酮基小苯基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-2-甲基-丙基H-甲基-辛 15 醯胺之合成
CH2CI2 EtO
NH-CBZ 13 i)EtOCOCI.Et3N. j] J Et30+PF6- h2n
NH-CBZ 12 NH-CBZ r,) nh3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ph-NHNH2 THF
Ph NH
、N
H NH-CBZ 14
NH-CBZ 15
BnBr, K2C03· DMF
Ph一N
Pd/C, MeOH Ph—N NH-CBZ 16
nh2 17 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1 200418818 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（97 )
Na(OAc)3BH, CH2CI2 O^^^^NHBoc 18
對-甲苯醯氣 DIEA, CH2CI2 NHBoc
在三頸500毫升圓底燒瓶中在0°c加入Cbz-D-纈胺 酸（2，50克，200毫莫耳）、THF (700毫升）、氣甲酸乙 15 酯（21毫升，220毫莫耳）及三乙胺（33.5毫升，240毫莫 耳），將反應混合物在氮氣壓下攪拌，經1小時後，將 燒瓶配備乾冰迴流冷凝管並用氨氣連續沖提30分鐘， 將反應混合物再攪拌1小時，將反應混合物過濾，將沈 澱物用水及THF清洗，在真空乾燥後得到12 (38克， 20 76%)之白色固體，LRMS (M+H+) m/z 251.2。 在12(20克，59毫莫耳）於二氣甲烷(500毫升）之懸 浮液中加入三乙基氧鑌六氟磷酸鹽（25克，100毫莫 耳），將所得的混合物攪拌3天，將反應混合物用飽和 的NaHC03及鹽水清洗，經由Na2S〇4乾燥，濃縮後得 -99-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 --- - B7 五、發明說明（98 ) 到13(20克），其不再純化而用於下一個步驟，LRMS (M+H+) m/z 279.1。 在上述粗13 (5.7克，〜20.5毫莫耳）於THF (1〇〇 毫升）之溶液中加入笨基肼（2.4毫升，24.6毫莫耳），將 5所得的混合物攪拌14小時，將溶液濃縮並在真空乾 燥，得到14(3.8克），其不再純化而用於下一個步驟， LRMS (M+H+) m/z 341.1。 在上述粗14 (6.9克，〜20.5毫莫耳）於THF (200 毫升）之溶液中加入1，1，_羰基二咪唑(6.6克，41毫莫 10耳），將所得的溶液攪拌2天，將反應混合物濃縮，將 所得的殘留物溶解在EtOAc(500毫升），用飽和的 NaHC〇3(200毫升）及鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並濃 縮，將所得的殘留物經由快速層析法使用醋酸乙酯及己 烧之混合物作為流洗液純化，得到15 (1 · 1克，15%從 15 3)，LRMS (M+H+) m/z 367.1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在15 (400毫克，1.〇9毫莫耳）於〇1^(3毫升）之溶 液中加入苄基溴（195微升，1.64毫莫耳）及K2C03 (380 宅克，2·74宅莫耳），將所得的混合物授摔14小時，將 混合物過渡並將過濾液經由快速層析法使用醋酸乙酯及 20 己烧之混合物作為流洗液純化，得到i 6 (230毫克， 46%)，LRMS (M+H+) m/z 457.1。 將16 (200毫克，〇·43毫莫耳）於Me〇H (8毫升）之 溶液在H2氣流(3〇 pSi)及10% Pd/c (2〇毫克）存在下攪 拌1小時，經由PTFE (0.45微米）濾紙過濾將觸媒去除
-100 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 -------------- 五、發明說明（99 ) ' 〜^ 並將溶劑蒸發，得到17(120毫克），其不再純化而用於 下一個步驟，LRMS(M+H+)m/z 323.1。 在上述粗17 (120宅克，〜〇·37毫莫耳）於二氯甲貌 (5毫升）在〇°C之溶液中依序加入醛18(35毫克，〇·2毫 5 莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（42毫克，0.2毫莫耳），將 所得的混合物在氮氣壓下攪拌3小時，再度加入醛18 (1〇4毫克，〇·6毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（85毫 克’ 0.4毫莫耳），持續再授拌2小時，將混合物用二氣 曱烧(25毫升）稀釋並用飽和的NaHC〇3 (20毫升）清洗 10將有機層分離，並將水層用二氣曱烷(2x50毫升）萃取， 將合併的有機層用鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並濃縮 得到19 (300毫克），其不再純化而用於下一個步驟， LRMS (M+H+) m/z 480.2 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在19 (300 ¾克，〜0.63¾莫耳）及n，N-二異丙基 15乙基胺（145微升，0.38毫莫耳）於二氯曱烷（5毫升）之溶 液中加入對曱苯醯基氣（111微升，〇·83毫莫耳），將戶斤 得的溶液攪拌2天，將溶液濃縮，將所得的殘留物溶解 在二氯甲烧(25毫升），用飽和的NaHCO3(20毫升）清 洗，將水層用·一 ·氣曱烧(2χ20宅升）卒取，將合併的有機 20 層經由硫酸鈉乾燥並濃縮，將所得的殘留物經由快速芦 析法使用醋酸乙酯及己烷之混合物作為流洗液純化，得 到 20 (150 毫克，58%從7)，1^1^(]\4+11+)111/2 598.2。 在20 (150毫克，0.25毫莫耳）於二氣曱烷（1 6毫升） 之溶液中加入三氟醋酸（〇·4毫升），將所得的溶液在室 -101- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（100 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 溫攪拌1小時，然後在減壓下濃縮，將殘留物在高真空 下乾蚝並浴解在二氣曱烷（25毫升），將其用飽和的 NaHC〇3 (20宅升）清洗，並將水層用二氣甲烧（2χ25毫 升）萃取，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮，得 到1B之白色固體（88毫克，7〇%)，其用咕氺以^及 lc/ms 分析充分鑑定（LRMS (M+H+)m/z 498 2)。 實例3 用KSP抑制劑治療，抑制腫瘤細胞系之細胞生存力 材料及溶液：•細胞：SKOV3，印巢癌（人類）。 •培養基：無RPMI之酚紅+5%牛犢血清+2毫莫耳 》辰度L-穀氣酿胺。 •用於測定細胞生存力之比色劑：pr〇mega MTS四 唑鏘化合物。 •用於最大細胞殺死之對照組化合物：1微莫耳濃度Topotecan 〇步驟：第一天-細胞平皿接種： 將附著的SKOV3細胞用10毫升PBS清洗，隨後 添加2毫升0.25%胰蛋白酶並在37°C培養5分鐘，用8 毫升培養基（無RPMI之酚紅+5%FBS)將細胞從燒瓶清 洗出來並轉移至新的燒瓶，使用c〇ulter計數器測定細 胞濃度並計算適當體積之細胞使達到丨〇〇〇個細胞/1 〇〇 微升，將100微升培養基細胞懸浮液（調整至1〇〇〇個細 胞/100微升）添加至96槽平板之全部槽内，隨後在37 102- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 200418818 A7 _B7 五、發明說明（HH) C、1〇〇%座度及5%C〇2下培養18至24小時，使細胞 附著在平板上。 步驟：第二天-化合物添加： 在高壓滅菌測試架的一個槽體積内在4〇〇χ最高所 5 要濃度下加入最初2.5微升測試化合物將1.25微升 400X (400微莫耳濃度）Topotecan添加至其他槽（使用從 這些槽之光學密度扣除用於死細胞及媒劑之背景吸 收），將不含DMSO之500微升培養基添加至含測試化 合物之槽及250微升Topotecan槽，在全部其他槽内加 10入250微升培養基+〇.5%DMSO，其中將測試化合物序 列稀釋，將含化合物之培養基複製平皿培養（二重複)從 測試架至對應的細胞平板，將細胞平板在371、丨〇〇% 溼度及5% C02下培養72小時。 步驟：第四天-MTS添加及〇D讀取： 15 將平板從培養器取出並在各槽内加入40微升 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MTS/PMS，然後將平板在37它、溼度及5%C〇2 下培養120分鐘，隨後在96槽光度計内經5秒鐘搖動 週期後在490毫微米讀取0Ds。 數據分析 20 计异對照組（吸收-背景）之正常化％並使用Xlfit產 生劑置··回應曲線，由此測定抑制50%生存力所需的化 合物濃度，當經由上述方法測試時，本發明化合物顯現 活性。 實例4 -103- 200418818 Α7 ____B7_____ 五、發明說明（l〇2 ) 應用KSP抑制劑後形成早極纺鍾體 將人類腫瘤細胞Skov-3 (卵巢）在每槽4000個細胞 之密度下平皿培養在96-槽平板内，使其黏著24小時， 並用不同濃度之咬稀酮化合物處理24小時，將細胞固 5 定在4%曱醛中並用抗微管蛋白抗體（隨後使用螢光標米 的次級抗體鑑定）及Hoechst染料（其染色DNA)染色。 目視檢查顯示化合物在有絲分裂之前中期階段造成 細胞週期中斷，DNA經縮合且誘發紡錘體形成，但是 中斷的細胞不均勻地顯示單極紡錘體，表示存在抑制紡 10 錘體極體分離，微量注射抗-KSP抗體也造成有絲分裂 中斷且中斷的細胞顯示單極紡錘體。 