JP2023516090A - 侵襲的外科手技後の炎症およびsrcキナーゼ活性化を阻害するための複合薬 - Google Patents
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Abstract
p-Srcチロシンキナーゼの活性化を阻害する化合物の組合せであって、外傷性外科的介入に起因する炎症ならびにがん性組織の外科的切除後のがん細胞の増殖または転移の処置において特に有用である、化合物の組合せ。
Description
本発明は、特にがんおよび他の医学的課題に対する侵襲的外科手技後の、p-Srcチロシンキナーゼの活性化および炎症を阻害する化合物の組合せに関する。特に好ましい態様では、本発明は、侵襲的外科手技後の炎症、がんの増殖およびがんの転移の予防または処置のための、リドカインおよびメチルナルトレキソンならびにそれらの薬学的に許容される塩の組合せに関する。
キナーゼのSrcファミリー(SFK)のメンバーは、数々のシグナル伝達経路に関与する非受容体型チロシンキナーゼである。SH3およびSH2の触媒ドメインは、SFKメンバー間で強い配列の相違を呈する天然変性「ユニーク」ドメインを介して、膜にアンカリングするSH4ドメインと結合している。過去20年間において、構造的および生化学的な研究が、SFK活性の調節におけるユニークドメインの非常に重要な役割を明らかにし始めている。
Srcは、細胞と基質の接着、遊走および接合部の安定性の調節において基本的な役割を有する非受容体型タンパク質チロシンキナーゼである(Frame, 2004 J. Cell Sci. 117(Pt 7), 989-998)。従って、Src活性を厳密に調節することは、正常な細胞増殖にとって必須である。SrcのC末端近くのリン酸化チロシン(哺乳動物のSrcではTyr530;ニワトリのSrcではTyr527)によって、Srcの不活性状態が得られる。リン酸化チロシンがSrcのSH2ドメインによって認識される一方で、SH3ドメインはSH2ドメインとキナーゼドメインの間のリンカー領域に位置するポリプロリンモチーフと相互作用する。これらの分子内相互作用がキナーゼドメインへのアクセスを制限する(Xu et al., 1997 Nature 385, 595-602)。Tyr530の脱リン酸化に続いてTyr419における自己リン酸化が起こると、キナーゼの完全な活性化がもたらされる。
タンパク質間相互作用または細胞局在における潜在的な役割が、PKA(cAMP依存性タンパク質キナーゼ)によるSer17におけるSrcのリン酸化に対して仮定されている。例えば、3T3線維芽細胞をPDGFで処理すると、その結果、PKAによるSer17のリン酸化の上昇と同時に、Srcが細胞膜から細胞質ゾルへと移動することが観察されている(Walker et al., 1993 J. Biol. Chem. 268, 19552-19558)。この観察は、Srcを脂質二重層にアンカリングする働きをする静電相互作用が、PKAによるSer17のリン酸化によって妨げられる可能性があることを示唆する。PKAによるSer17におけるSrcのリン酸化は、cAMPによるRap1の活性化、細胞外シグナル制御キナーゼの阻害、および細胞増殖の阻害においても必要であるが、このリン酸化がこれらのプロセスを媒介するメカニズムについては知られていない(Obara et al., 2004 J. Cell Sci. 117, 6085-6094)。Amata et al.(Frontiers in Genetics June 2014; Volume 5, Article 181, 1)も参照のこと。
末梢性μオピオイド受容体のアンタゴニストのメチルナルトレキソンは、2008年以降、緩和ケアを受けている進行疾病を有する患者における下剤治療に対する応答が十分でない場合のオピオイド誘発便秘の処置に対して、ごく最近では、慢性疼痛患者におけるオピオイド誘発便秘に対して、米国の食品医薬品局および欧州医薬品庁によって承認されている。メチルナルトレキソンは、血液脳関門を介した通過が制限されているため、鎮痛に影響を与えることなく、オピオイド治療を受けているがん患者に投与することができる。
2008年に、Singleton et al. (Mol Cancer Ther 2008;7(6). June 2008)は、メチルナルトレキソンは、血管内皮増殖因子(VEGF)が誘発するヒト肺毛細血管内皮細胞の増殖および遊走という、がん関連血管新生における2つの基本的な構成要素の阻害に対して、5-FUおよびベバシズマブと共に相乗効果を発揮することを報告した。彼らはまた、ヒト内皮細胞を、ナルトレキソンではなく、メチルナルトレキソンで処理すると、μオピオイド受容体の発現とは無関係に、受容体型タンパク質チロシンホスファターゼの活性が上昇することを観察した。これらの同じ研究者が、続いて、細胞の増殖および遊走、特に血管新生に関連付けられる内皮細胞の増殖および遊走を阻害するためのメチルナルトレキソンの使用について提案するいくつかの特許出願を公表した。Moss et al.によるWO 2007/121447を参照のこと。
2016年には、Janku et al.(Annals of Oncology 27: 2032-2038, 2016)が、進行疾患を有する患者における2つの無作為化プラセボ対照登録試験からプールしたデータを探索し、がんによるものを調査して、通常の臨床用量で投与されたメチルナルトレキソンが、試験期間中の生存期間に影響を及ぼすことができたかどうかを確認した。彼らは、メチルナルトレキソンを用いた処置が全生存期間の延長と関連づけられたと結論し、これによりμオピオイド受容体ががんの進行において役割を果たす可能性があるという前臨床仮説が裏付けられたと結論し、メチルナルトレキソンでμオピオイド受容体を標的化することによりがん治療における更なる検討が保証されると結論づけた。
リドカイン、2-ジエチルアミノアセト-2’,6’-キシリジド(C14H22N2O)は、アミド型局所麻酔薬であり、ヴォーン・ウィリアムズ分類によるクラス1bの抗不整脈剤である。クラス1b抗不整脈剤は、活動電位の0相の間に開口ナトリウムチャネルに結合するものであり、従って、活動電位が最大である時に多くのチャネルを遮断する。リグノカインの承認済みの適応には、浸潤、ブロックもしくは局所適用による局所麻酔、神経軸麻酔、区域麻酔もしくは末梢麻酔、または重篤な心室性不整脈の予防もしくは処置が含まれる。それはまた、慢性疼痛および神経障害性疼痛の管理のためにも広範に使用されており、ごく最近では術後鎮痛および術後回復の管理のための点滴静注薬としても広範に使用されている。リドカインには強力な抗炎症剤としての潜在的な有用性があるものの、これまでのところその使用を実証するための適切に考案された研究がほとんどの臨床環境において不足しており、リドカインはこの特定の適応に対して承認されていない。Weinberg et al., World J Anesthesiol. Jul 27, 2015; 4(2): 17-29。
腫瘍の増殖および転移において、Srcチロシンタンパク質キナーゼおよび細胞間接着分子1が関与する炎症プロセスは重要であるため、Piegeler et al.(Anesthesiology. 2012 September; 117(3): 548-559)は、アミド結合した局所麻酔薬、例えばリドカイン、クロロプロカインおよびロピバカインは、腺がん細胞の遊走に関与する炎症性Srcシグナル伝達を阻害する可能性があるという仮説を立てた。NCI-H838肺がん細胞のSrcシグナル伝達に対するリドカインの効果を評価するため、Piegeler et al.は、細胞を、リドカインで、リドカインの濃度を増やしながら(1nm、1μM、10μM、100μM)20分間処理し、ウエスタンブロットによりSrcのリン酸化について分析した。細胞をリドカインで20分間インキュベーションした後に、チロシン419におけるSrcのリン酸化の用量依存的な減少が観察されたが、この減少は統計学的有意性には達しなかった(クラスカル・ウォリス検定、p=0.146)。しかし、細胞をTNFαと10μMのリドカインで共インキュベーションした後では、73%の有意なTNFα誘発Srcリン酸化の減少が観察された(p=0.012)。
Src-キナーゼのリン酸化の阻害剤を用いたこれまでの取り組みにより、更なる研究のための有望な手段が生まれているが、現実世界での臨床データまたは処置はない。必要とされるのは、Srcキナーゼ活性化を予防するための方法および組成物の改善である。
更に必要とされるのは、がん血管新生およびがん転移に関与する炎症、細胞増殖および細胞遊走を含む、Srcシグナル伝達によって媒介される種々の医学的状態において、潜在的な有用性を有する方法および組成物である。
意外にも、リドカインとメチルナルトレキソンがSrcタンパク質キナーゼの活性化および炎症性シグナル伝達を阻害するために相乗的に働くことが見出され、それゆえ、Srcタンパク質キナーゼ活性化および炎症によって媒介される種々の状態において本組合せを使用することが支持されている。従って、第一の主たる実施形態では、本発明は、侵襲的外科手技に起因する炎症を、必要とするヒトにおいて処置する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、(a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩および(b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本方法はまた、がんの手術後のがんの増殖または拡散を予防するためにも特に有用である。従って、第二の主たる実施形態では、本発明は、がん性腫瘍を除去するために、外科的介入後のがん細胞の増殖または転移を、必要とするヒトにおいて阻害する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、(a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩および(b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
相乗的な組合せが、侵襲的外科手技後の炎症またはSrcタンパク質キナーゼ活性化を抑制するために特に有用である。従って、第三の主たる実施形態では、本発明は、侵襲的外科手技後の、Tyr419におけるSrcチロシンタンパク質キナーゼのリン酸化を、必要とするヒトにおいて阻害する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、(a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩および(b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
