TW200418475A - Treatment of pain with combinations of nalbuphine and other kappa-opioid receptor agonists and opioid receptor antagonists - Google Patents

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200418475 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發月為關於治療、控制與改善疼痛上述疼痛至少 包含炎症冑、神經病理性痛、急性與慢性痛及局部與全身 性疼痛症候群，且可避争3丨 』避免田作用，舉例言之，可能成癮， 的方法。#定言之，本發明為關於藉施用一般屬低劑量之 K鳩片又體促動劑及鸦片受體拮抗劑來治療、㉟制與改善 疼痛的方^:。本發明亦為關於以醫藥組合物、藥用套組、 組合療法以治療、控制及改善疼痛。 【先前技術】 技術背景 鴉片為具鴉片或類嗎啡性質之化合物群。鴉片一般用 於治療疼痛’但亦會導致其他藥理作用產生，上述藥理作 用至少包含昏睡、壓抑呼吸、便秘、及成癮與產生藥物耐 受性。鴉片促動劑為一種化合物，可與鴉片受體鍵結形成 複合物’可根據受體特性誘發特定藥理反應。Kappa(K)_ 鵝片受體促動劑為一種可誘發受Kappa-鴉片受體上活動 所支配之止痛效果的化合物。關於κ_鴉片促動劑之例子 包含納布分（nalbuphine)、潘他唾新（pentazocine)、布托 啡諸（butophanol)、本莫芬（benzomorphan)與苯亞曱基乙 醯胺（benzacetamide)、硫二苯銨（phtenothiazine)、亞胺基 吩嘧嗪（thiazine)與安息香重氮異胺衍生物 (benzodiazepine derivatives) 〇 200418475 鴉片拮抗劑為藥理上可阻斷所有（或實質上所有 促動劑產生的效果或使其產生反向效果之化合从 片 初。非專— 性鸦片拮抗劑為至少作用於κ、μ、δ鴉片受體 〈棺抗劑。 鴉片拮抗劑一般用於使過量鴉片促動劑所產生 、 土 <效果反向 與治療鴉片成癮。關於鴉片拮抗劑之例子句人 s納洛酮 那曲 _ (nalxone) 那曲酮（naltrexone)、曱基 (methylnaltrexone)與納美芬（naimefene)。 舉例言之， 用，包含可 但具最小不 鴉片拮抗劑 較，具有高 可滿足上述 直到今曰，仍以鴉片，尤其是μ鴉片， 嗎啡治療嚴重疼痛，但會導致明顯的不良副作 能成瘾。故需要具足以治療嚴重與長期疼痛， 良副作用之鎮痛藥。因κ-鴉片受體促動劑與 之組合物，與嗎啡及其他μ鴉片促動劑相比 鎮痛能力’但具有較低不良副作用，故本發明 需求。 L發明内容】 發明簡短說明 本發明為關於治療、控制與改善受試 ，< 、 °、對象（較佳為 乳類、更佳為人類）疼痛（上述疼痛至少包八 ·”、 各、舉例言之 炎症痛、神經病理性痛、急性痛、慢性 口 席全身性疼痛 候群、手術後疼痛與醫療程序後存在之疼痛等等）的方、、 上述方法至少包含κ_鴉片受體中樞作用褒 、乎例言之穿越 -血管屏障）促動劑與中樞作用鴉片拮抗 w，上述方式 用之鎮痛劑較僅施用Κ-鴉片受體促動劑 Α鴉片拮抗劑 4 200418475 果為好（某些情況下，所施用鎮痛劑為上述組合物，反之 若單使用促動劑或拮抗劑，與使用上述組合物相較，會無 法達到鎮痛效果或較低鎮痛效果）。 本發明為更關於醫樂組合物，至少包含中柩作用κ· 牙鳥片文體促動劑與鸦片拮抗劑組合物，其緩解疼痛的效果 較單施以促動劑或拮抗劑為好（且較佳情況下，會比僅增 加促動劑或拮抗劑劑量所得鎮痛效果為好）。中樞作用κ_ 鴻片促動劑可以為本莫芬衍生物（benzorn〇rphan derivatives)，舉例言之，但不限於，布托啡諾、卡他佐 辛（ketazocine)、乙基卡他佐辛（ethylketazocine)、潘他唑 新 地佐辛（dezocine)與布馬佐辛（brernazocine);苯亞曱 基乙酿胺衍生物，舉例言之，但不限於，1；5〇,488，1；69,593， U62,066(絲派洛多林（spiradoline)、PD 117302、CI-977、 Dup747 、 ICI197067 、 ICI1 99441 、 BRL525 3 7A 或 BRL52656A ;硫二苯胺衍生物，舉例言之但不限於Rp 6 0 1 8 0 ;亞胺基吩遠嗪衍生物，舉例言之，但不限於R _ 0 8 4760 ;或安息香重氮異胺衍生物，舉例言之，但不限於 泰氟多（tifluadom)。在某些劑量下，單獨施加促動劑時會 產生性別《一^象性現象’換言之，某些劑量下，於包含1 5 人、20人、3 0人或以上的受試對象之受試組中，對雄性 的鎮痛效果較對雄性為差，或對雄性鎮痛效果變差但對雌 性有鎮痛效果。在較佳具體實施例中，κ-鴉片受體促動劑 為布托σ非諸（butorphanol)或潘他唾新（pentazocine)，更佳 200418475 為，納布芬（nalbuphine)。牙鳥片拮抗劑亦為中樞作用 佳為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮、納美芬。鴉片拮 較佳為非選擇性鴉片拮抗劑，換言之，為至少可於κ δ鴉片受體產生拮抗作用之化合物。本發明中κ-鴉片 促動劑與鴉片拮抗劑可以為任何醫藥上可接受之形式 含自由鹼、鹽類、前驅藥物或上述物質之混合物。 在特定具體實施例中，本發明為關於於靜脈内與 (舉例言之，於鼻内或肺施用）施用中樞作用κ-鴉片受 動劑與鴉片拮抗劑之方法，其施用劑量為可較單獨使 動劑或拮抗劑時，達到更好鎮痛效果。於一較佳具體 例中，本發明為關於於靜脈内與黏膜施用中樞作用 片受體促動劑，其劑量為0.02毫克至8毫克、0.02 至7毫克、0.02毫克至6毫克、0.02毫克至5毫克、 毫克至4毫克、0.02毫克至3毫克、0.02毫克至2毫 0.02毫克至1毫克、0.1毫克至8毫克、0.1毫克至 克、0.1毫克至6毫克、0.1毫克至5毫克、0.1毫身 毫克、0.1毫克至3毫克、0.1毫克至2毫克、0.1毫 1毫克、0.2毫克至8毫克、0.2毫克至7毫克、0.2 至6毫克、0.2毫克至5毫克、0.2毫克至4毫克、C 克至3毫克、0.2毫克至2亳克、0.2毫克至1毫克 毫克至8毫克、0.4亳克至7毫克、0.4毫克至6毫克 毫克至5毫克、0.4毫克至4毫克、0.4毫克至3毫克 毫克至2毫克、0.4毫克至1亳克、0.5毫克至8毫克 且較 抗劑 、μ、 受體 ，包 黏膜 體促 用促 實施 Κ -牙鳥 毫克 0.02 克、 7毫 ,至4 克至 毫克 丨.2亳 、0·4 、0.4 、0.4 、0·5 6 200418475 毫克至7毫克、0.5毫克至6毫克、0.5毫克至5毫克、0.5 亳克至4毫克、0.5毫克至3毫克、0.5毫克至2毫克、0.5 毫克至1毫克、1毫克至8毫克、1毫克至6毫克、1毫 克至5亳克、1毫克至4毫克、1毫克至3毫克、1毫克 至2毫克、5毫克至8毫克、4毫克至7毫克、3毫克至5 毫克、0.02毫克至1毫克，較佳為0.1毫克至0.8毫克、 〇·2毫克至0·8毫克、0.3毫克至0.8亳克、0.4毫克至0.8 毫克、〇·5毫克至0.8毫克、0.1毫克至0.7毫克、0.2毫 克至〇·7毫克、0.3毫克至0.7毫克、0.4毫克至0.7毫克、 0.1毫克至0.6毫克、0.2毫克至0.6毫克、0.3毫克至0.6 毫克、〇·1毫克至0.5毫克、0.15毫克至0.5毫克、0.2毫 克至〇·5毫克、0.25毫克至0.5毫克、0.3毫克至0.5毫 克、0.35毫克至0.5毫克、0.1毫克至0.45毫克、0.15毫 克至0.45毫克、0.2毫克至0.45毫克、0.25毫克至0.45 毫克、0,1毫克至〇·3毫克、0.13毫克至0.3毫克、0.2毫 克至0.3毫克、0.1毫克至0.25毫克、0.15毫克至0.25 毫克、0.1毫克至0.2毫克、0.1毫克至0.15毫克之於此 所述的鴉片拮抗劑鹽酸鹽與，更佳為，納洛酮鹽酸鹽。一 般上述鹽酸鹽之劑量為0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25 毫克、0.3毫克、0.35毫克、0.4毫克、0.45毫克、0.5毫 克、0.55毫克、0.6毫克、0.7亳克、0.75毫克、0.8毫克、 1毫克、1.6毫克、2毫克'2.4毫克、3亳克、4毫克、5 毫克、6毫克、7毫克、8毫克。 7 200418475 本發明尚至少包合祐 鸦片拮抗劑（較佳為納洛白 由驗、非鹽酸鹽鹽類、前 樂物、或上述混合物，其劑昔 為可與於靜脈内施用特定 阳里 裡颉與劑量鹽酸鹽後所產生 性納洛酮或其他鴉片#彳 ^ ^ 月拮抗劑（於一些具體實施例中， 有關之活性代謝物）且相内丄 φ知 物）具相冋血液濃度，換言之，與活性 片拮抗劑（具有相同莫耳數） 关今数）具等效劑量，或於某些具體 施例中，舉例言之長效釋出 认^ ν 评柴物，於15分鐘、3 0分鐘、 1小時、2小時、4小拄、< . 夺6小時、8小時、1 〇小時、12 小時或24小時後於血液中釋放出相同量。 本發明尚包含至少施用鴉片拮抗劑(較佳為納洛酮)之 自由驗、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物、或上述混合物之 :法’其劑量為與上述鹽酸鹽具等效劑量，換言之納洛酮 或其他鴉片拮抗劑自由鹼、非鹽酸鹽鹽類、前驅藥物、或 =述混合物，可與施用特定量鹽酸鹽所產生之血液中鴉片 柁抗劑（舉例g之，納洛酮）或有關之活性代謝物）具相同 血液邋度。舉例言之，約〇 ·丨亳克之納洛_鹽酸鹽等於約 〇·09亳克之納洛酮自由鹼，約0·15毫克之納洛酮鹽酸鹽 等於約〇· 135毫克之納洛酮自由鹼，約0·2毫克之納洛酮 鹽酸鹽等於約0.18亳克之納洛酮自由鹼，約〇·25亳克之 納洛_鹽酸鹽等於約0.225毫克之納洛酮自由鹼。 一般而言，與拮抗劑一同施用之κ-鴉片促動劑之劑 量範圍為建議鎮痛劑劑量之5 %至1 0 0 % (舉例言之，醫師 藥物參考書或其他常用參考書的建議值）。較佳情況下，κ_ 牙鳥片促動劑劑量為建議鎮痛劑劑量之5%至9〇%、1〇。/〇至 200418475 90%、5% 至 85%、10% 至 85%、15% 至 85%、20% 至 80%、 5 % 至 7 5 %、1 0 % 至 7 5 %、1 5 % 至 7 0 %、1 5 % 至 6 0 %、5 % 至 5 5% - 1 0 % 至 5 5%、1 5 % 至 50%、5 % 至 50% > 5 % 至 45%、 5% 至 40〇/〇、5% 至 35%、5% 至 30%、10% 至 40%、10% 至 35%、 10% 至 30%、15% 至 40%、15% 至 35%、15% 至 30%、5% 至 2 5 %、1 〇 % 至 2 5 %、1 5 % 至 2 5 %、5 % 至 2 0 %、5 % 至 15%° 於本發明某些具體實施例中，方法至少包含施用納布 芬，作為κ-鴉片促動劑，較佳為於靜脈内或黏膜（舉例言 之，於鼻内或肺部施用）施用，更佳為施用納布芬鹽酸鹽。 納布芬鹽酸鹽施用劑量為鴉片拮抗劑鹽酸鹽（較佳為納洛 酮鹽酸鹽）施用劑量之6.25至49倍或更高、6.25至40倍 或更高、6·25至35倍或更高、6.25至30倍或更高、6,25 至20倍或更高、8至35倍或更高、8至30倍或更高、8 至25倍或更高、1〇至30倍或更高、1〇至20倍或更高、 15至25倍或更高、20至25倍或更高、1〇至15倍或更 高、9至15倍或更高、5至10倍或更高、3〇至49倍或 更高、20至30倍或更高、15至20倍或更高、13至15 倍或更高、Η至13倍或更高、9至Η倍或更高、7至9 倍或更高、或6·25至7倍或更高。 非限制本發明範圍之實施例為至少包含施用3毫克納 布芬鹽酸鹽與0 ·4毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較納 洛酮鹽酸鹽高7 · 5倍之納布芬鹽酸鹽）；1 · 2 5毫克納布芬 鹽酸鹽與〇·1毫克納洛酮鹽酸鹽；2·5毫克納布芬鹽酸鹽 與0·2毫克納洛酮鹽酸鹽；5毫克納布芬鹽酸鹽與〇·4亳 9 200418475 克納洛酮鹽酸鹽；1 0毫克納布芬鹽酸鹽與0.8毫克納洛 酮鹽酸鹽；；2 0毫克納布芬鹽酸鹽與 1.6毫克納洛酮鹽 酸鹽；；2 5 毫克納布芬鹽酸鹽與 2.0毫克納洛酮鹽酸鹽 與 3 0毫克納布芬鹽酸鹽與 2.4毫克納洛酮鹽酸鹽（換言 之，以重量計算，施用較納洛酮鹽酸鹽高 1 2.5倍之納布 芬鹽酸鹽）；5毫克納布芬鹽酸鹽與0.2毫克納洛酮鹽酸鹽 與 1 0毫克納布芬鹽酸鹽與 0.4毫克納洛酮鹽酸鹽（換言 之，以重量計算，施用較納洛酮鹽酸鹽高 2 5倍之納布芬 鹽酸鹽）；4.9毫克納布芬鹽酸鹽與0.1毫克納洛酮鹽酸鹽； 9.8毫克納布芬鹽酸鹽與0.2毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之， 以重量計算，施用較納洛酮鹽酸鹽高 4 9倍之納布芬鹽酸 鹽）之方法。其他選擇為，施用那洛酮鹽酸鹽1毫克至50 毫克、1毫克至45毫克、1毫克至40毫克、1毫克至35 毫克、1毫克至30毫克、1毫克至25毫克、1毫克至20 毫克、1毫克至15毫克、1毫克至10毫克、1毫克至9 毫克、1毫克至8毫克、2亳克至8毫克、3毫克至8毫 克、1毫克至7毫克、2毫克至7毫克、3毫克至7毫克、 4毫克至7毫克、1毫克至6毫克、2毫克至6毫克、3毫 克至6亳克、1毫克至5毫克、2毫克至5毫克、1毫克 至4毫克、1毫克至3毫克、1毫克至2毫克。 於某些較佳具體實施例中，其係施用納布芬鹽酸鹽作 為鴉片促動劑，且施用0.02毫克至8毫克，較佳為施用 0.1毫克至0.8毫克之納洛酮鹽酸鹽作為鴉片拮抗劑鹽酸 鹽。非限制本發明範圍之方法實施例為至少包含施用1毫 10 200418475 克、1.25毫克、1.5毫克、2毫克、2.5毫克、3毫克、3.5 毫克、4亳克、4.5毫克、5毫克、5.5毫克、6毫克、6.5 毫克、7毫克、7.5毫克、8毫克、8.5毫克、9毫克、9.5 毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、40 毫克或50毫克納布芬鹽酸鹽與0.1毫克、0.15毫克、0.2 毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.35毫克、0.4毫 克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.8毫克、1毫克、1.6 毫克、2.0毫克、2.4毫克、3.0毫克、4毫克、5毫克、6 毫克、7毫克或8毫克納洛酮鹽酸鹽。 舉例言之，關於本發明之特定具體實施例至少包含於 靜脈内與黏膜（舉例言之，於鼻内或肺部施用）施用〇·2毫 克納洛酮鹽酸鹽與1毫克納布芬鹽酸鹽，0.1毫克納洛酮 鹽酸鹽與1.2 5毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽 與1 .5毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 2毫克納洛酮鹽酸鹽與2毫 克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與2 · 5毫克納布 芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與3毫克納布芬鹽酸鹽， 0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與3 · 5毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 2毫克 納洛酮鹽酸鹽與4毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 2毫克納洛酮鹽 酸鹽與4.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與 鹽 酮 洛 納 克 毫 6 與 鹽 酸 鹽 酮 洛 2 納 ο 克 ’ 毫 鹽2 酸 ο 鹽 ， 芬鹽 布酸 納鹽 克芬 毫布 克鹽 毫芬 5 布 5納 與克 鹽毫 酸 克芬 酸毫布 鹽 7 納 酮與克 洛鹽毫 納酸.5 克鹽7 毫酮 2洛 ο ， 納 鹽克 酸毫 與 鹽 酸 鹽 酮 與 鹽 鹽 酸 鹽 芬 布 納 克 毫 鹽 酸 鹽 芬 布 納 洛 納 克 毫 鹽 酸 鹽 酸 鹽 酮 洛 納 克 毫 11 200418475 鹽與 8毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與 8.5 毫克納布芬鹽酸鹽，〇 · 2毫克納洛酮鹽酸鹽與9毫克納布 芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與9.5毫克納布芬鹽酸 鹽，0.2亳克納洛酮鹽酸鹽與 1 0毫克納布芬鹽酸鹽，0.4 毫克納洛酮鹽酸鹽與1毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛 酮鹽酸鹽與 1.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸 鹽與2.0毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與2.5 毫克納布芬鹽酸鹽，〇. 4毫克納洛酮鹽酸鹽與3毫克納布 芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與3.5毫克納布芬鹽酸 鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與 4毫克納布芬鹽酸鹽，0.4 毫克納洛酮鹽酸鹽與4 · 5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4亳克納 洛酮鹽酸鹽與5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸 鹽與 5.5毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與6 毫克納布芬鹽酸鹽，〇 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與6.5毫克納 布芬鹽酸鹽，0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與7毫克納布芬鹽酸 鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與7.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4 毫克納洛酮鹽酸鹽與8毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 4毫克納洛 酮鹽酸鹽與 8.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸 鹽與9亳克納布芬鹽酸鹽，0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與9 · 5 毫克納布芬鹽酸鹽，〇 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與 1 0毫克納 布芬鹽酸鹽，〇 · 8毫克納洛酮鹽酸鹽與 1 0毫克納布芬鹽 酸鹽。 本發明尚包含至少包含於靜脈内與黏膜施用與特定量 納布芬鹽酸鹽具等效效果量之納布芬之自由驗、其非鹽酸 12 200418475

鹽鹽類、其前驅藥物、或上述混合物之方法，前提是5毫 克納布芬自由鹼並非與0 · 4亳克納洛酮自由鹼一起於靜脈 内施用。如前述關於納洛酮，與納布芬之自由鹼、其非鹽 酸鹽鹽類、其前驅藥物、或上述混合物具等效效果的劑量 係指可產生與經靜脈内施用特定量納布芬鹽酸鹽後所產生 之等量納布芬或具相同血液濃度之納布芬活性代謝物或於 15分鐘、3 0分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8 小時、1 0小時、1 2小時或24小時後於血液中釋放等量納 布芬者而言。舉例言之，經由靜脈内施用約1毫克納布芬 鹽酸鹽，等於經由靜脈内施用約0.9毫克納布芬自由鹼。 於某些具體實施例中，本發明之方法至少包含經由靜

脈内施用潘他唑新作為 κ-鴉片促動劑，較佳為潘他唑新 鹽酸鹽。特定言之，本發明為關於經由靜脈内施用鴉片拮 抗劑鹽酸鹽，較佳為納洛酮鹽酸鹽，與以重量計算潘他唑 新施用劑量為鴉片拮抗劑鹽酸鹽施用劑量之1 8至1 20倍 或更高、25至120倍或更高、18至110倍或更高、25至 110倍或更高、18至100倍或更高、25至100倍或更高、 18至95倍或更高、25至90倍或更高、30至90倍或更 高、18至85倍或更高、18至80倍或更高、20至80倍 或更高、20至60倍或更高、20至50倍或更高、25至55 倍或更高、35至80倍或更高、20至75倍或更高、25至 70倍或更高、40至100倍或更高、50至100倍或更高、 55至95倍或更高、45至90倍或更高、40至70倍或更 13 200418475 高、18至50倍或更高、18至40倍或更高、18至35倍 或更高、1 8至3 0倍或更高之方法。非限制本發明範圍之 實施例為至少包含施用1 0毫克潘他唑新鹽酸鹽與0.4毫 克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高25倍之 潘他唑新鹽酸鹽）；1 5毫克潘他唑新鹽酸鹽與0.3毫克納 洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高3 0倍之潘他 唑新鹽酸鹽）；2 5毫克潘他唑新鹽酸鹽與0.5毫克納洛酮 鹽酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高5 0倍之潘他唑新 鹽酸鹽）之方法。潘他唑新鹽酸鹽施用重量較佳為 3毫克 至50毫克、4毫克至50毫克、5毫克至50毫克、6毫克 至50毫克、7毫克至50毫克、3毫克至45毫克、5毫克 至45毫克、10毫克至45毫克、15毫克至45毫克、5毫 克至40毫克、10毫克至40毫克、3毫克至35毫克、4 毫克至35毫克、5毫克至35毫克、10毫克至35毫克、3 毫克至30毫克、4毫克至30毫克、5毫克至30毫克、3 毫克至25毫克、4毫克至25毫克、3毫克至20毫克、4 毫克至20毫克、5毫克至25毫克'10毫克至25毫克、15 毫克至30毫克、15毫克至25毫克、10毫克至20毫克、 10毫克至1 5毫克。 於某些施用潘他唑新鹽酸鹽之具體實施例中，也包含 施用0.02毫克至8毫克，較佳為0.1毫克至0.8毫克之納 洛酮鹽酸鹽作為鴉片拮抗劑鹽酸鹽。非限制本發明範圍之 方法實施例為至少包含施用3毫克、4毫克、5毫克、6 14 200418475 毫克、7毫克、8毫克、9毫克、10毫克、11毫克、12 克、13毫克、14毫克、15毫克、16毫克、17毫克、 毫克、19毫克、20亳克、21毫克、22毫克、23毫克、 毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克或 毫克潘他唑新鹽酸鹽與0.1毫克、0.1 5毫克、0.2毫克、0. 毫克、0.3毫克、0.35毫克、0.4毫克、0.8毫克、1毫克 2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8 克納洛酮鹽酸鹽之方法。 此外，於某些具體實施例中，本發明尚至少包含施 與特定劑量之潘他唑新鹽酸鹽具等效劑量之潘他唑新自 鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物、或上述混合物；換 之，施用包含等量（換言之具相同莫耳數）活性潘他唑新 /或產生與特定量潘他唑新鹽酸鹽所產生之潘他唑新活 代謝物具有相同血液濃度，或於某些具體實施例中，舉 言之緩續釋效配方，於15分鐘、3 0分鐘、1小時、2 時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時或24 時後於血液中釋放出相同量。 於某些具體實施例中，本發明尚至少包含於靜脈至 施用布托啡諾之酒石酸鹽，作為 κ-鴉片促動劑。布托 諾酒石酸鹽較佳為經由靜脈施用，施用劑量為，以重量 算，為鴉片拮抗劑鹽酸鹽（較佳為納洛酮鹽酸鹽）施用劑 之0.3至10倍或更高、0.3至9倍或更高、0.3至8倍 更高、0.5至10倍或更高、0.3至7倍或更高、0.5 5 倍或更高、0.3至6倍或更高、0.5至6倍或更高、0.3 毫 18 24 50 25 、 毫 用 由 言 與 性 例 小 小 少 啡 計 量 或 7 至 15 200418475 5倍或更高、0·5至5倍或更高、0.3至4倍或更高、0.5 至4倍或更高、0.3至3倍或更高、0.5至3倍或更高。 非限制本發明範圍之實施例為至少包含施用〇. 3毫克布托 啡諾酒石酸鹽與 0 · 3毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用為 納洛酮鹽酸鹽1倍之布托啡諾酒石酸鹽）；0.5毫克布托啡 諾酒石酸鹽與 0.2毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較納 洛酮鹽酸鹽高2 · 5倍之布托啡諾酒石酸鹽）；0.8毫克布托 啡諾酒石酸鹽與 0.4毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較 納洛酮鹽酸鹽高 2倍之布托啡諾酒石酸鹽）之方法，布托 啡諾酒石酸鹽之施用重量，亦可選擇為0.2毫克至2毫克、 0.2毫克至1.9毫克、0.2毫克至1.8毫克、0.2毫克至1.7 毫克、0.2毫克至1.9毫克、0.25毫克至1.8毫克、0.25 毫克至1.75毫克、0.25毫克至1.5毫克、0.25毫克至1 毫克或0.2毫克至1毫克。 於某些包含施用布托啡諾之較佳具體實施例中，尚至 少包含施用0.2毫克至0.8毫克，較佳為施用0.1毫克至 0.8毫克之納洛酮鹽酸鹽作為鴉片拮抗劑鹽酸鹽。非限制 本發明範圍之實施例中，本發明為至少包含施用 〇 · 2毫 克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、 0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.1毫克、1.2毫克、1·3 毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、1.7毫克、1.8毫克、 1.9毫克或2.0毫克布托啡諾酒石酸鹽與0 · 1毫克、〇 · 1 5 毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.35毫克、0.4、 16 200418475 0.45毫克、0.5毫克、0.55毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75 毫克、0.8毫克、1毫克、1.6毫克、2毫克、2.4毫克、3 毫克、4毫克、5毫克、6亳克、7毫克、8毫克納洛g同鹽 酸鹽。 此外，本發明尚至少包含施用與特定劑量之布托啡諾 酒石酸鹽具等效劑量之布托啡諾之自由鹼、其非鹽酸鹽鹽 類、其前驅藥物、或上述混合物。換言之。包含等量（換 言之具相同莫耳數）活性布托啡諾，或於某些具體實施例 中，舉例言之緩續釋效配方，於15分鐘、3 0分鐘、1小 時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時 或24小時後於血液中釋放出相同量。 本發明更包含治療、缓解或控制疼痛之方法，上述方 法為非經由靜脈内施用（於某些具體實施例中），亦即，經 口腔以經胃腸道吸收或較佳為經黏膜，舉例言之，但不限 於經舌下、鼻腔内與藉吸入器（舉例言之，肺部）與栓劑（舉 例言之經腸道）施用，亦可包含經皮内、肌肉内、皮下或 其他非口服施用途徑，或於某些情況下，經口腔施用、以 穿透皮膚方式（舉例言之、分離貼片）施用本發明中之κ-鴉 片促動劑/鴉片拮抗劑組合物。這些方法至少包含非經靜 脈施用方法施用 κ-鴉片促動劑自由鹼、其鹽類、其前驅 藥物、或上述混合物，與鴉片拮抗劑自由鹼、其鹽類、其 前驅藥物、或上述混合物，施用劑量為可產生與上述經靜 脈内施用之κ-鴉片促動劑與鴉片拮抗劑所產生之κ-牙專片 17 200418475 促動劑，或K-鴉片促動劑活性代謝物與鴉片拮抗劑或κ-鴉片拮抗劑活性代謝物具相等之血液濃度。Κ-鴉片促動劑 與拮抗劑的精確劑量根據鴉片促動劑與鴉片拮抗劑之不同 吸收速率及生物可利用性，所選用之施用方法而有不同。 於某些本發明具體實施例中，本發明方法至少包含於 舌下（或其他經口腔施用）施用納布芬’在包含舌下施用納 布芬施之實施例中，所施用劑量納布芬鹽酸鹽之劑量係為 較所施用之鴉片促動劑鹽酸鹽（較佳為納洛酮鹽酸鹽）劑量 之1至60倍或更高、1至50倍或更高、1至45倍或更高、 1至40倍或更高、5至50倍或更高、5至40倍或更高、 5至35倍或更高、10至40倍或更高、15至40倍或更高、 10至30倍或更高、15至30倍或更高、1至30倍或更高、 1至20倍或更高、1至15倍或更高、1至9倍或更高。 非限制本發明範圍之實施例為至少包含於舌下施用8毫克 納布芬鹽酸鹽與 〇 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較 鴉片拮抗劑鹽酸鹽高2 0倍之納布芬鹽酸鹽）；1 5毫克納 布芬鹽酸鹽與 3毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較鴉片 拮抗劑鹽酸鹽高5倍之納布芬鹽酸鹽）；3 0毫克納布芬鹽 酸鹽與4毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較鴉片拮抗劑 鹽酸鹽高7.5倍之納布芬鹽酸鹽）之方法。其他選擇為， 於舌下施用納布芬鹽酸鹽5毫克至65毫克、5毫克至60 毫克、5毫克至55毫克、5毫克至50毫克、5毫克至40 毫克、5毫克至35毫克、6毫克至55毫克、6毫克至50 18 200418475 毫克'6亳克至45毫克、6毫克至40毫克、6毫克. 毫克、7毫克至40毫克、7毫克至35毫克、7.5毫克 毫克與可提升納布芬鎮痛效果之足量納洛酮。 於某些較佳具體實施例中，該方法至少包含於舌 用納布芬鹽酸鹽，此時較佳為於舌下施用那洛酮作為 拮抗劑劑鹽酸鹽，施用劑量較佳為〇. 1毫克至1 〇毫克 毫克至9毫克、0.1毫克至8毫克、0.1毫克至7毫克 毫克至6毫克、0.2毫克至10毫克、0.2毫克至9毫 0.2毫克至8毫克、0.2毫克至7毫克、0.2毫克至6毫 0.2毫克至5毫克、0.3毫克至10毫克、0.3毫克至 克、0.3毫克至7毫克、0.3毫克至6毫克、0.3毫克 毫克、0.3毫克至4毫克、0.4毫克至4毫克、0.5毫 4毫克、0.4毫克至3.5毫克、0.5毫克至3.5毫克 毫克至3.5毫克、0.4毫克至3毫克、0.5毫克至3毫 0.4毫克至2.8毫克、0.6毫克至2.7毫克、0.4毫克J 毫克、0.5毫克至2.2毫克、0.4毫克至2毫克、0·6 至2毫克、0.4毫克至1.5毫克、0.4毫克至1毫克。 制本發明範圍之實施例為至少包含施用5毫克、5 · 5毫 6毫克、6.5毫克、7毫克、7.5毫克、8毫克、8.5毫 9毫克、9.5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、30毫 35毫克、40毫克、45毫克、50毫克納布芬鹽酸鹽與 酮鹽酸鹽之方法。 舉例言之，於關於本發明特定具體實施例方法為 少包含於舌下施用0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與5毫克納 g. 30 E 30 下施 牙鳥片 、0.1 、0.1 克、 克、 9毫 至5 克至 、0.6 克、 L 2.5 毫克 非限 克、 克、 克、 納洛 ，至 布芬 19 200418475 鹽酸鹽、0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與6毫克納布芬鹽酸鹽、