實例5 在用KSP抑制劑處理的腫瘤細胞系中，細胞增生之抑 制作用 15 將細胞在1000-2500個細胞/槽之密度下平板培養在 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 96-槽平板内並使其黏著24小時，然後將其用不同濃度 之藥劑處理48小時，加入化合物之時間視為τ0，使用 試劑3-(4,5-二甲基噻唑_2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基）-2-(4-磺醯苯基）-2H-四唑鏽（MTS)(專利編號5，185,450)(見 20 Promega 產品目錄#〇3580, CeilTiter 96® AQuc〇us 〇ne Solution Cell Proliferation Assay)之四唾鑌測試法測定在 T〇之存活細胞數及經48小時化合物暴露後殘留的細胞 數，比較經48小時後殘留的細胞數及藥劑添加時之存 活細胞數，用於計算成長抑制作用。 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（l〇3) 在對照組槽中只用媒劑（0.25%DMSO)處理的細胞 在48小時之成長視為100%成長且在槽中細胞之成長 與此進行比較。經由將在微莫耳濃度之化合物濃度對處 理槽中細胞成長之比例繪圖而計算Gi50，化合物之Gi50 5 是估計的濃度，在此成長與對照組比較被抑制50%， 也就是濃度其中： 100 X [(處理組 48-TG)/(對照組 48-T())]=50 其中處理組48是處理的細胞在48小時之值且對照組48 是對照的細胞在48小時之值。 10 化合物之全部濃度在二重複下測試且對照組是12 槽之平均，National Cancer Institute使用一種非常類似 的96-槽平板排列及Gi5〇計算圖式（見Monks，et al·，J. Natl· Cancer Inst. 83:757_766 (1991))，但是 National Cancer Institute的方法沒有使用MTS而是使用替代的 15 方法定量細胞數。 實例6 IC5G之計算·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用ATPase測試法測量化合物對KSP活性之 IC5〇，使用下溶液：溶液1含3毫莫耳濃度磷酸烯醇丙 20 酮酸鉀鹽（SigmaP-7127)、2 毫莫耳濃度 ATP (Sigma A-3377)、1毫莫耳濃度IDTT(SigmaD-9779)、5微莫耳濃 度 paclitaxel (Sigma T-7402)、10 ppm 抗泡沐劑 289 (Sigma A-8436)、25 毫莫耳濃度 Pipes/KOH pH 6.8 (SigmaD-9779)、2 毫莫耳濃度 MgCl2(VWRJT400301) -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 A 7 B7 五、發明說明（104) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及1毫莫耳濃度EGTA (Sigma E3889)，溶液2含1毫莫 耳濃度 NADH (SigmaN8129)、0.2 毫克/毫升 BSA (Sigma A7906)、丙酮酸鹽激酶7U/毫升、L-乳酸鹽去水 酶10U/毫升（Sigma P0294)、100毫微莫耳濃度KSP運 5 動體區域、50微克/毫升微管、1毫莫耳濃度DTT (Sigma D9779)、5 微莫耳濃度 paclitaxel (Sigma T-7402)、10 ppm 抗泡沫劑 289 (Sigma A_8436)、25 毫莫 耳濃度 Pipes/KOH pH 6·8 (Sigma D_9779)、2 毫莫耳濃 度 MgCl2(VWRJT400301)及 1 毫莫耳濃度 EGTA 10 (Sigma E3889)，化合物之序列稀釋（8-12兩倍稀釋）是在 96-槽微量滴定平板（Corning Costar 3695)上使用溶液1 進行，序列稀釋後，各槽含5 0微升溶液1，經由加入 50微升溶液2至各槽而啟動反應，此可經由多重管道 吸管用手動或用自動液體處理裝置進行，然後將微量滴 15定平板轉移至微量平板吸收讀取機並在動力學模式下在 340毫微米讀取各槽之多重吸收讀值，然後將與ATPase 速率成比例之觀察的變化速率對化合物濃度繪圖，對於 標準的ICm測定，獲得的數據使用非線性套入程式（例 如Grafit 4)經由下列四個參數方程式套入： 2〇 範圍 厂：评+背景 其中y疋觀祭的速率且X是化合物濃度。 全部無水溶劑是在SureSeal®容器内且購自Aldrich -106- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐） 200418818 A7 B7 五、發明說明（1〇5)
Chenical Company，大部分的試劑是購自Aldrich Chenical Company，試劑添加及水溶液萃取是用單一或 多重管道吸管進行，過遽是使用Whatman/Polyfiltronics 24槽、10毫升過濾器進行，揮發物質從排陣之蒸發是 5 用 Labconco Vortex-Evaporator 或用 4x6 氮氣流吹氣進 行0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

  1. 200418818 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1.一種選自式I代表之化合物： 〇