第四の主たる実施形態では、本発明は、侵襲的外科手技後のSrcチロシンタンパク質キナーゼのリン酸化によって媒介される細胞のシグナル伝達を、必要とするヒトにおいて阻害する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、(a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩および(b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
第五の主たる実施形態では、本発明は、侵襲的外科手技後のSrcチロシンタンパク質キナーゼのリン酸化によって媒介される疾患を、必要とするヒトにおいて処置する方法であって、前記ヒトに、点滴静注として、(a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩および(b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、単一の剤形におけるリドカインとメチルナルトレキソンの相乗的な組合せにも関する。従って、第六の主たる実施形態では、本発明は、(a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩、(b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩、および(c)1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の更なる利点は、一部は、以下の記載において明記され、一部は、前記記載から明らかになるか、または本発明の実施によって知ることができる。本発明の利点は、特に添付の特許請求の範囲において指摘される要素および組合せによって実現化および達成される。上述の全般的な記載および以下の詳細な記載は共に、単なる例示および説明であって、特許請求される本発明を制限するものではないことを理解されたい。
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、本発明のいくつかの実施形態を図で示し、記載と共に、本発明の原理を説明する助けとなる。
用語の定義および使用
本明細書およびそれに続く特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上別様に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書およびそれに続く特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上別様に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書およびそれに続く特許請求の範囲で使用される場合、「含む(comprise)」という語およびその語の変形、例えば「含む(comprising)」および「含む(comprises)」は、「含むが、それに限定されない」を意味し、例えば他の添加物、構成要素、整数またはステップを除外することを意図していない。要素が、複数の構成要素、ステップまたは条件を含むとして記載される場合、該要素は、任意の組合せのそのような複数を含む、あるいは、構成要素、ステップまたは条件の複数または組合せ「からなる」または「から本質的になる」として記載することもできることを理解されたい。
「治療有効量」とは、代謝プロセスを支持するまたは代謝プロセスに影響を与えるため、あるいは疾患を処置または予防するためにヒトに投与する場合には、そのような、疾患の処置または予防あるいは代謝プロセスの支持または代謝プロセスへの影響をもたらすための十分な量のことを意味する。
範囲の上端とは別に範囲の下端を明示することによって、または特定の数値を明示することによって範囲が与えられる場合、範囲は、数学的に可能なあらゆる下端の変数、上端の変数および特定の数値を選択的に組み合わせることによって定義することができることを理解されたい。同様に、範囲が1つの端点から別の端点に及ぶと定義される場合、該範囲は2つの端点の間の全範囲を包含し、2つの端点は除外することも理解されたい。
「薬物治療」または「処置の方法」が列挙される場合、治療は、任意の許容される剤形を使用して、任意の適した投与経路によって達成できること、および薬物は遊離の塩基、塩またはエステルあるいは他のプロドラッグの一部分として投与できることを理解されたい。
ここで使用される場合、「約」という用語は、医薬品業界において許容され、当業界の製品に固有の変動性、例えば、製造のばらつきおよび時間が誘発する製品の分解に起因する製品強度、塩の選択ならびに分子溶媒和物および水和の程度における差異を補償する。
本発明の文脈では、ここで列挙される疾患の状態のいずれかに関する限り、「処置」という用語は、症状もしくは状態の発生頻度を低下させること、またはそのような状態と関連づけられる少なくとも1つの症状を緩和もしくは軽減すること、またはそのような状態の進行を遅くさせるもしくは逆行させること、またはそのような状態の根底にある代謝プロセスを管理するもしくはそれに影響を与えること、を意味する。本発明の意味の範囲内では、前記用語はまた、オンセットを止めて遅らせること(すなわち、疾患の臨床症状前の期間)、および/または疾患の発症もしくは悪化のリスクを低減させることも意味する。
本発明の組成物に関連して使用される「許容される」というフレーズは、対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)に投与した場合に、生理学的に容認できかつ典型的には有害反応をもたらさないような組成物の分子実体および他の成分に対して言及される。
ここでパーセンテージが与えられる場合、別様の相反する明言がない限り、または周辺文脈から明白でない限り、パーセンテージは重量パーセントであり、比率は重量に基づくことを理解されたい。
化合物が遊離の塩基または塩として存在しているかどうかを示さずに化合物が表現されている場合、遊離の塩基および塩の形態の両方が含まれることを理解されたい。同様に、化合物の重量、用量または比率の範囲が与えられる場合、遊離の塩基および塩の重量に基づいて計算された範囲が含まれることを理解されたい。ただし、特定の塩が挙げられている場合には、範囲は挙げられた塩の重量に対して言及されるものとする。従って、言及が、100mgのリドカイン、または100mgのリドカインもしくはその薬学的に許容される塩、に対してなされる場合、開示は、遊離の塩基としての100mgのリドカイン、遊離の塩基の重量に基づく100mgのリドカイン塩酸塩、または他の塩の中でも特に塩酸塩の重量に基づく100mgのリドカイン塩酸塩、を包含することを理解されたい。言及が100mgのリドカイン塩酸塩に対してなされる場合、開示は、該塩の重量に基づく100mgのリドカイン塩酸塩を包含するとのみ理解されたい。
本発明のいかなる実施形態においても、メチルナルトレキソンの好ましい塩は、メチルナルトレキソン臭化水素酸塩である。本発明のいかなる実施形態においても、リドカインの好ましい塩は、リドカイン塩酸塩である。
ここで列挙される所与の性質または特徴を理解するために分析または試験が必要な場合には、分析または試験は、別様に明記されない限り、米国において薬物製品に適用可能な、2020年1月1日時点で効力のある、米国食品医薬品局(「FDA」)および米国薬局方(「USP」)の適用可能なガイダンス、ドラフトガイダンス、規制および研究論文に従って実施されることを理解されたい。
主たる実施形態
本発明は、主たる実施形態および下位の実施形態に関して記載されるが、主たる実施形態を組み合わせて他の主たる実施形態を定義できること、下位の実施形態を組み合わせて更なる下位の実施形態を定義できること、下位の実施形態および下位の実施形態の組合せを主たる実施形態のすべてと組み合わせて本発明の更なる実施形態を定義できることを理解されたい。数学的または物理的に不可能なことによってのみ、実施形態と下位の実施形態を組み合わせることができる能力は制限される。
本発明は、主たる実施形態および下位の実施形態に関して記載されるが、主たる実施形態を組み合わせて他の主たる実施形態を定義できること、下位の実施形態を組み合わせて更なる下位の実施形態を定義できること、下位の実施形態および下位の実施形態の組合せを主たる実施形態のすべてと組み合わせて本発明の更なる実施形態を定義できることを理解されたい。数学的または物理的に不可能なことによってのみ、実施形態と下位の実施形態を組み合わせることができる能力は制限される。
第一の主たる実施形態では、本発明は、侵襲的外科手技に起因する炎症を、必要とするヒトにおいて処置する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、(a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩および(b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
第二の主たる実施形態では、本発明は、がん性腫瘍を除去するために、外科的介入後のがん細胞の増殖または転移を、必要とするヒトにおいて阻害する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、(a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩および(b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
第三の主たる実施形態では、本発明は、侵襲的外科手技後の、Tyr419におけるSrcチロシンタンパク質キナーゼのリン酸化を、必要とするヒトにおいて阻害する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、(a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩および(b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
第四の主たる実施形態では、本発明は、侵襲的外科手技後のSrcチロシンタンパク質キナーゼのリン酸化によって媒介される細胞のシグナル伝達を、必要とするヒトにおいて阻害する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、(a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩および(b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