〇. 4毫克納洛酮鹽酸鹽與 7毫克納布芬鹽酸鹽、0.4毫克 納洛酮鹽酸鹽與 8毫克納布芬鹽酸鹽、0.4毫克納洛酮鹽 酸鹽與9毫克納布芬鹽酸鹽、0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與1 0 毫克納布芬鹽酸鹽、〇. 4毫克納洛酮鹽酸鹽與 1 5毫克納 布芬鹽酸鹽、0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與 2 0毫克納布芬鹽 酸鹽、0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與25毫克納布芬鹽酸鹽、0.4 毫克納洛酮鹽酸鹽與3 0毫克納布芬鹽酸鹽之方法。 如上所述，本發明尚包含於舌下施用與上述納布芬鹽 酸鹽與納洛酮鹽酸鹽具等效劑量之納布芬與或納洛酮自由 鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物、或上述混合物。於其 他具體實施例中，本發明，舉例言之，為控制釋放或長效 釋出藥物’可以於15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4 小時、6小時、8小時、10小時、12小時或2 4小時後， 於施用處（舉例言之，經口腔）釋放等量納布芬或納洛酮。

於某些具體實施例中，至少包含於舌下施用潘他唑 新，所施用之潘他唑新鹽酸鹽的施用劑量以重量計算係為 所施用的鴉片拮抗劑鹽酸鹽劑量之7.5至50倍或更高、7.5 至45倍或更高、10至50倍或更高、10至40倍或更高、 15至50倍或更高、15至45倍或更高、7.5至30倍或更 高、7.5至25倍或更高、7.5至20倍或更高、10至30倍 或更高或7.5至15倍或更高。其他選擇為，於舌下施用 潘他唑新鹽酸鹽劑量為30毫克至100毫克、30毫克至90 20 200418475 毫克、40毫克至100毫克、30毫克至85毫克、40毫克 至85毫克、30毫克至70毫克、40毫克至70毫克、30 毫克至60毫克、40毫克至60毫克、30毫克至50毫克、 50毫克至80毫克、30毫克至45毫克。 於關於本發明之具體實施例中，於舌下施用潘他唑新 鹽酸鹽時，較佳為於舌下施用納洛酮作為鴉片拮抗劑劑鹽 酸鹽，施用劑量為1毫克至10毫克、1毫克至9毫克、1 毫克至8毫克、1毫克至7毫克、1毫克至6毫克、1毫 克至5毫克、1毫克至4毫克、2毫克至10毫克、2毫克 至9毫克、2毫克至8毫克、2毫克至7毫克、2毫克至6 毫克、2毫克至5毫克、2毫克至4毫克、2毫克至3.8 毫克、2毫克至3.6毫克、2毫克至3.4毫克、2毫克至3.4 毫克、2.2毫克至3.5毫克、2毫克至3.2毫克、3毫克至 4毫克、2毫克至3毫克。非限制本發明範圍之實施例為 至少包含於舌下施用30毫克、31毫克、32毫克、34毫 克、35毫克、36毫克、37毫克、38毫克、39毫克、40 毫克、41毫克、42毫克、43毫克、44毫克、45毫克、50 毫克、55毫克、60毫克、65毫克、70毫克、75毫克、80 毫克、85毫克、90毫克、95毫克、100毫克潘他唑新鹽 酸鹽與2毫克、2.1毫克、2.2毫克、2.3毫克、2.4毫克、 2.5毫克、2.6毫克、2.7毫克、2.9毫克、3毫克、3.1毫 克、3.2毫克、3.3毫克、3.4毫克、3.5毫克、3.6毫克、 3.7毫克、3.8毫克、3.9毫克、4.0毫克納洛酮鹽酸鹽之 方法。 21 200418475 如上所述，本發明尚包含於舌下施用與上述納布芬鹽 酸鹽與納洛酮鹽酸鹽具等效劑量之潘他唑新與/或納洛酮 自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物、或上述混合物。 於其他具體實施例中，本發明，舉例言之，為控制釋放或 長效釋出藥物，可以於15分鐘、3 0分鐘、1小時、2小 時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時或2 4小 時後，於該處（舉例言之，經口腔）釋放等量納布芬或納

於本發明某些具體實施例中，至少包含施用布托啡諾 作為 κ-鴉片促動劑，布托啡諾酒石酸鹽施用劑量為鴆片 拮抗劑鹽酸鹽（較佳為納布芬鹽酸鹽）施用劑量（以重量計 算）之0.1至60倍或更高、0.1至50倍或更高、0.1至45 倍或更高、0.3至40倍或更高、0.5至30倍或更高、10 至60倍或更高、20至60倍或更高、10至30倍或更高。 非限制本發明範圍之實施例為至少包含於舌下施用〇 · 5毫 克布托啡諾酒石酸鹽與0.25毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之， 施用較鴉片拮抗劑鹽酸鹽高2倍之布托啡諾酒石酸鹽）；2 毫克布托啡諾酒石酸鹽與〇 · 2毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之， 施用較鴉片拮抗劑鹽酸鹽高1 〇倍之布托啡諾酒石酸鹽）； 6毫克納布芬鹽酸鹽與0 · 3毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施 用較鴉片拮抗劑鹽酸鹽高2 0倍之布托啡諾酒石酸鹽）之 方法。其他選擇為，於舌下施用布托啡諾酒石酸鹽〇 · 1毫 克至10毫克、0.1毫克至9毫克、0.1毫克至8毫克、0.1 22 200418475 毫克至7毫克、0.1毫克至6毫克、0·2毫克至9毫克、0·2 亳克至8毫克、0.2毫克至7毫克、0·2毫克至6毫克'0.2 毫克至5.5毫克、0.3亳克至6.5毫克、0·4毫克至7毫克、 0.5毫克至6毫克。 若以布托啡諾酒石酸鹽作為 κ-鴉片促動劑，則較佳 為施用納洛酮鹽酸鹽 〇·1毫克至4亳克、0.1毫克至3.5 毫克、0.1毫克至3毫克、0.1毫克至2.5毫克、0.1毫克 至2毫克、0.1毫克至1毫克、0.3毫克至0.8毫克、0.1 毫克至0 · 8毫克。非限制本發明範圍之實施例為至少包含 於舌下施用0」毫克、0.5毫克、1毫克'1.5毫克、2毫 克、2.5毫克、3毫克、3.5毫克、4毫克、4.5毫克、5毫 克、5.5毫克、6毫克、6·5毫克或7毫克潘他唑新鹽酸鹽 與0.1毫克、0.2毫克、0.3毫克、0.4毫克、0·5毫克、0.6 毫克、0.7毫克或0·85毫克納洛酮鹽酸鹽之方法。 如上所述，本發明尚包含於舌下施用，與上述布托啡 諾酒石酸鹽與納洛酮鹽酸鹽具等效劑量之布托啡諾與或納 洛酮自由鹼、其他鹽類、前驅藥物、或上述混合物。於其 他具體實施例中，本發明，舉例言之，為控制釋放或長效 釋出藥物，可以於15分鐘、3 0分鐘、1小時、2小時、4 小時、6小時、8小時、10小時、12小時或2 4小時後， 於施用處（舉例言之，經口腔）釋放等量布托啡諾或納洛 酮0 於本發明之較佳形式中，κ-鴉片促動劑較佳為納布 23 200418475 芬，舉例言之為鹽酸鹽，鴉片拮抗劑較佳為納洛酮，舉例 言之為鹽酸鹽之組合物，藉由黏膜，尤其藉由鼻内或肺， 施用於病患或受試對象（較佳為人類）。上述施用組合物包 含下述適合上述施用用途之兩種成分。在上述施用中，鴉 片促動劑與拮抗劑劑量，與兩者間比例，均同上述。當納 布芬成分與納洛酮成分之重量比例為約1 〇: 1至1 5 : 1時， 更佳為1 2 · 5 :1，且納布芬劑量（鹽酸鹽）為5毫克，納洛酮 劑量（鹽酸鹽）為0.4毫克時，可得最佳施用結果。 該兩成分亦可以僅施用適當劑量的四分之一（舉例言 之1.2 5毫克納布芬鹽酸鹽與0.1毫克納洛酮鹽酸鹽），二 分之一（舉例言之2 · 5毫克納布芬鹽酸鹽與 0 · 2毫克納洛 酮鹽酸鹽），或兩倍（舉例言之1 0毫克納布芬鹽酸鹽與0 · 8 毫克納洛酮鹽酸鹽），四倍（舉例言之 2 0毫克納布芬鹽酸 鹽與 1.6毫克納洛酮鹽酸鹽）。上述變化劑量可依下列情 況而有所變化，舉例言之當病患體重較輕或疼痛程度較低 時，可使用較低劑量，當體重較重或疼痛程度較高時，可 使用較高劑量，等方式衡量。 更特定言之，本發明之一具體實施例至少包含治療疼 痛之方法，至少包含對需要治療個體經黏膜施用（a) 0.02 毫克至0.8毫克，較佳為0.1毫克至0.8毫克之鴉片拮抗 劑鹽酸鹽或具等效劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、其前驅藥 物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物，其中上述鴉 片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮、納美芬、納 洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（oxylorphan)、賽普諸啡， 24 200418475 與（b)納布芬自由鹼、其鹽酸鹽、其前驅藥物、其非鹽酸 鹽鹽類或上述物質之混合物，施用劑量與單獨施用之前述 牙烏片拮抗劑鹽酸鹽或前述納布芬相比較，具較佳鎮痛效 果。本發明更包含至少包含屬此類成份與劑量之組合物。 於其他具體實施例中，本發明至少包含治療疼痛之方 法，至少包含對需要治療個體以前述療法施用（a) 0.02亳 克至0 · 8毫克，較佳為〇丨毫克至〇 · 8毫克之鴉片拮抗劑 鹽酸鹽或具等效劑量之鴆片拮抗劑自由驗、其前驅藥物、 其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物，其中上述鸦片拮 抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮 、納美芬 (nalmefene)、納洛芬、烯丙左嗎南（levalorphan)、氧化 洛芬（〇乂丫1〇1卩1^11)、赛普諾徘（(^?“11〇1卩111116)，與（1))1^卩卩已-鴉片自由鹼、其之鹽酸鹽、其之前驅藥物、其之非鹽酸鹽 鹽類或上述物質之混合物，其劑量與單獨施用前述鴉片拮 抗劑鹽酸鹽或前述K a p p a -鴆片相比較，可有較高鎮痛效 果，上述 Kappa-鴉片為潘他唑新、布托啡諾、卡他佐辛 (ketazocine)、乙基卡他佐辛（ethylketazocine)、地佐辛、 苯莫芬（benzomorphan)、苯亞曱基乙醯胺（benzacetamide) 衍生物、硫二苯銨衍生物、亞胺基吩噻嗪衍生物與安息香 重氮異胺衍生物，若60毫克潘他唑新自由鹼或具等效劑 量之潘他唑新鹽酸鹽、非鹽酸鹽鹽類、前驅藥物、或上述 物質之混合物，非與0 · 4毫克納洛酮自由鹼或具等效劑量 之納洛酮鹽酸鹽、非鹽酸鹽鹽類、前驅藥物、或上述物質 之混合物一並施用。於此本發明亦至少包含屬此類之組合 25 200418475 物0

於其他具體實施例中，本發明至少包含治療疼痛之方 法，至少包含對需要治療個體以前述療法施用（a)0.1毫克 至0.8毫克納洛酮鹽酸鹽或具等效劑量之納洛酮自由鹼、 其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物，與 劑量為（b) 1毫克至2.5亳克，或（c)8.5毫克至10.0毫克 其中之一之納布芬鹽酸鹽或具等效劑量之納布芬自由鹼、 其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物。於 此本發明更包含於上述兩方法中使用之組合物。

於其他具體實施例中，本發明至少包含治療疼痛之方 法，至少包含對需要治療個體以前述療法施用（a)0.2毫克 納洛酮鹽酸鹽或具等效劑量之納洛酮自由鹼、其前驅藥 物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物，與劑量為（b) 2.5毫克納布芬鹽酸鹽或具等效劑量之納布芬自由鹼、其 前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物。本發 明尚至少包含治療疼痛之方法，至少包含對需要治療個體 以前述療法施用（a)0.8毫克納洛酮鹽酸鹽或具等效劑量之 納洛酮自由驗、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物 質之混合物，與劑量為（b) 1 0毫克納布芬鹽酸鹽或具等效 劑量之納布芬自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或 上述物質之混合物。於此本發明亦至少包含屬此類之組合 物。 本發明尚包含，至少包含κ-鴉片受體促動劑鴉片拮 抗劑之醫藥組合物、配方與劑量單元。 26 2〇〇418475 【實施方 根據 與中樞作 劑或鴉片 體實施例 果為佳）。 式疼痛， 關於提供， 上述疼痛 急性痛、： 醫療程序： 發作性單， 難治疼痛 激躁症、； 時性下頜： 痛、慢性, 用，舉例 性與耐受 (suppress： 功治療或 患或受試 率或持續 痛的主觀 燒费傷邊成疼痛、生產疼痛、產後疼痛、腸道 維肌痛、胰臟疼痛、心肌梗塞產生之疼痛、暫 痛、包含中樞神經系統與周邊神經系統的疼 與局部與全身性疼痛症候群，與降低不良副作 弍 ，，㈣丨FΚ-媽乃文體促動劑 用鴉片拮机劑，其較單獨施用κ_鴉片受體促動 受體拮抗劑’能達到更高的鎮痛效果(於某些具 中，較早獨施用促動劑與拮抗劑所增加的鎮痛效 於此所使用之「疼痛(pain)」…包含所有形 包含週邊與中槐神經系統之疼痛。因此本發明為 合適鎮痛藥，於可有效治療、控制、與改善疼痛^ 至夕包3仁不限於，炎症痛、神經病理性痛、 幻傷k成疼痛、與感染有關疼痛、手術後疼痛與 淡存在之疼痛、钕害受容性疼痛、牙痛、偏頭痛、 ί則頭痛、緊張性頭痛、神經痛、癌症造成疼痛、 之但不限於，產生昏睡、腸胃問題、生理依藥 性’的可能性。「緩解（aUeviating)」、「阻止 g)」、「抑制（inhibiting)」等詞係指任何代表成 解疼痛之各払，包含，減輕、減輕症狀、使病 象可更能忍受疼痛症候群或狀況、降低疼痛頻 時間、或預防或降低當事件發生後所預期產生疼 或客觀參數。 27 200418475 本發明包含某些中樞作用（換言之，越過血腦屏障） 鴉片受體促動劑與純鴉片拮抗劑（較佳為非選擇性鴉片拮 抗劑，至少可使κ、μ、S鴆片受體產生反向作用）組合^ 可產生鎮痛效果，但當促動劑或拮抗劑為單獨施用時，亦 會導致無法達到鎮痛效果或較低鎮痛效果之結果。關於本 發明之方法與組合物係使用Κ-鴉片受體促動劑以有效的 治療疼痛，但可產生較少與施用μ-鴉片受體促動劑有關， 舉例言之，但不限於焦慮症、或與施帛"烏片有關之成 癮或依賴副作用。 此外，於某些具體實施例中，本發明包含某些κ鴉 片受體促動劑與鸦片拮抗劑可對雄性與雌性受試對象均產 生增強的鎮痛效果，反之，若單獨施w w鳥片受體促動 劑於受試人體與/或受試動物（較佳為人類），會產生性別 二像性效應（gender dimorphic effects)，換言之，在至少 包含！5 A、20人、3〇人或以上的受試對象之受試組中: •性會產生較於雄性更明顯的鎮痛效果，㈣雄性鎮痛效 果變差但對雌性有鎮痛效果。 鎮痛組合物 本發明為關於治療疼痛之方法與鎮痛藥理組合物，至 少包含中樞作用鸦片受體促動劑（較佳為於某些劑量具性 別兩像性）與中樞作用，較佳為㈣擇^ 合物，上述組合物可以較單獨施用促動劑或拮抗劑具較佳 緩解疼痛效果(或於某些具體實施例巾，會比單獨增加促 28 200418475 動劑或拮抗劑劑量所增加鎮痛效果為好）。合適的κ_鴉片 受體促動劑包含但不限於苯莫芬（benzomorphan)衍生物， 舉例言之但不限於納布芬、布托啡諾、卡他佐辛 (ketazocine)、乙基卡他佐辛（ethylketazocine)、潘他嗤新、 地佐辛與布馬佐辛；苯亞曱基乙醯胺（benzacetainide)衍生 物’舉例言之但不限於U50 1 88、U69593、U62066 (絲派 洛多林（Spiradoline))、PD1 1 7302、CI-977、DuP747、 ICI1 97067 ' ICI1 9944 1、BRL52537A 或 BRL52656A，硫· 二苯铵衍生物，舉例言之但不限於，Rp6〇18〇 ;亞胺基吩 違嗓衍生物，舉例言之但不限於R_8476〇，或安息香重氮 異胺衍生物，舉例言之但不限於，泰氟多（Tifluad〇m)。 本發明之較佳具體實施例中，κ_鴉片受體促動劑為布托啡 諾或潘他嗤新或更佳為納布芬。合適鴉片拮抗劑包含但不 限於納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（〇xyl〇rphan)、赛普 諾啡，較佳為，那曲酮、甲基那曲酮、納美芬、或更佳為 那洛酮。 0 本發明中K-鴉片受體促動劑與鴆片受體拮抗劑可以 . 為任何醫藥上可接受之形式，舉例言之，自由鹼化合物、* 醫某上可接夂鹽類、前驅藥物或上述組合物。如同於此所 述之，除非另有指定，K-鴉片促動劑與鴉片拮抗劑之「自 由鹼（free base)」分別為指促動劑或拮抗劑之純化形式。 於此所述之，除非另有指定，「醫藥上可接受 (phannaceutically acceptable)」為指已經由聯邦管制機構 29 200418475 或其他外國政府核准或已列於美國藥典或其他受到廣泛認 定用於動物，特別是人類，之藥典上。 「醫藥上可接受鹽類（pharmaceutically acceptable salts)」為指包含活性化合物鹽類，上述化合物為，根據 於此所述化合物上特定可替代成分，藉相對上屬非毒性酸 或驗製備。「醫藥上可接受（pharmaceutically acceptable)」 為指尚受到聯邦管制機構或其他外國政府審查或已經上述 機構核准或已列於美國藥典貨其他受到廣泛認定用於動 物’特別是人類，之藥典上之鹽類。當本發明之化合物含 有相對上屬酸性之官能基，鹼性添加鹽類可以使上述化合 物中性形式與足量所需鹼接觸後，經由加熱或於溶於合適 惰性溶劑中製備。 醫藥上可接受鹼性添加鹽類之實施例，其範圍包含 納、卸、鈣、銨、有機胺、鎂鹽或相似鹽類。當本發明中 之化合物包含相對上屬鹼性官能基，酸性添加鹽類可以使 上述中性化合物與足量所需酸接觸後，經由加熱或於溶於 合適’隋性溶劑中製備。醫藥上可接受酸性添加鹽類包含由 無機酸’舉例言之鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫鹽、 碟酸、亞磷酸、磷酸、硫酸、硫酸氫鹽、氫碘酸、亞磷酸 等相類似酸衍生之物質，與由相對上屬非毒性有機酸之， 舉例s之醋酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯 甲酸、琥轴酸、軟木酸、延胡索酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯 二甲酸、苯磺酸、對甲基磺醯酸、檸檬酸、酒石酸、曱烷 30 200418475 磺酸等以及鹽類。尚包含胺基酸形成之鹽類舉例言之，藻 酸鹽（arginate)與其相似物，有機酸形成之鹽類，舉例言 之，葡糠醛酸或半乳糖醛酸或其相似物（舉例言之可參閱 Berge et al·， Pharmaceutical Salts “ ，Journal of

Pharmaceutical Science，1 977，66，1-19,其全文合併為本 文件之一部份）。 雖本發明中κ-鸦片促動劑與鴉片受體拮抗劑之形式 可以為自由鹼、其鹽類、其前驅藥物或上述兩種或以上之 混合物。且某些特定關於本發明之具體實施例對特定 鴆片受體促動劑與/或鸦片拮抗劑形式具建議用量與/或劑 篁’換&之促動劑或拮抗劑自由驗、醫藥上可接受鹽類或 上述物質之混合物，具等效劑量的任何形式促動劑與拮抗 劑亦可以用於本發明中。於此所述之，除非另有指定，「等 效劑量（equivalent am〇unt)」或「與其具等效劑量（am〇unt equivalent to)」為指促動劑或拮抗劑自由鹼、其鹽類或上 述物質之混合物之量（或其他任何醫藥上可接受形式），包 含等重活性成分(換言之，與納洛酮、納布芬或其他p鴉 片促動劑與牙鳥片拮抗劑等具 特定形式促動劑或拮抗劑所 促動劑或拮抗劑之活性代謝 具體實施例中，舉例言之， 約〇 · 9亳克納洛酮自由鹼， 洛酮鹽酸鹽時，可產生與約 相等莫耳數）或可與特定量之 產生的個別促動劑或拮抗劑或 物所具相同血液濃度。於某些 約1 · 0毫克之納洛酮鹽酸鹽含 而當於靜脈内施用約1毫克納 0 · 9毫克納洛酮自由鹼所產生 31 之納洛_或納洛_ 毫克納洛_鹽酸鹽 0·9亳克。 活性代謝物具相同血液濃度。因此與i 效果具等效劑量之納洛綱自由驗為約 鱼只沐上所謂兩形式間具等效劑量，因個別形式的施用 ::因為促動劑或拮抗劑施用方法不同所產生之不同吸收遠 率有關。除非另外指明、不同形式拮抗劑與促進劑為使用 、、目同施用方法。若促動劑或拮抗劑的不同形式藉由不同方 法施用，不同形式間的等效劑量為可產生與個別促動劑或 :抗劑或促動劑或拮抗劑之代謝物具相同血液濃度之齊 篁。於某些具體實施例中，等效劑量包含促動劑與/或持 抗劑於，舉例言之15分鐘、3〇分鐘、i小時、2小時、 小時、6小時、8小時、1〇小時' 12小時、24小時後釋 放進入藥物遞送處之總量，即使上述施用並未能與促動齋 或括抗劑產生相同血液濃度。 決定兩形式間是否具等效劑量之方法，舉例言之納洛 酮鹽酸鹽與納洛酮自由鹼，為本技術領域眾所皆知之技 術。任何於本技術領域一般可取得之技術可以用於測量κ_ 鸦片促動劑、鴉片拮抗劑或促動劑或拮抗劑之活性代謝物 之血液濃度。舉例言之測量血液中鴉片濃度，舉例言之， 納布芬，與鴉片拮抗劑之技術為本技術領域中眾所皆知之 技術（參閱舉例言之 Pao " α/·，2000/’High-performance liquid chromatographic method for the simultaneous determination of nalbuphine and its prodrug, sebacoyl 32 200418475 dinalbuphine ester, in dog plasma and application to pharmacokinetic studies in dogs.,9J, Chromatogr. B Biomed. S ci. Appl. 746(2) :241-7;Sung et al ·，2000，’’Delivery of nalbuphine and its prodrugs across skin by passive diffusion and iontophoresis，，’J. Control. Release 67(1): 1-8; de Cazanove et al., 1 997 · ’’’’Determination of nalbuphine in human plasma by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection. Application to pharmacokinetic study.” J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. 690(1 -2): 203-10;H〇 et a I ·, 19 9 6 Apr. 12, “Determination of nalbuphine by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection: application to human and rabbit pharmacokinetic studies.J. Chromatogr. B Biomed. Appl. 678(2)289-96; Nicolle et al.,1 995 Jan. 6, “Rapid and sensitive high-performance liquid chromatographic assay for nalbuphine in plasma，’’ J Chromatorg. B Biomed. Appl. 663(1): 111-7; Wetzelsberger e t a/., 1 9 8 8 Dec., “Internally standardized method for the determination of nalbuphine in human plasma by means of high performance liquid chromatography with electrochemical coulometric detection.”

Arzneimittelforschung , 3 8 (1 2): 1 7 6 8-7 1; Dub e et al., 1988 May 13. ^Determination of nalbuphine by high-performance 33 200418475 liquid chromatography with electrochemical detection: application to clinical samples from postoperative patients，’’J . Chromatogr. 427(1): 1 1 3-20;Lo et al., 19 8 7

Nov., “The disposition and bioavailability of intravenuos and oral nalbuphine in healthy volunteers.，’J. Clin. Pharmacol. 27( 1 1 )866-73 ;所述全文均列為參考文獻； Ameyibor et al. t 1997 Dec. 5，’’Resolution and quantitation of pentazocine enantiomers in human serum by re versed-phase high-performance liquid chromatography using sulfated beta-cyclodextrin as chiral mobile phase additive and solid-phase extraction，’’ J.

Chromatogr.B.Biomed.Sci.Appl. 7 0 3 ( 1 -2): 2 73; Suzuki et al. f 1997 Nov., “Pharmacokinetics of pentazocine and its occupancy of opioid receptors in rat brain·’’ Biol.Pharm.Bull. 20 ( 1 1 ) 1 1 93-8;Kelly et al.? 1 994 Sept.-Oct., “HPLC separation of pentazocine enantiomers in serum using an ovomucoid chiral stationary phase·’’ Biomed. Chromatogr. 8 (5): 2 5 5-7 ;Misztal et al., 1991 Jun, “Detrrmination of pentazocine in human plasma by high performance liquid chromatography，’’Pharmazie， 46(6) 464-5: Moeller et al .,1990 Aug. 24 ’’High-performance liquid chromatographic determination of pentazocine in plasma59 J. Chromatogr. 5 3 0 ( 1 ): 2 0 0 - 5 ; Kintz et al., 1990 34 200418475

Apr·， ，’Simultaneous screening and quantification of several nonopiate narcotic analgesics and phencyclidine in human plasma usin capillary gas chromatography,5,Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 1 2 (3 ) 193-6; Shibanoki et al ·， 19 8 7 Oct.30, "Application of high-performance liquid chromatography with electrochemical detection for monitor in the concentration of pentazocine in human blood·” J.Chromatogr.42 1 (2) 425-9; Anderson et, a/.,1982 Jan.8. ’’High-performance liquid chromatographic analysis of pentazocine in blood and plasma. “ J. Chromatogr.227 (1 ): 239-43; Clemans et al., 1 979 May,^Plasma pentazocine radirimmunoassay.”J， Pharm.Sci. 68(5):626-8; and Williams e t al. 9 1 974 Jan., Pentazocine