    其中： T及τ’獨立地是共價鍵或視需要經取代之低碳伸烷 10 基； Ri是選自氬、視需要經取代之烷基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 基及視需要經取代之雜芳烷基； 及R2,是獨立地選自氫、視需要經取代之烷基、 15 視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要 經取代之雜芳基及視需要經取代之雜芳烷基；或R2及 ，一起形成視需要經取代之3-至7-員環； 心是選自氫、視需要經取代之烷基-、視需要經取 代之芳基-、視需要經取代之芳烷基-、視需要經取代之 20 雜芳基-、視需要經取代之雜芳烷基-、-C(0)-R6&-S(0)2_R6a ; R4是獨立地選自氫、視需要經取代之烷基、羧基烷 基、胺基羰基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之 芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、視需要經取代之雜 -108 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    200418818 A8 B8 C8 D8 :^、申請拳硪範圍 璟基及視:f;要經取代之雜芳基； r5是選自氫、視需要經取代之烷基-、視需要經取 代之芳基·、視需要經取代之芳烷基-、視需要經取代之 雜芳烷基·及視需要經取代之雜環基-; 5 或仏與R3及和其鍵結的氮一起形成視需要經取代 之5-至員含氮雜環，其在雜環中視需要摻混從一至 兩個選自N、0及S之其他雜原子； 或尺5與R2 —起形成視需要經取代之5-至12-員含 氮雜環，其在雜環中視需要摻混從一至兩個選自N、0 ΙΟ 及S之其他雜原子； r6是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 基、視需要經取代之雜芳烷基、R70-及RirNH-; R6a是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 15 代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜 芳基、視需要經取代之雜芳烷基及Rn-NH-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7是選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳基及 視需要經取代之雜芳烷基； 20 Rii是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜 芳基及視需要經取代之雜芳烷基； 式I化合物之藥學上可接受的鹽； 式I化合物之藥學上可接受的溶劑化物；或 -109 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418818 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t、申請專利範圍 式I化合物之藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的 溶劑化物， 條件是當R4是視需要經取代之苯基時，Ri不是視 需要經取代之苯基。 5 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其包括一或多個 下列敘述： T及Τ’是不存在； Ri是選自氫、視需要經取代之低碳烷基、視需要經取代之 苄基、視需要經取代之萘基曱基及視需要經取代之苯基； 10 r2是視需要經取代之crc4烷基； Rr是氫或視需要經取代之crc4烷基； R4是氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳烷基、 視需要經取代之芳基、胺基曱醯基、雜芳基或視需要經取代 之雜環基； 15 R3S-C(0)R6 或-S02R6a ; R6是選自視需要經取代之Ci-C8烷基、視需要經取代之芳 基- C1-C4-烧基-、視需要經取代之雜方基-C 1 - C4-烧基-、視需 要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳基、R70-及Rn-NH- 20 R6a是選自經鹵基、CrCt烷基、CrC4烷氧基、氰基、硝 基、亞曱二氧基或三氟甲基取代之苯基及萘基； R7是選自視需要經取代之Ci-Cs烷基及視需要經取代之芳 基； Rh是選自氫、視需要經取代之CrCs烷基及視需要經取代 -110 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    200418818 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 之芳基；且 R5是選自視需要經取代之烧基、視需要經取代之芳基、視 需要經取代之芳烷基及視需要經取代之雜芳烷基。