第五の主たる実施形態では、本発明は、侵襲的外科手技後のSrcチロシンタンパク質キナーゼのリン酸化によって媒介される疾患を、必要とするヒトにおいて処置する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、(a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩および(b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
第六の主たる実施形態では、本発明は、(a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩、(b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩、および(c)1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
下位の実施形態の考察
本発明の方法を実施するために種々の技術が利用できる。例えば、本発明を、持続点滴静注によって、術前、手術中および/または手術後に実行することができる。
本発明の方法を実施するために種々の技術が利用できる。例えば、本発明を、持続点滴静注によって、術前、手術中および/または手術後に実行することができる。
従って、種々の下位の実施形態では、本発明は、
- 組成物を持続点滴として、手術の前に投与すること、
- 組成物を持続点滴として、手術中に投与すること、
- 組成物を持続点滴として、手術の後に、好ましくは少なくとも24時間または48時間にわたり投与すること、
- 上記の任意の組合せ、
を提供する。
- 組成物を持続点滴として、手術の前に投与すること、
- 組成物を持続点滴として、手術中に投与すること、
- 組成物を持続点滴として、手術の後に、好ましくは少なくとも24時間または48時間にわたり投与すること、
- 上記の任意の組合せ、
を提供する。
最も好ましくは、組成物は、ここで「術前後の」期間と定義される、手術前、手術中および手術後に投与される。
本発明では、低速ボーラスを除外するのに適さない限り、持続点滴静注により低速ボーラスが可能になると理解されるが、好ましい実施形態では、本用語はその従来の意味において使用される。
心合併症についてモニターすることも重要である。従って、好ましい実施形態では、これらのいずれかまたはすべての期間、患者を好ましくは遠隔測定的にモニターする。手術中に遠隔測定的にモニターすることが最も簡便であるが、可能であれば、全段階で遠隔測定式モニタリングが行われるべきである。
手術の前に組成物を点滴によって投与する場合、点滴は、好ましくは、30分~12時間、または30分~6時間にわたって続けて行われる。手術前の点滴は、できるだけ手術に近付けて行われるべきであり、好ましくは、手術の2時間前または30分前までに終わらせるべきである。
手術の後に組成物を点滴によって投与する場合、点滴は、好ましくは、少なくとも6時間行われ、最大で72時間続けることができるが、好ましくは、約48時間または24時間続ける。手術後の点滴は、できるだけ手術に近付けて行われるべきであり、好ましくは、手術後2時間以内または30分以内にすら始めるべきである。好ましい実施形態では、持続点滴は、患者が、手術前、術前後および手術後の期間へと進行するのに従い、弱めずに継続する。
投与するリドカインの量は、1日単位で表すことができる。従って、一般に、リドカインの用量は、1日単位で、10~3000mg、100~2500mg、または200~2000mgの範囲である。代替的な実施形態では、量は、10~100mg、10~50mg、50~100mg、100~200mg、100~150mg、150~200mg、200~300mg、200~250mg、250~300mg、300~400mg、300~350mg、350~400mg、400~500mg、400~450mg、450~500mg、500~600mg、500~550mg、550~600mg、600~700mg、600~650mg、650~700mg、700~800mg、700~750mg、750~800mg、800~900mg、800~850mg、850~900mg、900~100mg、900~950mg、950~1000mg、1000~1100mg、1100~1200mg、1200~1300mg、1300~1400mg、1400~1500mg、1500~1600mg、1600~1700mg、1700~1800mg、1800~2000mg、2000~2200mg、2200~2400mg、2400~2600mg、2500~2800mgまたは2800~3000mgの範囲であり、好ましくは端点を含める。
特に好ましい一式の実施形態では、1日単位でのリドカインの用量は、850~3000mg、950~2500mgまたは1000~2000mgであり、好ましくは端点を含める。
投与するリドカインの量はまた、体重あたりの速度として表すこともできる。従って、リドカインは、好ましくは、持続点滴として、0.5~50mg/kg/日、1~40mg/kg/日または5~30mg/kg/日の速度で投与される。別の選択肢には、0.5~2mg/kg/日、2~5mg/kg/日、5~10mg/kg/日、10~15mg/kg/日、15~20mg/kg/日、20~25mg/kg/日、25~30mg/kg/日、30~35mg/kg/日、35~40mg/kg/日、40~45mg/kg/日が含まれる。
特に好ましい投与の速度は、10~45mg/kg/日、15~35mg/kg/日および20~30mg/kg/日である。意識もうろうなどの望ましくない合併症を防ぐために、用量は常に、5mg/Lを超える血清濃度をもたらす量未満である。
投与するメチルナルトレキソンの量も、1日単位で表すことができる。従って、一般に、メチルナルトレキソンの用量は、1日単位で、0.2~175mg、0.5~100mg、2~20mgまたは5~15mgの範囲である。代替的な実施形態では、量は、0.5~10mg、0.5~5mg、5~10mg、10~20mg、10~15mg、15~20mg、20~30mg、20~25mg、25~30mg、30~40mg、30~35mg、35~40mg、40~50mg、40~45mg、45~50mg、50~60mg、50~55mg、55~60mg、60~70mg、70~80mg、80~90mg、90~100mgまたは100~175mgの範囲であり、好ましくは端点を含める。
点滴静注の特に好ましい速度は、15~150mg/日、20~120mg/日および25~100mg/日であり、好ましくは端点を含める。
体重あたりの速度ベースで表すと、メチルナルトレキソンは、好ましくは、持続点滴静注として、0.02~2.5mg/kg/日、0.05~1mg/kg/日、0.1~0.5mg/kg/日または約0.3mg/kg/日の速度で投与される。代替的な実施形態では、量は、0.02~0.05mg/kg/日、0.05~0.1mg/kg/日、0.1~0.5mg/kg/日、0.5~1mg/kg/日、1~1.5mg/kg/日、1.5~2mg/kg/日または2~2.5mg/kg/日の範囲であり、好ましくは端点を含める。
メチルナルトレキソンの点滴静注の特に好ましい速度は、0.2~2mg/kg/日、0.25~1.75mg/kg/日および0.30~1.5mg/kg/日であり、好ましくは端点を含める。望ましくない心血管系の合併症を防ぐために、メチルナルトレキソンの血漿濃度は常に、1400ng/ml未満に保つ。
リドカインおよびメチルナルトレキソンについてここで与えられる表現のすべての速度と同様に、上述の投与の速度は、組成物が、複数日、丸一日、またはそのうちの一部で投与されるかどうかにかかわらず適用される。しかし、薬物を丸一日より短い期間点滴する場合には、より短い時間で全用量を点滴する必要があり、それに適応させるために、典型的にはより高い速度が採用される。
本発明の組成物における、または本発明に従って投与されるメチルナルトレキソンとリドカインの比率は、好ましくは1:5~1:350または1:20~1:200である。代替的な実施形態では、重量比は、1:5~1:25、1:5~1:15、1:15~1:25、1:25~1:45、1:25~1:35、1:35~1:45、1:45~1:65、1:45~1:55、1:55~1:65、1:65~1:85、1:65~1:75、1:75~1:85、1:85~1:105、1:85~1:95、1:95~1:105、1:05~1:25、1:05~1:15または1:15~1:25の範囲であり、好ましくは端点を含める。
リドカインとメチルナルトレキソンの特に好ましい重量比は、1:10~1:125、1:20~1:100および1:30~1:75の範囲である。
手術前の期間、実際の手術期間および/または手術後の期間中の投与のためのリドカイン塩酸塩とメチルナルトレキソン臭化物の好ましい総量ならびに任意の複合製剤におけるそれらの比率は、
- 1:5~1:350の比率における、0.5~100mgのメチルナルトレキソン臭化物および10~3000mgのリドカイン塩酸塩。
- 1:20~1:200の比率における、0.5~100mgのメチルナルトレキソン臭化物および10~3000mgのリドカイン塩酸塩。
- 1:5~1:350の比率における、2~20mgのメチルナルトレキソン臭化物および100~2500mgのリドカイン塩酸塩。
- 1:20~1:200の比率における、2~20mgのメチルナルトレキソン臭化物および100~2500mgのリドカイン塩酸塩。
- 1:5~1:350の比率における、0.02~2.5mg/kg/日のメチルナルトレキソン臭化物および0.5~50mg/kg/日のリドカイン塩酸塩。
- 1:20~1:200の比率における、0.02~2.5mg/kg/日のメチルナルトレキソン臭化物および0.5~50mg/kg/日のリドカイン塩酸塩。
- 1:5~1:350の比率における、0.1~0.5mg/kg/日のメチルナルトレキソン臭化物および5~30mg/kg/日のリドカイン塩酸塩。
- 1:20~1:200の比率における、0.1~0.5mg/kg/日のメチルナルトレキソン臭化物および5~30mg/kg/日のリドカイン塩酸塩。
繰り返しになるが、手術後の期間中の処置は、好ましくは24時間または48時間続け、これらの期間中の投与にはいつも、好ましくは遠隔測定式モニタリングを伴わせる。
- 1:5~1:350の比率における、0.5~100mgのメチルナルトレキソン臭化物および10~3000mgのリドカイン塩酸塩。
- 1:20~1:200の比率における、0.5~100mgのメチルナルトレキソン臭化物および10~3000mgのリドカイン塩酸塩。
- 1:5~1:350の比率における、2~20mgのメチルナルトレキソン臭化物および100~2500mgのリドカイン塩酸塩。
- 1:20~1:200の比率における、2~20mgのメチルナルトレキソン臭化物および100~2500mgのリドカイン塩酸塩。
- 1:5~1:350の比率における、0.02~2.5mg/kg/日のメチルナルトレキソン臭化物および0.5~50mg/kg/日のリドカイン塩酸塩。