Radioimmunoassay，’’ 7(1):119-43. 某些關於本發明之某些具體實施例包含醫藥上可接受 載體。載體（carrier)為指稱療法中施用之稀釋劑、佐藥（換 言之Freund’s佐藥（完整或不完整）），賦形劑或辅藥。上 述醫藥上載體可以為消毒後液體，舉例言之水或油，包含 由石油、動物 '植物或合成製得者，舉例言之花生油、黃 豆油、礦物油、芝麻油與相似物。當醫藥上成分為經由靜 脈内施用時、水為較佳載體。鹽溶液、葡萄糖水溶液與甘 油溶液亦可以作為液體載體，特別是用作注射用溶液。適 當醫藥辅藥包含澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝膠、麥芽、 35 200418475 米、麵粉、生石灰、二氧化矽、硬脂酸鈉、滑石粉、氯化 鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇與相似物。若有 需要成分可以包含少量親水劑與乳化劑或酸鹼緩衝劑。上 述成分可以為溶劑、懸浮劑、乳膠、錠劑、藥丸、膠囊、 叙末、緩續釋效形式或其他相類似形式。口服配方可包含 標準載體舉例言之，醫藥級的甘木醇、乳糖、澱粉、硬脂 酸鎮、糖精鈉、纖維素、碳酸錳等等。適當的醫藥級載體 可參閱 E.W· Martin 所著” Remington，s Pharmaceutical Science·’’ 本發明包含醫藥組合物，至少包含適當劑量鴉片 受體促動劑與鴉片拮抗劑，並合使用劑量為合適於施用於 病患之載體可產生較單獨施用促動劑或拮抗劑（或較單獨 增量效果為好）時更佳鎮痛效果。本發明之配方應配合施 用形式。關於本發明之組合物具治療、控制或改善疼痛療 效之劑量，可以一般臨床技術加以評估。配方中所使用之 精確劑里需根據施用途徑、受試對象經歷的疼痛程度、受 試對象尺寸與重量、受試對象性別，並根據實施用者判斷 與每一病患的狀況決定。 於關於本發明某些較佳具體實施例中，醫藥組合物至 少包含適當劑量鴉片受體促動劑與鴉片拮抗劑，上述 組合物劑量可較單獨施用促動劑與/或拮抗劑時有較佳鎮 痛效果且/或較少副作用。鴉片拮抗劑較佳為納洛酮。、 更特定言之，關於本發明之較佳醫藥組合物配方為施 36 200418475 用於靜脈或黏膜（換言之施用於鼻内或肺部），且至少包含 納洛酮鹽酸鹽，其劑量為0.02毫克至8毫克、0.02毫克 至7毫克、0.02毫克至6毫克、0.02毫克至5毫克、0.02 毫克至4毫克、0.02毫克至3毫克、0.02毫克至2毫克、 0.02毫克至2毫克、0.1毫克至8毫克、0.1毫克至7毫 克、〇·1毫克至6毫克、0.1毫克至5毫克、0.1毫克至4 毫克、0.1毫克至3毫克、0.1毫克至2毫克、0.1毫克至 1毫克、0.2毫克至8毫克、0.2毫克至7毫克、0.2毫克 至6毫克、0.2毫克至4毫克、0.2毫克至3毫克、0.2毫 克至2毫克、0.2毫克至1毫克、0.4毫克至8毫克、0.4 毫克至7毫克、0.4毫克至6毫克、0.4毫克至5毫克、0.4 毫克至4毫克、0.4毫克至3毫克、0.4毫克至2毫克、0.4 毫克至1毫克、0.5毫克至8毫克、0.5毫克至6毫克、0.5 毫克至5毫克、0.5毫克至4毫克、0.5毫克至3毫克、0.5 毫克至2毫克、0.5毫克至1毫克、1毫克至8毫克、1 毫克至6毫克、1毫克至5毫克、1毫克至4毫克、1毫 克至3毫克、1毫克至2毫克、5毫克至8毫克、4毫克 至7毫克、3毫克至5毫克、0.02毫克至1毫克，較佳為， 0.1毫克至8毫克、0.2毫克至0.8毫克、0.3毫克至0.8 毫克、0.4毫克至0.8毫克、0.5毫克至0.8毫克、0.1毫 克至0.7毫克、0.2毫克至0.7毫克、0.3毫克至0.7毫克、 0.4毫克至0.7毫克、0.1毫克至0.6毫克、0.2毫克至0.6 毫克、0.3毫克至0.6毫克、0.1毫克至0.5毫克、0.15毫 37 200418475 克至〇·5毫克、0.2毫克至0.5毫克、0.25毫克至0.5毫 克、〇·3毫克至0.5毫克、0.35毫克至0.5毫克、0·1毫克 至0.45毫克、0.15毫克至0.45毫克、0.2毫克至0.45毫 克、〇·25毫克至0.45毫克、0.1毫克至0.3毫克、0.13毫 克至0.3毫克、0.2毫克至0.3毫克' 0.1毫克至0.25毫 克、0.15毫克至0.25毫克、0.1毫克至0.2毫克、0.1毫 克至0 · 1 5毫克。一般納洛酮鹽酸鹽之劑量為0.1毫克、0.1 5 毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.35毫克、0.4亳 克、0.45毫克、0.5亳克、0.55毫克、0.6亳克、0.7毫克、 0.75毫克、0.8毫克、1毫克、1.6毫克、2毫克、2.4毫 克、3亳克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克。 本發明之較佳具體實施例中之醫藥組合物其他選擇為至少 包含與上述列舉納洛酮具等效劑量之那洛酮自由鹼、非鹽 酸鹽鹽類、前驅藥物或上述物質之混合物。 本發明尚關於調配醫藥組合物，使其可經靜脈内施用 以外方法施用。於較佳具體實施例中，醫藥組合物至少包 含那洛酮自由鹼、其醫藥上可接受鹽類、其前驅藥物或上 述物質之混合物，其劑量為與經靜脈内施用之 〇 · 〇 2毫克 至8毫克、0.02毫克至7毫克、0.02毫克至6毫克、0·02 毫克至5毫克、0.02毫克至4毫克、0.02毫克至3毫克、 0.02毫克至2毫克、0.02毫克至2毫克、0.1毫克至8毫 克、0.1毫克至7毫克、0.1毫克至6毫克、0.1毫克至5 毫克、0.1毫克至4毫克、0.1毫克至3毫克、0.1毫克至 38 200418475 ;克 毫 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 > 1 毫 克 克 毫 克 、 0.6 毫 毫 毫 • 45 0.1 0.3 0.1 •等 2毫克、0·1毫克至1毫克、0.2毫克至8毫克、0.2毫 至7毫克、0.2毫克至6毫克、0.2毫克至4毫克、0.2 克至3毫克、0.2毫克至2毫克、0.2毫克至1毫克、 毫克至8毫克、0.4毫克至7毫克、0.4毫克至6毫克、 毫克至5毫克、0.4毫克至4毫克、0.4毫克至3毫克、 毫克至2毫克、0.4毫克至1毫克、0.5毫克至8毫克、 毫克至6毫克、0.5毫克至5毫克、0.5毫克至4毫克、 毫克至3毫克、0.5毫克至2毫克、0.5亳克至1毫克 毫克至8毫克、1毫克至6毫克、1毫克至5毫克、1 克至4毫克、1毫克至3毫克、1毫克至2毫克、5亳 至8毫克、4毫克至7毫克、3毫克至5毫克、0.02毫 至1毫克，較佳為，0.1毫克至8毫克、0.2毫克至0.8 克、0.3毫克至0·8毫克、0.4毫克至0.8毫克、0.5毫 至0.8毫克、0.1毫克至0.7毫克、0.2毫克至0.7毫克 0.3毫克至0.7毫克、0.4毫克至0.7毫克、0.1毫克至 毫克、0.2毫克至0.6毫克、0.3毫克至0,6毫克、0.1 克至0.5毫克、0.15毫克至0.5毫克、0.2毫克至0.5 克、0.25毫克至0.5毫克、0.3毫克至0.5毫克、0.35 克至0.5毫克、0.1毫克至0.45毫克、0.15毫克至0 毫克、0.2毫克至0.45毫克、0.25毫克至0.45毫克、 毫克至0.3毫克、0.13毫克至0.3毫克、0.2毫克至 毫克、0.1毫克至0.25毫克、0.15毫克至0.25毫克、 毫克至0.2毫克、0.1毫克至0.15毫克那洛酮鹽酸鹽具 39 200418475 效劑量（可達相同血液濃度）。 於某些具體實施例中，關於本發明之醫藥組合物至 包含納布芬自由鹼、其醫藥上可接受鹽類、其前驅藥物 上述物質之混合物，其劑量為與經靜脈内施用之1毫克 50毫克、1毫克至45毫克、1毫克至40毫克、1毫克 35毫克、1毫克至30毫克、1毫克至25毫克、1毫克 20毫克、1毫克至15毫克、1毫克至10毫克、1毫克 9毫克、1毫克至8毫克、2毫克至8毫克、3毫克至8 克、1毫克至7毫克、2毫克至7毫克、3毫克至7毫克 4毫克至7毫克、1毫克至6毫克、2毫克至6毫克、3 克至6亳克、1毫克至5毫克、2毫克至5毫克、1毫 至4毫克、1毫克至3毫克、1毫克至2毫克納布芬鹽 鹽等量（可達相同血液濃度）。 本技術領域中之任何方法可用來測量血液濃度。舉 言之，但不限於 κ-鴉片受體促動劑與鴉片拮抗劑之血 濃度可以藉高效能液相層析儀或其他上述檢驗方法測量 κ-鴉片促動劑與拮抗劑之血液濃度可於施用後立即測量 或於施用後少於或約1 0分鐘内、於施用後少於或約15 鐘内、於施用後少於或約 2 0分鐘内、於施用後少於或 3 0分鐘内、於施用後少於或約4 5分鐘内、於施用後少 或約1小時内、於施用後少於或約2小時内、於施用後 於或約3小時内、於施用後少於或約4小時内、於施用 少於或約5小時内、於施用後少於或約6小時内測量。 據特定非靜脈内施用模式，非靜脈内施用之組合物可以 少 或 至 至 至 至 毫 > 毫 克 酸 例 液 〇 〇 分 約 於 少 後 根 至 40 200418475 少包含K-鴉片促動劑相對於鴉片拮抗劑之比例為低於、 等於或大於經靜脈内施用之等效組合物内 Κ-鴉片促動劑 相對於鴉片受體拮抗劑之比例。又根據特定非靜脈内施用 模式，非靜脈内施用之組合物可以至少包含 Κ-鴉片促動 劑相對於鴉片受體拮抗劑之比例，以重量計算，為低於、 等於或大於經靜脈内施用等效組合物内 Κ-鴉片促動劑相 對於鴉片拮抗劑之比例。 於關於本發明之某些較佳具體實施例中，舌下施用醫 藥組合物的配方，Κ-鴉片受體促動劑為納布芬鹽酸鹽、且 鴉片受體拮抗劑為納洛酮鹽酸鹽，且組合物劑量為至少包 含0.1毫克至10毫克、0.1毫克至9毫克、0.1毫克至8 毫克、0.1毫克至7毫克、0.1毫克至6毫克、0.2毫克至 10毫克、0.2毫克至9毫克、0.2毫克至8毫克、0.2毫克 至7毫克、0.2毫克至6毫克、0.2毫克至5毫克、0.3毫 克至10毫克、0.3毫克至9毫克、0.3毫克至7毫克、0.3 毫克至6毫克、0.3毫克至5毫克、0.3毫克至4毫克、0.4 毫克至4毫克、0.5毫克至4毫克、0.4毫克至3.5毫克、 0.5毫克至3.5毫克、0.6毫克至3.5毫克、0.4毫克至3 毫克、0.5毫克至3毫克、0.4毫克至2.8毫克、0.6毫克 至2.7毫克、0.4毫克至2.5毫克、0.5毫克至2.2毫克、 0.4毫克至2毫克、0.6毫克至2毫克、0.4毫克至1.5毫 克、0.4毫克至1毫克那洛酮鹽酸鹽或具等效劑量之納洛 酮自由鹼、醫藥上可接受鹽類、前驅藥物或上述物質之混 合物。 41 200418475 若所配方用於舌下施用之醫藥組入 〇物至少包含潘他 新鹽酸鹽作為Κ-鴉片受體促動劑斑細 ,u ^ ^ ”、、、内洛綱鹽酸鹽作為K- 鴉片拮抗劑，納洛酮鹽酸鹽劑量較佳為 t ^ ^ ❺1毫克至10亳克、 1毫克至9毫克、1宅克至8毫克、1 1晕克至7臺夯、1喜 克至ό亳克、1毫克至5毫克、1毫 宅見至4亳克、2毫克 至一 1〇毫克、2毫克至9毫克、2毫克至8毫克、2毫克至 7亳克、2毫克至6毫克、2毫克至5享去 笔兄、2毫克至4亳 克、2毫克至3·8毫克、2毫克至3·6奎古 笔克、2毫克至3β4 毫克、2宅克至3.5毫克、2毫克至32暮士 一 ·2耄克、3毫克至4 毫克、2毫克至3亳克或具等效劑量之細 <納洛鲷自由鹼、醫 藥上可接受鹽類、前驅藥物或上述物質 ^ 只'’作匕合物。 與本發明相關之其他特定具體實 也例中，用於舌下施 用之醫藥組合物配方，至少包含布托啡蜂％ 唧諾酒石酸鹽作為κ- 鴉片受體促動劑與納洛酮鹽酸鹽作為賊 κ螞片拮抗劑，至 少包含0.1毫克至4毫克、（Μ毫克至3·5毫克、〇丨毫克 至3毫克、0.1毫克至2·5毫克、（Μ毫克至2毫克、〇」 毫克至1毫克、0.3毫克至0.8毫克、（Μ毫克至〇 8毫克 那洛酮鹽酸鹽或具等效劑量之納洛酮自由驗、醫藥上可接 受鹽類、前驅藥物或上述物質之混合物。 一般而言’關於本發明之醫藥組合物中κ _鸦片促動 劑劑量為建議鎮痛劑劑量之5 %至1 0 0 % (舉例言之，醫師 藥物參考書或其他常用參考書的建議值）。較佳情況下，κ-鴉片受體促動劑劑量為推薦鎮痛劑劑量之5%至90%、10% 至 90%、5% 至 85%、10%至 85%、15% 至 85%、20% 至 8 0%、 42 200418475 5 % 至 7 5 %、1 0 % 至 7 5 %、1 5 % 至 7 0 %、1 5 % 至 6 0 %、5 % 至 5 5 %、1 0 % 至 5 5 %、1 5 % 至 5 0 %、5 % 至 5 0 %、5 % 至 4 5 %、 5% 至 40%、5% 至 35%、5% 至 30%、10% 至 40%、10% 至 3 5% > 10% 至 30%、15% 至 40%、15% 至 35%、15% 至 30%、5% 至 25%、10%至 25%、15% 至 25% ' 5%至 20%、5%至 15%。 但如上所述，組合物可以為建議劑量之部份或數倍。 於關於本發明之特定具體實施例中，醫藥組合物可為 靜脈施用配方或粘膜施用配方，至少包含κ_鸦片受體促 動劑與鸦片拮抗劑’與單獨施用促動劑或拮抗劑相比較， 可產生更佳鎮痛效果與/或較低副作用。於較佳具體實施 例中，醫藥組合物至少包含鴉片拮抗劑鹽酸鹽，較佳為納 洛銅與納布芬鹽酸鹽’其劑量，以重量計算，為鴻片结抗 劑鹽酸鹽劑量之6.25至49倍或更高、6.25至40倍或更 高、6.25至35倍或更高、6.25至3〇倍或更高、至汕 倍或更高、8至35倍或更高、8至3〇倍或更高、8至μ 倍或更南、10至30倍或更高、1〇至2〇倍或更高、Η至 25倍或更高、20至25倍或更高、1〇至15倍^更高、9 至15倍或更高、5至10倍或更高、3〇至49倍或更高 至30倍或更高、15至20倍或更高、13至i5倍或更高、 η至13倍或更冑、9至η倍或更高、7至9倍或更：、 或6.25 i 7倍或更高。非限制本發明範圍之實施例：至 少包含施用3毫克納布芬鹽酸睐盥 夂·-興0.4亳克納洛酮鹽酸鹽 (換言之’施用較鴆片拮抗劑鹽酿踏古7 ς _ ⑷皿a文鹽冋7 · 5倍之納布芬鹽 酸鹽）；125毫克納布芬鹽酸鹽與〇1毫克納洛酮鹽酸鹽； 43 200418475 2.5毫克納布芬鹽酸鹽與0.2亳克納洛酮鹽酸鹽；5毫克 納布芬鹽酸鹽與0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽；1 0毫克納布芬 鹽酸鹽與 0.8毫克納洛酮鹽酸鹽；；2 0毫克納布芬鹽酸 鹽與1 · 6毫克納洛酮鹽酸鹽；2 5毫克納布芬鹽酸鹽與2.0 毫克納洛酮鹽酸鹽與3 0毫克納布芬鹽酸鹽與2.4毫克納 洛酮鹽酸鹽（換言之，以重量計算，施用較納洛酮鹽酸鹽 高 1 2.5倍之納布芬鹽酸鹽）；5毫克納布芬鹽酸鹽與 0.2 毫克納洛酮鹽酸鹽與 1 0毫克納布芬鹽酸鹽與0.4毫克納 洛酮鹽酸鹽（換言之，以重量計算，施用較納洛酮鹽酸鹽 高 2 5倍之納布芬鹽酸鹽）；4.9毫克納布芬鹽酸鹽與0.1 毫克納洛酮鹽酸鹽；9.8毫克納布芬鹽酸鹽與 0.2毫克納 洛酮鹽酸鹽（換言之，以重量計算，施用較納洛酮鹽酸鹽 高4 9倍之納布芬鹽酸鹽）之方法。 其他選擇為，經靜脈施用那洛酮鹽酸鹽 1毫克至 50 毫克、1毫克至45毫克、1毫克至40毫克、1毫克至35 毫克、1毫克至30毫克、1毫克至25毫克、1毫克至20 毫克、1亳克至15毫克、1毫克至10毫克、1毫克至9 毫克、1毫克至8毫克、2毫克至8毫克、3毫克至8毫 克、1毫克至7毫克、2毫克至7毫克、3毫克至7毫克、 4毫克至7毫克、1毫克至6毫克、2毫克至6亳克、3毫 克至6毫克、1毫克至5毫克、2毫克至5毫克、1毫克 至4毫克、1毫克至3毫克、1毫克至2毫克。於某些較 佳具體實施例中，納布芬鹽酸鹽為 κ-鴉片促動劑，較佳 為0.02毫克至8毫克、較佳為0.1毫克至0.8毫克納洛酮 44 200418475 鹽酸鹽最為鴉片拮抗劑。非限制本發明之實施例中，至少 包含施用1毫克、1.25毫克、1.5毫克、2毫克、2.5毫克、 3毫克、3.5毫克、4毫克、4.5毫克、5毫克、5.5毫克、 6毫克6.5毫克、7毫克、7.5毫克、8毫克、8.5毫克、9 毫克、9.5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、 30毫克、40毫克或50毫克納布芬鹽酸鹽與0.1毫克、0.15 毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.35毫克、0.40.2 毫克至0.6毫克、、0.45毫克、0.50.2毫克至0.6毫克、、 0.55毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、1 毫克、1.6毫克、2毫克、2.4毫克、3毫克、4毫克、5 毫克、6毫克、7毫克、8毫克納洛酮鹽酸鹽。 舉例言之，於某些較佳具體實施例中，至少包含於靜 脈内施用施用 0.1毫克納洛酮鹽酸鹽與 1.2 5毫克納布芬 鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與1.5毫克納布芬鹽酸鹽， 0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與2毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克 納洛酮鹽酸鹽與2.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮 鹽酸鹽與3毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與 3.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與4毫克 納布芬鹽酸鹽，〇 . 2毫克納洛酮鹽酸鹽與4 · 5毫克納布芬 鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與5毫克納布芬鹽酸鹽， 0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與5.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克 納洛酮鹽酸鹽與6毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽 酸鹽與6.5毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 2毫克納洛酮鹽酸鹽與 7毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 2毫克納洛酮鹽酸鹽與7.5毫克 45 200418475 納布芬鹽酸鹽，0 · 2毫克納洛酮鹽酸鹽與8毫克納 酸鹽，0 · 2毫克納洛酮鹽酸鹽與8 · 5毫克納布芬鹽酸 亳克納洛酮鹽酸鹽與9毫克納布芬鹽酸鹽，〇. 2毫 酮鹽酸鹽與9.5毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 2毫克納洛 鹽與 1 〇毫克納布芬鹽酸鹽，〇. 4毫克納洛酮鹽酸 毫克納布芬鹽酸鹽，〇 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與 1.5 布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與2毫克納布 鹽，0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與2.5毫克納布芬鹽酸 毫克納洛酮鹽酸鹽與3毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫 酮鹽酸鹽與 3.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛 鹽與4毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸璧 毫克納布芬鹽酸鹽，〇. 4毫克納洛酮鹽酸鹽與5亳 芬鹽酸鹽，0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與5.5毫克納布 鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與 6毫克納布芬鹽酸 毫克納洛酮鹽酸鹽與6 · 5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4 洛酮鹽酸鹽與7毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛 鹽與7.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸 毫克納布芬鹽酸鹽，〇 . 4毫克納洛酮鹽酸鹽與 8.5 布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與9毫克納布 鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與9.5毫克納布芬鹽酸 毫克納洛酮鹽酸鹽與 1 0毫克納布芬鹽酸鹽，0.8 洛酮鹽酸鹽與10毫克納布芬鹽酸鹽。若5毫克納 由鹼並非與〇 .4毫克納洛酮自由鹼一併施用於靜脈 發明更包含醫藥組合物至少包含與經由靜脈内施用 布芬鹽 •鹽，0.2 克納洛 酮鹽酸 鹽與1 毫克納 芬鹽酸 鹽，0.4 克納洛 酮鹽酸 I 與 4.5 克納布 芬鹽酸 鹽，0.4 毫克納 酮鹽酸 .鹽與8 毫克納 芬鹽酸 鹽，0·4 毫克納 布芬自 内，本 之納布 46 200418475 芬鹽酸鹽具等效劑量之那布芬自由鹼、非鹽酸鹽鹽類、前 驅藥物或上述物質之混合物。於其他具體實施例中，舉例 言之，本發明為關於使用經控制或長效釋出藥物，可於施 用處’經15分鐘、3 0分鐘、1小時、2小時、4小時、6 小時、8小時、10小時、12小時或24小時後釋放等量納 布芬與納洛酮。 於關於本發明之其他具體實施例中，供靜脈内施用或 黏膜施用（舉例言之施用於鼻内或肺部）之醫藥組合物至少 包含作為 κ-鴉片受體促動劑，潘他唑新自由鹼、前驅藥 物、非鹽酸鹽，最佳為鹽酸鹽，或上述物質之混合物，與 鴉片拮抗劑，較佳為那洛酮以治療、控制或改善疼痛。潘 他唑新鹽酸鹽於靜脈施用之配方施用劑量為，以重量計 算，較佳為較鴉片拮抗劑鹽酸鹽、較佳為納洛酮鹽酸鹽， 之18至120倍或更高、25至120倍或更高、18至110倍 或更高、25至110倍或更高、18至100倍或更高、25至 100倍或更高、18至95倍或更高、25至90倍或更高、30 至90倍或更高、35至90倍或更高、18至85倍或更高、 20至80倍或更高、20至60倍或更高、20至50倍或更 高、25至55倍或更高、35至80倍或更高、20至75倍 或更高、25至70倍或更高、40至100倍或更高、50至100 倍或更高、55至95倍或更高、45至90倍或更高、40至 70倍或更高、18至50倍或更高、18至40倍或更高、18 至35倍或更高、18至30倍或更高。 47 200418475 本發明關於經由靜脈與黏膜施用之配方實施例包含， 但不限於，10毫克潘他唑新鹽酸鹽與 0 · 4毫克納洛酮鹽 酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高25倍之潘他唑新鹽 酸鹽）；15毫克潘他唑新鹽酸鹽與0.3毫克納洛酮鹽酸鹽（換 言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高3 0倍之潘他唑新鹽酸鹽）； 25 亳克潘他唑新鹽酸鹽與 0.5毫克納洛酮鹽酸鹽（換言 之，施用較納洛酮鹽酸鹽高5 0倍之潘他唑新鹽酸鹽）之方 法。於關於本發明之較佳具體實施例中，醫藥組合物中潘 他唑新鹽酸鹽施用量，以重量計算，較佳為 3毫克至 5 0 毫克、4毫克至50毫克、5毫克至50毫克、6毫克至50 毫克、7亳克至50毫克、3毫克至45毫克、5毫克至45 毫克、10毫克至45毫克、15毫克至45毫克、5毫克至40 毫克、10亳克至40毫克、3毫克至35毫克、4毫克至35 毫克、5毫克至35毫克、10毫克至35毫克、3毫克至30 毫克、4毫克至30毫克、5毫克至30毫克、3毫克至25 毫克、4毫克至25毫克、3毫克至20毫克、4毫克至20 毫克、5毫克至25毫克、10毫克至25毫克、15毫克至30 毫克、15毫克至25毫克、10毫克至20毫克、10毫克至 15亳克。 於某些具體實施例中，潘他唑新鹽酸鹽係作為 κ-鴉 片受體促動劑，其組合物包含〇.〇2毫克至8毫克、0.02 毫克至7毫克、〇.〇2毫克至6毫克、0.02毫克至5毫克、 0.02毫克至4毫克、0.02毫克至3毫克、0.02毫克至2 毫克、0.1毫克至8毫克、0.1毫克至7毫克、0.1毫克至 48 200418475 6毫克、0.1毫克至5毫克、0.1毫克至4毫克、0.1毫克 至3毫克、0.1亳克至2毫克、0.1毫克至1毫克、0.2毫 克至8亳克、0.2毫克至7毫克、0.2毫克至6毫克、0.2 毫克至5毫克、0.2毫克至4毫克、0.2毫克至3毫克、0.2 毫克至2毫克、0.2毫克至1毫克、0.4毫克至8毫克、0.4 毫克至7毫克、0·4毫克至6亳克、0.4毫克至4毫克、0.4 毫克至3毫克、0.4毫克至2毫克、0.4毫克至1毫克、0.5 毫克至8毫克、0.5毫克至6毫克、0.5毫克至5毫克、0.5 毫克至4毫克、0.5毫克至3毫克、0.5毫克至3毫克、0·5 毫克至2亳克、0.5毫克至1毫克、1毫克至8毫克、1 毫克至6毫克、1毫克至5毫克、1毫克至4毫克、1毫 克至3毫克、1毫克至2毫克、5毫克至8毫克、4毫克 至7亳克、3毫克至5毫克、0.02毫克至1毫克，較佳為， 0.1毫克至0.8毫克、0.2毫克至0.8毫克、0.3亳克至0.8 毫克、0.4毫克至0.8毫克、0.5毫克至0.8毫克、0·1毫 克至0.7毫克、0.2毫克至0.7毫克、0.3毫克至0.7毫克、 0.4毫克至0.7毫克、0.1毫克至0.6毫克、0.2毫克至0.6 毫克、0.3毫克至0.6毫克、0.1毫克至0.5毫克、0.15毫 克至0.5毫克、0.2毫克至0·5毫克、0·25毫克至0.5毫 克、0.3毫克至0.5毫克、0.35毫克至0.5毫克、0.1毫克 至0.45毫克、0.15毫克至0.45毫克、0.2毫克至0.45毫 克、0.25毫克至0.45毫克、0.1毫克至0.3毫克、0.13毫 克至0.3毫克、0.2毫克至0.3毫克、0.1毫克至0.25毫 克、0.15毫克至0.25毫克、0.1毫克至0.2毫克、0.1毫 49 200418475 克至 0.1 5毫克作為鴉片拮抗劑鹽酸鹽之那洛酮鹽酸鹽。 非限制本發明之實施例中，靜脈内施用配方至少包含施用 3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫 克、10毫克、11亳克、12毫克、13毫克、14毫克、15 毫克、16毫克、17毫克、18毫克、19毫克、20毫克、21 毫克、22毫克、23毫克、24毫克、25毫克、30毫克、35 毫克、40毫克、45毫克或50毫克潘他嗤新鹽酸鹽與0.1 毫克、0.15毫克、0.2亳克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫 克、0.35毫克、0.4毫克0.45毫克、0.5毫克、0.55毫克、 0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、1毫克、1.6 毫克、2毫克、2.4毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6亳 克、7毫克、8毫克納洛酮鹽酸鹽。 本發明更包含醫藥組合物至少包含潘他嗤新自由驗、 其非鹽酸鹽、其前驅藥物、或上述物質之混合物，其劑量 為與由靜脈内施用之潘他唑新鹽酸鹽具等效劑量。於其他 具體實施例中，本發明，舉例言之，為控制釋放或長效釋 出藥物，可以於15分鐘、3 0分鐘、1小時、2小時、4小 時、6小時、8小時、10小時、12小時或2 4小時後，於 施用處（舉例言之，經口腔）釋放等量潘他唑新或納洛酮。 於其他關於本發明之特定具體實施例中，施用於靜脈 之醫藥組合物至少包含布托啡諾自由驗、醫藥上可接受鹽 類、前驅藥物或上述物質之混合物。作為 κ-鴉片受體促 動劑。於關於本發明之較佳具體實施例中，施用於靜脈之 醫藥組合物至少包含布托啡諾酒石酸鹽，施用劑量為，以 50 200418475 重量計算，鸦片拮抗劑鹽酸鹽，較佳為納洛_鹽酸鹽，施 用劑量之0.3至10倍或更高、0.3至9倍或更高、0.3至 8倍或更高、0.5至10倍或更高、0.3至7倍或更高、0.5 至7倍或更高、0.3至6倍或更高、0.5至6倍或更高、0.3 至5倍或更高、0.5至5倍或更高、0.3至4倍或更高、0.5 至4倍或更高、0.3至3倍或更高、0.5至3倍或更高。 本發明中施用於靜脈之醫藥配方實施例中，包含但不限 於，施用 0.3毫克布托啡諾酒石酸鹽與0.3毫克納洛酮鹽 酸鹽（換言之，施用為納洛酮鹽酸鹽 1倍之布托啡諾酒石 酸鹽）；0.5毫克布托啡諾酒石酸鹽與0.2毫克納洛酮鹽酸 鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高 2.5倍之布托啡諾酒 石酸鹽）；0.8毫克布托啡諾酒石酸鹽與0 · 4亳克納洛酮鹽 酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高 2倍之布托啡諾酒 石酸鹽）。 其他選擇中，施用於靜脈或黏膜之醫藥配方中，布托 啡諾酒石酸鹽重量較佳為0.2毫克至2毫克、0.2毫克至 1.9毫克、0.2毫克至1.8毫克、0.2毫克至1.7毫克、0.25 毫克至1.9毫克、0.25毫克至1.8毫克、0.25毫克至1.75 毫克、0.25毫克至1.5毫克、0.25毫克至1毫克或0.2毫 克至1毫克。於某些較佳具體實施例中，施用於靜脈之醫 藥組合物至少包含布托啡諾酒石酸鹽，與較佳為 〇·02毫 克至8毫克、0.02毫克至7毫克、0.02毫克至6毫克、0.02 毫克至5毫克、0.02毫克至4毫克、0.02毫克至3毫克、 0.02毫克至2毫克、0.02毫克至1毫克、0.1毫克至8毫 51 200418475 克、〇·1毫克至7毫克、0.1毫克至6毫克、0.1毫克至5 毫克、〇·1毫克至4毫克、0.1毫克至3毫克、0.1毫克至 2毫克、0.1毫克至1毫克、0.2毫克至8毫克、0.2毫克 至7毫克、0.2毫克至6毫克、0.2毫克至4毫克、0.2毫 克至3毫克、0.2毫克至2毫克、0.2毫克至1毫克、0.4 毫克至8毫克、0.4毫克至7毫克、0.4毫克至6毫克、0.4 毫克至5毫克、0.4毫克至4毫克、0.4毫克至3毫克、0.4 毫克至2毫克、0.4毫克至1毫克、0.5毫克至8毫克、0.5 毫克至6毫克、0.5毫克至5毫克、0.5毫克至4毫克、0.5 毫克至3毫克、0.5毫克至2毫克、0.5毫克至1毫克、1 毫克至8毫克、1毫克至6毫克、1毫克至5毫克、1毫 克至4毫克、1毫克至3毫克、1毫克至2毫克、5毫克 至8毫克、4毫克至7毫克、3毫克至5毫克、0.02毫克 至1毫克，較佳為，0.1毫克至8毫克、0.2毫克至0.8毫 克、0.3毫克至0.8毫克、0.4毫克至0.8毫克、0.5毫克 至0.8毫克、0.1毫克至0.7毫克、0.2毫克至0.7毫克、 0.3毫克至0.7毫克、0.4毫克至0.7毫克、0.1毫克至0.6 毫克、0.2毫克至0.6毫克、0.3毫克至0.6毫克、0.1毫 克至0.5毫克、0.15毫克至0.5毫克、0.2毫克至0·5毫 克、0.25毫克至0.5毫克、0.3毫克至0.5毫克、0.35毫 克至0.5毫克、0.1毫克至0.45毫克、0.15毫克至0·45 毫克、0.2毫克至0.45毫克、0.25毫克至0.45毫克、0.1 毫克至0.3毫克、0.13毫克至0.3毫克、0.2毫克至0.3 毫克、0.1毫克至0.25毫克、0.15毫克至0.25毫克、0.1 52 200418475 亳克至0·2亳克、〇1毫克至〇 15毫克作為鴉片拮抗劑鹽 酸鹽之納洛鲷鹽酸鹽。非限制本發明之實施例中，組合物 至少包含施用0·2亳克、0.3毫克、0.4亳克、〇.5毫克、 0·6毫克、0.7亳克、〇.8毫克、〇·9毫克、1〇毫克、K1 毫克、1·2亳克、13毫克、14毫克、ι5毫克、ι6毫克、 1,7毫克、丨·8毫克、1.9亳克、2.0毫克布托啡諾酒石酸 鹽與〇·1亳克、〇·15毫克、〇.2毫克、〇·25亳克、〇.3毫 克、0.35亳克、〇4〇2毫克至〇6毫克、、〇45毫克、〇5〇2 亳克至〇·6亳克、、0.55亳克、0·6亳克、〇·7毫克、〇·75 亳克、0.8亳克、i毫克、16毫克、2毫克、2 4亳克、3 毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克納洛酮鹽 酸鹽。 本發明更包含醫藥組合物至少包含布托啡諾自由鹼、 其非屬酒石酸鹽之鹽類、其前驅藥物或上述物質之混合 物’其劑量為與以靜脈内施用之布托啡諾酒石酸鹽具等效 劑量。於其他具體實施例中，本發明，舉例言之，為控制 釋放或長效釋出藥物，可以於15分鐘、30分鐘、1小時、 2小時、4小時、6小時、8小時、1 〇小時、12小時或2 4 小時後，於施用處（舉例言之，經口腔）釋放等量布托啡 諾或納洛酮。 本發明尚包含可治療疼痛之醫藥組合物，至少包含K-鸦片受體促動劑與拮抗劑，以不經由於靜脈内施用之方法 施用，於某些具體實施例中，亦包含非為口腔，以於胃腸 道吸收之途徑。於某些具體實施例中，醫藥組合物至少包 53 200418475 含鴉片拮抗劑鹽酸鹽，較佳為納洛酮鹽酸鹽與納布芬鹽酸 鹽，以重量計算，其施用劑量為鴉片拮抗劑鹽酸鹽之6 · 2 5 至49倍或更高、6.25至40倍或更高、6.25至35倍或更 高、6.25至30倍或更高、6.25至20倍或更高、8至35 倍或更高、8至30倍或更高、8至25倍或更高、10至30 倍或更高、10至20倍或更高、15至25倍或更高、20至 25倍或更高、10至15倍或更高、9至15倍或更高、5至 10倍或更高、30至49倍或更高、20至30倍或更高、15 至20倍或更高、13至15倍或更高、11至13倍或更高、 9至11倍或更高、7至9倍或更高、或6.25至7倍或更 兩。 於特定具體實施例中，非於靜脈施用之醫藥組合物配 方，其成分至少包含納布芬自由鹼、前驅藥物、鹽類或上 述物質之混合物，與1毫克至50毫克、1毫克至45毫克、 1毫克至40毫克、1毫克至35毫克、1毫克至30毫克、 1毫克至25毫克、1毫克至20毫克、1毫克至15毫克、 1毫克至10毫克、1毫克至9毫克、1毫克至8毫克、2 毫克至8毫克、3毫克至8毫克、1毫克至7毫克、2毫 克至7毫克、3毫克至7毫克、4毫克至7毫克、1毫克 至6毫克、2毫克至6毫克、3毫克至6毫克、1毫克至5 毫克、2毫克至5毫克、1毫克至4毫克、1毫克至3毫 克、1毫克至2毫克經由靜脈施用之納布芬鹽酸鹽具等效 劑量。 於某些關於本發明之具體實施例中，醫藥組合物為經 54 200418475 由舌下（或經其他經口腔施用方式）施用，納布芬鹽酸鹽施 用劑量為鴉片拮抗劑鹽酸鹽，較佳為，以重量計算，納洛 酮鹽酸鹽施用劑量之1至60倍或更高、1至50倍或更高、 1至45倍或更高、1至40倍或更高、5至50倍或更高、 5至40倍或更高、5至35倍或更高、10至40倍或更高、 15至40倍或更高、10至30倍或更高、15至30倍或更 高、1至30倍或更高、1至20倍或更高、1至15倍或更 高、1至9倍或更高。非限制本發明範圍於舌下施用之醫 藥組合物實施例，為8毫克納布芬鹽酸鹽與0.4毫克納洛 酮鹽酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高20倍之納布芬 鹽酸鹽）；1 5毫克納布芬鹽酸鹽與3毫克納洛酮鹽酸鹽（換 言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高 5倍之納布芬鹽酸鹽）；3 0 毫克納布芬鹽酸鹽與 4毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用 較納洛酮鹽酸鹽高7.5倍之納布芬鹽酸鹽）。 於某些關於本發明之具體實施例中，其他選擇為，經 由舌下（或經其他經口腔施用方式）施用醫藥組合物中至少 包含5毫克至65毫克、5毫克至60毫克、5毫克至55毫 克、5毫克至50毫克、5毫克至40毫克、5毫克至35毫 克、6毫克至55毫克、6毫克至50毫克、6毫克至45毫 克、6亳克至40毫克、6毫克至30毫克、7亳克至40毫 克、7毫克至35毫克、7.5毫克至30毫克納布芬鹽酸鹽。 於關於本發明之較佳具體實施例中，組合物中之納布芬為 鴉片促動劑，納洛酮鹽酸鹽為較佳之鴉片拮抗劑。更佳之 55 200418475 情況下，施用於舌下之醫藥組合物至少包含ο·ι毫克 毫克、0.1毫克至9亳克、0.1毫克至8毫克、0·1毫 7毫克、0.1毫克至6毫克、0.2毫克至10毫克、0.2 至9毫克、0.2毫克至8毫克、0.2毫克至7毫克、0 克至6毫克、0.2毫克至5毫克、0.3毫克至10毫克 毫克至9毫克、0.3毫克至7毫克、0.3毫克至6毫克 毫克至5毫克、0.3毫克至4毫克、0.4毫克至4毫克 毫克至4毫克、0.4毫克至3.5毫克、0.5毫克至3.5毫 0,6毫克至3.5毫克、0.4毫克至3毫克、0.5毫克至 克、0.4亳克至2.8亳克、0·6毫克至2.7毫克、0.4 至2.5毫克、0.5毫克至2.2毫克、0.4毫克至2毫克 毫克至2毫克、0.4毫克至1.5毫克、0.4毫克至1毫 洛酮鹽酸鹽。非限制本發明範圍之實施例，為至少包 納洛酮鹽酸鹽一併施用，劑量為5毫克、5 · 5毫克、 克、6.5毫克、7毫克、7_5毫克、8毫克、8.5毫克、 克、9.5亳克、10毫克、15毫克、20毫克、30毫克 毫克、40毫克、45毫克、50毫克納布芬鹽酸鹽之方 舉例言之，於本發明特定具體實施例之方法中，至少 於舌下施用納布芬鹽酸鹽、較佳為於舌下施用〇. 4毫 洛酮鹽酸鹽與5毫克納布芬鹽酸鹽、0 · 4毫克納洛酿 鹽與6毫克納布芬鹽酸鹽、〇 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與 克納布芬鹽酸鹽、〇 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與8毫克細 鹽酸鹽、0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與9毫克納布芬鹽酸 至10 克至 毫克 • 2毫 、0.3 、0.3 > 0.5 克、 3毫 毫克 、0 · 6 克納 含與 6毫 .9毫 ，35 法。 包含 ;克納 丨鹽酸 7毫 I布芬 :鹽、 56 200418475 0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與10毫克納布芬鹽酸鹽、0.4毫 納洛酮鹽酸鹽與 1 5毫克納布芬鹽酸鹽、0.4毫克納洛 鹽酸鹽與 20毫克納布芬鹽酸鹽、0.4毫克納洛酮鹽酸 與2 5毫克納布芬鹽酸鹽與0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與3 0 克納布芬鹽酸鹽之方法。 本發明更包含醫藥組合物，至少包含與納布芬鹽酸 具等效劑量之納布芬自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅 物或上述物質之混合物，及與鴉片鹽酸鹽具等效劑量之 片拮抗劑自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述 質之混合物或可於15分鐘、3 0分鐘、1小時、2小時、 小時、6小時、8小時、10小時、12小時或24小時後 於施用處釋放相同劑量之納布芬與拮抗劑，若納布芬自 鹼劑量非5毫克，納洛酮自由鹼劑量非0.4毫克，且骑 拮抗劑為納洛酮自由鹼時，可不必具有相同血液濃度。 於其他關於本發明之某些較佳具體實施例中，本發 中非經由靜脈内施用或為非經口腔施用，以於腸胃道吸 途徑施用之醫藥成份，至少包含潘他唑新前驅藥物、其 藥上可接受鹽類，或上述物質之混合物作為 κ-鴉片促 劑，與鴉片拮抗劑，其劑量為與經靜脈施用之鴉片拮抗 鹽酸鹽具等效劑量，與潘他唑新鹽酸鹽，其施用劑量為（ 重量計算）鴉片拮抗劑鹽酸鹽施用劑量之1 8至1 2 0倍或 高、25至120倍或更高、18至110倍或更高、25至1 倍或更高、18至100倍或更高、25至100倍或更高、 克 酮 鹽 毫 鹽 藥 鴉 物 4 由 片 明 收 醫 動 劑 以 更 10 57 18 200418475 至95倍或更高、25至90倍或更高、30至90倍或更高、 35至90倍或更高、18至85倍或更高、20至80倍或更 高、20至60倍或更高、20至50倍或更高、25至55倍 或更高、35至80倍或更高、20至75倍或更高、25至70 倍或更高、40至100倍或更高、50至100倍或更高、55 至95倍或更高、45至90倍或更高、40至70倍或更高、 18至50倍或更高、18至40倍或更高、18至35倍或更 高、18至30倍或更高。其他選擇為，醫藥組合物至少包 φ 含潘他唑新、其前驅藥物、其醫藥上可接受鹽類、或上述 混合物，其劑量為與經靜脈施用之潘他唑新鹽酸鹽3毫克 至50毫克、4毫克至50毫克、5毫克至50毫克、6毫克 至50毫克、7毫克至50毫克、3毫克至45毫克、5毫克 至45毫克、10毫克至45毫克、15毫克至45毫克、5毫 克至40毫克、10毫克至40毫克、3毫克至35毫克、4 毫克至35毫克、5毫克至35毫克、10毫克至35毫克、3 毫克至30毫克、4毫克至30毫克、5毫克至30毫克、3 毫克至25毫克、4毫克至2 5.毫克、3毫克至20毫克、4 〃 毫克至20毫克、5毫克至25毫克、10毫克至25毫克、15 ·· 毫克至30毫克、15毫克至25毫克、10毫克至20毫克、 10毫克至15毫克具等效劑量。 若該方法為經由舌下施用，某些關於本發明之具體實 施例至少包含鴉片拮抗劑鹽酸鹽，較佳為納洛酮鹽酸鹽與 潘他唑新鹽酸鹽，其施用劑量為（以重量計算）鴉片拮抗劑 58 200418475 鹽酸鹽施用劑量之7.5至50倍或更高、7.5至45倍或更 高、10至50倍或更高、10至40倍或更高、15至50倍 或更高、15至45倍或更高、7·5至30倍或更高、7.5至 25倍或更高、7.5至20倍或更高、10至30倍或更高、7.5 至1 5倍或更高。於某些關於本發明之具體實施例中，其 他選擇為，於舌下施用之組合物中所含之潘他唑新鹽酸鹽 劑量為30毫克至100毫克、30毫克至90毫克、40毫克 至100毫克、30毫克至85毫克、40毫克至85毫克、30 毫克至70毫克、40毫克至70毫克、30毫克至60毫克、 40毫克至60毫克、30毫克至50毫克、50毫克至80毫 克、30毫克至45毫克。於關於本發明於舌下施用之較佳 具體實施例中，至少包含潘他唑新鹽酸鹽作為 κ-鴉片促 動劑，納洛酮鹽酸鹽為較佳鴉片拮抗劑，其劑量為1毫克 至10毫克、1毫克至9毫克、1毫克至8毫克、1毫克至 7毫克、1毫克至6毫克、1毫克至5毫克、1毫克至4毫 克、2毫克至10毫克、2毫克至9毫克、2毫克至8毫克、 2毫克至7毫克、2毫克至6毫克、2毫克至5毫克、2毫 克至4毫克、2毫克至3·8毫克、2毫克至3.6毫克、2毫 克至3.4毫克、2.2毫克至3.5毫克、2毫克至3.2毫克、 3毫克至4毫克、2毫克至3毫克。非限制本發明範圍之 實施例為至少包含於舌下施用之醫藥組合物，至少包含3 0 毫克、31毫克、32毫克、34毫克、35毫克、36毫克、37 毫克、38毫克、39毫克、40毫克、41毫克、42毫克、43 毫克、44毫克、45毫克、50毫克、55毫克、60毫克、65 59 200418475 毫克、70毫克、75毫克、80毫克、85毫克、90毫克、95 毫克、100毫克潘他唑新鹽酸鹽與2毫克、2.1毫克、2.2 亳克、2.3毫克、2.4亳克、2.5毫克、2.6毫克、2.7毫克、 2.8毫克、2.9毫克、3毫克、3.1毫克、3.2毫克、3.3毫 克、3·4毫克、3.5毫克、3.6毫克、3.7毫克、3.8毫克、 3.9毫克或4.0毫克納洛酮鹽酸鹽。 本發明更包含醫藥組合物，至少包含與潘他吐新鹽酸 鹽具等效劑量之潘他唑新自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前 驅藥物或上述物質之混合物，及與鴉片鹽酸鹽具等效劑量 之鴉片拮抗劑自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上 述物質之混合物或其為可於15分鐘、30分鐘、1小時、2 小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時或 2 4 小時後，於施用處釋放相同劑量潘他唑新與拮抗劑之醫藥 組合物。若醫藥組合物為經由口腔施用並於胃腸道吸收， 醫藥組合物即至少不包含 5 0毫克潘他唑新鹽酸鹽與 0.5 毫克那洛酮鹽酸鹽。 於某些較佳具體實施例中，非經由靜脈施用之醫藥組 合物，至少包含布托啡諾、其前驅藥物、其醫藥上可接受 鹽類或上述物質之混合物，以作為 κ-鴉片受體促動劑與 鴉片拮抗劑、其醫藥上可接受鹽類、其前驅藥物或上述物 質之混合物，其劑量為與鴉片拮抗劑鹽酸鹽具等效劑量， 與布托啡諾酒石酸鹽，其施用劑量為（以重量計算）鴉片拮 抗劑鹽酸鹽（較佳為經靜脈内施用之納洛酮鹽酸鹽）施用劑 60 200418475 量之0·3至10倍或更高、0.3至9倍或更高、0.3至8倍 或更高、0.5至10倍或更高、0.3至7倍或更高、0.5至7 倍或更高、0.3至6倍或更高、0.5至6倍或更高、0.3至 5倍或更高、0.5至5倍或更高、0.3至4倍或更高、0.5 至4倍或更高、0.3至3倍或更高、0.5至3倍或更高。 其他可供選擇組合物中之布托啡諾、其前驅藥物、其醫藥 上可接受鹽類或上述物質之混合物，其劑量為與0.2毫克 至2毫克、0.2毫克至1.9毫克、0.2毫克至1.8毫克、0.2 毫克至1·7毫克、0.25毫克至1·9毫克、0.25毫克至1.8 毫克、0.25毫克至1.75毫克、0.25毫克至1.5毫克、0.25 毫克至1毫克或〇·2毫克至1毫克經靜脈施用之布托啡諾 酒石酸鹽，具等效劑量。 若醫藥組合物為經由舌下施用，布托啡諾酒石酸鹽劑 量較佳為鴉片拮抗劑鹽酸鹽（較佳為那洛酮鹽酸鹽）（以重 量計算）施用劑量之0.1至60倍或更高、0.1至50倍或更 高、0.1至45倍或更高、0.3至40倍或更高、0.5至30 倍或更高、10至60倍或更高、20至50倍或更高或10至 3 0倍或更高。非限制本發明範圍於舌下施用醫藥組合物 實施例為，以重量計算，0 · 5毫克布托啡諾酒石酸鹽與0 · 2 5 毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高 2倍 之布托啡諾酒石酸鹽）；2毫克布托啡諾酒石酸鹽與0 · 2毫 克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高1 0倍之 布托啡諾酒石酸鹽）；6毫克納布芬鹽酸鹽與0 · 3毫克納洛 酮鹽酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高2 0倍之布托啡 61 200418475 諾酒石酸鹽）。其他選擇為，於舌下施用之醫藥組合物至 少包含0·1毫克至10毫克、0·1毫克至9毫克、0.1毫克 至8亳克、0.1毫克至7毫克、0.1毫克至6毫克、0.2毫 克至9毫克、0.2毫克至8毫克、0.2毫克至7毫克、0.2 毫克至6亳克、0.2毫克至5.5毫克、0.3毫克至6.5毫克、 0.7毫克至7毫克、0.5毫克至6毫克布托啡諾酒石酸鹽 作為κ-鴉片受體促動劑。 若於舌下施用之醫藥組合物中，κ-鴉片受體促動劑為 布托啡諾酒石酸鹽，此時較佳鴉片拮抗劑為納洛酮鹽酸 鹽，其劑量為0.1毫克至4毫克、0.1毫克至3.5毫克、0.1 毫克至3毫克、0.1毫克至2.5毫克、0.1毫克至2毫克、 0.1毫克至1毫克、0.3毫克至0.8毫克、0.1毫克至0.8 毫克。非限制本發明範圍之實施例為至少包含於舌下施用 0.1毫克、0.5毫克、1毫克、1.5毫克、2毫克、2.5毫克、 3毫克、3.5毫克、4毫克、4.5毫克、5毫克、5.5毫克、 6毫克、6.5毫克、7毫克布托啡諾酒石酸鹽與0.1毫克、 0.2毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7 毫克、0.8 5毫克納洛酮鹽酸鹽之方法。本發明更包含醫 藥組合物，至少包含與布托啡諾酒石酸鹽具等效劑量之布 托啡諾自由鹼、其酒石酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述物質 之混合物，及與鴉片鹽酸鹽具等效劑量之鴉片拮抗劑自由 鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述物質之混合物或 可於1 5分鐘、3 0分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、 62 200418475 8小時、10小時、12小時或2 4小時後，於施用 同劑量之布托啡諾與拮抗劑，且可不必具有相同 之醫藥組合物。 於本發明之較佳形式中，Κ-鴉片促動劑，較 芬，舉例言之為鹽酸鹽，與鴉片拮抗劑，較佳為 舉例言之為鹽酸鹽，藉由黏膜，尤其由鼻内或肺 病患或受試對象（較佳為人類）。上述施用方式中 包含兩種成分適合下述施用用途。在下述施用中 動劑與拮抗劑劑量，與兩者間比例，如同上述。 成分與納洛酮成分之比例為約1 0 : 1至1 5 ·· 1時 1 2.5 :1，施用具上述比例之組合物，可得最佳結 分亦可以僅施用適當劑量的四分之一（舉例言之 克納布芬鹽酸鹽與〇. 1毫克納洛酮鹽酸鹽）、二 例言之，2.5毫克納布芬鹽酸鹽與0 · 2毫克納洛酮 或兩倍（舉例言之，1 〇毫克納布芬鹽酸鹽與〇 · 8 酮鹽酸鹽），四倍（舉例言之，2 0毫克納布芬鹽酿 毫克納洛酮鹽酸鹽）。上述劑量變化可依，舉例 患體重較輕或疼痛程度較低時，可使用較低劑量 較重或疼痛程度較高時，可使用較高劑量之方式 施用與配方 施用 κ-鴉片受體促動劑與拮抗劑之方法為 域中眾所皆知之技術。施用方法包含但不限於， 用（舉例言之，皮内、肌肉内、腹腔内、靜脈内 處釋放相 血液濃度 佳為納布 納洛酮， ，施用於 ，組合物 ，鴉片促 當納布芬 ，更佳為 果。兩成 ，1.25 毫 分之一（舉 鹽酸鹽）、 亳克納洛 ί鹽與 1.6 言之當病 ，當體重 衡量。 本技術領 非口服施 與皮下）與 63 200418475 、、’里黏膜（鼻腔内、口服與腸道途徑）。於關於本發明之較佳 具體實施例中，κ-鴻片受體促動劑與拮抗劑與相關醫藥組 口物為、、1由靜脈或（更佳為）黏膜，包含但不限於，鼻内、 · 舌下（或其他經口腔施用之方式）、肺部（換言之，藉吸入 _ 器或液態吸入劑吸入肺部）與腸道施用。κ_鴉片受體促動 ^ 劑與拮抗劑與相關醫藥组合物可以單獨施用或與其他生物 學上活性劑舉例言之，於本節中所述者，一並施用。施用 可以為系統型或局部性施用。 · 本發明之Κ-鴉片促動劑與拮抗劑可以藉不同方法施 用但較佳為藉相同方法施用，更佳為經黏膜施用。由靜 :内施用，或舌下施用（或其他經主要口腔施用，但非經 =腸道吸收之方式）。舉例言之，鴉片促動劑與鴉片拮抗 州可以經由靜脈施用或一並經由黏膜施用，或鴉片促動劑 施用；fln 1*1 + 、肌肉内而鴉片拮抗劑施用於靜脈内。其他施用途徑 肌肉内、皮下與脊椎腔内注射。非口服施用之方式（舉 例言之，德