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其包括一或多個 5 下列敘述： 1^是選自氫、乙基、丙基、曱氧基乙基、萘基、苯基、溴 苯基、氣苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、曱苯基、二曱基 苯基、氣氟苯基、甲基氣苯基、乙基苯基、苯乙基、苄基、 氣苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、氰基苄基、羥基苄基、四 10 氫呋喃基甲基、二氣苄基、呋喃基甲基、二甲氧基苄基、萘 基曱基及（乙酯基）乙基； R2,是氮； R2是視需要經取代之Ci-Q烷基； R4是曱基、乙基、丙基、苯基、鹵基苯基-、甲基苯基-、曱 15 氧基笨基-、氰基苯基-、三氟曱基苯基-、二鹵基苯基-、口比 啶基或苄基； R3 是-c(o)r6 ; R6是Ci_Cg烧基、視需要經取代之方基-C 1 - C4-烧基-、視需 要經取代之雜芳基-q-cv烷基-、祝需要經取代之雜芳基及 20 視需要經取代之芳基；且 r5是選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之環己基； 經羥基、ii基、低碳烷氧基或低碳烷基取代之苯基；苄基； 雜芳基甲基；雜芳基乙基；及雜芳基丙基。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其包括一或多個 -111 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    200418818 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 下列敘述： K是苄基、氣苄基、甲基苄基、曱氧基苄基、氰基苄 基或羥基苄基； R2是選自甲基、乙基、丙基、丁基、曱基硫乙基、甲 5 基硫曱基、胺基丁基、（CBZ)胺基丁基、環己基甲基、 苄氧基甲基、甲基亞磺醯基乙基、甲基亞磺醯基甲基及 羥曱基； R2，是氮； R4是笨基、鹵基苯基-、曱基苯基-、曱氧基苯基-、氰基苯 10 基-、三氟甲基苯基-或二_基苯基-; R6是甲苯基、鹵基苯基、曱基鹵基苯基、羥基曱基苯 基、亞甲二氧基苯基、甲醯基苯基、鹵基（三氟甲基）苯 基-或氰基苯基；且 R5是胺基丙基-、。比洛咬基曱基-或六鼠^比17定基甲基-。 15 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其包括一或多個 下列敘述： 心是苄基； R2，是氮；且 R2是乙基或丙基。 20 6.根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R2是異丙 基。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其包括一或多個 下列敘述： T及Τ’是不存在； -112 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    200418818 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 Ri是選自氫、視需要經取代之低碳烷基、視需要經取代之 苄基、視需要經取代之萘基曱基及視需要經取代之苯基； R2是視需要經取代之C!-C4烷基； R2,是氫或視需要經取代之C丨-C4烷基； 5 R4是氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳烷基、 視需要經取代之芳基、胺基曱醯基、雜芳基或視需要經取代 之雜環基； R6是選自視需要經取代之Cr-Cs烷基、視需要經取代之芳 基-C 1 - C4-烧基-、視需要經取代之雜方基-C1 - C4-烧基-、視需 10 要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳基、R7〇·及Rn-NH- j R7是選自視需要經取代之Ci-Cs烷基及視需要經取代之芳 基； Rh是選自氫、視需要經取代之Ci-Cs烷基及視需要經取代 15 之芳基；且 R3與R5及和其鍵結之氮一起形成視需要經取代之 下式咪唑基環：
    其中 R9是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 -113 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    200418818 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 烧基、視需要經取代之芳烷氧基、視需要經取代之雜芳 烷氧基及視需要經取代之雜芳基；且 Rn及Ru，是獨立地選自氫、視需要經取代之烷基、 視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳烷基。 5 8.