- 1:20~1:200の比率における、0.02~2.5mg/kg/日のメチルナルトレキソン臭化物および0.5~50mg/kg/日のリドカイン塩酸塩。
- 1:5~1:350の比率における、0.1~0.5mg/kg/日のメチルナルトレキソン臭化物および5~30mg/kg/日のリドカイン塩酸塩。
- 1:20~1:200の比率における、0.1~0.5mg/kg/日のメチルナルトレキソン臭化物および5~30mg/kg/日のリドカイン塩酸塩。
繰り返しになるが、手術後の期間中の処置は、好ましくは24時間または48時間続け、これらの期間中の投与にはいつも、好ましくは遠隔測定式モニタリングを伴わせる。
本発明は、侵襲的外科手技を受けている患者において特に有用である。本発明では、侵襲的外科手技とは、皮膚または粘膜ならびに結合組織を貫通または切開する手術手技のことを指し、がん性組織を切除するための手技、臓器移植、股関節および膝関節の置換などを含む。本発明は、小規模および大規模外科的介入の両方を含む。大規模手術は、一般に、より広範な切除が実施される任意の侵襲的手術手技であり、例えば、体腔に入ったり、臓器または組織を除去したり、あるいは正常な解剖学的構造を変えたりする。一般に、間葉系のバリアを開く場合(胸膜腔、腹膜、髄膜)、手術は大規模であるとみなされる。大規模手術は、典型的には、腹腔鏡を介して実施されない。その結果として、本発明の方法は、非腹腔鏡下の手術に特に適する。
本発明は、腫瘍切除において、特に膵臓、腎臓、肝臓、肺、大腸、乳房および膀胱の腫瘍の切除において、特に有用である。従って、例えば、本発明の方法は、腺がん(管および腺房の)、膵管内乳頭粘液性腫瘍、膵腺房細胞がん、腺扁平上皮がん、コロイドがん、巨細胞腫瘍、肝様がん、粘液性嚢胞腫瘍、膵芽腫、漿液性嚢胞腺腫、印環細胞がん、充実性偽乳頭状腫瘍、扁平上皮がんおよび未分化がんを含む、膵外分泌がんの患者を処置するために使用することができる。前記方法はまた、膵神経内分泌腫瘍(機能性または非機能性)あるいは膵島細胞腫瘍を含む膵内分泌がんを処置するために使用することもできる。機能性の神経内分泌腫瘍には、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、ソマトスタチノーマ、VIPomasおよびPPomasが含まれる。前記方法はまた、腎腫瘍、例えば、嫌色素性腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、腎芽腫(ウィルムス腫瘍)、乳頭状腎細胞がん、ASPSCR1-TFE3を伴う原発性腎腫瘍(primary renal ASPSCR1-TFE3 tumor)、または腎細胞がんを処置するために使用することもできる。あるいは、前記方法は、肝腫瘍、例えば、肝芽腫または肝細胞がんを処置するために使用することができる。更に更なる実施形態では、前記方法は、肺腫瘍、例えば、非小細胞がんまたは小細胞がんを処置するために使用することができる。
現発明に従って処置可能な大腸がんには、大腸がんの全症例の95パーセントを占める結腸および直腸の腺がんが含まれるが、原発性大腸リンパ腫、消化管間質腫瘍、平滑筋肉腫、カルチノイド腫瘍および黒色腫も含まれる。現発明によって処置可能な乳がんには、浸潤性乳がん、非浸潤性乳がん、非浸潤性乳管がん(DCIS)、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性小葉がん、異型小葉過形成、炎症性乳がん、乳房肉腫、化生性がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がんおよび乳房乳頭腫(breast papilloma)が含まれる。現発明によって処置可能な膀胱がんには、尿路上皮がん、扁平上皮がん、腺がんおよび小細胞がんが含まれる。がんのタイプとは関係なく、現発明による処置にとって特に好ましいがん性腫瘍は、血管新生プロセスまたはSrcシグナル伝達に依拠するがん性腫瘍である。外科手技において除去される腫瘍のサイズは異なってもよいが、種々の実施形態では、5g、20g、50g、または更には100gよりも大きな組織が除去される。
患者は、化学療法を受けている可能性もある。従って、一実施形態では、患者は抗がん剤を投与されていたことがあるか、または現在投与されている。別の好ましい実施形態では、方法は、オピオイドを併用せずに実施される。
組成物は、好ましくは、滅菌液、または再構成時注射投与用の粉末の形態で存在する。組成物は、好ましくは、注射可能な点滴静注として投与され、それは、先に述べたように、低速ボーラスを含むことができる。組成物は、好ましくは、注射投与用の、単位用量または複数回用量の滅菌液または粉末の形態にある。
注射投与用の調製物には、無菌の水溶液または非水溶液、懸濁液およびエマルションが含まれる。リドカインおよびメチルナルトレキソンを製剤化するのに溶媒はおそらくほとんどの場合必要ではないが、溶媒を使用する場合の適した非水溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)およびオレイン酸エチルなどの注射用の有機エステルが挙げられる。水性担体の例としては、水、生理食塩水、ならびに緩衝媒体、アルコール溶液/水溶液、およびエマルションもしくは懸濁液が挙げられる。注射用ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルブドウ糖液(Ringer’s dextrose)、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液ならびに固定油が挙げられる。静注用ビヒクルには、液体および栄養補給剤、電解質補給剤(例えばリンゲルブドウ糖液に基づくもの)などが含まれる。防腐剤および他の添加物、例えば、他の抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなども含めることができ、または省くこともできる。
無菌注射溶液は、必要量の医薬組成物を、上に列挙した成分の1つまたは組合せを含む適切な溶媒中に混合し、必要に応じて、その後にろ過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒体および上に列挙した成分の中の必要な他の成分を含有する無菌ビヒクル中に、医薬組成物を混合することによって調製する。
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、注射用組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。ここで使用される「単位剤形」は、処置される個体に対する単位投与量として適した、物理的に分離した単位のことを指し、予め決められた量の医薬組成物を含有する各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療的効果をもたらすように計算される。本開示の投与単位形態についての明細は、医薬組成物の特徴および達成されるべき特定の治療効果に関係する。
最後に、メチルナルトレキソンとリドカインを含有する単一組成物に関して本発明を表現してきたが、2つを別々に投与しても同じ治療的効果を得ることが可能であることを理解されたい。
以下の実施例では、数字(例えば、量、温度など)に関する正確性を保証するための努力はなされているが、いくらかの誤差および逸脱は考慮されるべきである。以下の実施例は、ここで特許請求される方法がどのように作製されかつ評価されるかについての完全な開示および記載を当業者に提供するために提示されており、純粋に本発明の例示であることを意図するものであり、本発明者らが彼らの発明と考えるものの範囲を限定することを意図するものではない。
実施例において参照される場合、GeneTexは、カリフォルニア州アーバインにあるGeneTex Biotechnology社のことを指す。Cell Signaling Technologyは、マサチューセッツ州ダンバーズにあるCell Signaling Technology, Inc.のことを指す。Invitrogenは、カリフォルニア州カールスバッドに本社を置くThermo Fisher Scientific社によって販売される、ブランド製品のラインのことを指す。
実施例1
実施例1では、TNFαで処理したKPC105マウス細胞株およびヒト膵がん細胞株中のp-Srcの活性化を、様々な時点において評価した。
実施例1では、TNFαで処理したKPC105マウス細胞株およびヒト膵がん細胞株中のp-Srcの活性化を、様々な時点において評価した。
実験条件
1日目に、6ウェルプレート中の1ウェルあたりに300,000個の細胞が得られるまで、KPC105マウス細胞株およびヒト膵がん細胞株を培養した。2日目に、各細胞株を、20ng/mlのマウスまたはヒトTNFαで2時間処理した。次いで細胞を回収し、リン酸緩衝食塩水で洗浄し、-80℃で保管した。次いで細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ緩衝液を含む、100μlの放射性免疫沈降アッセイ用緩衝液で溶解した。
1日目に、6ウェルプレート中の1ウェルあたりに300,000個の細胞が得られるまで、KPC105マウス細胞株およびヒト膵がん細胞株を培養した。2日目に、各細胞株を、20ng/mlのマウスまたはヒトTNFαで2時間処理した。次いで細胞を回収し、リン酸緩衝食塩水で洗浄し、-80℃で保管した。次いで細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ緩衝液を含む、100μlの放射性免疫沈降アッセイ用緩衝液で溶解した。
次いで、以下の条件下で、ブラッドフォードアッセイを使用して、タンパク質推定を実施した。
- ウエスタンブロットを、p-Srcタンパク質のブロッキング後に6Mのグアニジン塩酸塩でストリッピングして、総Srcタンパク質でプローブした。
- 15ウェルを有する10% SDS-PAGE、ブロッキング:p-Srcのブロットに対して、5%のウシ血清アルブミン、P-Src-Tyr416(GeneTex GTX81151)Rb:5%のウシ血清アルブミン中に1:1000、一晩。
- 総Src(Cell Signaling Technology 2108S)Rb mAb 5%ミルク中に1:1000で一晩。
- GAPDH(Invitrogen#AM4300):5%ミルク中に1:5000で一晩。
- 洗浄:4×5分間で、毎回1xTBSTを用いた。
- p-Srcタンパク質に対しては50%のfemto、総SrcおよびGAPDHタンパク質に対しては手製のECLを使用して現像した。
- ウエスタンブロットを、p-Srcタンパク質のブロッキング後に6Mのグアニジン塩酸塩でストリッピングして、総Srcタンパク質でプローブした。