靜脈内、肌肉内、皮内、脊椎腔内注射），關於 本發日月$ U 人 1片促動劑與拮抗劑較佳為溶於經消毒溶液並可 ^ 、'谷解物質’舉例言之但不限於，防腐劑、穩定劑 、· 與酸鹼度調整劑。 、I鴉片受體促動劑與拮抗劑較佳為一並施用，但亦可 以任何順鬼 循序施用。循序施用之施用時間間隔為使鴉片 括抗劑仍可# 調控K-鴉片促動劑之效用（鎮痛與/或不良副作 用）。拿$ 4 、 時 月況為，鴉片促動劑與拮抗劑為於1 〇至丨2小 6至8小時、3至6小時、3小時、2小時、1小時、 64 200418475 5至45分鐘、10至15分鐘内均已施用，較佳為於幾乎 相同時點内施用。組合物之調配與施用可以根據本技藝領 域中一般熟知之鎮痛方法進行。

本發明包含醫藥組合物至少包含適當劑量之鴆片 受體促動劑與鴉片拮抗劑，可產生較單獨施用促動劑或拮 抗劑有更佳鎮痛效果，與適當劑量載體、以得到適於施用 於病患之形式。本發明中之配方需適於施用方式。本發明 L於/σ療、控制與改善疼痛之組合物劑量為經由一般臨 =技術決定。配方中所使用之精確劑量需根據施用途徑、 試對象經歷的疼痛程度、受試對象性別，受試對象尺寸 量、並根據實施用者判斷與每一病患的狀況決定。 為與施 非口服 ，舉例 定具體 用途徑 方。 物為根 由靜脈 之溶液 醉劑， 用途徑相配 施用，舉例 言之，經鼻 實施例中， 實施用於人 據藉靜脈施 施用之組合 。當有需要 舉例言之利

_ %本發明之醫樂組合物，其配方 合 ， 〇 ’施用途徑之範例包含，但不限於， 靜脈内、皮内、皮下，黏膜施用 内、舌 卜、肺部或腸道施用於人體。於特 組^^失 馬根據與藉黏膜、靜脈或舌下施 醫藥組合物相同之一般程序完成配 於一較佳具體實施例中，醫藥組合 用於人許 暇之一般程序完成配方。一般經 物為以綠、由 、+ 4毒等張水性緩衝液調配而成 時’紐》人4/n 夕 〇物亦可以包含增溶劑與局部麻 夕卡因，，、，Μ U緩解注射處疼痛。 叙本發明中組合物成分為分別提供或混合為單一 劑形式，無〃 舉例言之，冷凍乾燥粉末或去水濃縮物密封方 65 200418475 封容器中，舉例言之，安瓿或小袋中，並標明活性劑品質。 當組合物為以注入方式施用，可以先於含有經消毒醫藥級 水或鹽水之注射瓶中調配。當組合物為經由注射施用，可 以使用包含經消毒，供注射用水或鹽水之安瓿，以使成分 可於注射前先行混合。於特定具體實施例中，經靜脈内施 用之藥劑形式，至少包含1毫克、1.25毫克、1.5毫克、 2毫克、2.5毫克、3毫克、3.5毫克、4毫克、4.5毫克、 5毫克、5.5毫克、6毫克6.5毫克、7毫克、7.5毫克、8 毫克、8.5毫克、9毫克、9.5毫克、10毫克、15毫克、20 亳克、25毫克、30毫克、40毫克或50毫克納布芬鹽酸 鹽與0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫 克、0.35毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0·7毫克、 0.8毫克、1毫克、1.6毫克、2.0毫克、2.4毫克、3毫克、 4亳克、5亳克、6毫克、7毫克或8毫克納洛酮鹽酸鹽。 若本發明之組合物係經口服、較佳為經舌下施用與在 某些具體實施例中，非經腸胃道吸收，口服配方可以為錠 劑、膠囊劑、膠囊、膠嚢旋、溶液、懸浮液等等。敍:劑或 膠囊劑可以以傳統方式以醫藥上可接受賦形劑製備，舉例 言之糊料（舉例言之，明膠狀玉蜀黍澱粉、聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙基曱基纖維素）；填充料（舉例言之乳糖、微結晶 化纖維素或磷酸氫鈣）；潤滑劑（舉例言之硬脂酸鎂、滑石 粉或二氧化矽）；崩散劑（舉例言之馬鈴薯澱粉、羧甲基澱 粉鈉）；或親水劑（舉例言之硫酸月桂酸鈉）。錠劑可以藉 本技術領域中眾所皆知之方法加以塗敷。攻口服施用的液 66 200418475 體調劑形式邛以為，舉例言之，溶液、糠漿或懸浮液，或 可以製備為乾燥產物，於使用前再與水或其他合適載體混 合。上述浪體調劑形式可以傳統方法藉醫藥上可接受添i 物製備，攀例言之懸浮液（舉例言之，山梨醇糖漿、纖維 素衍生物成氫化可食用脂肪）；乳化劑（舉例言之即磷脂或 金合歡末）；非水溶性載體（舉例言之，杏仁油、油狀酯類、 乙醇或分餾蔬菜油）；；與防腐劑（舉例言之，對羥基苯甲 酸甲酯或丙酯或山梨酸）。上述調劑尚可包含緩衝鹽類、 香料、增色劑、甜味劑等。口服調劑之配方可為緩效釋出、 經控制釋出或緩續釋效預防或治療藥劑。 本發明之組合物亦更調配為以注射方式供非口服方式 施用，舉例言之，藉由批次或連續注射。供注射之配方可 以，舉例言之，於添加有防腐劑之安瓿中調劑為單一藥劑 形式，或於多劑量容器中調劑。組合物之形式可為包覆於 於油性或水性载體中之懸浮液、’谷液或乳液，並可包含配 製劑舉例言之懸浮劑穩定劑與/或分散劑。其他選擇為， 活性成分 < 以為粉末狀並於使用刖與合適載體舉例言之經 消毒無熱原之水混合。 本發明更包含用於治療疼痛之醫藥組合物，至少包含 非經由靜脈施用方法施用之κ -鸦片受體促動劑與牙烏片拮 抗劑。本發明之藥劑組合物、形狀與型式為根據使用目的 與施用方式而變化。本發明中特定藥劑形式變化為本技術 領域中相關技藝人士所熟知，可參閱舉例言之Remington’s Pharmaceutical Science, 18th ed., Mack Publishing, Easton, 67 200418475 PA(1 990). 若本發明之組合物為經由鼻腔内黏膜施用，組合物 以調配為氣溶膠、喷劑、喷霧或滴劑。特定言之，本發 之成分可以依傳統方式，由加壓包或喷霧器中以適當推 物，舉例言之二氟二氯甲烷、一氟三氯曱烷、二氧化碳 其他適當氣體，以氣溶膠喷霧調劑傳送。於加壓氣溶膠中 劑量單元可以使用閥門運輸與定量。吸入器或吹入器所 用的膠囊或筒，舉例言之凝膠可以調配為含有化合物 及適當粉末底物，舉例言之乳糖或澱粉混合之粉末。 本發明之組合物尚可調配為施用於腸道之組合物舉 言之，栓劑或灌腸劑，舉例言之，包含傳統上栓劑之基劑 如可可奶油或其他氫化棕櫚甘油。 本發明之組合物尚可調配為以穿透皮膚方式施用。 穿透皮膚施用方式中，活性化合物為調配為一般技藝人 熟知之油膏、軟膏、凝膠或乳霜。用於穿透皮膚施用之 藥組合物亦可以為於較長時間下，仍與表皮保持緊密接 之分離貼片。若本發明之組合物為經由局部施用，組合 可以調配為舉例言之油膏、乳霜、穿透皮膚施用之貼片 乳液、凝膠；喷霧劑、氣凝膠、溶液、乳膠或其他一般 藝人士熟知的形式。非噴霧方式局部藥劑形式，屬黏性 半固體或固體形式，至少包含載體或一或以上與局部應 相容之賦形劑，一般其動黏滯係數，較佳為比水高。適 配方包含但不限於溶液、懸浮劑、乳膠、乳霜、油膏、 末、擦劑、軟膏與相似物，若有需要可與輔助劑（舉例 可 明 進 或 使 以 例 於 士 醫 觸 物 技 至 用 當 粉 言 68 200418475

之防腐劑、穩定劑、親水劑、緩衝劑或鹽類）混合以改變 其性質，舉例言之滲透壓。其他適當之局部藥劑形式包含 可喷灑氣溶膠調劑，其中活性成分，較佳為與固體或液體 惰性載體型成組合物，並與加壓揮發物混合裝罐（舉例言 之氣體推進物，舉例言之氟氣烷化合物）或存放於壓縮瓶。 若有需要，保濕劑或濕潤劑亦可以加入醫藥組合物與藥劑 中。舉例言之上述額外成分之範例為本技術領域中眾所皆 知之技術。 除了上述配方外，本發明之成分尚可為置入性製劑 (depot preparation)。上述長效型配方可以藉由埋入（舉例 言之皮下或肌肉内）或藉由肌肉内注射方式施用。舉例言 之，組合物可以適當高分子或疏水性材料（舉例言之，可 接受油脂内之乳膠）或離子交換樹脂，或微溶性衍生物（例 如微溶性鹽類）進行調配。本發明之組合物尚可以藥劑形 式或於使用前加以稀釋之濃縮形式調配。

施用本發明中組合物之較佳方法為經黏膜施用。特別 為經鼻内或吸入施用（施用經肺部）。肺部藥物輸送可以藉 由數種方式進行，包含液體喷霧器，以氣溶膠為底之可定 劑量藥劑吸入器（MDIs)與乾粉末分散裝置。以上述施用方 式施用之組合物，一般為乾粉末或氣溶膠。施用氣溶膠時， 此為本發明之較佳施用方法，可以吸入器施用，以下即為 敘述其中數種形式。 乾粉末除了活性成分外尚包含載體、吸附增強劑，與選擇 性包含其他成分。載體，舉例言之，為單、雙或多糖類， 69 200418475 糖醇或其他多元醇。適當載體包含乳糖、葡萄糖、棉子糖、 松三糖、乳糖醇、麥芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇與澱粉。 乳糖為較佳選擇，尤其屬單糖形式者。尚包含吸附增強劑 舉例言之多肽，介面活性劑、烷基配糖體、脂肪酸之胺鹽 或磷脂。配方之成分一般必須為經充分碎裂形式，換言之 其體積中位數粒徑，以雷射繞射柯特記量器測量，為從約 3 0微米至約 200微米間。所需粒子尺寸可根據眾所皆知 之方法製造，舉例言之碾製、微粒製造方法或直接沉澱。 鼻内施用途徑與靜脈或肌肉内注射方式相較有較多優 點。舉例言之鼻内施用之優點為方便。可注射系統，基於 醫護人員可能意外為污染針頭所刺傷導致染病，必須將皮 下注射針筒消毒並以制度化程序施用。制度化施用程序中 亦需規範，經使用後針頭與針筒所需經之嚴格安全處理標 準。比較之下，鼻内施用只需要病患與醫護人員些許時間， 且在施用程序上比注射方式較為不麻煩。 鼻内施用與經黏膜施用與經靜脈内施用相較，其第2 個優點為病患對輸送系統的接受度。鼻内施用為非侵入 性，不會伴隨疼痛亦無明顯施用後副作用，並且可以使病 患外顯症狀立即得到改善。當病患為孩童時，此優點更為 明顯。另一重要考量為病患可以自行施用鼻内喷劑形式藥 劑。 經鼻内施用之本發明組合物，可以調配為液體或固 體。上述組合物可包含一或更多佐藥、藉由滲透通過鼻内 70 、’ k升活性成分吸收與（液體成分）水性稀釋劑舉例古 y水。其他可供選擇者為，稀釋劑組合物，可至少包: t:緩衝劑，舉例言之’鱗酸緩衝劑。組合物可選擇性更 匕3一或更多多元醇與一或更多卩 方腐川舉例言之，健達黴 、 枯草菌素（〇·〇〇5%)或甲紛。紐人輪 .^ 、、且合物可以使用霧化器、 噴霧器、霧化器、滴管或其他可 飽Μ ^確保/各液與鼻腔黏膜接 觸的器具，以喷霧施用於鼻腔。考 _ 為具可从為簡單器具舉例 吕之病患可以使用簡單鼻腔霧化 、 為或可从使用較複雜儀器 以更準確的分散成分。上述器 /、罵在醬療院所使用。 鼻腔粉末組合物可以將均具有镝舍 ,一 、頁適备粒fe之活性劑與賦 形藥混合製備。首先製備活性劑歲 ⑷與¥糊精賦形劑溶液並沉 殿。過渡並研成粉末，使用冷殊乾燥移除溶劑。依醫 學文獻，冑用傳統方法將其研成所需粉末粒徑。最後步驟 2將粒徑分級，舉例言之，纟用過渡所需粒徑，較佳粒 徑為30微米至200微米間。粉末可以使用鼻腔吹入器施 用或可以置於膠囊中放入吸入器或吹入器中吸入。使用針 插入膠囊中以於頂部與底部製造孔洞，並使用吹氣方式將 扣末粒子吹出。粉末配方尚可以使用惰性氣體以喷射喷霧 方式或懸浮於有機液體之方式施用。 於特定具體實施例中，醫藥組合物可以使用經控制或 緩續釋效系統中加以輸送。於一具體實施例中，可使用幫 浦以達到控制或緩續釋效（參考L a n g e r，S c i e n c e, 2 4 9 : 1 527-1 533( 1 990); Sefton, 1 987,CRC Crit.Hef. Biomed. Eng, 14:10; Busch wald et al., 1 980，Surgery 88:507: Saudek et 71 200418475 a/., 1989 N.Engl.J_Med.321:574)·於另一具體實施例中， 聚合材料可以用於使κ-鸦片受體促痛劑與/或受體拮抗劑 具控制釋出或緩續釋效效果（參閱舉例言之，Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds·)， CRC Pres·，Boca Raton，Folorida 1974): Controlled Drug Brug Bioavailability. Drug Product Design and

Performance. Smolen and Ball (eds.). Wiley. New York (1984); Ranger and Peppas. 1 983，J. Macromol·· Sci. Rev.Macrol，Chem. 23:61;尚可參閱 Levy α/., 1985

Science 22 8:1 90; During et al., 1 9 8 9.