根據申請專利範圍第7項之化合物，其包括一或多個 下列敘述： Ri是選自氫、乙基、丙基、甲氧基乙基、萘基、苯基、溴 苯基、氯苯基、曱氧基苯基、乙氧基苯基、甲苯基、二甲基 苯基、氯氟苯基、甲基氣苯基、乙基苯基、苯乙基、苄基、 10 氯苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、氰基苄基、羥基苄基、四 氫呋喃基甲基、二氣苄基、呋喃基甲基、二甲氧基苄基、萘 基甲基及（乙酯基）乙基； R2,是氮， 尺2是視需要經取代之C1-C4烧基， 15 R4是曱基、乙基、丙基、苯基、鹵基苯基-、甲基苯基-、曱 氧基苯基-、氰基苯基-、三氟甲基苯基-、二函基苯基-、叱 啶基或苄基； R3S-c(o)R6; 仏是匕-仏烷基、視需要經取代之芳基-Ci-Cr烷基-、視需 20 要經取代之雜芳基烷基-、視需要經取代之雜芳基及 視需要經取代之芳基；且 R9是芳基、經取代之芳基、芳烷基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、經取代之芳烷 基、經取代之雜芳烷基、經取代之芳烷氧基經取代之雜芳烷 -114 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
    200418818 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 氧基。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其包括一或多個 下列敘述： T及Τ’是不存在； 5 Ri是選自氫、視需要經取代之低碳烷基、視需要經取代之 苄基、視需要經取代之萘基曱基及視需要經取代之苯基； R2是視需要經取代之烷基； R2,是氫或視需要經取代之Ci-Q烷基； R4是氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳烷基、 10 視需要經取代之芳基、胺基甲醯基、雜芳基或視需要經取代 之雜環基； R6是選自視需要經取代iCi-Cs烷基、視需要經取代之芳 基-C^Cr烷基-、視需要經取代之雜芳基-crc4-烷基-、視需 要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳基、R7〇-及Rn-NH-15 ； r7是選自視需要經取代之crc8烷基及視需要經取代之芳 基； Rn是選自氫、視需要經取代之CrC8烷基及視需要經取代 之芳基；且 20 R3與R5及和其鍵結之氮一起形成視需要經取代之 下式咪唑咁基環： γ Ru， ,Rl4 ，Rio· R9^ Rio -115 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    200418818 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 其中 r9是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 5 基、視需要經取代之雜芳烷基、視需要經取代之芳烷氧 基或視需要經取代之雜芳烷氧基；且 Rio、Rio，、Rl4及Rl4,是獨立地選自氮、視需要經 取代之烷基、視需要經取代之芳基及視需要經取代之芳 烧基。 10 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其包括一或多 個下列敘述： 心是選自氫、乙基、丙基、甲氧基乙基、萘基、苯基、溴 苯基、氣苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、甲苯基、二甲基 苯基、氣氟苯基、曱基氣苯基、乙基苯基、苯乙基、苄基、 15 氣苄基、甲基苄基、曱氧基苄基、氰基苄基、羥基苄基、四 氫呋喃基甲基、二氯苄基、呋喃基甲基、二曱氧基苄基、萘 基甲基及（乙酯基）乙基； R2,是氫； R2是視需要經取代之C1-C4烧基， 20 R4是曱基、乙基、丙基、笨基、鹵基苯基-、甲基苯基-、曱 氧基笨基-、氰基苯基-、三氟甲基苯基-、二i基苯基-、吼 咬基或辛基； R6是CVC8烷基、視需要經取代之芳基-CVC4-烷基-、視需 要經取代之雜芳基-CrC4-烷基-、視需要經取代之雜芳基及 -116 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    A B c D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418818 六、申請專利範圍 視需要經取代之芳基； R9是芳基、經取代之芳基、芳烷基、雜芳基、經取代 之雜芳基、雜芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、經取代 之芳烷基、經取代之雜芳烷基、經取代之芳烷氧基或經 5 取代之雜芳烷氧基； R1〇是氫或視需要經取代之低碳烷基；且 Rio,是氫或視需要經取代之低碳烷基。 11.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中連接R2及 R2,之立體中心是R組態。 10 12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 T及τ’是不存在； I是苄基、氣苄基、曱基苄基、甲氧基苄基、氰基苄 基或羥基苄基； R2是視需要經取代之Ci-Q烷基； 15 R2,是氮， R4是苯基、鹵基苯基-、甲基苯基-、甲氧基苯基-、氰基苯 基-、三氟曱基苯基-或二齒基苯基_， R3是氫；且 R5是氫。 