- 15ウェルを有する10% SDS-PAGE、ブロッキング:p-Srcのブロットに対して、5%のウシ血清アルブミン、P-Src-Tyr416(GeneTex GTX81151)Rb:5%のウシ血清アルブミン中に1:1000、一晩。
- 総Src(Cell Signaling Technology 2108S)Rb mAb 5%ミルク中に1:1000で一晩。
- GAPDH(Invitrogen#AM4300):5%ミルク中に1:5000で一晩。
- 洗浄:4×5分間で、毎回1xTBSTを用いた。
- p-Srcタンパク質に対しては50%のfemto、総SrcおよびGAPDHタンパク質に対しては手製のECLを使用して現像した。
結果
図1に報告するように、TNFα(20ng/ml)での処理中に、KPC105マウス細胞株およびヒト膵がん細胞株の両方において、45分の曝露後にSrcタンパク質の最大活性化がみられる。
図1に報告するように、TNFα(20ng/ml)での処理中に、KPC105マウス細胞株およびヒト膵がん細胞株の両方において、45分の曝露後にSrcタンパク質の最大活性化がみられる。
実施例2
実施例2では、30分間インキュベートしたヒト膵がん細胞中での、用量を増加させたリドカインのp-Src阻害能を評価した。
実施例2では、30分間インキュベートしたヒト膵がん細胞中での、用量を増加させたリドカインのp-Src阻害能を評価した。
実験条件
1日目に、6ウェルプレート中の1ウェルあたりに300,000個の細胞が得られるまで、膵がん細胞を培養した。2日目に、細胞を、0、0.5、1、5、10、15、30、50および100μMのリドカインで30分間処理した。次いでプレートを回収し、リン酸緩衝食塩水で洗浄し、-80℃で保管した。その後細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ緩衝液を含む、100μlの放射性免疫沈降アッセイ用緩衝液で溶解した。
1日目に、6ウェルプレート中の1ウェルあたりに300,000個の細胞が得られるまで、膵がん細胞を培養した。2日目に、細胞を、0、0.5、1、5、10、15、30、50および100μMのリドカインで30分間処理した。次いでプレートを回収し、リン酸緩衝食塩水で洗浄し、-80℃で保管した。その後細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ緩衝液を含む、100μlの放射性免疫沈降アッセイ用緩衝液で溶解した。
以下の条件下で、ブラッドフォードアッセイを使用して、タンパク質推定を行った。
- ウエスタンブロットを、リン酸化Srcタンパク質のブロッキング後に6Mのグアニジン塩酸塩でストリッピングして、総Srcタンパク質でプローブした。
- 10% SDS-PAGE 10ウェル、ブロッキング:p-Srcのブロットに対して、5%のウシ血清アルブミン。
- P-Src-Tyr416(GeneTex GTX81151)Rb:5%のウシ血清アルブミン中に1:1000、一晩。
- 総Src(Cell Signaling Technology 2108S)Rb mAb 5%ミルク中に1:1000で一晩。
- GAPDH(Invitrogen#AM4300):5%ミルク中に1:5000で一晩。
- 洗浄:4×5分間で、毎回1xTBSTを用いた。
- p-Srcタンパク質に対しては50%のfemto、総SrcおよびGAPDHタンパク質に対しては手製のECL基質を使用して現像した。
- ウエスタンブロットを、リン酸化Srcタンパク質のブロッキング後に6Mのグアニジン塩酸塩でストリッピングして、総Srcタンパク質でプローブした。
- 10% SDS-PAGE 10ウェル、ブロッキング:p-Srcのブロットに対して、5%のウシ血清アルブミン。
- P-Src-Tyr416(GeneTex GTX81151)Rb:5%のウシ血清アルブミン中に1:1000、一晩。
- 総Src(Cell Signaling Technology 2108S)Rb mAb 5%ミルク中に1:1000で一晩。
- GAPDH(Invitrogen#AM4300):5%ミルク中に1:5000で一晩。
- 洗浄:4×5分間で、毎回1xTBSTを用いた。
- p-Srcタンパク質に対しては50%のfemto、総SrcおよびGAPDHタンパク質に対しては手製のECL基質を使用して現像した。
結果
図2に報告するように、リドカインは、ヒト膵がん細胞中で、10μMおよび15μMの用量を起点に、30分の処理後に、p-Srcタンパク質のレベルを低減させた。
図2に報告するように、リドカインは、ヒト膵がん細胞中で、10μMおよび15μMの用量を起点に、30分の処理後に、p-Srcタンパク質のレベルを低減させた。
実施例3
実施例3では、30分間インキュベートしたマウスKPC105細胞中での、用量を増加させたリドカインのp-Src阻害能を評価した。
実施例3では、30分間インキュベートしたマウスKPC105細胞中での、用量を増加させたリドカインのp-Src阻害能を評価した。
実験条件
1日目に、6ウェルプレート中の1ウェルあたりに300,000個の細胞が得られるまで、マウスKPC105細胞を培養した。2日目に、細胞を、0、0.5、1、5、10、15、30、50および100μMのリドカインで30分間処理した。次いでプレートを回収し、リン酸緩衝食塩水で洗浄し、-80℃で保管した。その後細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ緩衝液を含む、100μlの放射性免疫沈降アッセイ用緩衝液で溶解した。
1日目に、6ウェルプレート中の1ウェルあたりに300,000個の細胞が得られるまで、マウスKPC105細胞を培養した。2日目に、細胞を、0、0.5、1、5、10、15、30、50および100μMのリドカインで30分間処理した。次いでプレートを回収し、リン酸緩衝食塩水で洗浄し、-80℃で保管した。その後細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ緩衝液を含む、100μlの放射性免疫沈降アッセイ用緩衝液で溶解した。
以下の条件下で、ブラッドフォードアッセイを使用して、タンパク質推定を行った。
- ウエスタンブロットを、p-Srcタンパク質のブロッキング後に6Mのグアニジン塩酸塩でストリッピングして、総Srcタンパク質でプローブした。
- 10% SDS-PAGE 10ウェル、ブロッキング:p-Srcのブロットに対して、5%のウシ血清アルブミン。
- P-Src-Tyr416(GeneTex GTX81151)Rb:5%のウシ血清アルブミン中に1:1000、一晩。
- 総Src(Cell Signaling Technology 2108S)Rb mAb 5%ミルク中に1:1000で一晩。
- GAPDH(Invitrogen# AM4300):5%ミルク中に1:5000で一晩。
- 洗浄:4×5分間で、毎回1xTBSTを用いる。
- p-Srcタンパク質に対しては50%のfemto、総SrcおよびGAPDHタンパク質に対しては手製のECL基質を使用して現像した。
- ウエスタンブロットを、p-Srcタンパク質のブロッキング後に6Mのグアニジン塩酸塩でストリッピングして、総Srcタンパク質でプローブした。
- 10% SDS-PAGE 10ウェル、ブロッキング:p-Srcのブロットに対して、5%のウシ血清アルブミン。
- P-Src-Tyr416(GeneTex GTX81151)Rb:5%のウシ血清アルブミン中に1:1000、一晩。
- 総Src(Cell Signaling Technology 2108S)Rb mAb 5%ミルク中に1:1000で一晩。
- GAPDH(Invitrogen# AM4300):5%ミルク中に1:5000で一晩。
- 洗浄:4×5分間で、毎回1xTBSTを用いる。
- p-Srcタンパク質に対しては50%のfemto、総SrcおよびGAPDHタンパク質に対しては手製のECL基質を使用して現像した。
結果
図3に報告するように、リドカインは、KPC105細胞中で、10μMの用量を起点に、30分の処理後に、p-Srcタンパク質のレベルを低減させた。
図3に報告するように、リドカインは、KPC105細胞中で、10μMの用量を起点に、30分の処理後に、p-Srcタンパク質のレベルを低減させた。
実施例4
実施例4では、10μMのリドカインで処理したマウスKPC105細胞中の内在性Srcおよびp-Srcを、様々な時点において評価した。図4Aおよび図4Bに示すように、どの時点においても、総Srcはリドカインの曝露による影響を受けなかった。p-Srcに関しては、リドカインは、15分後~6時間までSrcのリン酸化を減じ、最大効果は15分および30分において観察された。
実施例4では、10μMのリドカインで処理したマウスKPC105細胞中の内在性Srcおよびp-Srcを、様々な時点において評価した。図4Aおよび図4Bに示すように、どの時点においても、総Srcはリドカインの曝露による影響を受けなかった。p-Srcに関しては、リドカインは、15分後~6時間までSrcのリン酸化を減じ、最大効果は15分および30分において観察された。
実施例5
実施例5では、10μMのリドカインで処理したマウスKPC105細胞中では、様々な時点に対して、およびメチルナルトレキソンの用量を増加させながら、インキュベーションの1時間後に、内在性Srcおよびp-Srcを評価した。ウエスタンブロットのバンド形成パターンは、15μg/レーン(NP40可溶化物)の10% SDS PAGEを使用して、6時間(リドカイン)および1時間(メチルナルトレキソン)かけて生成させた。図5Aおよび図5Bに報告するように、総Srcはリドカインまたはメチルナルトレキソンによる影響を受けなかった。対照的に、リドカインはSrcリン酸化を30分、1時間、2時間および6時間において減じたが、各時点におけるバンド形成パターンには一貫性がなかった。メチルナルトレキソンは、50nMを超える濃度において、1時間のインキュベーション後にSrcリン酸化を減じた。
実施例5では、10μMのリドカインで処理したマウスKPC105細胞中では、様々な時点に対して、およびメチルナルトレキソンの用量を増加させながら、インキュベーションの1時間後に、内在性Srcおよびp-Srcを評価した。ウエスタンブロットのバンド形成パターンは、15μg/レーン(NP40可溶化物)の10% SDS PAGEを使用して、6時間(リドカイン)および1時間(メチルナルトレキソン)かけて生成させた。図5Aおよび図5Bに報告するように、総Srcはリドカインまたはメチルナルトレキソンによる影響を受けなかった。対照的に、リドカインはSrcリン酸化を30分、1時間、2時間および6時間において減じたが、各時点におけるバンド形成パターンには一貫性がなかった。メチルナルトレキソンは、50nMを超える濃度において、1時間のインキュベーション後にSrcリン酸化を減じた。