Ann .Neurol · 2 5 : 3 5 1 ; Ho ward et al., 1989,J Neurosurg.7 1:105;U.S. Patent No. 5,679,377; U.S.Patent No.5,91 6597; U.S.Patent N〇.5,912,015; U.S.Patent No.5,989,463;

U.S.Patent N o · 5，1 2 8，3 2 6; P C T Publication No. WO 99/12154;and PCT Publication NO. WO 99/20253)。使用 於緩續釋效配方之聚合物包含但不限於，聚甲基丙烯酸2-羥基乙酯、聚曱基丙烯酸甲酯、聚曱基丙烯酸、聚乙烯醋 酸乙S旨、聚甲基丙婦酸、聚甘醇酸、聚酸酐、聚乙烤基比 多酮、聚乙烯醇、聚丙醯胺、聚乙二醇、聚乳酸交酯（PLA)、 乳酸乙二醇聚合物（PLGA)、與聚原酸酯。於較佳具體實 施例中’用於緩續釋效成分之聚合物為具惰性，不含產生 滲漏雜質，具儲存穩定性，經消毒與生物可分解特性。於 另一具體實施例中，控制或緩續釋效系統可以置於接近治 72 200418475 療標的部位，因此只需要部分系統化劑量即， 舉例言之 Goodson，in Medical Application 〇 Release，supra，vol. 2· ρρ· 115-138(1984)). 於特定具體實施例中，可依據不同釋出速 @'合物，所以可先釋出κ-鴉片促動劑或鴉片 之一 ’再釋出另一者。個別來說其為於第一次 至小時、6至8小時、3至6小時、3小時 小時、15至45分鐘或10至1 5分鐘内，或根 斷’釋出後者。於上述經控制或緩續釋效配方 動劑與鴉片拮抗劑經一段時間所輸送之量可 施用方式但以不同劑型一次施用之量相等。 本發明為關於施用κ-鴉片受體 以治療、控制或改善疼痛之方法，上述方 鴉片党體促動劑或拮抗劑相比較，具較佳〗 :某些具體實施例中會比單獨施用促動劑 :力:之鎮痛效果為好）。受試，象較佳為 非靈錢（舉例言之牛、豬、馬猶^ 施例：]S之猴、舉例言之食蟹猴與人類) 死例中，為人 期+ 4人類。受試對象可為雄性、雌 幼二幼：。於特定具體實施例中，本發明 月春期與年齡較大受試對象疼痛之 足夠。（參閱 f Controlled .率調配醫藥 拮抗劑其中 釋出後之1 0 、2小時、1 據施用者判 '中，κ-鴉片 以與以同樣 牙鳥片拮抗劑 單獨施用κ-疼痛效果（或 抗劑劑量所 類，舉例言 鼠等）或靈長 較佳具體實 成年、青春 >台療發生於 與成分。於 73 200418475 特定具體實施例中 齊J量可根據受試f; 中，受試詞' 象為非 中，本發明中鴉片促動劑與拮抗劑之施用 對象重量縮減。於另一較佳具體實施例 、或較佳為尚未、對鴣片成瘾，特別是 μ鸦片’舉例言之但不限於鴉片、可待因或美沙酮，或 鴉片，舉例言之，但不限於潘他唑新。 檢驗疼痛的方法為本技術領域中眾所皆知之技術。某 些檢驗疼痛方法包含使用可視類比量表（VAS，visual analog scaie)。此為主觀上的疼痛衡量方式，受試者會被 要求於測試後一段時間後，於標有〇至10(0代表無感覺 1〇代表受試者可想像的最強疼痛程度）以代表測試時感受 之疼痛程度之1 0公分線上，標示疼痛程度等級。受★式者 於施用本發明中之活性劑前後，每2〇分鐘於可視類比量 表上標示一次疼痛程度。之後製作圖表繪示疼痛程度增加 或減少的趨勢，負值代表受試者經歷疼痛程度的減少，θ正° 值代表疼痛程度增加。 根據本發明，κ-鴉片受體促動劑與鴉片拮抗劑組合物 可以用於治療或預防急性或慢性與局部或全身性疼 群。舉例言之， 、组合物以 m 士人Μ十时 〇 .

74 伴腫瘤神經損害之癌症 抗病毒療法（舉例言之後天 200418475 本發明對於治療、控制或改善手 丁衡後疼痛特別具有 本發明之某些具體實施例中，或 、 為關於治療與減 炎症痛受試者之疼痛。炎症痛可以為急性或慢性病 發炎，包括但不限於日曬、類風濕性關節炎^骨關 結腸炎、心臟發炎、皮膚炎、肌炎、與神經炎與膠 疾病造成。本發明之方法至少包合 匕3根據本發明施用

片受體促動劑與鴉片拮抗劑組合物，盆 • /、W里為足以I 試者所患有的急性痛與慢性痛覺過敏。 於另一具體實施例，本發明為關於治療受試者戶 經病理性痛之方法。上述受試者所患之神經性=所2 可為神經根病變、單一性神經病變、多發彳 ^知f生早一神經病 多發神經病變或神經叢病變。屬上述分 w心秩病可以 為多種損傷神經之環境或程序包含但不限於創傷、中 髓鞘脫失性疾病、膿瘡、手術、切除、冑關神經之炎 疾病、灼熱痛、糖尿病、膠原血管疾病、三又神經痛 風濕性關節炎、慢性酒精中毒；複雜性局部疼痛症狀 蜇、複雜性局部疼痛症狀第2型、後天免疫不全症候 其他病毒感染包含痕療、1導致直接或間#，舉例言 不全症候群或肝炎療法舉例言之核苷類似物與蛋白抑 與癌症療法(舉例言之長春花生物鹼、紫杉烷、環磷 與威克瘤）。ί申經傷害所造成之痛覺過敏包含產生於 或中樞神經系統或均包括。 本發明為關於施用κ_鴉片受體促動劑與鴉片拮 匕果。 S患有 「因為 丨炎、 :血管 Κ-鴉 •低受 患神 分類 變、 歸因 風、 症性 、類 第1 群與 之， 免疫 制劑） 醯胺 週邊 抗劑 75 200418475 以治療、控制或改善疼痛之方法，上述方法可以較單獨施 用促動劑或拮抗劑具較佳緩解疼痛效果。配方中所使用之 精確劑量需根據施用途徑、受試對象經歷的疼痛程度、受 試對象尺寸與重量，並根據實施用者判斷與每一病患的狀 況決定。K-鴉片促動劑與鴉片拮抗劑施用於受試對象之劑 量可以為適合於連續施用、一天施用一次、一天施用兩次、 一天施用三次；一天施用四次、一天施用六次、隔天施用、 或施用者認為適合的劑量。於病患控制鎮痛療法中，病患 可以自行施用所需劑量。 於特定具體實施例中，本發明為關於靜脈内施用 K-鴉片受體促動劑與鴉片拮抗劑以治療、控制或改善疼痛之 方法。所使用劑量會比單獨施用促動劑或拮抗劑劑量所得 鎮痛效果為好。本發明包含經靜脈内施用或黏膜（舉例言 之鼻内或肺部）施用0.02毫克至8毫克、0.02毫克至7毫 克、0.02毫克至6毫克、0.02毫克至5毫克、0.02毫克 至4毫克、0.02毫克至3毫克、0.02毫克至2毫克、0.02 毫克至2毫克、0.1毫克至8毫克、0.1毫克至7毫克、0.1 毫克至6毫克、0.1毫克至5毫克、0.1毫克至4毫克、0.1 毫克至3毫克、0.1毫克至2毫克、0.1毫克至1毫克、0.2 毫克至8毫克、0.2毫克至7毫克、0.2毫克至6毫克、0.2 毫克至4毫克、0.2毫克至3毫克、0.2毫克至2毫克、0.2 毫克至1毫克、0.4毫克至8毫克、0.4毫克至7毫克、0.4 毫克至6毫克、0.4毫克至5毫克、0.4毫克至4毫克、0.4 76 200418475 毫克至3毫克、0.4毫克至2毫克、0.4毫克至1毫克、0.5 毫克至8毫克、0.5毫克至6毫克、0.5毫克至5毫克、0.5 毫克至4毫克、0.5毫克至3毫克、0_5毫克至3毫克、0.5 毫克至1毫克、1毫克至8毫克、1毫克至7毫克、1毫 克至6毫克、1毫克至5毫克、1毫克至4毫克、1毫克 至3毫克、1毫克至2毫克、5毫克至8毫克、4毫克至7 毫克、3毫克至5毫克、0.02毫克至1毫克，較佳為，0.1 毫克至8毫克、0.2亳克至0.8毫克、0.2毫克至0.8毫克、 0.4毫克至0.8毫克、0.5毫克至0.8毫克、0.1毫克至0.7 毫克、0.2毫克至0.7毫克、0.3毫克至0.7毫克、0.4毫 克至0.7毫克、0.1毫克至0.6毫克、0.2毫克至0.6毫克、 0.3毫克至0.6毫克、0.1毫克至0.5毫克、0.15毫克至0.5 毫克、0.2毫克至0.5毫克、0.25毫克至0.5毫克、0.3毫 克至0.5毫克、0.35毫克至0.5毫克、0.1毫克至0.45毫 克、0.15毫克至0.45毫克、0.2毫克至0.45毫克、0.25 毫克至0.45毫克、0.1毫克至0.3毫克、0.13毫克至0.3 毫克、0.2毫克至0.3毫克、0.1毫克至0.25毫克、0.15 毫克至0.25毫克、0.1毫克至0.2毫克、0.1毫克至0.15 毫克納洛酮鹽酸鹽。一般納洛酮鹽酸鹽之劑量為 0 · 1毫 克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.35毫 克、0.4毫克、0.45毫克、0.5毫克、0.55毫克、0.6毫克、 0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、1毫克、1.6毫克、2毫 克、2.4毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、 77 200418475 8毫克。 本發明尚包含施用納洛酮自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、 其前驅藥物或上述物質之混合物，其量為與經靜脈内注射 之納洛酮鹽酸鹽具等效劑量。 一般與拮抗劑一同施用之κ-鴉片促動劑之劑量範圍 為建議鎮痛劑劑量之5%至100%(舉例言之，醫師藥物參 考書或其他常用參考書的建議值）。較佳情況下，κ-鴉片 促動劑之劑量為建議鎮痛劑劑量之5 %至 9 0 %、1 0 %至 9 0%、5 % 至 85%、1 0% 至 85%、1 5 % 至 85%、2 0% 至 80% > 5% 至 75%、10% 至 75%、15% 至 70%、15% 至 60%、5% 至 55%、10% 至 55%、15% 至 50%、5% 至 50%、5% 至 45%、 5% 至 40%、5〇/〇 至 35%、5% 至 30%、10% 至 40%、10% 至 35%、 1 0% 至 3 0%、1 5 % 至 40% > 1 5 % 至 35%、1 5 % 至 30%、5% 至 2 5 %、1 〇 % 至 2 5 %、1 5 % 至 2 5 %、5 % 至 2 0 %、5 % 至 1 5 %。 但如上述，施用量可以調整為建議量之部份或數倍。 κ-鴉片促動劑與節抗劑之精確劑量需根據受試對象尺 寸與重量、施用途徑、受試對象經歷的疼痛程度，並根據 實施用者判斷與每一病患的狀況決定。舉例言之，幼年與 青春期受試對象可以施用較成年受試對象為少的本發明中 之κ -鴻片促動劑與牙烏片拮抗劑組合物，肥胖成年受試對 象可依本發明之方法施用較非肥胖成年受試對象為高之 κ-鴉片促動劑與鴉片拮抗劑組合物。 於特定具體實施例中，鴉片促動劑可為納布芬自由 78 200418475 鹼、其前驅藥物或上述物質之混合物，較佳為施用納布芬 鹽酸鹽。於特定具體實施例中，納布芬鹽經靜脈内施用劑 量，為鴉片拮抗劑鹽酸鹽，較佳為納洛酮鹽酸鹽，施用劑 量之6.25至49倍或更高、6.25至40倍或更高、6.25至 35倍或更高、6.25至30倍或更高、6.25至20倍或更高、 8至35倍或更高、8至30倍或更高、8至25倍或更高、 10至30倍或更高、10至20倍或更高、15至25倍或更 高、20至25倍或更高、10至15倍或更高、9至15倍或 更高、5至10倍或更高、30至49倍或更高、20至30倍 或更高、15至20倍或更高、13至15倍或更高、11至13 倍或更高、9至11倍或更高、7至9倍或更高、或6.25 至7倍或更高。 於特定具體實施例中，鴉片拮抗劑鹽酸鹽較佳為納洛 酮鹽酸鹽。非限制本發明範圍之實施例為至少包含施用 3 毫克納布芬鹽酸鹽與 〇 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施 用較鴉片拮抗劑鹽酸鹽高 7.5倍之納布芬鹽酸鹽）；1.25 毫克納布芬鹽酸鹽與〇. 1毫克納洛酮鹽酸鹽；2.5毫克納 布芬鹽酸鹽與0.2毫克納洛酮鹽酸鹽；5毫克納布芬鹽酸 鹽與〇. 4毫克納洛酮鹽酸鹽；1 0毫克納布芬鹽酸鹽與0 · 8 毫克納洛酮鹽酸鹽；；2 0毫克納布芬鹽酸鹽與 1.6毫克 納洛酮鹽酸鹽；；2 5毫克納布芬鹽酸鹽與 2.0毫克納洛 酮鹽酸鹽與3 0毫克納布芬鹽酸鹽與2.4毫克納洛酮鹽酸 鹽（換言之，以重量計算，施用較納洛酮鹽酸鹽高1 2 · 5倍 之納布芬鹽酸鹽）；5毫克納布芬鹽酸鹽與0 · 2毫克納洛酮 79 200418475 鹽酸鹽與 1 0毫克納布芬鹽酸鹽與0.4毫克納洛酮鹽酸鹽 (換言之，以重量計算，施用較納洛酮鹽酸鹽高25倍之納 布芬鹽酸鹽）；4 · 9毫克納布芬鹽酸鹽與0 · 1毫克納洛酮鹽 酸鹽；9.8毫克納布芬鹽酸鹽與0.2毫克納洛酮鹽酸鹽（換 言之，以重量計算，施用較納洛酮鹽酸鹽高 4 9倍之納布 芬鹽酸鹽）之方法。

於特定具體實施例中，施用於靜脈内或黏膜之納洛芬 鹽酸鹽重量為1毫克至50毫克、1毫克至45毫克、1毫 克至40毫克、1毫克至35毫克、1毫克至30毫克、1毫 克至25毫克、1毫克至20毫克、1毫克至15毫克、1毫 克至10毫克、1毫克至9毫克、1毫克至8毫克、2毫克 至8毫克、3毫克至8毫克、1毫克至7毫克、2毫克至7 毫克、3毫克至7毫克、4毫克至7毫克、1毫克至6毫 克、2毫克至6毫克、3毫克至6毫克、1毫克至5毫克、

2毫克至5毫克、1毫克至4毫克、1毫克至3毫克、1毫 克至2毫克。於某些較佳具體實施例中，以納布芬鹽酸鹽 作為鴉片促動劑，納洛酮則作為鴉片拮抗劑鹽酸鹽，施用 劑量為0.02毫克至8毫克、0.02毫克至7毫克、0·02毫 克至6毫克、0.02毫克至5毫克、0.02毫克至4毫克、0.02 毫克至3毫克、0.02毫克至2毫克、0.02毫克至2毫克、 0.1毫克至8毫克、0.1毫克至7毫克、0.1毫克至6毫克、 0.1毫克至5毫克、0.1毫克至4毫克、0.1毫克至3毫克、 0.1毫克至2毫克、0.1毫克至1毫克、0.2亳克至8毫克、 0.2毫克至7毫克、0.2毫克至6毫克、0.2毫克至4毫克、 80 200418475 〇_2毫克至3毫克、0.2毫克至2毫克、0.2毫克至1毫克、 0.4毫克至8毫克、0.4毫克至7毫克、0.4毫克至6毫克、 0.4毫克至5毫克、0.4毫克至4毫克、0.4毫克至3毫克、 0.4毫克至2毫克、0.4毫克至1毫克、0.5毫克至8毫克、 0.5毫克至6毫克、0·5毫克至5毫克、0.5毫克至4毫克、 0.5毫克至3毫克、0.5毫克至3毫克、0.5毫克至2毫克、 0.5毫克至1毫克、1毫克至8毫克、1毫克至7毫克、1 毫克至6毫克、1毫克至5毫克、1毫克至4毫克、1毫 克至3毫克、1毫克至2毫克、5毫克至8毫克、4毫克 至7亳克、3毫克至5毫克、0.02毫克至1毫克，較佳為， 0.1毫克至8毫克、0.2毫克至0.8毫克、0.2毫克至0.8 毫克、0.3毫克至0.8毫克、0.4毫克至0.8毫克、0.5毫 克至0.8毫克、0.1毫克至0.7毫克、0.2毫克至0.7毫克、 〇·3毫克至0.7毫克、0.4毫克至0.7毫克、0.1毫克至0.6 毫克、0.2毫克至0.6毫克、0.3毫克至0.6毫克、0.1毫 克至0.5毫克、0.15毫克至0.5毫克、0.2毫克至0.5毫 克、0.25毫克至0.5毫克、0.3毫克至0.5毫克、0.35毫 克至0.5毫克、0.1毫克至0.45毫克、0.15毫克至0.45 毫克、0.2毫克至0.45毫克、0.25毫克至0.45毫克、0.1 毫克至0.3毫克、0.13毫克至0.3毫克、0.2毫克至0.3 毫克、0.1毫克至0.25毫克、0.15毫克至0.25毫克、0·1 毫克至0 · 2毫克、0.1毫克至0.1 5毫克納洛酮鹽酸鹽作為 鴨片拮抗劑鹽酸鹽。非限制本發明之方法的實施例包含經 靜脈施用1毫克、1.25毫克、1.5毫克、2毫克、2.5毫克、 81 200418475 3毫克、3.5毫克、4亳克、4.5毫克、5毫克、5.5 6毫克、6.5毫克、7毫克、7.5毫克、8毫克、8.5 9毫克、9.5毫克、10毫克、15毫克、25毫克'30 40毫克50毫克至60毫克納布芬鹽酸鹽與0.1毫克 毫克、0.2毫克、0.2亳克、0.25毫克、0.3毫克、 克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.8 1毫克、1.6毫克、2.0毫克、2.4毫克、3.0毫克、4 5亳克、6毫克、7毫克或8毫克納洛酮鹽酸鹽。 舉例言之，關於本發明之特定具體實施例至少 靜脈施用 0.1毫克納洛酮鹽酸鹽與1.25毫克納布 鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與 1毫克納布芬鹽酸 毫克納洛酮鹽酸鹽與 1 · 5毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 2 洛酮鹽酸鹽與2毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛 鹽與2.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸 毫克納布芬鹽酸鹽，〇 · 2毫克納洛酮鹽酸鹽與 3 · 5 布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與4毫克納布 鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與4.5毫克納布芬鹽酸 毫克納洛酮鹽酸鹽與5毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫 酮鹽酸鹽與5.5毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 2毫克納洛 鹽與6毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽 毫克納布芬鹽酸鹽，〇 · 2毫克納洛酮鹽酸鹽與7毫 芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與7 · 5毫克納布 鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與 8毫克納布芬鹽酸 毫克納洛酮鹽酸鹽與8 · 5毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 2 毫克、 毫克、 毫克、 ,、0.15 0.35 毫 毫克、 毫克、 包含經 芬鹽酸 鹽，0.2 毫克納 酮鹽酸 鹽與3 毫克納 芬鹽酸 鹽，0.2 克納洛 酮鹽酸 ^ 與 6.5 克納布 芬鹽酸 鹽，0.2 毫克納 82 200418475 洛酮鹽酸鹽與9毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 2毫克納洛酮鹽酸 鹽與9.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.2毫克納洛酮鹽酸鹽與10 毫克納布芬鹽酸鹽，〇. 4毫克納洛酮鹽酸鹽與1毫克納布 芬鹽酸鹽，0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與 1 · 5毫克納布芬鹽酸 鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與2.0毫克納布芬鹽酸鹽，0.4 毫克納洛酮鹽酸鹽與2.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納 洛酮鹽酸鹽與3毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸 鹽與 3.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與4 毫克納布芬鹽酸鹽，〇.4毫克納洛酮鹽酸鹽與4.5毫克納 布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與5毫克納布芬鹽酸 鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與5.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4 毫克納洛酮鹽酸鹽與6毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛 酮鹽酸鹽與 6.5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸 鹽與 7毫克納布芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與7 · 5 毫克納布芬鹽酸鹽，〇 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與8毫克納布 芬鹽酸鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與 8.5毫克納布芬鹽酸 鹽，0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與 9毫克納布芬鹽酸鹽，0 · 4 毫克納洛酮鹽酸鹽與9,5毫克納布芬鹽酸鹽，0.4亳克納 洛酮鹽酸鹽與 1 0毫克納布芬鹽酸鹽，0.8毫克納洛酮鹽 酸鹽與10毫克納布芬鹽酸鹽。當施用5毫克納布芬自由 鹼時並非與〇. 4毫克納洛酮自由鹼一並施用時，本發明尚 包含至少包含經靜脈内施用納布芬自由鹼、其非鹽酸鹽鹽 類、其前驅藥物或上述物質之混合物，其劑量為與納布芬 鹽酸鹽具等效劑量，與/或施用鴉片拮抗劑自由鹼、其非 83 200418475 鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述物質之混合物時，與鴉 拮抗劑鹽酸鹽具等效劑量之方法。 本發明尚包含至少包含經靜脈施用潘他唑新自由鹼 其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述物質之混合物，其 量為與潘他唑新鹽酸鹽具等效劑量，與/或施用鴉片拮 劑自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述物質之 合物，其劑量與鴉片拮抗劑鹽酸鹽具等效劑量之方法。 於另一關於本發明之具體實施例中，潘他唑新自 鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類，較佳為鹽酸鹽、或 述物質之混合物，為作為 K-鴉片受體促動劑，經由靜 内與鴉片拮抗劑一並施用，以治療、控制與改善疼痛。 某些具體實施例中，本發明之方法至少包含施用鴉片拮 劑鹽酸鹽，特定言之為納洛酮鹽酸鹽，與施用劑量為， 重量計算，18至120倍或更高、25至120倍或更高、 至110倍或更高、25至110倍或更高、18至100倍或 高、25至100倍或更高、18至95倍或更高、25至90 或更高、30至90倍或更高、35至90倍或更高、18至 倍或更高、20至80倍或更高、20至60倍或更高、20 50倍或更高、25至55倍或更高、35至80倍或更高、 至75倍或更高、25至70倍或更高、40至100倍或更高 50至100倍或更高、55至95倍或更高、45至90倍或 高、40至70倍或更高、18至50倍或更高、18至40 或更高、18至35倍或更高、18至30倍或更高之潘他 新鹽酸鹽。非限制本發明範圍之實施例為至少包含經靜 片 劑 抗 混 由