20 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 T及Τ’是不存在； R,是苄基、氯苄基、曱基苄基、甲氧基苄基、氰基苄 基或羥基苄基； R2是視需要經取代之CrC4烷基； -117 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    200418818 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 R2,是氮， R4是苯基、鹵基苯基-、甲基苯基-、甲氧基苯基-、氰基苯 基-、三氟甲基苯基-或二鹵基苯基 R3 是-C(0)R6 ; 5 R5是選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之環己基； 經經基、ώ基、低碳烧氧基或低破烧基取代之苯基；辛基； 雜芳基甲基；雜芳基乙基；及雜芳基丙基；且 R6是曱苯基、鹵基苯基、曱基鹵基苯基、羥基曱基苯基、 亞曱二氧基苯基、曱醯基苯基、齒基（三氟曱基）苯基-或氰基 10 苯基。 14.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 T及Τ’是不存在； I是苄基、氣苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、氰基苄 基或羥基苄基； 15 R2是視需要經取代之CrQ烷基； R2,是氮； R4是苯基、鹵基苯基-、甲基苯基-、甲氧基苯基-、氰基苯 基_、二氟甲基苯基-或二έ基苯基-， R3 是-C(0)R6a ; 20 R5是選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之環己基； 經羥基、鹵基、低碳烷氧基或低碳烷基取代之苯基；苄基； 雜芳基曱基；雜芳基乙基；及雜芳基丙基；且 R6a是選自經鹵基、Ci-Q烷基、CrC4烷氧基、氰基、硝 基、亞曱二氧基或三氟甲基取代之苯基及萘基。 -118 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    200418818 A B c D 六、申請專利範圍 1 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 T及Τ’是不存在； Ri是苄基、氣苄基、甲基苄基、曱氧基苄基、氰基节 基或羥基苄基； 5 R2是視需要經取代之Ci-C4烷基； 化2,是氫； R4是苯基、鹵基苯基-、甲基笨基、甲氧基苯基、氰基笨 基-、三氟甲基苯基-或二自基苯基且 R5與R3 —起是視需要經取代之咪σ坐基。 10 16.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中 T及Τ’是不存在； Ri是苄基、氣苄基、曱基苄基、曱氧基苄基、氰基苄 基或經基+基； R2是視需要經取代之烷基； 15 R2’是氮； r4是苯基、鹵基苯基·、f基苯基_、甲氧基苯基、氰基苯 基-、三氟曱基苯基-或二自基苯基-;且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Rs與R3—起是視需要經取代之咪唑σ林基。 17·-種醫藥組成物，其含醫藥賦形劑及有效醫療量根 20據申請專利範圍第1-16項任何一項之化合物。 18. -種治療方法，其包括將有效醫療量根據中請專利 範圍第1-16項任何-項之化合物用藥至患有細胞增生 性病症之病人。 19. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該細胞增生 -119 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418818 A8 B8 C8 D8
    、申請專利範圍 性病症是癌症、增生、再狹窄、心臟肥大、免疫病症或 發炎。 2〇·-種治療細胞增生性病症之方法，#包括將有效醫 療量根據中請專利範圍第M6項任何—項之化合物用 藥至患有此症之病人，纟患有此症之細胞中調節Ksp 激酶活性。 裝 21·—種藥盒，其包括根據申請專利範圍第M6項任何 一項之化合物及包裝插入物或其他標示包括經由用藥有 效醫療量的該化合物治療細胞增生性病症之指引。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -120 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418818 % (一） 、本案指定代表圖爲：第 圖(無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    無 本案若有化學式時’請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：
    第2-1頁
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