実施例6
実施例5における我々のメチルナルトレキソンを用いた先の実験後に、我々は、より少ない量のタンパク質をロードしかつ細胞をメチルナルトレキソンで1時間よりも長くインキュベートして、100nMのメチルナルトレキソンで処理したKPC105細胞中の内在性Srcおよびp-Srcを様々な時点において評価することを決めた。
実施例5における我々のメチルナルトレキソンを用いた先の実験後に、我々は、より少ない量のタンパク質をロードしかつ細胞をメチルナルトレキソンで1時間よりも長くインキュベートして、100nMのメチルナルトレキソンで処理したKPC105細胞中の内在性Srcおよびp-Srcを様々な時点において評価することを決めた。
実験条件
- P-Src-Tyr416(GeneTex#GTX81151)Rb:5%のウシ血清アルブミン中に1:1000で、4℃で一晩。
- 10μg/レーン(NP40可溶化物)、10% SDS PAGE。
- 総Src(CST#2108S)Rb mAb 5%のウシ血清アルブミン中に1:1000で、4℃で一晩。
- P-Src-Tyr416(GeneTex#GTX81151)Rb:5%のウシ血清アルブミン中に1:1000で、4℃で一晩。
- 10μg/レーン(NP40可溶化物)、10% SDS PAGE。
- 総Src(CST#2108S)Rb mAb 5%のウシ血清アルブミン中に1:1000で、4℃で一晩。
結果
図6に報告するように、100nmのメチルナルトレキソンは、2時間を起点にKPC105細胞中のSrcのリン酸化を減じ、最大効果は、2、4および6時間において観察される。
図6に報告するように、100nmのメチルナルトレキソンは、2時間を起点にKPC105細胞中のSrcのリン酸化を減じ、最大効果は、2、4および6時間において観察される。
実施例7
実施例7では、10μMのリドカイン+100nMのメチルナルトレキソンの組合せで処理したKPC105細胞中の内在性Srcおよびリン酸化SRCを、様々な時点において評価した。
実験条件
- P-Src-Tyr416(GeneTex#GTX81151)Rb:5%のウシ血清アルブミン中に1:1000で、室温で3時間
- 10μg/レーン(NP40可溶化物)、10% SDS PAGE
- 総Src(CST#2108S)Rb mAb 5%のウシ血清アルブミン中に1:1000で、室温で3時間
実施例7では、10μMのリドカイン+100nMのメチルナルトレキソンの組合せで処理したKPC105細胞中の内在性Srcおよびリン酸化SRCを、様々な時点において評価した。
実験条件
- P-Src-Tyr416(GeneTex#GTX81151)Rb:5%のウシ血清アルブミン中に1:1000で、室温で3時間
- 10μg/レーン(NP40可溶化物)、10% SDS PAGE
- 総Src(CST#2108S)Rb mAb 5%のウシ血清アルブミン中に1:1000で、室温で3時間
結果
図7では、10μMのリドカイン+100nmのメチルナルトレキソンの組合せが、15分を起点に6時間にわたって、KPC105細胞中のSrcのリン酸化を一貫して減じることを報告する。
図7では、10μMのリドカイン+100nmのメチルナルトレキソンの組合せが、15分を起点に6時間にわたって、KPC105細胞中のSrcのリン酸化を一貫して減じることを報告する。
実施例8
実施例8では、10μMのリドカイン(L)、100nMのメチルナルトレキソン(M)、または10μMのリドカイン+100nMのメチルナルトレキソンの組合せ(L+M)で個別に処理したKPC105細胞中の内在性Srcおよびリン酸化Srcを、様々な時点において評価した。
実施例8では、10μMのリドカイン(L)、100nMのメチルナルトレキソン(M)、または10μMのリドカイン+100nMのメチルナルトレキソンの組合せ(L+M)で個別に処理したKPC105細胞中の内在性Srcおよびリン酸化Srcを、様々な時点において評価した。
実験条件
- P-Src-Tyr416(GeneTex#GTX81151)、5%のウシ血清アルブミン中に1:2000で、4℃で一晩
- 総Src(CST#2108S)、5%のウシ血清アルブミン中に1:3000で、4℃で一晩
- ビンキュリン(ProteinTech)、5%のミルク中に1:4000で、4℃で一晩
- P-Src-Tyr416(GeneTex#GTX81151)、5%のウシ血清アルブミン中に1:2000で、4℃で一晩
- 総Src(CST#2108S)、5%のウシ血清アルブミン中に1:3000で、4℃で一晩
- ビンキュリン(ProteinTech)、5%のミルク中に1:4000で、4℃で一晩
結果
図8に示すように、リドカインは、1時間の曝露後に総Srcを減少させ、かつ1時間の曝露後にSrcのリン酸化を減じた。メチルナルトレキソンは、1時間の曝露後に総Srcを減少させ、かつ1時間の曝露後にSrcのリン酸化を減じた。リドカイン+メチルナルトレキソンは、30分の曝露後に総Srcを減少させ(両者単独よりも早くに)、かつ30分、1時間、2時間および6時間においてSrcのリン酸化を減じた。6時間において、リドカインとメチルナルトレキソンの組合せは、リドカイン単独、メチルナルトレキソン単独、または非処理対照と比較して、著しく効果的であった。
図8に示すように、リドカインは、1時間の曝露後に総Srcを減少させ、かつ1時間の曝露後にSrcのリン酸化を減じた。メチルナルトレキソンは、1時間の曝露後に総Srcを減少させ、かつ1時間の曝露後にSrcのリン酸化を減じた。リドカイン+メチルナルトレキソンは、30分の曝露後に総Srcを減少させ(両者単独よりも早くに)、かつ30分、1時間、2時間および6時間においてSrcのリン酸化を減じた。6時間において、リドカインとメチルナルトレキソンの組合せは、リドカイン単独、メチルナルトレキソン単独、または非処理対照と比較して、著しく効果的であった。
実施例9
実施例9では、実施例8とは異なるタンパク質をロードするのに使用して、10μMのリドカイン(L)、100nMのメチルナルトレキソン(M)、および10μMのリドカイン+100nMのメチルナルトレキソンの組合せ(L+M)で個別に処理したKPC105細胞中の内在性Srcおよびp-Srcを、様々な時点において評価した。
実施例9では、実施例8とは異なるタンパク質をロードするのに使用して、10μMのリドカイン(L)、100nMのメチルナルトレキソン(M)、および10μMのリドカイン+100nMのメチルナルトレキソンの組合せ(L+M)で個別に処理したKPC105細胞中の内在性Srcおよびp-Srcを、様々な時点において評価した。
実験条件
- P-Src-Tyr416(GeneTex#GTX81151)、5%のウシ血清アルブミン中に1:2000で、4Cで一晩
- 総Src(CST#2108S)、5%のウシ血清アルブミン中に1:3000で、4Cで一晩
- P-Src-Tyr416(GeneTex#GTX81151)、5%のウシ血清アルブミン中に1:2000で、4Cで一晩
- 総Src(CST#2108S)、5%のウシ血清アルブミン中に1:3000で、4Cで一晩
結果
図9に報告するように、実施例8とほぼ同じ結果が得られた。
図9に報告するように、実施例8とほぼ同じ結果が得られた。
実施例10
実施例10では、ヒト膵がん細胞株(AsPc1)中の総Srcおよびp-Src発現に対する、1時間の、10μMのリドカイン(L)、100nMのメチルナルトレキソン(M)および10μMのリドカイン+100nMのメチルナルトレキソンの組合せ(L+M)の効果を評価した。
実施例10では、ヒト膵がん細胞株(AsPc1)中の総Srcおよびp-Src発現に対する、1時間の、10μMのリドカイン(L)、100nMのメチルナルトレキソン(M)および10μMのリドカイン+100nMのメチルナルトレキソンの組合せ(L+M)の効果を評価した。
実験条件
- P-Src-Tyr416(GeneTex#GTX81151)、5%のウシ血清アルブミン中に1:2000で、室温で4時間
- 総Src(CST#2108S):5%のウシ血清アルブミン中に1:3000で、室温で4時間
- P-Src-Tyr416(GeneTex#GTX81151)、5%のウシ血清アルブミン中に1:2000で、室温で4時間
- 総Src(CST#2108S):5%のウシ血清アルブミン中に1:3000で、室温で4時間
結果
図10に示すように、リドカインとメチルナルトレキソンは、単独および組合せで、1時間後に、AsPc1ヒト膵がん細胞中のp-Src活性を減じた。Srcの正規化後の暫定的な結果は、メチルナルトレキソンの曝露によるSrcの増加がないことを示す。
図10に示すように、リドカインとメチルナルトレキソンは、単独および組合せで、1時間後に、AsPc1ヒト膵がん細胞中のp-Src活性を減じた。Srcの正規化後の暫定的な結果は、メチルナルトレキソンの曝露によるSrcの増加がないことを示す。
実施例11
実施例11では、ヒト膵がん細胞株(MiaPaCa 2)中の総Srcおよびp-Src発現に対する、1時間の、10μMのリドカイン(L)、100nMのメチルナルトレキソン(M)および10μMのリドカイン+100nMのメチルナルトレキソンの組合せ(L+M)の効果を評価した。実験条件は、実施例10と同一であった。図11に報告するように、両薬物は、単独および組合せで、1時間後に、MiaPaCa 2ヒト膵臓細胞中のp-Srcを減じた。
実施例11では、ヒト膵がん細胞株(MiaPaCa 2)中の総Srcおよびp-Src発現に対する、1時間の、10μMのリドカイン(L)、100nMのメチルナルトレキソン(M)および10μMのリドカイン+100nMのメチルナルトレキソンの組合せ(L+M)の効果を評価した。実験条件は、実施例10と同一であった。図11に報告するように、両薬物は、単独および組合せで、1時間後に、MiaPaCa 2ヒト膵臓細胞中のp-Srcを減じた。
実施例12
実施例12では、新鮮な培地中での、ヒト膵がん細胞株(Panc1)中の総Srcおよびp-Src発現に対する、最大6時間までの複数の時点における、10μMのリドカイン(L)、100nMのメチルナルトレキソン(M)および10μMのリドカイン+100nMのメチルナルトレキソンの組合せ(L+M)の効果を評価した。実験条件は、実施例10と同一であった。図12で報告するように、リドカインそれだけでは、p-Srcの減少に対して一貫性のない効果を示した。メチルナルトレキソンそれだけでは、30分および1時間において、初めのうちは、p-Srcを減少させた。対照的に、リドカイン+メチルナルトレキソンの組合せは、30分以降、p-Srcを一貫して減少させた。