上 脈 於 抗 以 18 更 倍 85 · 至 20 • t Λ 更 倍 口坐 脈 84 200418475 施用10毫克潘他唑新鹽酸鹽與0.4毫克納洛酮鹽酸鹽（換 言之，以重量計算，施用較納洛酮鹽酸鹽高 2 5倍之潘他 唑新鹽酸鹽）；1 5毫克潘他唑新鹽酸鹽與0.3毫克納洛酮 鹽酸鹽（換言之，以重量計算，施用較納洛酮鹽酸鹽高 30 倍之潘他唑新鹽酸鹽）；2 5毫克潘他唑新鹽酸鹽與0.5毫 克納洛酮鹽酸鹽（換言之，以重量計算，施用較納洛酮鹽 酸鹽高5 0倍之潘他唑新鹽酸鹽）之方法。 於關於本發明之特定具體實施例中，經由靜脈内施用 潘他唑新鹽酸鹽重量為3毫克至50毫克、4毫克至50毫 克、5毫克至50毫克、6毫克至50毫克、7毫克至50毫 克、3毫克至45毫克、5毫克至45毫克、10毫克至45 毫克、15毫克至45毫克、5毫克至40毫克、10毫克至40 毫克、3毫克至35毫克、4毫克至35毫克、5毫克至35 毫克、10毫克至35毫克、3毫克至30毫克、4毫克至30 毫克、5毫克至30毫克、3毫克至25毫克、4毫克至25 毫克、3毫克至20毫克、4毫克至20毫克、5毫克至25 毫克、10毫克至25毫克、15毫克至30毫克、15毫克至 25毫克、10毫克至20毫克與10毫克至15毫克。 在某些具體實施例中，為於靜脈内施用潘他唑新鹽酸 鹽，此時較佳為施用納洛酮作為鴉片拮抗劑鹽酸鹽，其劑 量為0.02毫克至8毫克、0.02毫克至7毫克、0.02毫克 至6亳克、0.02毫克至5毫克、0.02毫克至4毫克、0.02 毫克至3毫克、0.02毫克至2毫克、0.02毫克至0.2毫克、 0.1毫克至8毫克、0.1毫克至7毫克、0.1毫克至6毫克、 85 200418475 〇·1毫克至5毫克、0.1毫克至4毫克、0.1毫克至3毫克、 0.1毫克至2毫克、0.1毫克至1毫克、0.2毫克至8毫克、 0.2毫克至7毫克、0.2毫克至6毫克、0.2毫克至4毫克、 0.2毫克至3毫克、0.2毫克至2毫克、0.2毫克至1毫克、 0.4毫克至8毫克、0.4毫克至7毫克、0.4毫克至6毫克、 0.4毫克至5毫克、0.4毫克至4毫克、0.4毫克至3毫克、 0.4毫克至2毫克、0.4毫克至1毫克、0.5毫克至8毫克、 0.5亳克至7毫克、0.5毫克至6毫克、0.5毫克至5毫克、 0.5毫克至4毫克、0.5毫克至3毫克、0.5毫克至2毫克、 0.5毫克至1毫克、1毫克至8毫克、1毫克至6毫克、1 毫克至5毫克、1毫克至4毫克、1毫克至3毫克、1毫 克至2毫克、5毫克至8毫克、4毫克至7毫克、3毫克 至5毫克、0.02毫克至1毫克，較佳為，0.1毫克至0.8 毫克、0.2毫克至0.8毫克、0.3毫克至0.8毫克、0.4毫 克至0.8毫克、0.5毫克至0.8毫克、0.1毫克至0.7毫克、 0.2毫克至0.7毫克、0.3毫克至0.7毫克、0.4毫克至0.8 毫克、0.5毫克至0.8毫克、0.1毫克至0.7毫克、0.2毫 克至0.7毫克、0.3毫克至0.7毫克、0.4毫克至0.7毫克、 0.1毫克至0.6毫克、0.2毫克至0.6毫克、0.3毫克至0·6 毫克、0.1毫克至0.5毫克、0.15毫克至0.5毫克、0.2毫 克至0.5毫克、0.25毫克至0.5毫克、0.3毫克至0.5毫 克、0..5毫克至0.5毫克、0.1毫克至0.45毫克、0.15毫 克至0.45毫克、0.2毫克至0.45毫克、0.25毫克至0.45 毫克、0.1毫克至〇·3毫克、0.13毫克至0.3毫克、0.2毫 86 200418475 克至0.3毫克、0.1毫克至0.25毫克、0.15毫克至0.25 毫克、0.1亳克至0.2毫克、0.1毫克至0.15毫克。非限 制本發明之實施例包含施用 3毫克、4毫克、5毫克、6 毫克、7毫克、8毫克、9毫克、10毫克、11毫克、12毫 克、13毫克、14毫克、15毫克、16毫克、17毫克、18 毫克、19毫克、20毫克、21毫克、22毫克、23毫克、24 毫克、25毫克、30毫克、40毫克、45毫克或50毫克潘 他唑新鹽酸鹽與0·1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫 克、0.3毫克、0.35毫克、0.4毫克0.45毫克、0.5毫克、 0.55毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、1 毫克、1.6毫克、2毫克、2.4毫克、3毫克、4毫克、5 毫克、6毫克、7毫克、8毫克納洛酮鹽酸鹽之方法。 於其他關於本發明之特定具體實施例中，布托啡諾自 由鹼、其醫藥上可接受鹽類、其前驅藥物或上述物質之混 合物，為與鴉片拮抗劑一並施用，以使其可達到比僅施用 布托啡諾或拮抗劑時更佳之鎮痛效果。布托啡諾酒石酸鹽 施用劑量，以重量計算，為鴉片拮抗劑鹽酸鹽施用劑量之 0.3至10倍或更高、0.3至9倍或更高、0.3至8倍或更 高、0.5至10倍或更高、0.3至7倍或更高、0.5至7倍 或更高、0.3至6倍或更高、0.5至6倍或更高、0.3至5 倍或更高、0.5至5倍或更高、0.3至4倍或更高、0.5至 4倍或更高、0.3至3倍或更高、0.5至3倍或更高。非限 制本發明之實施例之方法中至少包含施用〇 · 3毫克布托啡 諾酒石酸鹽與 0.3毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用為納 87 200418475 洛酮鹽酸鹽1倍之布托啡諾酒石酸鹽）；0 · 5毫克布托 酒石酸鹽與 0.2毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較 酮鹽酸鹽高2.5倍之布托啡諾酒石酸鹽）；0.8毫克布 諾酒石酸鹽與 0.4毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用 洛酮鹽酸鹽高2倍之布托啡諾酒石酸鹽）。 於特定具體實施例中，關於本發明之方法包含於 内施用布托啡諾酒石酸鹽作為 κ-鴉片促動劑。於更 具體實施例中，經靜脈内施用之布托啡諾酒石酸鹽， 量為0.2毫克至2毫克、0.2毫克至1.9毫克、0.2毫 1.8毫克、0.2毫克至1.7毫克、0.2毫克至1.9毫克、 毫克至1.8毫克、0.25毫克至1.75毫克、0.25毫克3 毫克、0.25毫克至1毫克或0.2毫克至1毫克。於某 佳具體實施例中，至少包含經靜脈施用布托啡諾酒 鹽，與施用0.02毫克至8毫克、0.02毫克至7毫克、 毫克至6毫克、0.02毫克至5毫克、0.02毫克至4毫 0.02毫克至3毫克、0.02毫克至2毫克、0.02毫克 毫克、0.1毫克至8毫克、0.1毫克至7毫克、0.1毫 6毫克、0.1毫克至5毫克、0.1毫克至4毫克、0.1 至3毫克、0.1毫克至2毫克、0.1毫克至1毫克、0 克至8毫克、0.2毫克至7毫克、0.2毫克至6毫克 毫克至4毫克、0.2毫克至3毫克、0.2毫克至2毫克 毫克至1毫克、0.4毫克至8毫克、0.4毫克至7毫克 毫克至6毫克、0.4毫克至5毫克、0.4毫克至4毫克 毫克至3毫克、0.4毫克至2毫克、0.4毫克至1毫克 啡諾 納洛 托啡 較納 靜脈 特定 其重 克至 0.25 L 1.5 些較 石酸 0.02 克、 至1 克至 毫克 • 2毫 、0.2 > 0.2 、0.4 、0.4 、0.5 88 200418475 毫克至8毫克、0.5毫克至6毫克、0.5毫克至5毫克、0.5 毫克至4毫克、0.5毫克至3毫克、0.5毫克至2毫克、0.5 毫克至1毫克、1毫克至8毫克、1毫克至6毫克、1毫 克至5毫克、1毫克至4毫克、1毫克至3毫克、1毫克 至2毫克、5毫克至8毫克、4毫克至7毫克、3毫克至5 毫克、0.02毫克至1毫克，較佳為施用，0.1毫克至0.8 毫克、0.2毫克至0.8毫克、0.3毫克至0.8毫克、0.4毫 克至0.8毫克、0.5毫克至0.8毫克、0.1毫克至0.7毫克、 0.2毫克至0.7毫克、0.3毫克至0.7毫克、0.4亳克至0.8 毫克、0.5毫克至0.8毫克、0.1毫克至0.7毫克、0.2毫 克至0.7毫克、0.3毫克至0.7毫克、0.4毫克至0.7毫克、 0.1毫克至0.6毫克、0.2毫克至0.6毫克、0_3毫克至0.6 毫克、0.1毫克至0.5毫克、0.15毫克至0.5毫克、0.2毫 克至0.5毫克、0.25毫克至0.5毫克、0.3毫克至0.5毫 克、0.35毫克至0.5毫克、0.1毫克至0.45毫克、0.15毫 克至0.45毫克、0.2毫克至0.45毫克、0.25毫克至0·45 毫克、0.1毫克至0.3毫克、0.13毫克至0.3毫克、0.2毫 克至0.3毫克、0.1毫克至0.25毫克、0.15毫克至0.25 毫克、0.1毫克至0.2毫克、0.1毫克至0.15毫克納洛酮 鹽酸鹽作為鴉片拮抗劑。非限制本發明之實施例為至少包 含於靜脈内施用0.2毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、 0.6毫克、0.7毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.1 毫克、1.2毫克、1.3毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、 1.7毫克、1.8毫克、1.9毫克、2.0毫克布托啡諾酒石酸 89 200418475 鹽與0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫 克、0.35毫克、0.4毫克、0.45毫克、0.5毫克、0.55毫 克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、1毫克、 1.6毫克、2毫克、2.4毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6 毫克、7毫克、8毫克納洛酮鹽酸鹽。關於本發明之較佳 具體實施例尚包含至少包含施用布托啡諾自由鹼、其非酒 石酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述物質之混合物，其劑量為 與布托啡諾酒石酸鹽具等效劑量與/或施用鴉片拮抗劑自 由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述物質之混合物， 其劑量為與鴉片拮抗劑鹽酸鹽具等效劑量之方法。 本發明尚包含非經由靜脈施用（於某些具體實施例 中，為非經口施用，以於腸胃道吸收之方法），治療疼痛。 κ_鴉片受體促動劑與拮抗劑施用劑量，為使其可達到比僅 施用鴉片促動劑或拮抗劑時更佳之鎮痛效果。本發明中之 配方必須配合施用形式。於某些關於本發明之具體實施例 中，治療、控制與改善疼痛之方法，至少包含，非經由靜 脈施用方法施用（於某些具體實施例中，為非經口施用， 以於腸胃道吸收之方法）鴉片拮抗劑自由鹼、其鹽類，前 驅藥物或上述物質之混合物與納布芬自由鹼、其鹽類，前 驅藥物或上述物質之混合物，其劑量為與經由靜脈施用之 鴉片拮抗劑鹽酸鹽具等效劑量，與以重量計算，為6.25 至49倍或更高、6.25至40倍或更高、6.25至35倍或更 高、6.25至30倍或更高、6.25至20倍或更高、8至35 倍或更高、8至30倍或更高、8至25倍或更高、10至30 90 200418475 倍或更高、10至20倍或更高、15至25倍或更高、20至 25倍或更高、10至15倍或更高、9至15倍或更高、5至 10倍或更高、30至49倍或更高、20至30倍或更高、15 至20倍或更高、13至15倍或更高、11至13倍或更高、 9至11倍或更高、7至9倍或更高、或6.25至7倍或更 高之納布芬鹽酸鹽。 可供選擇的尚有，非經由靜脈施用納布芬自由鹼、其 鹽類、其前驅藥物或上述物質之混合物，其劑量為與〇·〇2 毫克至8毫克、0.02毫克至7毫克、0.02毫克至6毫克、 0.02毫克至5毫克、0.02毫克至4毫克、0.02毫克至3 毫克、0.02毫克至2毫克、0.1毫克至8毫克、0.1毫克 至7毫克、0.1毫克至6毫克、0·1毫克至5毫克、0.1毫 克至4毫克、0.1毫克至3毫克、0.1毫克至2毫克、0.1 毫克至1毫克、0.2毫克至8毫克、0.2毫克至7毫克、0.2 毫克至6毫克、0.2毫克至4毫克、0.2毫克至3毫克、0.2 毫克至2毫克、0.2毫克至1毫克、0.4毫克至8毫克、0.4 毫克至7毫克、0.4毫克至6毫克、0.4毫克至5毫克、0·4 毫克至4毫克、0.4毫克至3毫克、0.4毫克至2毫克、0.4 毫克至1亳克、0.5毫克至8毫克、0.5毫克至6毫克、0.5 毫克至5毫克、0.5毫克至4毫克、0.5毫克至3毫克、0·5 毫克至2毫克、0.5毫克至1毫克、1毫克至8毫克、1 毫克至6毫克、1毫克至5毫克、1毫克至4毫克、1毫 克至3毫克、1毫克至2毫克、5毫克至8毫克、4毫克 至7毫克、3毫克至5毫克、0.02毫克至1毫克，較佳為， 91 200418475 0.1毫克至0.8毫克、0.2毫克至0.8毫克、0.3毫克至0.8 毫克、〇·4毫克至0.8毫克、0.5亳克至0.8亳克、0.1毫 克至0.7毫克、0.2毫克至0.7毫克、0.3毫克至0.7毫克、 0.4毫克至0.8毫克、0.5毫克至0.8毫克、0.1毫克至0.7 毫克、0.2毫克至0.7毫克、0.3毫克至0.7毫克、0.4毫 克至0.7毫克、0·1毫克至0·6毫克、0.2毫克至0.6毫克、 0.3毫克至0.6毫克、0·1毫克至0.5毫克、0.15毫克至0.5 毫克、0.2毫克至0.5毫克、0.25毫克至0.5毫克、0.3毫 克至0.5毫克、0.5毫克至0.5毫克、0.1毫克至0.45毫 克、0.15毫克至0.45毫克、0.2毫克至0.45毫克、0.25 毫克至0.45毫克、0.1毫克至0.3毫克、0.13毫克至0.3 毫克、0.2毫克至0.3毫克、0.1毫克至0.25毫克、0.15 毫克至0.25毫克、0.1毫克至0.2毫克、0.1毫克至0.15 毫克納布芬鹽酸鹽具等效劑量或與經由靜脈施用之自由 鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述物質之混合物具 等效劑量。 若均可產生相似 κ-鴉片促動劑與鴉片拮抗劑血液濃 度，則非經由靜脈施用 κ-鴉片促動劑與鴉片拮抗劑之量 與經由靜脈施用 Κ-鴉片促動劑與鴉片拮抗劑之量為等效 劑量。任何本技術領域之方法均可用於測量血液濃度。舉 例言之但不限於藉高效能液相層析儀測量 Κ-鴉片促動劑 與鸦片拮抗劑血液濃度。Κ-鴉片促動劑與拮抗劑之血液濃 度可於施用後立即測量。或於施用後少於或約 1 〇分鐘、 於施用後少於或約1 5分鐘、於施用後少於或約20分鐘、 92 200418475 於施用後少於或約3 0分鐘、於施用後少於或約4 5 於施用後少於或約1小時、於施用後少於或約2小 施用後少於或約3小時、於施用後少於或約4小時 用後少於或約5小時、於施用後少於或約6小時測 根據特定非靜脈内施用模式，於非靜脈内施 量，其中 κ-鴉片促動劑相對於鴉片拮抗劑之比例 含低於、等於或大於經靜脈内施用之等效劑量中 促動劑相對於鴉片受體拮抗劑之比例。又根據特定 内施用模式，非經靜脈内施用之劑量可至少包含與 施用之κ-鴉片促動劑與鴉片拮抗劑比較，以重量 較等效劑量為高之κ-鴉片促動劑與鴉片拮抗劑。 於某些關於本發明之具體實施例中，方法至少 舌下（或其他經口腔施用）施用鴉片拮抗劑鹽酸鹽， 劑量之1至60倍或更高、1至50倍或更高、1至 更高、1至40倍或更高、5至50倍或更高、5至 更高、5至35倍或更高、10至40倍或更高、15_ 或更高、10至30倍或更高、15至30倍或更高、 倍或更高、1至20倍或更高、1至15倍或更高， 倍或更高經舌下施用之納布芬鹽酸鹽一並施用。非 發明之實施例包含於舌下施用8毫克納布芬鹽酸| 毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽ί 之納布芬鹽酸鹽）；1 5毫克納布芬鹽酸鹽與3毫克 鹽酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高 5倍之納 酸鹽）；3 0毫克納布芬鹽酸鹽與4毫克納洛酮鹽 分鐘、 時、於 、於施 量。 用之劑 至少包 κ -牙鳥片 非靜脈 經靜脈 計算， 包含於 其施用 45倍或 40倍或 泛40倍 1至30 • 1至9 限制本 !與 0.4 ζ 20倍 ,納洛酮 布芬鹽 酸鹽（換 93 200418475 言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高7.5倍之納布芬鹽酸鹽）之 方法。其他選擇為，於舌下施用納布芬鹽酸鹽5毫克至65 毫克、5毫克至60毫克、5毫克至55毫克、5毫克至50 毫克、5毫克至40毫克、5毫克至35毫克、6毫克至55 毫克、6毫克至50毫克、6毫克至45毫克、6毫克至40 毫克、6毫克至30毫克、7毫克至40毫克、7毫克至35 毫克、7.5毫克至30毫克。

於某些較佳具體實施例中，該方法至少包含於舌下施 用納布芬鹽酸鹽，那洛酮較佳為於舌下施用作為鴉片拮抗 劑劑鹽酸鹽，施用劑量較佳為〇. 1毫克至1 0毫克、〇 · 1毫 克至9毫克、0.1毫克至8毫克、0.1毫克至7毫克、0.1 毫克至6毫克、0.2毫克至10毫克、0.2毫克至9毫克、 0.2毫克至8毫克、0.2毫克至7毫克、0.2毫克至6毫克、 0.2毫克至5毫克、0.3毫克至10毫克、0.3毫克至9毫 克、0.3毫克至7毫克、0.3毫克至6毫克、0.3毫克至5 毫克、0.3毫克至4毫克、0.4毫克至4毫克、0.5毫克至 4毫克、0.4毫克至3.5毫克、0.5毫克至3.5毫克、0.6 毫克至3.5毫克、0.4毫克至3毫克、0.5毫克至3毫克、 0.4毫克至2.8毫克、0.6毫克至2.7毫克、0.4毫克至2.5 毫克、0.5毫克至2.2毫克、0.4毫克至2毫克、0.6毫克 至2毫克、0.4毫克至1.5毫克、0.4毫克至1毫克。非限 制本發明範圍之實施例為至少包含施用5毫克、5 · 5毫克、 6毫克、6.5毫克、7毫克、7.5毫克、8毫克、8.5毫克、 9毫克、9.5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、30毫克、 94 200418475 35毫克、40毫克、45毫克、50毫克納布芬鹽酸鹽與納 酮鹽酸鹽之方法。 舉例言之，於本發明特定具體實施例之方法中，至 包含於舌下施用0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與5毫克納布芬 酸鹽、0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與6毫克納布芬鹽酸鹽、< 毫克納洛酮鹽酸鹽與7毫克納布芬鹽酸鹽、0.4毫克納 酮鹽酸鹽與8毫克納布芬鹽酸鹽、0.4毫克納洛酮鹽酸 與9毫克納布芬鹽酸鹽、0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與 1 〇 克納布芬鹽酸鹽、0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與 1 5毫克納 芬鹽酸鹽、0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽與 2 0毫克納布芬鹽 鹽、0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與2 5毫克納布芬鹽酸鹽、< 毫克納洛酮鹽酸鹽與3 0毫克納布芬鹽酸鹽之方法。 本發明更包含至少包含施用與納布芬鹽酸鹽具等效 量納布芬自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述 質之混合物及與鴉片拮抗劑鹽酸鹽具等效劑量之鴉片拮 劑自由驗、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述物質之 合物之方法。 本發明包含之方法尚包含，至少包含非經靜脈内施 與於某些具體實施例中，為非經由口腔，以於胃腸道吸 之途徑，潘他唑新、其前驅藥物、其醫藥上可接受鹽類 上述物質之混合物，與鴉片拮抗劑前驅藥物或上述物質 混合物，其劑量為與經由靜脈内施用之鴉片拮抗劑鹽酸 劑量，較佳為納洛酮鹽酸鹽，具等效劑量，以重量計算 洛 少 鹽 ).4 洛 鹽 毫 布 酸 1.4 劑 物 抗 混 用 收 或 之 鹽 95 200418475

潘他唑新鹽酸鹽施用劑量為鴉片拮抗劑鹽酸鹽，較佳為納 洛酮鹽酸鹽，施用劑量之1 8至12 0倍或更高、2 5至12 0 倍或更高、18至110倍或更高、25至110倍或更高、18 至100倍或更高、25至100倍或更高、18至95倍或更高、 25至90倍或更高、30至90倍或更高、35至90倍或更 高、18至80倍或更高、20至80倍或更高、20至60倍 或更高、20至50倍或更高、25至55倍或更高、35至80 倍或更高、20至75倍或更高、25至70倍或更高、40至 100倍或更扃、50至100倍或更高、55至95倍或更高、 45至90倍或更高、40至70倍或更高、18至50倍或更 高、18至40倍或更高、18至35倍或更高、18至30倍 或更高。其他選擇為，潘他唑新、其前驅藥物、其醫藥上 可接受鹽類、或上述混合物，其劑量為與經靜脈施用之潘 他唑新鹽酸鹽3毫克至50毫克、4毫克至50毫克、5毫 克至50毫克、6毫克至50毫克、7毫克至50毫克、3毫 克至45毫克、5毫克至45毫克、10毫克至45毫克、15 毫克至45毫克、5毫克至40毫克、10毫克至40毫克、3 毫克至35毫克、4毫克至35毫克、5毫克至35毫克、10 毫克至35毫克、3毫克至30毫克、4毫克至30毫克、5 毫克至30毫克、3毫克至25毫克、4毫克至25毫克、3 毫克至20毫克、4毫克至20毫克、5毫克至25毫克、10 毫克至25毫克、15毫克至30毫克、15毫克至25毫克、 10毫克至20毫克、10毫克至15毫克具等效劑量。於某 96 200418475 些具體實施例中，至少包含於舌下施用（或經其他口腔施 用方式）潘他唑新，施用之潘他唑新鹽酸鹽，施用劑量為， 以重量計算，鴉片拮抗劑鹽酸鹽施用劑量之7.5至5 0倍 或更高、7.5至45倍或更高、10至50倍或更高、10至40 倍或更高、15至50倍或更高、15至45倍或更高、7.5 至30倍或更高、7.5至25倍或更高、7·5至20倍或更高、 10至30倍或更高或7.5至15倍或更高。 其他選擇為，於舌下（或經其他口腔施用方式）施用潘 他唑新鹽酸鹽劑量為30毫克至100毫克、30毫克至90 毫克、40毫克至100毫克、30毫克至85毫克、40毫克 至85毫克、30毫克至70毫克、40毫克至70毫克、30 毫克至60毫克、40毫克至60毫克、30毫克至50毫克、 50毫克至80毫克、30毫克至45毫克。於關於本發明之 具體實施例中，於舌下（或經其他口腔施用方式）施用潘他 唑新鹽酸鹽時，較佳為於舌下施用那洛酮作為鴉片拮抗劑 劑鹽酸鹽，施用劑量為1毫克至10毫克、1毫克至9毫 克、1毫克至8毫克、1毫克至7亳克、1毫克至6毫克、 1毫克至5毫克、1毫克至4毫克、2毫克至10毫克、2 毫克至9毫克、2毫克至8毫克、2毫克至7毫克、2毫 克至6毫克、2毫克至5毫克、2毫克至4毫克、2毫克 至3.8毫克、2毫克至3.6毫克、2毫克至3.4毫克、2毫 克至3.4毫克、2.2毫克至3.5毫克、2毫克至3.2毫克、 3毫克至4毫克、2毫克至3毫克。非限制本發明範圍之 實施例為至少包含於舌下施用30毫克、31毫克、32毫克、 97 200418475

34毫克、35毫克、36毫克、37毫克、38毫克、39毫克、 40毫克、41毫克、42毫克、43亳克、44毫克、45毫克、 50毫克、55毫克、60毫克、65毫克、70毫克、75毫克、 80毫克、85毫克、90毫克、95毫克、100毫克潘他唑新 鹽酸鹽與2毫克、2.1毫克、2.2毫克、2.3毫克、2.4毫 克、2.5毫克、2.6毫克、2.7毫克、2.9亳克、3毫克、3.1 毫克、3.2毫克、3.3毫克、3.4毫克、3.5毫克、3.6毫克、 3.7毫克、3.8毫克、3.9毫克、4.0毫克納洛酮鹽酸鹽之 方法。 本發明更包含，若以經口腔以供腸胃道吸收之施用方 法施用且5 0毫克潘他唑新鹽酸鹽並非與0.5毫克納洛酮 鹽酸鹽一並施用，施用與潘他唑新鹽酸鹽具等效劑量之潘 他唑新自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述物質 之混合物及與鴉片拮抗劑鹽酸鹽具等效劑量之鴉片拮抗劑 自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述物質之混合 物。

於某些較佳具體實施例中，為非經靜脈施用途徑施用 (於某些具體實施例中，非為經由口腔，以於胃腸道吸收 之途徑），布托啡諾、其前驅藥物、其醫藥上可接受鹽類、 或上述物質之混合物，與鴉片拮抗劑、其醫藥上可接受鹽 類、其前驅藥物或上述物質之混合物，施用劑量，為與經 由靜脈施用之鴉片拮抗劑鹽酸鹽，較佳為與納洛酮鹽酸鹽 具等效劑量，與以重量計算，施用為鴉片拮抗劑鹽酸鹽劑 量0.3至10倍或更高、0.3至9倍或更高、0.3至8倍或 98 200418475 更高、0.5至10倍或更高、0.3至7倍或更高、0.5至7 倍或更高、0.3至6倍或更高、0.5至6倍或更高、0.3至 5倍或更高、0.5至5倍或更高、0.3至4倍或更高、0.5 至4倍或更高、0.3至3倍或更高、0.5至3倍或更高之 布托啡諾酒石酸鹽。 可供選擇的，布托啡諾、其前驅藥物、其醫藥上可接 受鹽類或上述物質之混合物，為以非經靜脈施用途徑施用 (於某些具體實施例中，非為經由口腔，以於胃腸道吸收 之途徑），其劑量為與經由靜脈施用之〇. 2毫克至2毫克、 0.2毫克至1.9毫克、0.2毫克至1.8毫克、0.2毫克至1.7 毫克、0.25毫克至1.9毫克、0.25毫克至1.8毫克、0.25 毫克至1.75毫克、0.25毫克至1.5毫克、0.25毫克至1 毫克或0 · 2毫克至1毫克布托啡諾酒石酸鹽具等效劑量。 於本發明某些具體實施例中，至少包含於舌下（或其他經 口腔施用方式）施用布托啡諾，作為 κ-鴉片促動劑，布托 啡諾酒石酸鹽施用劑量為鴉片拮抗劑鹽酸鹽，較佳為納布 芬鹽酸鹽，以重量計算，施用劑量之0 · 1至6 0倍或更高、 0.1至50倍或更高、0.1至45倍或更高、0.3至40倍或 更高、0.5至30倍或更高、10至60倍或更高、20至50 倍或更高、1 〇至3 0倍或更高。非限制本發明範圍之實施 例為至少包含於舌下施用 〇 · 5毫克布托啡諾酒石酸鹽與 0.2 5毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高 2倍之布托啡諾酒石酸鹽）；2毫克布托啡諾酒石酸鹽與0.2 毫克納洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高1 〇倍 99 200418475

之布托啡諾酒石酸鹽）；6毫克納布芬鹽酸鹽與0.3毫克納 洛酮鹽酸鹽（換言之，施用較納洛酮鹽酸鹽高2 0倍之布托 啡諾酒石酸鹽）之方法。其他選擇為，於舌下施用布托啡 諾酒石酸鹽0.1毫克至10毫克、0.1毫克至9毫克、0.1 毫克至8毫克、0.1毫克至7毫克、0.1毫克至6毫克、0.2 毫克至9毫克、0.2毫克至8毫克、0.2毫克至7毫克、0.2 毫克至6毫克、0.2毫克至5.5毫克、0.3毫克至6.5毫克、 0.4毫克至7毫克、0.5毫克至6毫克。

若以布托啡諾酒石酸鹽作為 κ-鴉片促動劑，則較佳 為施用納洛酮鹽酸鹽 0.1毫克至4毫克、0.1毫克至3.5 毫克、0.1毫克至3毫克、0.1毫克至2.5毫克、0.1毫克 至2毫克、0.1毫克至1毫克、0.3毫克至0.8毫克、0.1 毫克至0 · 8毫克。非限制本發明範圍之實施例為至少包含 於舌下施用0.1毫克、0.5毫克、1毫克、1.5毫克、2毫 克、2.5毫克、3毫克、3.5毫克、4毫克、4·5毫克、5毫 克、5.5毫克、6毫克、6.5毫克、7毫克布托啡諾酒石酸 鹽與0.1毫克、0.2毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、 0.6毫克、0 · 7毫克、0 · 8 5毫克納洛酮鹽酸鹽之方法。 本發明更包含醫藥組合物，至少包含與布托啡諾酒石 酸鹽具等效劑量布托啡諾自由鹼、其非酒石酸鹽鹽類、其 前驅藥物或上述物質之混合物，及與鴉片拮抗劑具等效劑 量之鴉片拮抗劑自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或 上述物質之混合物。 組合療法 100 焉布芬(pramoprofen) '本發明之某些具體實施例中，本發明 J為與至少— 00 一其他具療效成分以組合療法使用。 月之化合鉍加 /、具療效之藥劑可以以添加方式或輕 方式施用 小 。於較佳具體實施例中，本發明之組仓 夕匕含本發 赞明中K鴉片受體促動劑與鴉片拮抗劑 一、部份相ρη 用。 1、、且合物或屬不相同組合物之具療效藥 其他另一具體實施例中，關於本發明之組合物 中，=療致藥劑前或後施用。於一組合療法具 發明t I治療慢性疼痛，組合療法包含於至少包 之降^合物之組合物與至少包含其他具療效藥劑 低特定链主 明組合 柰^性，之組合物間交替使用。施用 η物或具療效藥劑之持續期間可以為舉例. 、3個月 < y 例中，A 、個月、1年或更長時間。於某些 用，3關於本發明之化合物為與其他可能有 劑摊 4不限於毋性，具療效藥劑一並施用， 下。用劑1可以降低到不產生不良副作用之臨 鴉片：某些具體實施例中，關於本發明之組合物 ^片鎮痛藥並合於藥劑开^ 醇括* # 卡Μ形式中使用，舉例言之可 炎樂包含阿斯匹靈 洛容 戚 布洛芬、氣芬酸、萘普 氟°比洛芬、非諾、、久— 洛允 ”’各分、氣布芬（flubufen) 、吲哚布洛芬、 奧、丨 各布芬（piroprofen)、 、V普嗪 之組合物 關於本發 佳為注射 物為與至 之組合物 劑一併施 為於施用 體實施例 含關於本 ，舉例言 關於本發 ，之1個 具體實施 不良副作 具療效藥 界劑量以 可以與非 為非類固 生、苯惡 、 凱妥普 布洛芬、 洛布芬 101 200418475