実施例12では、新鮮な培地中での、ヒト膵がん細胞株(Panc1)中の総Srcおよびp-Src発現に対する、最大6時間までの複数の時点における、10μMのリドカイン(L)、100nMのメチルナルトレキソン(M)および10μMのリドカイン+100nMのメチルナルトレキソンの組合せ(L+M)の効果を評価した。実験条件は、実施例10と同一であった。図12で報告するように、リドカインそれだけでは、p-Srcの減少に対して一貫性のない効果を示した。メチルナルトレキソンそれだけでは、30分および1時間において、初めのうちは、p-Srcを減少させた。対照的に、リドカイン+メチルナルトレキソンの組合せは、30分以降、p-Srcを一貫して減少させた。
実施例13
全身性炎症のリポ多糖(LPS)モデルは、急性炎症に対する新規治療法のインパクトを探索するための最も許容されるモデルの1つとして報告されている。LPSはグラム陰性細菌由来の遍在するエンドトキシンであり、ヒトおよび動物において炎症促進性疾患を誘発することが知られている。我々は、免役適格性のC57BL/6マウスにおけるLPS誘発炎症モデルにおける、リドカインまたはメチルナルトレキソン単独あるいはリドカインとメチルナルトレキソンの組合せの役割を調べた。
全身性炎症のリポ多糖(LPS)モデルは、急性炎症に対する新規治療法のインパクトを探索するための最も許容されるモデルの1つとして報告されている。LPSはグラム陰性細菌由来の遍在するエンドトキシンであり、ヒトおよび動物において炎症促進性疾患を誘発することが知られている。我々は、免役適格性のC57BL/6マウスにおけるLPS誘発炎症モデルにおける、リドカインまたはメチルナルトレキソン単独あるいはリドカインとメチルナルトレキソンの組合せの役割を調べた。
実験の詳細
C57BL/6Jマウス(6~8週間)を、Charles River Laboratories(USA)から購入し、使用前に少なくとも1週間順化させた。すべてのマウスは、病原体フリー施設内で飼育した。マウスにLPSを24時間投与した。24時間後、表1に示すように、マウスを、リドカイン単独またはメチルナルトレキソン単独あるいは両方の組合せのいずれかで処置した。
C57BL/6Jマウス(6~8週間)を、Charles River Laboratories(USA)から購入し、使用前に少なくとも1週間順化させた。すべてのマウスは、病原体フリー施設内で飼育した。マウスにLPSを24時間投与した。24時間後、表1に示すように、マウスを、リドカイン単独またはメチルナルトレキソン単独あるいは両方の組合せのいずれかで処置した。
研究の終わりにあたって、血液および組織サンプルを更なる研究のために回収した。血漿は、LEGENDplex(商標)マウス炎症パネル(BioLegend社、USA)キットの使用後にフローサイトメトリーを使用して炎症促進性サイトカインを決定するために使用した。肺および脾臓の組織サンプルは、マクロファージおよびナチュラルキラー(NK)細胞、B細胞、T細胞およびそのサブセットを含む免疫細胞に対するヘマトキシリンおよびエオジン(H&E)染色ならびに免疫組織化学分析のために使用した。病理組織診断および免疫組織化学的検査(IHC)のために、組織サンプルを、パラフィンブロックから4μmの薄切を切り取ることによって調製した。IHC染色を、先に記載された方法によって実施した。画像は、明視野顕微鏡(ニコンの顕微鏡)を使用して取り込んだ。2人の独立した研究者が、H&Eおよびすべての免疫組織化学染色を評価した。スライドのスコアリングについては、各研究者が組織を評価し、先に記載したように、0(発現なし)から4+(強力で均一な発現)のスコアを与えた。データは、Graph Pad Prismソフトウェアを使用して、平均値±SDまたは平均値±SEMのいずれかで表した。
結果および考察
1.リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、肺および脾臓におけるLPS誘発病理学的異常を減少させる。
急性肺傷害は、死亡(40~60%)につながる恐れがある重症疾病である。肺胞上皮の傷害および肺水腫に続いて、好中球浸潤が、肺炎症に起因する主な病理学的変化として報告されている。従って、リドカイン単独、メチルナルトレキソン単独、またはリドカインとメチルナルトレキソンの組合せの、炎症における治療有効性を明らかにするために、C57BL/6マウスをLPSでチャレンジした後に、表1に記載される薬物単独または薬物の組合せで処置した。研究の終わりにあたってマウスを屠殺し、肺および脾臓からの組織薄切を、病理組織学的検査のために使用した。H&E染色は、LPSでチャレンジした、生理食塩水処置群、またはリドカイン単独処置群、またはメチルナルトレキソン単独処置群において、血管周囲の浮腫ならびに血管およびリンパ管内部の混合細胞浸潤の蓄積を示した(図13A)。しかし、リドカインとメチルナルトレキソンの併用で処置したLPSチャレンジマウスの肺においては、H&E染色によって示される病理組織学的変化はわずかであった(図13A)。
1.リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、肺および脾臓におけるLPS誘発病理学的異常を減少させる。
急性肺傷害は、死亡(40~60%)につながる恐れがある重症疾病である。肺胞上皮の傷害および肺水腫に続いて、好中球浸潤が、肺炎症に起因する主な病理学的変化として報告されている。従って、リドカイン単独、メチルナルトレキソン単独、またはリドカインとメチルナルトレキソンの組合せの、炎症における治療有効性を明らかにするために、C57BL/6マウスをLPSでチャレンジした後に、表1に記載される薬物単独または薬物の組合せで処置した。研究の終わりにあたってマウスを屠殺し、肺および脾臓からの組織薄切を、病理組織学的検査のために使用した。H&E染色は、LPSでチャレンジした、生理食塩水処置群、またはリドカイン単独処置群、またはメチルナルトレキソン単独処置群において、血管周囲の浮腫ならびに血管およびリンパ管内部の混合細胞浸潤の蓄積を示した(図13A)。しかし、リドカインとメチルナルトレキソンの併用で処置したLPSチャレンジマウスの肺においては、H&E染色によって示される病理組織学的変化はわずかであった(図13A)。
肺炎症は免疫浸潤によって堅固に調節されており、高い免疫ろ液(immune filtrate)を伴う臓器は、顕著により大きな炎症を表す。脾臓は、老化赤血球を取り除く機能、血液の蓄えを維持する機能、および免疫系において顕著な役割を果たす機能を有する。従って、我々は、LPS誘発炎症マウスモデルを使用して、表1に示すように、リドカインまたはメチルナルトレキソン単独あるいは両薬物の組合せの、脾臓の病態生理における治療有効性を調べた。組織学的検査は、生理食塩水またはリドカイン単独またはメチルナルトレキソン単独で処置したLPSチャレンジマウスにおいて、軽度の浮腫に加え、赤色髄中の赤血球数の増加を明らかにしたが、リドカインとメチルナルトレキソンの組合せで処置したマウスが脾臓中に示した病理学的変化はわずかであった(図13B)。まとめると、リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置により、肺および脾臓におけるLPS誘発病理学的異常は減少する。
2.リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、血清のLPS誘発炎症促進性サイトカインを減少させる。
グラム陰性細菌感染は急性肺傷害の主要因であり、グラム陰性細菌の細胞壁の主成分であるLPSは、炎症性メディエーターの放出に対する主要な刺激となる。従って、我々は、血清のLPS誘発炎症性サイトカインプロファイルに対する、リドカイン単独、メチルナルトレキソン単独またはリドカインとメチルナルトレキソンの組合せの効果を測定した。メーカーの仕様書のとおりに、LEGENDplex(商標)マウス炎症パネル(BioLegend、USA)キットの使用後にフローサイトメトリーを使用して、表1に記載の薬物で処置した対照およびLPSチャレンジマウスの血清中のマウス炎症性サイトカインを測定した。リドカイン単独、メチルナルトレキソン単独、またはリドカインとメチルナルトレキソンの組合せで処置したマウスにおいて、インターロイキン1アルファ(IL1α)およびインターフェロンガンマ(IFNγ)のレベルにわずかな変化があった(図14Aおよび図14B)。しかし、LPSでチャレンジし、リドカインとメチルナルトレキソンの併用で処置したマウスにおいては、血清の腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、単球走化性タンパク質1(MCP1)、インターロイキン10(IL10)、インターロイキン6(IL6)およびインターロイキン17A(IL17A)のレベルが減少していることが分かった(図14C~図14G)。IL1、IL6、IL17A、MCP1およびTNFαは、炎症性シグナル伝達と関連づけられる炎症促進性サイトカインである。まとめると、これらの研究結果は、リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置には、炎症性シグナル伝達を抑制する可能性があることを示す。
グラム陰性細菌感染は急性肺傷害の主要因であり、グラム陰性細菌の細胞壁の主成分であるLPSは、炎症性メディエーターの放出に対する主要な刺激となる。従って、我々は、血清のLPS誘発炎症性サイトカインプロファイルに対する、リドカイン単独、メチルナルトレキソン単独またはリドカインとメチルナルトレキソンの組合せの効果を測定した。メーカーの仕様書のとおりに、LEGENDplex(商標)マウス炎症パネル(BioLegend、USA)キットの使用後にフローサイトメトリーを使用して、表1に記載の薬物で処置した対照およびLPSチャレンジマウスの血清中のマウス炎症性サイトカインを測定した。リドカイン単独、メチルナルトレキソン単独、またはリドカインとメチルナルトレキソンの組合せで処置したマウスにおいて、インターロイキン1アルファ(IL1α)およびインターフェロンガンマ(IFNγ)のレベルにわずかな変化があった(図14Aおよび図14B)。しかし、LPSでチャレンジし、リドカインとメチルナルトレキソンの併用で処置したマウスにおいては、血清の腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、単球走化性タンパク質1(MCP1)、インターロイキン10(IL10)、インターロイキン6(IL6)およびインターロイキン17A(IL17A)のレベルが減少していることが分かった(図14C~図14G)。IL1、IL6、IL17A、MCP1およびTNFαは、炎症性シグナル伝達と関連づけられる炎症促進性サイトカインである。まとめると、これらの研究結果は、リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置には、炎症性シグナル伝達を抑制する可能性があることを示す。
3.リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、肺および脾臓におけるLPS誘発マクロファージおよびナチュラルキラー(NK)細胞を減少させる。