(muroprofen)、三奥沙布芬（tri〇xapr〇fen)、舒洛芬、氨布 芬（aminoprofeii)、替福芬、氟布芬（fiupr〇fen)、巴克洛 希酸（bucloxicacid)、吲哚美辛、舒林達酸、托美汀、苯 醯吨酸、替歐吼那克（ti〇pinac)、寄朵美他辛 (zidometacin)、愛斯美特、芬夏沙（fentiaza)、克林達那 克（clinndanac)、奥西平那克（〇xipinac)、邁菲那密酸、美 洛芬、氟芬那酸、尼福密酸' 托滅酸、雙氟利索（diflurisal)、 狀分索（£1以£611丨3&1)、匹洛西卡、舒多昔康、或埃索西康 (isocxicam)、或其醫藥上可接受鹽類、其前驅藥物、或上 述物質混合物。其他合適與本發明中藥劑形式並合使用之 非鴉片鎮痛藥，包含下列但不限於鎮痛解熱非類固醇抗炎 藥（NSAIDs)化學分類（舉例言之：阿斯匹靈、布洛芬、塞 來昔布（希樂葆TM)、二克氯吩（沃塔隆TM)、依托度酸（羅 丁 TM)、非諾洛芬（納芬NALFONTM)、吲哚美辛（消炎痛 TM)、酮咯酸（痛力克TM)、奥沙普嗪（戴普DAYPROTM)、 舒林達酸（甘樂利TM)、托美汀（痛滅定TM)、如夫可希伯 rofcoxib(偉克適τΜ)、萘普生（愛立夫ALEVETM、萘普生 TM) '凱妥普洛芬（愛克隆ACTRONtm)、 與奈普酮（瑞力 芬TM);類固醇抗炎藥，包含但不限於潑尼松、迪皮質醇（荻 卡隆DECADRONTM)、可地松、氫化可地松、強地松（戴 爾他DELTASONtm)。波尼松龍、特胺皮質醇、柳氮磺吡 咬、與希可沙話（cicosanoids)。舉例言之前列腺素、血栓 凝集素、與白三烯；水楊酸衍生物、包含阿斯匹靈、水揚 102 200418475 酸鈉、膽鹼、三柳膽鎂、雙水揚酸、二氟苯水楊酸、雙水 揚酸酯、柳氮續0比σ定、與奥沙拉辛（olsalazin)、對胺苯紛 衍生物包含對乙醯氨基酚與非那西汀；吲哚與茚乙酸 (indene acetic acid)、包含 σ弓丨 σ朵美辛（indomethacin)、舒林 達酸（sulindac)、與依托度酸（etodolac);異芳香基乙酸、 包含托美汀（tolmetin)、雙氣芬酸（diclorfenac)、與痛力克 (ketorolac);鄰胺苯甲酸（舉例言之：芬那酸類）、包含邁 菲那密酸（mefanamic acid)、與美洛芬（melofenamic acid); 烯醇酸、包含奥西康（oxicams)(舉例言之：匹洛西卡或炎 痛喜康）與派洛梭利丁雙酮（pyraxolidinediones)(舉例言 之：苯丁酮或氧化芬沙他酮（oxyphenthartazone));與烧 酮、包含奈普酮。 於某些具體實施例中本發明之化合物可以調配為含抗 偏頭痛劑之醫藥藥劑。抗偏頭痛劑包含，但不限於奥派洛 派得（alpiropride)、二氫麥角胺（dihydroergotamine)、朵 拉司瓊恩（dolasetron)、麥角柯寧鹼（ergocomine)、麥角異 柯寧鹼（ergocominine)、麥角開鹼（ergocryptine)、麥角 (ergot)、 麥角胺（ergo tamine)、 醋酸氟路美沙酮 (flumedroxone acetate)、二曱替嗓、麥角乙膊、洛美利 (lomerizine)、甲基索奥西酮（methylsergide oxetorine)、 苯噻啶（pizotuline)、與上述物質之混合物。於某些具體 實施例中，本發明之化合物可以調配為含抗憂鬱藥劑之醫 藥藥劑。合適之抗憂鬱藥劑包含但不限於、苯奈達林、卡 103 200418475 洛沙酮（caroxazone)、替你憂（citalopram)、雙美沙展 (dimethazan)、 苯雙胺咖啡鹼、節達品、鹽酸節氣嗪、奈 福泮、諾米芬新、羥色氨酸、氧化派定（〇Xypertine)、除 憂定、舍曲林、沙子辛（thiazesim)、美舒營、般莫辛 (benmoxine)、依普克洛塞 （iproclozide)、異丙異煙肼、 異吐肼、尼亞拉胺、奥克他莫辛（〇ctam〇zin)、苯乙肼、 可的寧、洛利希平（rolicyprine)、咯利普蘭、麥普替林、美 沙林朵（metralindole)、米塞林、美他辛平（mirtazepine)、 阿丁那左藍（adinazolam)、阿米替林、氧化鹽酸阿米替林、 氯氧平、丁普替林（butriptyline)、氯丙咪嗪、地美替林、 地昔帕明、二苯西平、二甲他林、多沙必、多慮平、氟 阿西展（fluacizine)、伊米胺、N-氧化丙咪嗪、胺丙吲哚、 洛夫帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、諾希普替林 (noxiptilin)、奥匹哌醇、苯噻啶、普派平（propizepine)、 普羅替林、奎諾派明（quinupramine)、替安林（tianeptine)、 三曱丙咪嗪、阿屈非尼、每那替寧、丁氧苯丙酮、普他停 (butacetin)、雙歐素卓（dioxudrol)、度洛西汀、依托派利 酮（etoperidone)、非巴氨酯、非莫思亭（femoxetine)、芬 彭他雙醇（fenpentadiol)、氟西汀、三氟戊肟胺、血紫質、 金絲桃素、醋苯旅苄S旨、美地福胺（medifoxamine)、米那 希普林（milnacipran)、米那普林、嗎氯貝胺、納發諾頓、 奥沙氟生、比卡林（piberaline)、普羅林坦、派立薩西荻 雙醇（pyrisuccideanol)、立他悉林（ritanserin)、羅辛朵 104 200418475 (roxindole)、氣化铷、舒必利、坦朵絲普酿j (tan(jOSpirone)、 索沙林酮（thozalinone)、多芬那辛（tofenacin)、托洛沙酮、 環苯丙胺、L -色胺酸、速悦、苯氧嗎啉與苯吼烯胺。 於某些具體實施例中，本發明之化合物可以調配為含 抗癩癇劑之醫藥藥劑。舉例言之，一般用於治療癲癇之苯 妥英（癲能停TM)、用於治療複雜部分僵直陣攣發作之苯巴 比妥、去氧苯比妥（米索林MYS〇LINETM)、卡馬西平（痛 痙丁 TM)與乙琥胺（派德TM)與用於治療失神發作之氣硝西 ❿ 泮（克洛諾平KLON〇PINtm)。 醫藥套組 本發明尚包含醫藥套組以實施關於本發明之方法。套 組包含一或更多與κ_鴉片受體促動劑與一或更多與鴉月 受體拮抗劑之使用方式與關於本發明之組合物中之藥劑形 式與劑量。Κ-鴉片受體促動劑與鴉片拮抗劑可為自由鹼、 醫藥上可接受鹽類、前驅藥物或上述物質之混合物，上述 Φ 形式為方法與關於本發明之組合物中之藥劑形式與劑量。 … 套組亦包含額外活性與非活性成分。套組可更包含用於施 ·· 用關於本發明化合物之裝置。上述裝置之實施例包含但不 限於注射器、輸液袋、貼片與吸入器。於某些具體實施例 中’套組可至少包含鼻内喷霧罐或吸入器或其他相類似可 以補充所要分散之組合物之器具或可附掛裝有前述組合物 於分離袋或容器。 105 200418475 於某些具體實施例中，套組另外可包含指導素材，以 教導依本發明治療控制或改善疼痛之方法。指導素材可包 含於任何可儲存上述指導内容，並可與閱聽人溝通媒體上 以書寫或印刷呈現之素材。上述媒體包含，但不限於電子 儲存媒體（舉例言之磁片、卡帶、卡匣、晶片）、光學媒體 (舉例言之唯讀式光碟）與其他相似物。上述媒體可包含可 提供上述資訊之網際網路網址。

下述實施例為幫助了解本發明，但不應理解為限制本 發明於此所述内容或請求項之範圍。關於本發明之變化， 包含所有熟習技藝人士可思及之現今所知或之後發現之可 替代物，且包含關於本發明之配方或方法中微小變化或實 驗設計，以上所述均為本發明所包含之範圍。 實施例 實施例1

在本臨床試驗中，受試對象為經相同口腔外科醫生以 標準手術移除第三智齒，包含至少一顎上骨頭部份已受壓 緊影響的第三智齒。進行手術前，受試者經靜脈内施用二 氮平、笑氣、與局部麻醉（施用卡波卡因，但不施用血管 收縮藥劑，以得到劑短的神經阻斷作用）。手術後，每一 受試者以亂數指定施用，藉開放性注射，雙盲測試方式， 由靜脈管，注射納洛酮鹽酸鹽或納洛酮鹽酸鹽與納布芬鹽 酸鹽混合物（Abbott實驗室，Abbott Park，JL)。 106 200418475

施用測試藥物準則為於局部麻醉後至少 8 0分鐘後， 且疼痛程度為高於最高可能可視類比量表等級（VAS)( 10 公分）之四分之一（2 · 5公分）時施用，疼痛程度等級基準定 義為施用測試藥物或藥物前之最後可視類比量表疼痛程 度。於施用測試藥物1 0分鐘後，開始每2 0分鐘紀錄一次 可視類比量表疼痛等級，持續3小時。每一受試對象，其 鎮痛反應程度，為定義為施用藥物後每一時間點所紀錄之 疼痛等級與疼痛等級基準間的差異。

第1 a-d圖為繪示對於手術後疼痛，施用2.5、5與1 0 毫克納布芬鹽酸鹽與〇 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽的相對性反應 效果。第 la圖為繪示施用 2.5毫克納布芬鹽酸鹽與0.4 毫克納洛酮鹽酸鹽組合物，換言之，納洛酮與納布芬施用 比例為1比6.52時，於施用70分鐘後，可比單獨施用2.5 毫克納布芬，與於施用後9 0分鐘内，比施用 0.4毫克納 洛酮鹽酸鹽鎮痛效果為好。第1 b圖為繪示施用5毫克納 布芬鹽酸鹽與0.4毫克納洛酮鹽酸鹽組合物，換言之，納 洛酮與納布芬比例為1比12.5時，可比單獨施用納布芬 鹽酸鹽或納洛酮鹽酸鹽鎮痛效果為好。第1 c圖為繪示施 用1 0毫克納布芬鹽酸鹽與0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽組合物， 換言之，拮抗劑與促動劑比例為1比25時，施用後70分 鐘内與單獨施用1 0毫克納布芬具相似鎮痛效果，施用後 90分鐘内，比單獨施用 0.4毫克納洛酮鹽酸鹽鎮痛效果 為好。第Id圖為繪示第1A-C圖中，針對手術後疼痛， 施用 2.5、5、1 0毫克納布芬鹽酸鹽與0.4毫克納洛酮鹽 107 200418475 酸鹽所得鎮痛效果之比較結果。5毫克納布芬鹽酸鹽與0 · 4 毫克納洛酮鹽酸鹽組合物，換言之，鴉片拮抗劑與促動劑 比例為 1比1 2.5時，可比其他兩種組合物效果為好。1 0 毫克納布芬鹽酸鹽與〇 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽組合物，於施 用90分鐘内，比施用2.5毫克納布芬鹽酸鹽與0.4毫克 納洛酮鹽酸鹽組合物所得鎮痛效果為好，之後鎮痛效果則 類似。 第 2a-d圖為繪示對與第la-d圖中不同受試者施用 2.5、5、1 0毫克納布芬鹽酸鹽與0.4毫克納洛酮鹽酸鹽所 得鎮痛效果之比較結果。如第2 a圖所繪示，施用2 · 5毫 克納布芬鹽酸鹽與 〇. 4毫克納洛酮鹽酸鹽組合物，換言 之，拮抗劑與促動劑比例為1比6.52時，施用70分鐘後 可比單獨施用2 · 5毫克納布芬，與施用1 1 0分鐘内，可比 單獨施用0.4毫克納洛酮鹽酸鹽鎮痛效果為好。第2b圖 為繪示施用5毫克納布芬鹽酸鹽與0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽 組合物，換言之，拮抗劑與促動劑比例為1比12.5時， 可比單獨施用納布芬鹽酸鹽或納洛酮鹽酸鹽鎮痛效果為 好。第2c圖為繪示施用10毫克納布芬鹽酸鹽與0.4毫克 納洛酮鹽酸鹽之組合物，舉例言之，納洛酮與納布芬比例 為1比2 5時，於施用7 0分鐘内與單獨施用10毫克納布 芬具相似鎖痛效果，於施用9 0分鐘内比單獨施用0 · 4毫 克納洛酮鹽酸鹽鎮痛效果為好。第2d圖為繪示第2A-C 圖中，施用納布芬鹽酸鹽與納洛酮鹽酸鹽所得鎮痛效果之 比較結果。如第2d圖所繪示，施用5毫克納布芬鹽酸鹽 108 200418475 與0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽組合物，換言之，鴉片拮抗劑與 促動劑比例為 1比1 2.5時，可比其他兩種組合物效果為 好。1 0毫克納布芬鹽酸鹽與 0.4毫克納洛酮鹽酸鹽組合 物，於施用後90分鐘内比施用 2.5毫克納布芬鹽酸鹽與 0.4毫克納洛酮鹽酸鹽所得鎮痛效果為好，之後鎮痛效果 則相似。 第3 a圖為繪示針對手術後疼痛，施用5毫克納布芬 鹽酸鹽與0.1毫克、0.2毫克與0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽所 得到之鎮痛效果。第3 a圖顯示於雌性施用，5毫克納布 芬鹽酸鹽與0.4毫克納洛酮鹽酸鹽組合物，換言之，鴉片 拮抗劑與促動劑比例為1比1 2.5與5毫克納布芬鹽酸鹽 與0 · 2毫克納洛酮鹽酸鹽之組合物，換言之，鴉片拮抗劑 與促動劑比例為1比2 5時可產生相似鎮痛效果，與第1 b 圖與 2 b圖中資料相比較，可得到比單獨施用納布芬鹽酸 鹽5毫克為佳之鎮痛效果。第3b圖為繪示比較施用5毫 克納布芬鹽酸鹽與〇. 4或0.2毫克納洛酮鹽酸鹽所得鎮痛 效果之非具結論之資料，因為只有一受試者施用5毫克納 布芬鹽酸鹽與0 · 2毫克納洛酮鹽酸鹽。 實施例2 於此臨床試驗中 67受試對象經相同口腔外科醫生以 標準手術移除第三智齒，包含至少一顎上骨頭部份已受壓 緊影響的第三智齒。進行手術前，受試者經靜脈内施用二 氮平、笑氣、與局部麻醉（施用卡波卡因但不施用血管收 109 200418475 縮藥劑以得到劑短的神經阻斷作用）。手術後，每一受試 者以亂數指定注射納布芬鹽酸鹽 （Abbott實驗室，Abbott Park，JL)2.5毫克或/藉開放性注射，雙盲測試方式，由靜 脈管，與納洛酮鹽酸鹽0.4毫克並合使用。

施用測試藥物的標準為於為於局部麻醉後至少 8 0分 鐘後，且疼痛程度為高於最高可能可視類比量表等級 (VAS)(10公分）之四分之一（2.5公分）時施用，疼痛程度等 級基準定義為施用測試藥物前之最後 VAS疼痛程度。於 施用測試藥物後1 0分鐘後開始每20分鐘紀錄一次可視類 比量表疼痛等級，測試時間為自施用測試藥物後開始計 時，持續2小時50分。每一受試對象，其鎮痛（或抗鎮痛） 反應程度為定義為施用藥物後每一時間點所紀錄之疼痛等 級與疼痛等級基準間的差異。

第 4 a圖為繪示於雌性，施用納布芬鹽酸鹽2.5毫克 所引起的短暫鎮痛效果，且上述效果為納洛酮鹽酸鹽 〇.4 毫克所中和。類Kappa鴉片已證明可作為促動劑作用於δ 受體，可產生煩躁反應並可於受試老鼠中和以κ受體所傳 達之抗傷害刺激效果，且可作為μ-受體上之競爭拮抗劑。 因本研究中，納布芬群只有輕微鎮痛效果且上述效果會因 為納洛酮加入而破壞，故於雌性施用低量納布芬鹽酸鹽 (2 · 5毫克）顯然不足以產生抗鎮痛效果。 第4b圖為繪示於雄性，納布芬鹽酸鹽2 · 5毫克單獨 或與納洛酮鹽酸鹽0.4毫克並合施用，均不能產生明顯鎮 痛效果顯示上述低量納布芬並不足以導致鎮痛或抗鎮痛效 110 200418475 果。於本研究，上述單獨施用納布芬之雌 經歷輕微鎮痛效果，但雄性並沒有上述效 過去所發現δ·類鸦片在雌性能產生較雄 所得結果一致，。 上述結果顯示納布芬丨）可在雄性與 與抗鎮痛效果；2)雌性有較明顯鎮痛效果 抗鎮痛效果；3)產生鎮痛效果與產生抗鎮 而較低劑里。因為納洛_可逆轉鴉片副 促動劑κ-鴉片納布芬與部分鸦片拮抗劑 量有可能具最佳化劑量，使鎮痛效果可提 間但只有最少的副作用。 實施例3 於此臨床試驗中65受試對象經相同 標準手術移除第三智齒，包含至少一顎上 緊影響的第三智齒。進行手術前，受試者 氮平、笑氣、與局部麻醉(施用卡波卡因 縮藥劑以得到劑短的神經阻斷作用）。手 者以亂數指定注射納布芬鹽酸鹽（Abb〇tt Park，JL)2.5毫克或藉開放性注射，雙盲 靜脈管，與納洛酮鹽酸鹽〇 2毫克並合使 施用測試藥物準則為於局部至 疼痛程度為高於最高可能可視類比量表, 分）之二分之一 A八八、—

Ill 性會於剛開始時 果，上述結果與 性更強鎮痛效果 雌性上產生鎮痛 ’雄性有較明顯 痛效果相比較， 作用，故含部分 納洛酮之藥劑劑 升與持續較長時 口腔外科醫生以 骨頭部份已受壓 經靜脈内施用二 但不施用血管收 術後，每一受試 實驗室，Abbott 測試方式，藉由 用。 少8 0分鐘後且 【級（VAS)(10公 基準定義為施用 200418475 測試藥物或藥物前之最後可視類比量表疼痛程度。於施用 測試藥物1 0分鐘後，開始每20分鐘紀錄一次可視類比量 表疼痛等級，測試時間為自施用測試藥物後開始計時，持 續2小時50分。每一受試對象，其鎮痛（或抗鎮痛）反應 程度為定義為施用藥物後每一時間點所紀錄之疼痛等級與 疼痛等級基準間的差異。

第5 a與b圖為繪示納洛酮（鹽酸鹽）與納布芬（鹽酸鹽） 比例為1 :1 2 · 5 (換言之0 · 2毫克比2.5亳克）時，可明顯提 昇納布芬（鹽酸鹽）（2 · 5毫克）於雌性與雄性之鎮痛效果。 上述提昇效果證明可明顯延長單獨於兩性施用納布芬之初 始鎮痛效果。 實施例4

本實施例為描述於使用Le Fort I型切骨術後利用靜 脈内施用納布芬與納洛酮組合物治療手術後疼痛。對於1 1 所有三名患者，重複施用可產生明顯鎮痛效果。雖然一次 施用納布芬鹽酸鹽5毫克與納洛酮鹽酸鹽0 · 4毫克，可於 雌性與雄性產生有效且持續的鎮痛效果（如實施例 1)。上 述鎮痛效果若能以進餐方式，重複施用加以維持，在臨床 上將更具影響。對三名受試者的初步研究顯示對使用 Le Fort I型切骨術之受試者，當受試者要求時，即施用5毫 克納布芬鹽酸鹽與〇. 4毫克納洛酮鹽酸鹽。第6、7、8圖 為繪示於施用藥品組合物前與施用60分鐘後之可視類比 量表疼痛等級。上述三名患者所經歷之主要副作用，噁心， 112 200418475

的相關之資料亦一同列出。線的左邊表示於施用前可視類 比量表（疼痛與噁心）等級，線的右邊表示施用 60分鐘後 可視類比量表（疼痛與噁心）等級。由此可知，大部分線往 右傾斜，表示於多次施用後噁心與疼痛降低。以此方式， 於開始施用後48小時内，大多數藥物施用後，對三名受 試者均具有重複鎮痛效果，若施用會導致噁心現象，亦會 降低。上述研究更暗示對於納布芬與納洛酮組合物的早期 耐受現象並未發生。 實施例5

本實施例為描述使用經靜脈施用納布芬與納洛酮組合 物於三名患者，治療醫學上難治三叉神經病變。疼痛性周 圍神經病變常為化學或機械性傷害與代謝異常之併發症， 且相對來說麻醉鎮痛效果不佳。已有文獻指出下齒槽神經 阻斷會造成疼痛性周圍神經病變。於本範例中，為經靜脈 施用納布芬鹽酸鹽5毫克與納洛酮鹽酸鹽0.4毫克組合物 於三名患者治療醫學上難治三叉神經病變。對所有患者， 組合物可以產生明顯鎮痛（第9圖與第10圖）效果。上述 發現暗示對於慢性神經疼痛可以有新型式的醫學控制方 式。這對目前可得療法對神經病變疼痛效果不佳的情況， 具有重要性。 對於上述所有3名患者上述組合物可產生明顯鎮痛效 果。上述結果可認為是代表第一次可以 Kappa-鴉片有效 治療神經病變疼痛。 113 25200418475 本研究包含患有疼痛性周圍神經，包含顎部三叉神經 病變之三名患者。其分別為42歲男性、40歲女性與 歲女性。每一患者於接受測試前，已中斷所有用於治療 痛之療法2星期。上述療法根據病患反應均只有些微鎮 效果。 測試成分為經由靜脈内導管施用。疼痛程度等級使 1 0公分，於最左邊標有「不痛」，最右邊標有「可想像 最大疼痛程度」的可視類比量表測量。第9圖以VAS 表繪示受試者個別於注射後最久為1 8 0分鐘内所經歷之 痛程度等級。第1 〇圖為所有受試者之混合結果，由該 可觀察於約相同時間區間内疼痛程度的相對變化。最明 的鎮痛效果最少需2.5小時方可達到。 實施例6 本研究為關於對五名受患者，以局部麻醉阻斷方式 移除第三智齒，包含至少一顎上骨頭部份已受壓緊影響 第三智齒。於麻醉阻斷效果消失後，患者經歷輕微至嚴 不等的疼痛。當其疼痛程度等級大於1 〇公分可視類比 表上疼痛等級3時，以鼻内喷霧方式（使用菲弗鼻内喷 單位），對患者施用納布芬鹽酸鹽 5毫克與納洛酮鹽酸 〇. 4毫克或只施用納布芬鹽酸鹽5毫克。鼻内喷霧除了 種鹽酸鹽，尚包含酒石酸鹽、酒石酸、氫氯酸與水。疼 等級每20分鐘測量一次，喷霧則是在每兩次疼痛等級 量中施用。第1 1圖繪示施用鼻内噴霧後疼痛程度的改變 疼 痛 用 之 量 疼 圖 顯 的 重 量 霧 鹽 兩 痛 測 114 200418475 疼痛等級下降表示鎮痛效果的發揮。可供比較對象尚包人 施打同樣外科手術，經靜脈内施用納布芬鹽酸鹽5毫克與 納洛_鹽酸鹽0 · 4毫克之3 2名病患。 以上敘述關於本發明之實施例與具體實施例，僅供說 明之用，其他關於本發明，可為熟習技藝人士思及之修正 與變化’均包含於本發明應用之精神與可預見範圍及由以 下請求項所確立之範圍内。 所有於此所述之出版、專利與申請專利案之令 王又，不 限於使用目的，均包括為本文之一部份。 【圖式簡單說明】 第la-d圖為繪示對於264名受試者，經歷移除第3 智齒手術後，針對其手術後疼痛，單獨或組合施用25、 5與10毫克納布芬鹽酸鹽與〇·4毫克納洛酮鹽酸鹽所得 鎮痛效果。 第2a-d圖為繪示對於281名受試者，經歷移除第3 智齒手術後，針對其手術後疼痛，單獨或組合施用2.5、 5、10毫克納布芬鹽酸鹽與〇.4毫克納洛酮鹽酸鹽所得鎮 痛效果。 第3a-d圖為繪示對於52名受試者經歷移除第3 智齒手術後，針對其手術後疼痛，施用〇丨、〇 2、〇 4毫 克納布芬鹽酸鹽與0.4毫克納洛酮鹽酸鹽所得鎮痛效果。 第4“圖為綠示對於67名受試者，經歷移除第3 智齒手術後，針對其手術後疼痛，…5毫克納布芬鹽 115 200418475 酸鹽與0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽所得鎮痛效果。 第5圖為繪示對於65名受試者，經歷移除第3智齒 手術後，針對其手術後疼痛，施用2 · 5毫克納布芬鹽酸鹽 與0.2毫克納洛酮鹽酸鹽所得鎮痛效果。 第6圖為繪示對於三名接受LeFortI型切骨術後， 經靜脈接受重複施用納布芬鹽酸鹽5毫克與納洛酮鹽酸鹽 0 · 4毫克治療手術後疼痛時，所紀錄之之可視類比量表疼 痛等級。 第7圖為繪示對於三名接受Le Fort I型切骨術後， 經靜脈接受重複施用納布芬鹽酸鹽5毫克與納洛酮鹽酸鹽 0.4毫克治療手術後疼痛時，所紀錄之之可視類比量表疼 痛等級。 第8圖為繪示對於三名接受Le Fort I型切骨術後， 經靜脈接受重複施用納布芬鹽酸鹽5毫克與納洛酮鹽酸鹽 0.4毫克治療手術後疼痛時，所紀錄之之可視類比量表疼 痛等級。 第9圖為繪示對於三名接受Le Fort I型切骨術後， 經靜脈導管施用納布芬鹽酸鹽5毫克與納洛酮鹽酸鹽0.4 毫克治療醫學上難治三叉神經病變時，所紀錄之之可視類 比量表疼痛等級。 第10圖為繪示對於三名接受Le Fort I型切骨術後， 經靜脈導管施用納布芬鹽酸鹽5毫克與納洛酮鹽酸鹽0 · 4 毫克治療醫學上難治三叉神經病變時，疼痛程度的相對變 化0 116 200418475 第1 1圖為繪示對於5名受試者，經歷移除第3智齒 手術後，針對其手術後疼痛，施用5毫克納布芬鹽酸鹽與 〇. 4毫克納洛酮鹽酸鹽所得鎮痛效果。本圖包含與經由靜 脈施用5毫克納布芬鹽酸鹽與（K 4毫克納洛酮鹽酸鹽組合 物所得結果之比較。 【元件代表符號簡單說明】

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Claims (1)

1. 200418475 拾、申請專利範圍： 1 · 一種治療疼痛的方法，其至少包含經黏膜對需要治療 之個體施用（a)O.l毫克至0.8毫克的鴉片拮抗劑鹽酸 鹽或具等效劑量之鴉片拮抗劑之自由鹼、其前驅藥 物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物，其中該 鶫片拮抗劑為納洛酮（n a 1 ο X ο n e )、 那曲酮 (naltrexone)、甲基那曲酮（methylnaltrexone)、納美 芬（nalmefene)、納洛芬（nalorphine)、烯丙左嗎南 (levalophane)、氧化洛芬（OXYLORPHAN)、賽普諾啡 (cyprenorphine);與（b)— 劑量之納布芬（nalbuphine) 自由鹼、其鹽酸鹽、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或 上述物質之混合物，該劑量與前述單獨施用之鴉片拮 抗劑鹽酸鹽或納布芬相較下，具較佳鎮痛效果。 2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中上述之鴉片 拮抗劑為下列物質之鹽類，包括納洛酮、那曲酮、甲 基那曲酮、納美芬、納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛 芬或赛普諾啡。 3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中上述之鴉片 拮抗劑為納洛酮或納洛酮之鹽類或前驅藥物。 4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中係施用了一 118 200418475 劑量之鴉片拮抗劑鹽酸鹽，且以重量而言，所施用的 納布芬鹽酸鹽劑量為該施用的鴉片拮抗劑鹽酸鹽劑量 或一具等效劑量之納布芬自由鹼、其前驅藥物、其非 鹽酸鹽鹽類或上述物質之混合物劑量的6.25至49倍 或更高。 5 · 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中係施用了一 劑量之鴉片拮抗劑鹽酸鹽，且以重量而言，所施用的 納布芬鹽酸鹽劑量為所施用的納洛酮鹽酸鹽劑量或具 等效劑量之納布芬自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽 鹽類或上述物質之混合物的劑量的10至 15倍或更 6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中係施用了一 劑量之鴉片拮抗劑鹽酸鹽，且以重量而言，所施用的 納布芬鹽酸鹽劑量為納洛酮鹽酸鹽劑量或具等效劑量 之納布芬自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上 述物質之混合物劑量之12.5倍或更高。 7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中施用了 2毫 克至1 0毫克的納布芬鹽酸鹽，或具等效劑量之納布 芬自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上述物質 之混合物。 119 200418475 8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中係施用了 0.1 毫克至0 · 8毫克的納洛酮鹽酸鹽，或具等效劑量之納 洛酮自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上述物 質之混合物。 9. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中係施用了 2 毫克至5毫克的納布芬鹽酸鹽，或具等效劑量之納布 芬自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上述物質 之混合物。 10. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中係施用了 0.4 毫克的納洛酮鹽酸鹽與5毫克的納布芬鹽酸鹽。 1 1.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中係施用了 0.2 毫克的納洛酮鹽酸鹽與2.5毫克的納布芬鹽酸鹽。 12.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中係施用了 0.8 毫克的納洛酮鹽酸鹽與1 0毫克的納布芬鹽酸鹽。 1 3 ·如申請專利範圍第1至1 2項任一項所述之方法，其 中上述之成分為經靜脈内施用。 120 200418475 14·如申請專利範圍第1至12項任一項所述之方法，其 中上述之成分為經肺部施用。

   15. 一種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a)0.1毫克至0.8毫克的鴉片拮抗劑鹽酸 鹽或具等效劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、其前驅藥物、 其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物，其中上述鴉 片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮、納美芬 、 納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（OXYLORPHAN)、 赛普諾啡；與（b) Kappa-鸦片自由鹼、其鹽酸鹽、其 前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上述物質之混合物，其 劑量與單獨施用前述鴉片拮抗劑鹽酸鹽或前述 Kappa-鴆片之量相比較，具有較高鎮痛效果，若 60 毫克潘他唑新自由鹼或具等效劑量之潘他唑新鹽酸 鹽、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物、或上述物質之混 合物並非與〇. 4毫克納洛酮自由鹼或具等效劑量之納 洛酮鹽酸鹽、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物、或上述 物質之混合物一並施用，則上述之 Kappa-牙鳥片為潘 他唆新、布托啡諾、卡他佐辛（ketazocine)、乙基卡 他佐辛（ethylketazocine)、地佐辛、布馬佐辛、苯亞 甲基乙醯胺衍生物（benzacetamide derivative)、硫二 苯銨衍生物、亞胺基吩噻嗪衍生物或安息香重氮異胺 衍生物。 121 200418475 16.如申請專利範圍第15項所述之方法，其中上述之 Kappa-牙鳥片為潘他嗤新且上述之牙鳥片拮抗劑為納洛 _ 〇

   17·如申請專利範圍第16項所述之方法，其中，以重量 計算，潘他唑新鹽酸鹽的施用劑量為納洛酮鹽酸鹽施 用劑量或具等效劑量之潘他唑新自由鹼、其前驅藥 物、其非鹽酸鹽鹽類或上述物質之混合物的施用劑量 之18至30倍或更高。 1 8 ·如申請專利範圍第1 5項所述之方法，其中上述之 Kappa -牙鳥片為布托弓卜諾且上述之牙鳥片拮抗劑為納洛 酮0

   19.如申請專利範圍第18項所述之方法，其中，以重量 計算，布托啡諾酒石酸鹽的施用劑量為納洛酮鹽酸鹽 施用劑量或與等效劑量之布托啡諾自由鹼、其非酒石 酸鹽鹽類、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上述物質 之混合物和/或納洛酮自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其 前驅藥物、或上述物質之混合物的施用劑量之〇 · 3至 10倍或更高。 122 200418475 2 0 ·如申請專利範圍第1 5項所述之方法，其係施用了 〇. 1 毫克至〇 · 8毫克的納洛酮鹽酸鹽，或等效劑量之納洛 酮自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物或上述物質 之混合物。 21. 如申請專利範圍第15至19項任一項所述之方法，其 中上述之成分為經靜脈内施用。 22. 如申請專利範圍第1 5至1 9項任一項所述之方法，其 中上述之成分為於經黏膜施用。 23·如申請專利範圍第1 5至1 9項任一項所述之方法，其 中上述之成分為經鼻腔内施用。 24·如申請專利範圍第1 5至1 9項任一項所述之方法，其 中上述之成分為於經肺部施用。 25. —種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a)0.1毫克至0.8毫克的納洛酮鹽酸鹽或 等效劑量之納洛酮自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽 鹽類、或上述物質之混合物，與（b) 1毫克至2.5毫 克納布芬鹽酸鹽或等效劑量之納布芬自由鹼、其前驅 藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物。 123 200418475 26. 一種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a)0.1毫克至0.8毫克納洛酮鹽酸鹽或等 效劑量之納洛酮自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽 類、或上述物質之混合物，與（b) 8.5毫克至10毫克 納布芬鹽酸鹽或等效劑量之納布芬自由鹼、其前驅藥 物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物。

   27. 一種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a)0.1毫克納洛酮鹽酸鹽或等效劑量之納 洛酮自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述 物質之混合物，與（b)1.25毫克納布芬鹽酸鹽或等效 劑量之納布芬自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、 或上述物質之混合物。

   28. 一種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a)0.2毫克納洛酮鹽酸鹽或等效劑量之納 洛酮自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述 物質之混合物，與（b) 2 · 5毫克納布芬鹽酸鹽或等效劑 量之納布芬自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、 或上述物質之混合物。 29. 一種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 124 200418475 經黏膜施用（a)0.8毫克納洛酮鹽酸鹽或等效劑量之納 洛酮自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述 物質之混合物，與（b) 1 0毫克納布芬鹽酸鹽或等效劑 量之納布芬自由驗、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、 或上述物質之混合物。 30. 如申請專利範圍第25至29項任一項所述之方法，其 中上述之成分為經靜脈内施用。 φ 31. 如申請專利範圍第2 5至29項任一項所述之方法，其 中上述之成分為於經黏膜施用。 32. 如申請專利範圍第25至29項任一項所述之方法，其 中上述之成分為經鼻腔内施用。 33. 如申請專利範圍第2 5至2 9項任一項所述之方法，其 中上述之成分為於經肺部施用。

   34. 如申請專利範圍第1至3 3項任一項所述之方法，其 中所述之疼痛為關於神經病變疼痛。 如申請專利範圍第1至3 3項任一項所述之方法，其 中所述之疼痛為炎症痛。 125 35. 200418475 3 6 ·如申請專利範圍第1至3 3項任一項所述之方法，其 中所述之疼痛為急性痛。 3 7.如申請專利範圍第1至33項任一項所述之方法，其 中所述之疼痛為創傷造成疼痛。

   3 8 ·如申請專利範圍第1至3 3項任一項所述之方法，其 中所述之疼痛為醫療程序後存在之疼痛。 39.如申請專利範圍第1至33項任一項所述之方法，其 中所述之疼痛為與感染有關疼痛。 40. —種藥學組合物，其至少包含 （a)0.1毫克至 0.8毫

   克的鴉片拮抗劑鹽酸鹽或等效劑量之鴉片拮抗劑自由 鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混 合物，其中上述鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基 那曲酮、納美芬、納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬 (OXYLORPHAN)、賽普諾啡，與（b)納布芬自由驗、 其鹽類、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上述物質之 混合物，其劑量與單獨施用前述前述納布芬成份劑量 或鴉片拮抗劑鹽酸鹽成份劑量相比較，具有較高鎮痛 效果，（c) 一醫藥上可接受載體，且前述醫藥組合物 126 200418475 係配方成可施用於黏膜的配方。 41.如申請專利範圍第40項所述之藥學組合物，其中上 述之鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮 、 納美芬、納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬 (OXYLORPHAN)、賽普諾啡之鹽類。

   42.如申請專利範圍第40項所述之藥學組合物，其中上 述之鴉片拮抗劑為納洛酮或納洛酮之鹽類或前驅藥 物0

   43.如申請專利範圍第40項所述之藥學組合物，其至少 包含納布芬鹽酸鹽，以重量計算，該納布芬鹽酸鹽施 用劑量為鴉片拮抗劑鹽酸鹽施用劑量或等效劑量之納 布芬自由鹼、前驅藥物、非鹽酸鹽鹽類或上述物質之 混合物之施用劑量的6.2 5至4 9倍或更高。 44.如申請專利範圍第40項所述之藥學組合物，其至少 包含納布芬鹽酸鹽，以重量計算，該納布芬鹽酸鹽施 用劑量為納洛酮鹽酸鹽施用劑量或等效劑量之納布芬 自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上述物質之 混合物施用劑量之1 0至1 5倍或更高。 127 200418475 4 5 ·如申請專利範圍第4 0項所述之藥學組合物，其至少 包含納布芬鹽酸鹽，以重量計算，該納布芬鹽酸鹽施 用劑量為納洛酮鹽酸鹽施用劑量或等效劑量之納布芬 自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上述物質之 混合物施用劑量之1 2.5倍或更高。

   46.如申請專利範圍第40項所述之藥學組合物，其至少 包含1 · 2 5毫克至1 0毫克納布芬鹽酸鹽，或等效劑量 之納布芬自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上 述物質之混合物。 4 7.如申請專利範圍第40項所述之藥學組合物，其至少 包含0.1毫克至0.8毫克納洛酮鹽酸鹽，或等效劑量 之納洛酮自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上 述物質之混合物。 48.如申請專利範圍第 40項所述之藥學組合物，其至少 包含1毫克至2.5毫克納布芬鹽酸鹽，或等效劑量之 納布芬自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上述 物質之混合物；與0 · 1毫克至0.8毫克納洛酮鹽酸鹽， 或等效劑量之納洛酮自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸 鹽鹽類或上述物質之混合物。 128 200418475 49.如申請專利範圍第 40項所述之藥學組合物，其至少 包含8.5毫克至10毫克納布芬鹽酸鹽，或等效劑量 之納布芬自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上 述物質之混合物；與〇. 1毫克至〇. 8毫克納洛酮鹽酸 鹽或等效劑量之納洛酮自由鹼、其前驅藥物、其非鹽 酸鹽鹽類或上述物質之混合物。

   5 0.如申請專利範圍第40項所述之藥學組合物，其至少 包含0.4毫克納洛酮鹽酸鹽與5毫克納布芬鹽酸鹽。 51.如申請專利範圍第40項所述之藥學組合物，其至少 包含0.1 2 5毫克納洛酮鹽酸鹽與2.5毫克納布芬鹽酸 鹽0

   52.如申請專利範圍第 40項所述之藥學組合物，其至少 包含 〇. 2毫克納洛酮鹽酸鹽與 2 · 5毫克納布芬鹽酸 鹽0 53.如申請專利範圍第40項所述之藥學組合物，其至少 包含〇. 8毫克納洛酮鹽酸鹽與1 0毫克納布芬鹽酸鹽。 54.如申請專利範圍第40至53項任一項所述之藥學組合 物，其係經鼻腔内施用。 129 200418475 55.如申請專利範圍第40至53項任一項所述之藥學組合 物，其係經肺部施用。 5 6. —種治療疼痛之組合物，其至少包含（a)〇1毫克至〇 8 毫克鴉片拮抗劑鹽酸鹽或等效劑量之鴉片拮抗劑自由 鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混 合物’其中上述牙鳥片结抗劑為納洛嗣、那曲嗣、甲美 那曲酮、納美芬、納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬 (OXYLORPHAN)、赛普諾啡；與（b) Kappa-鸦片自由 驗、其鹽酸鹽、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上述 物質之混合物，其劑量與單獨施用前述鴉片拮抗劑鹽 酸鹽劑量或前述Kappa-鴉片劑量相比較，具有較高 鎮痛效果，上述K a p p a -鴻片為潘他嗤新、布托啡諾、 卡他佐辛 ketazocine 、 乙基卡他佐辛 (ethylketazocine)、地佐辛、布馬佐辛、苯亞甲基乙 醢胺衍生物、琉二苯铵竹生物、亞胺基吩邊唤衍生物 或安息香重氮異胺衍生物；與（c) 一醫藥上可接受載 體，前提是該組合物不包含60毫克潘他唑新自由鹼 或等效劑量之潘他唑新鹽酸鹽、其非鹽酸鹽鹽類、其 前驅藥物、或上述物質之混合物與0·4亳克納洛酮自 由鹼或等效劑量之納洛酮鹽酸鹽、其非鹽酸鹽鹽類、 其前驅藥物、或上述物質之混合物。 130 200418475 5 7 ·如申請專利範圍第5 6項所述之組合物，其中上述之 Kappa -鴻片為潘他嗤新且上述之鵪片拮抗劑為納洛 酮0

   58.如申請專利範圍第57項所述之組合物，其至少包含 潘他嗤新鹽酸鹽，以重量計算，該潘他嗤新鹽酸鹽施 用劑量為納洛酮鹽酸鹽施用劑量或等效劑量之潘他唑 新自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上述物質 之混合物施用劑量之1 8至3 0倍或更高。 59.如申請專利範圍第56項所述之組合物，其中上述之 Kappa-鴆片為布托啡諾且上述之鴉片拮抗劑為納洛 酿I 〇

   60.如申請專利範圍第 59項所述之組合物，其至少包含 布托啡諾酒石酸鹽，以重量計算，該布托啡諾酒石酸 鹽的施用劑量為納洛酮鹽酸鹽施用劑量或等效劑量之 布托啡諾自由鹼、其非酒石酸鹽鹽類、其前驅藥物或 上述物質之混合物和/或納洛酮自由鹼、其非鹽酸鹽 鹽類、其前驅藥物、或上述物質之混合物施用劑量之 0.3至10倍或更高。 131 200418475 61.如申請專利範圍第 5 9項所述之組合物，其至少包含 〇. 1毫克至〇. 8毫克納洛酮鹽酸鹽，或等效劑量之納 洛酮自由驗、其鹽酸鹽、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽 類或上述物質之混合物。 62 ·如申請專利範圍第5 6至6 1項任一項所述之組合物， 其係調配成可經靜脈内施用之配方。

   63 ·如申請專利範圍第5 6至6 1項任一項所述之組合物， 其係調配成可經黏膜施用的配方。 64 ·如申請專利範圍第5 6至6 1項任一項所述之組合物， 其係調配成可經鼻腔内施用的配方。

   6 5 ·如申請專利範圍第5 6至6 1項任一項所述之組合物， 其係調配成可經肺部施用的配方。 66. —種治療疼痛之組合物，其至少包含（a)0.1毫克至 0.8毫克納洛酮鹽酸鹽或等效劑量之納洛酮自由鹼、 其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物， 與；（b) 1至2.5毫克納布芬鹽酸鹽或等效劑量之納布 芬自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物 質之混合物；與（c)一醫藥上可接受載體。 132 200418475 67. —種治療疼痛之組合物，其至少包含 （a)0 · 0.8毫克納洛酮鹽酸鹽或等效劑量之納洛酮 其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之 與（b) 8.5至 10毫克納布芬鹽酸鹽或等效劑 芬自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、 質之混合物；與（c) 一醫藥上可接受載體。 68. 一種治療疼痛之組合物，其至少包含（a) 0 · 1 酮鹽酸鹽或等效劑量之納洛酮自由鹼、其前 其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物； 毫克納布芬鹽酸鹽或等效劑量之納布芬自由 驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混 (c)一醫藥上可接受載體。 69. —種治療疼痛之組合物，其至少包含 （a)0· 洛酮鹽酸鹽或等效劑量之納洛酮自由驗、 物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物； 毫克納布芬鹽酸鹽或等效劑量之納布芬自由 驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類 '或上述物質之混 (c) 一醫藥上可接受載體。 70. —種治療疼痛之組合物，其至少包含（a) 0_ 1亳克至 自由驗、 混合物； 量之納布 或上述物 毫克納洛 驅藥物、 與（b)1.25 驗、其前 合物；與 2毫克納 其前驅藥 與（b) 2.5 驗、其前 合物；與 8毫克納 133 200418475 洛酮鹽酸鹽或等效劑量之納洛酮自由鹼、其前驅藥 物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物；與（b) 1 0 毫克納布芬鹽酸鹽或等效劑量之納布芬自由鹼、其前 驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物；與 (c) 一醫藥上可接受載體。 7 1 ·如申請專利範圍第4 0至7 0項任一項所述之組合物， 其係調配成可治療神經病變疼痛。 72·如申請專利範圍第40至70項任一項所述之組合物， 其係調配成可治療炎症痛。 73.如申請專利範圍第40至70項任一項所述之組合物， 其係調配成可治療急性痛。 74·如申請專利範圍第40至70項任一項所述之組合物， 其係調配成可治療創傷所致之疼痛。 7 5 ·如申請專利範圍第4 0至7 0項任一項所述之組合物， 其係調配成可治療醫療程序後存在之疼痛。 76.如申請專利範圍第40至70項任一項所述之組合物， 其係調配成可治療與感染有關疼痛。 134 200418475 77. 一種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a) —有效量之鴉片拮抗劑自由鹼、其前 _ 驅藥物、或上述物質之混合物，該劑量係相當於經靜 . 脈内施用0 · 1毫克至0 · 8毫克鴉片拮抗劑鹽酸鹽，其 中上述鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮 、 納美芬 、納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬 OXYLORPIIAN、赛普諾啡；與（b)—劑量之納布芬自 · 由驗、其鹽酸鹽、其前驅藥物或上述物質之混合物， 該劑量與單獨施用前述鴉片拮抗劑自由鹼、前驅藥 物、鹽類或上述物質之混合物之計量或單獨施用前述 納布芬劑量相比較下，可達成較高的鎮痛效果。 78. 如申請專利範圍第77項所述之方法，其中上述之納 布芬自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之混 合物與該鴉片拮抗劑鹽酸鹽自由鹼、其前驅藥物、其 φ 鹽類、或上述物質之混合物之等效施用劑量，以重量 計算，係相當於經靜脈施用鴉片拮抗劑鹽酸鹽劑量的 ~ 6.25至30倍或更高之納布芬鹽酸鹽。 7 9.如申請專利範圍第77項所述之方法，其中上述之納 布芬自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之混 合物與鴉片拮抗劑鹽酸鹽自由鹼、其前驅藥物、其鹽 135 200418475 類、或上述物質之混合物等效施用劑量，以重量計算， 係相當於經靜脈施用鴉片拮抗劑鹽酸鹽劑量的 6.25 至25倍或更高之納布芬鹽酸鹽。 ， 8 0.如申請專利範圍第77項所述之方法，其中上述之納 布芬自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之混 合物與鴉片拮抗劑鹽酸鹽自由鹼、其前驅藥物、其鹽 類、或上述物質之混合物等效施用劑量，以重量計算， 係相當於經靜脈施用鴉片拮抗劑鹽酸鹽劑量之 6.2 5 至2 0倍或更高之納布芬鹽酸鹽。 81 ·如申請專利範圍第77項所述之方法，其中上述之納 布芬自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之混 合物與鴉片拮抗劑鹽酸鹽自由鹼、其前驅藥物、其鹽 類、或上述物質之混合物等效施用劑量，以重量計算， 係相當於經靜脈施用鴉片拮抗劑鹽酸鹽劑量的1 〇至 φ 20倍或更高之納布芬鹽酸鹽。 82.如申請專利範圍第77項所述之方法，其中上述之納 布芬自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之混 合物與鴉片拮抗劑鹽酸鹽自由鹼、其前驅藥物、其鹽 類、或上述物質之混合物等效施用劑量，以重量計算， 係相當於經靜脈施用鴉片拮抗劑鹽酸鹽劑量的5至1 0 136 200418475 倍或更高之納布芬鹽酸鹽。 83. 如申請專利範圍第 77項所述之方法，其中所施用之 納布芬自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之 混合物與經靜脈施用之1毫克至3 0毫克納布芬鹽酸 鹽具等效劑量。 84. 如申請專利範圍第 77項所述之方法，其中所施用之 納布芬自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之 混合物與經靜脈施用之1毫克至2 0毫克納布芬鹽酸 鹽具等效劑量。 8 5.如申請專利範圍第 7 7項所述之方法，其中所施用之 納布芬自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之 混合物與經靜脈施用之1毫克至1 〇毫克納布芬鹽酸 鹽具等效劑量。 86. 如申請專利範圍第77項所述之方法，其中所施用之 納布芬自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之 混合物與經靜脈施用之2毫克至1 0毫克納布芬鹽酸 鹽具等效劑量。 87. 如申請專利範圍第77項所述之方法，其中所施用之 137 200418475 納布芬自由驗、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之 混合物與經靜脈施用之1毫克至5毫克納布芬鹽酸鹽 具等效劑量。 8 8.如申請專利範圍第77至87項任一項所述之方法，其 中所述之鴉片拮抗劑為納洛酮。 89. 如申請專利範圍第77項所述之方法，其中所施用之 洛酮自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之混 合物與經靜脈施用之〇. 1毫克納洛酮鹽酸鹽具等效劑 量，且所施用之納布芬自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、 或上述物質之混合物與經靜脈施用之 1.2 5毫克納布 芬鹽酸鹽具等效劑量。 90. 如申請專利範圍第 88項所述之方法，其中所施用之 洛酮自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之混 合物與經靜脈施用之〇. 2毫克納洛酮鹽酸鹽具等效劑 量，且所施用之納布芬自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、 或上述物質之混合物與經靜脈施用之2.5毫克納布芬 鹽酸鹽具等效劑量。 9 1.如申請專利範圍第8 8項所述之方法，其中所施用之 洛酮自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之混 138 200418475 劑 鹽 之 混 劑 芬 其 其 體 其 述 美 合物與經靜脈施用之0 · 4毫克納洛酮鹽酸鹽具等效 量，且所施用之納布芬自由鹼、其鹽類、其前驅藥物 或上述物質之混合物與經靜脈施用之5毫克納布芬 酸鹽具等效劑量。 92·如申請專利範圍第88項所述之方法，其中所施用 洛酮自由鹼、其鹽類、其前驅藥物、或上述物質之 合物與經靜脈施用之〇 · 8毫克納洛酮鹽酸鹽具等效 量，且所施用之納布芬自由驗、其鹽類、其前驅藥物 或上述物質之混合物與經靜脈施用之 1 0毫克納布 鹽酸鹽具等效劑量。 93. 如申請專利範圍第77至92項任一項所述之方法， 中所述之經黏膜施用係經鼻腔施用。 94. 如申請專利範圍第77至92項任一項所述之方法， 中所述之經黏膜施用係經肺部施用。 95. 一種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個 經黏膜施用（a) —第一劑量之鴻片拮抗劑自由驗、 前驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上 鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、曱基那曲酮、納 芬、納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（OXYLORPHAN) 139 200418475 赛普諾啡；與（b) —第二劑量之納布芬自由鹼、前驅 藥物、非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物，其中上 述之第一劑量與第二劑量係與經靜脈内施用重量比介 - 於1至1 2 · 5間之鴉片拮抗劑自由鹼與納布芬自由鹼 · 劑量為等效劑量，其中上述施用結果比單獨施用上述 鴉片拮抗劑或上述納布芬劑量可具有較佳鎮痛效果。 9 6.申請專利範圍第95項所述之方法，其中上述之第二# 劑量為與經靜脈施用之1毫克至3 0毫克納布芬鹽酸 鹽具等效劑量。 97. 如申請專利範圍第95項所述之方法，其中上述之第 二劑量為與經靜脈施用之1毫克至2 0毫克納布芬鹽 酸鹽具等效劑量。 98. 如申請專利範圍第95項所述之方法，其中上述之第 φ 二劑量為與經靜脈施用之1毫克至1 〇毫克納布芬鹽 酸鹽具等效劑量。 ： 99. 如申請專利範圍第95項所述之方法，其中上述之第 二劑量為與經靜脈施用之1毫克至5毫克納布芬鹽酸 鹽具等效劑量。 140 200418475 100·如申請專利範圍第95至99項任一項所述之方法，其 中上述之鴉片拮抗劑為納洛酮鹽酸鹽，或具等效劑量 之自由鹼、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物、或上述物 質之混合物。 101·如申請專利範圍第100項所述之方法，其中上述之第 一劑量為與經靜脈施用之1毫克納洛酮鹽酸鹽具等效 劑量之納洛酮自由驗或其前驅藥物；第二劑量為與經 靜脈施用之1 · 2 5毫克納布芬鹽酸鹽具等效劑量。 102. 如申請專利範圍第100項所述之方法，其中上述之第 一劑量為與經靜脈施用之〇. 2毫克納洛酮鹽酸鹽具等 效劑量之納洛酮自由鹼或其前驅藥物；第二劑量為與 經靜脈施用之2 · 5毫克納布芬鹽酸鹽具等效劑量。 103. 如申請專利範圍第100項所述之方法，其中上述之第 一劑量為與經靜脈施用之〇. 4毫克納洛酮鹽酸鹽具等 效劑量之納洛酮自由鹼或其前驅藥物；第二劑量為與 經靜脈施用之5毫克納布芬鹽酸鹽具等效劑量。 104. 如申請專利範圍第100項所述之方法，其中上述之第 一劑量為與經靜脈施用之〇. 8毫克納洛酮鹽酸鹽具等 效劑量之納洛酮自由鹼或其前驅藥物；第二劑量為與 141 105.200418475 經靜脈施用之1 0毫克納布芬鹽酸鹽具等效劑量。 如申請專利範圍第100項所述之方法，其中上述之第 一劑量為與經靜脈施用之1 · 6毫克納洛酮鹽酸鹽具等 效劑量之納洛酮自由鹼或其前驅藥物；第二劑量為與 經靜脈施用之20毫克納布芬鹽酸鹽具等效劑量。 106. 如申請專利範圍第1 〇〇項所述之方法，其中上述之第 ® 一劑量為與經靜脈施用之2.0毫克納洛酮鹽酸鹽具等 效劑量之納洛酮自由鹼或其前驅藥物；第二劑量為與 經靜脈施用之3 0毫克納布芬鹽酸鹽具等效劑量。 107. 如申請專利範圍第1 〇〇至1 06項任一項所述之方法， 其中經黏膜施用之方法為經鼻腔内施用。 108. 如申請專利範圍第1 〇〇至1 06項任一項所述之方法， 其中經黏膜施用之方法為經肺部施用。

   109 一種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a) —第一劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、其 前驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述 鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、曱基那曲酮、納美芬、 納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（OXYLORPHAN)、 142 200418475 赛普諾勻卜；與（b) —第二劑量之納布芬自由鹼、其前 驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述之 第一劑量與第二劑量係與經靜脈内施用重量比介於1 比6.25至1比49間之鴉片拮抗劑自由鹼與納布芬自 由驗之等效劑量，若5毫克納布芬自由驗或等效劑量 之納布芬鹽酸鹽、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物、或 上述物質之混合物，並非與0.4毫克納洛酮自由鹼或 等效劑量之納洛酮鹽酸鹽、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅 H 藥物、或上述物質之混合物一並施用時，則上述施用 結果可比單獨施用上述鴉片拮抗劑劑量或上述納布芬 劑量達成較佳的鎮痛效果。

   11 0. —種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a) —第一劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、其 前驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述 鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮、納美芬、 納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（OXYLORPHAN)、 賽普諾啡；與（b) —第二劑量之納布芬自由鹼、其前 驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述之 第一劑量與第二劑量係與經靜脈内施用之重量比介於 1比6 · 2 5至1比7間之鴉片拮抗劑自由鹼與納布芬 自由鹼等效之劑量，上述施用結果可比單獨施用上述 鴉片拮抗劑或上述納布芬達成較佳的鎮痛效果。 143 200418475 111 · 一種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a) —第一劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、其 前驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述 鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮、納美芬、 納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（OXYLORPHAN)、 赛普諾啡；與（b) —第二劑量之納布芬自由鹼、其前 驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述之 第一劑量與第二劑量係與經靜脈内施用之重量比介於 1比7至1比9間之鴉片拮抗劑自由鹼與納布芬自由 驗等效之劑量，上述施用結果可比單獨施用上述搞片 拮抗劑或上述納布芬達成較佳的鎮痛效果。 1 1 2. —種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a) —第一劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、其 前驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述 鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮、納美芬、 納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（OXYLORPHAN)、 赛普諾啡；與（b) —第二劑量之納布芬自由鹼、其前 驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述之 第一劑量與第二劑量係與經靜脈内施用之重量比介於 1比9至1比1 1間之鴉片拮抗劑自由鹼與納布芬自 由鹼等效之劑量，上述施用結果可比單獨施用上述鴉 144 200418475 片拮抗劑或上述納布芬達成較佳的鎮痛效果。 1 1 3 · —種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a) —第一劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、其 前驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述 鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、曱基那曲酮、納美芬、 納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（OXYLORPHAN)、 賽普諾啡；與（b)—第二劑量之納布芬自由鹼、其前 驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述之 第一劑量與第二劑量係與經靜脈内施用之重量比介於 1比1 1至1比1 3間之鴉片拮抗劑自由鹼與納布芬自 由鹼等效之劑量，若5毫克納布芬自由鹼或等效劑量 之納布芬鹽酸鹽、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅藥物、或 上述物質之混合物，並非與0.4毫克納洛酮自由鹼或 等效劑量之納洛嗣鹽酸鹽、其非鹽酸鹽鹽類、其前驅 藥物、或上述物質之混合物經靜脈一並施用，則上述 施用結果可比單獨施用上述鴉片拮抗劑或上述納布芬 達成較佳的鎮痛效果。 1 14. 一種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a) —第一劑量之鴉片拮抗劑自由驗、其 前驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述 鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮、納美芬、 145 200418475 納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（OXYLORPHAN)、 赛普諾啡；與（b) —第二劑量之納布芬自由鹼、其前 驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述之 第一劑量與第二劑量係與經靜脈内施用之重量比介於 1比1 3至1比1 5間之鴉片拮抗劑自由鹼與納布芬自 由鹼等效之劑量，上述施用結果可比單獨施用上述鴉 片拮抗劑或上述納布芬達成較佳的鎮痛效果。 1 1 5. —種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療個體經 黏膜施用（a) —第一劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、其前 驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述鴉 片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮、納美芬、 納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（OXYLORPHAN)、 賽普諾啡；與（b) —第二劑量之納布芬自由鹼、其前 驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述之 第一劑量與第二劑量係與經靜脈内施用之重量比介於 1比1 5至1比2 0間之鴉片拮抗劑自由鹼與納布芬自 由鹼間等效之劑量，上述施用結果可比單獨施用上述 鴉片拮抗劑或上述納布芬達成較佳的鎮痛效果。 1 1 6. —種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a) —第一劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、其 前驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述 146 200418475 鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、曱基那曲酮、納美芬、 納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（OXYLORPHAN)、 赛普諾啡；與（b) —第二劑量之納布芬自由鹼、其前 驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述之 第一劑量與第二劑量係與經靜脈内施用之重量比介於 1比2 0至1比3 0間之鴉片拮抗劑自由鹼與納布芬自 由鹼等效之劑量，上述施用結果可比單獨施用上述鴉 片拮抗劑或上述納布芬達成較佳的鎮痛效果。 1 1 7. —種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療個體經 黏膜施用（a) —第一劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、其前 驅藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，其中上述鴉 片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮、納美芬、 納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（OXYLORPHAN)、 赛普諾啡；與（b) —第二劑量之納布芬自由鹼、前驅 藥物、鹽類、或上述物質之混合物為第2劑，其中上 述之第一劑量與第二劑量係與經靜脈内施用之重量比 介於1比3 0至1比4 9間之鴉片拮抗劑自由鹼與納布 芬自由鹼等效之劑量，上述施用結果可比單獨施用上 述鴉片拮抗劑或上述納布芬達成較佳的鎮痛效果。 1 1 8.如申請專利範圍第1 09至1 1 7項任一項所述之方法， 其中上述之納布芬鹽酸鹽第二劑量為1毫克至5毫 147 200418475 克，或具等效劑量之納布芬自由驗、其前驅藥物、其 非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物。 11 9•如申請專利範圍第109至117項任一項所述之方法， 其中上述之納布芬鹽酸鹽第二劑量為1毫克至1 0毫 克，或具等效劑量之納布芬自由鹼、其前驅藥物、其 非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物。

   120·如申請專利範圍第109至117項任一項所述之方法， 其中上述之納布芬鹽酸鹽第二劑量為1毫克至20毫 克，或具等效劑量之納布芬自由鹼、其前驅藥物、其 非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物。 1 2 1.如申請專利範圍第1 09至1 1 7項任一項所述之方法， 其中上述之納布芬鹽酸鹽第二劑量為1毫克至30毫 克，或具等效劑量之納布芬自由鹼、其前驅藥物、其 φ Λ 1 非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物。 爾 122. 如申請專利範圍第109至121項任一項所述之方法， 其中上述之方法為經鼻腔施用 123. 如申請專利範圍第109至121項任一項所述之方法， 其中上述之方法為經靜脈内施用。 148 200418475 124. 如申請專利範圍第109至121項任一項所述之方法， 其中上述之方法為經肺部施用。 - 125. 如申請專利範圍第109至121項任一項所述之方法， 其中上述之方法為透過皮膚施用。 126. 如申請專利範圍第109至121項任一項所述之方法，· 其中上述之方法為經黏膜施用。 1 27· —種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a)0.02毫克至8毫克鴉片拮抗劑鹽酸鹽 或等效劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、其前驅藥物、其非 鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物，其中上述鴉片拮 抗劑為納洛酮、那曲酮、曱基那曲酮、納美芬、納洛 芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬（OXYLORPHAN)、赛普 φ 諾啡；與（b) —劑量之納布芬自由鹼、其鹽酸鹽、其 前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上述物質之混合物，該 ： 劑量與單獨施用之前述鴉片拮抗劑鹽酸鹽或前述納布 芬相較之下，可達成較高的鎮痛效果。 128. —種藥學組合物，其至少包含（a) 0.02毫克至 8毫克 鴉片拮抗劑鹽酸鹽或等效劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、 149 200418475 其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物， 其中上述鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、甲基那曲酮、 納美芬、納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬 (OXYLORPHAN)、賽普諾啡；與（b) —劑量之納布芬 自由驗、其鹽類、其前驅藥物、其非鹽酸鹽鹽類或上 述物質之混合物，該劑量與單獨施用納布芬成分或鴉 片拮抗劑成分相較之下，可達成較高的鎮痛效果；（c) 一醫藥上可接受載體，且前述醫藥組合物係調配成可 施用於黏膜。 129. —種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 經黏膜施用（a) —劑量之鴉片拮抗劑自由鹼、其前驅 藥物、其鹽類、或上述物質之混合物，該劑量係與經 靜脈施用0 · 02毫克至8毫克鴉片拮抗劑鹽酸鹽具等 效劑量，其中上述鴉片拮抗劑為納洛酮、那曲酮、曱 基那曲酮、納美芬、納洛芬、烯丙左嗎南、氧化洛芬 (OXYLORPHAN)、赛普諾啡；與（b)—劑量之納布芬 自由鹼、其鹽酸鹽、其前驅藥物或上述物質之混合物， 該劑量與單獨施用前述鴉片拮抗劑自由鹼、其前驅藥 物、其鹽類、或上述物質之混合物或前述納布芬劑量 相較之下，可達成較高的鎮痛效果。 1 3 0. —種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的個體 150 200418475 經黏膜施用（a)0.02毫克至 8毫克納洛酮鹽酸鹽 效劑量之納洛酮自由鹼、其前驅藥物、其非鹽酸 類、或上述物質之混合物，與（b) 1毫克至2.5 納布芬鹽酸鹽或等效劑量之納布芬自由鹼、其前 物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物。 1 3 1 · —種治療疼痛之方法，其至少包含對需要治療的 經黏膜施用（a)0.02毫克至 8毫克納洛酮鹽酸鹽 效劑量之納洛酮自由驗、其前驅藥物、其非鹽酸 類、或上述物質之混合物；與（b)8.5毫克至30 納布芬鹽酸鹽或等效劑量之納布芬自由鹼、其前 物、其非鹽酸鹽鹽類、或上述物質之混合物。 或等 m醆 毫克 驅藥 個體 或等 鹽鹽 毫克 驅藥 151