自然および適応免疫系の両方が、炎症において重要な役割を果たす。自然免疫系の種々のメンバーのうち、マクロファージは炎症の調節において非常に重要である。マクロファージに対してLPSがアジュバント効果を及ぼし、それが、TNFαおよびIL6などの炎症促進性サイトカインの初期の産生によって定義される炎症カスケードをもたらすことが報告されている。更にLPSは、Toll様受容体4(TLR4)を介して単球/マクロファージを刺激し、それが炎症性メディエーターの産生を増強する一連のシグナル伝達イベントの活性化をもたらすことが知られている。血清のLPS誘発TNFαおよびIL6のレベルは、リドカインとメチルナルトレキソンの併用で処置したマウスにおいてダウンレギュレートされるため、我々は、抗マウスF4/80抗体を使用して、肺および脾臓の薄切中のマクロファージ状態を、IHC染色により決定した。IHCの結果は、リドカインまたはメチルナルトレキソンのどちらか単独で処置したLPSチャレンジマウスからの肺および脾臓の薄切における、F4/80陽性領域の部分的な減少を示した(図15Aおよび図15B)。しかし、LPSチャレンジマウスにおけるリドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、肺および脾臓におけるF4/80陽性領域を抑えた(図15Aおよび図15B)。NK細胞は自然免疫のユニークなメディエーターであり、細胞障害活性および炎症促進性サイトカインの分泌に関与する。LPS誘発宿主応答に対する様々なリンパ球集団の影響を徹底的に詳細に分析するために、我々は、リドカイン単独、メチルナルトレキソン単独、または両薬剤/薬物の組合せの肺および脾臓中のNK細胞の浸潤について明らかにした。我々は、肺および脾臓の薄切中のNK細胞の状態を、抗マウスNK1.1抗体を使用して、IHC染色により明らかにした。結果は、リドカインとメチルナルトレキソンの組合せで処置したLPSチャレンジマウスの肺および脾臓における、NK1.1陽性領域の減少を示した(図16Aおよび16B)。これらのIHCの結果を合わせると、リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、マクロファージおよびNK細胞が媒介する炎症性シグナル伝達に強く影響する可能性があることが示唆される。
自然および適応免疫系の両方が、炎症において重要な役割を果たす。自然免疫系の種々のメンバーのうち、マクロファージは炎症の調節において非常に重要である。マクロファージに対してLPSがアジュバント効果を及ぼし、それが、TNFαおよびIL6などの炎症促進性サイトカインの初期の産生によって定義される炎症カスケードをもたらすことが報告されている。更にLPSは、Toll様受容体4(TLR4)を介して単球/マクロファージを刺激し、それが炎症性メディエーターの産生を増強する一連のシグナル伝達イベントの活性化をもたらすことが知られている。血清のLPS誘発TNFαおよびIL6のレベルは、リドカインとメチルナルトレキソンの併用で処置したマウスにおいてダウンレギュレートされるため、我々は、抗マウスF4/80抗体を使用して、肺および脾臓の薄切中のマクロファージ状態を、IHC染色により決定した。IHCの結果は、リドカインまたはメチルナルトレキソンのどちらか単独で処置したLPSチャレンジマウスからの肺および脾臓の薄切における、F4/80陽性領域の部分的な減少を示した(図15Aおよび図15B)。しかし、LPSチャレンジマウスにおけるリドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、肺および脾臓におけるF4/80陽性領域を抑えた(図15Aおよび図15B)。NK細胞は自然免疫のユニークなメディエーターであり、細胞障害活性および炎症促進性サイトカインの分泌に関与する。LPS誘発宿主応答に対する様々なリンパ球集団の影響を徹底的に詳細に分析するために、我々は、リドカイン単独、メチルナルトレキソン単独、または両薬剤/薬物の組合せの肺および脾臓中のNK細胞の浸潤について明らかにした。我々は、肺および脾臓の薄切中のNK細胞の状態を、抗マウスNK1.1抗体を使用して、IHC染色により明らかにした。結果は、リドカインとメチルナルトレキソンの組合せで処置したLPSチャレンジマウスの肺および脾臓における、NK1.1陽性領域の減少を示した(図16Aおよび16B)。これらのIHCの結果を合わせると、リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、マクロファージおよびNK細胞が媒介する炎症性シグナル伝達に強く影響する可能性があることが示唆される。
4.リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、肺および脾臓におけるLPS誘発B細胞を減少させる。
TLRは、LPSを含む微生物の生成物に応答して自然免疫細胞中でシグナルを伝達することにより、病原体に対する免疫応答において非常に重要な役割を果たす。TLRは、マクロファージ上に発現する以外に、抗体が媒介する免疫応答に貢献するB細胞上にも発現している。従って、リドカイン単独、またはメチルナルトレキソン単独、またはリドカインとメチルナルトレキソンの組合せの、肺および脾臓中のB細胞に対する効果を理解するために、我々は、抗マウスCD19抗体を使用して、IHC染色を実施した。IHCの結果は、リドカインとメチルナルトレキソンと共に処置したLPSチャレンジマウスからの肺および脾臓の薄切において、CD19陽性領域の部分的な増加を示した(図17Aおよび図17B)。まとめると、これらの結果は、リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、LPS誘発炎症においてB細胞集団を増加させることを示唆する。
TLRは、LPSを含む微生物の生成物に応答して自然免疫細胞中でシグナルを伝達することにより、病原体に対する免疫応答において非常に重要な役割を果たす。TLRは、マクロファージ上に発現する以外に、抗体が媒介する免疫応答に貢献するB細胞上にも発現している。従って、リドカイン単独、またはメチルナルトレキソン単独、またはリドカインとメチルナルトレキソンの組合せの、肺および脾臓中のB細胞に対する効果を理解するために、我々は、抗マウスCD19抗体を使用して、IHC染色を実施した。IHCの結果は、リドカインとメチルナルトレキソンと共に処置したLPSチャレンジマウスからの肺および脾臓の薄切において、CD19陽性領域の部分的な増加を示した(図17Aおよび図17B)。まとめると、これらの結果は、リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、LPS誘発炎症においてB細胞集団を増加させることを示唆する。
5.リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、肺および脾臓におけるLPS誘発T細胞およびサブセットを増加させる。
B細胞と同様に、T細胞は、適応免疫系の別のメンバーである。炎症プロセスが進行するにつれて、炎症促進性サイトカインの産生により、T細胞およびサブセットの低応答性が誘発される。LPSチャレンジマウスの肺および脾臓中のT細胞、CD4+およびCD8+T細胞の浸潤における、リドカイン単独、またはメチルナルトレキソン単独、または両薬物の組合せのインパクトを理解するために、我々は、抗マウスCD3抗体、抗マウスCD4抗体および抗マウスCD8抗体のそれぞれを使用して、肺および脾臓の薄切におけるIHC染色を実施した。IHCの結果は、リドカインとメチルナルトレキソンの組合せで処置したマウスからの肺および脾臓の薄切において、CD3、CD4およびCD8陽性領域の増加を示した(図18~図20)。T細胞の抑制は、免疫機能不全の一因となる。LPSは、末梢血単核細胞(PBMC)において、迅速かつ用量依存的にインターロイキン2(IL2)の産生およびT細胞の増殖を抑制することができると報告されている。まとめると、これらの結果は、リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、LPS誘発炎症において、T細胞の機能を改善する可能性を有する可能性があることを示唆する。
B細胞と同様に、T細胞は、適応免疫系の別のメンバーである。炎症プロセスが進行するにつれて、炎症促進性サイトカインの産生により、T細胞およびサブセットの低応答性が誘発される。LPSチャレンジマウスの肺および脾臓中のT細胞、CD4+およびCD8+T細胞の浸潤における、リドカイン単独、またはメチルナルトレキソン単独、または両薬物の組合せのインパクトを理解するために、我々は、抗マウスCD3抗体、抗マウスCD4抗体および抗マウスCD8抗体のそれぞれを使用して、肺および脾臓の薄切におけるIHC染色を実施した。IHCの結果は、リドカインとメチルナルトレキソンの組合せで処置したマウスからの肺および脾臓の薄切において、CD3、CD4およびCD8陽性領域の増加を示した(図18~図20)。T細胞の抑制は、免疫機能不全の一因となる。LPSは、末梢血単核細胞(PBMC)において、迅速かつ用量依存的にインターロイキン2(IL2)の産生およびT細胞の増殖を抑制することができると報告されている。まとめると、これらの結果は、リドカインとメチルナルトレキソンの併用処置は、LPS誘発炎症において、T細胞の機能を改善する可能性を有する可能性があることを示唆する。
結論:
要約すると、前記結果は、リドカイン単独またはメチルナルトレキソン単独がマウスモデルにおいてLPS誘発炎症を部分的に軽減する可能性があること、およびリドカインとメチルナルトレキソンの併用処置が炎症状態の処置に潜在的に使用できる可能性があることを示す。
要約すると、前記結果は、リドカイン単独またはメチルナルトレキソン単独がマウスモデルにおいてLPS誘発炎症を部分的に軽減する可能性があること、およびリドカインとメチルナルトレキソンの併用処置が炎症状態の処置に潜在的に使用できる可能性があることを示す。
実施例14
本実施例では、高度に侵襲的な外科手技から生じる炎症および痛みを予防および管理(すなわち術後の鎮痛)するためのプロコールを明記する。本プロトコールはがんの手術を含むが、がん専用の別のプロトコールが実施例15において与えられる。本プロトコールは、表2に記載の点滴静注速度において、9種の可能な投薬範囲(dosing range)の組合せのうちの1つにおいて、表3に記載のリドカインとメチルナルトレキソンの重量比において、全部で27種の投薬範囲と比率の組合せに対して実施される。投与されるリドカインおよびメチルナルトレキソンの用量は、常に、患者の心血管系に対するリスク、特に心不整脈を引き起こすリスクに基づきかつメチルナルトレキソンについては下痢を誘発する用量またはオピオイド誘発便秘を処置する用量に基づく個々の成分の最大耐用量未満である。望ましくない心血管系の合併症を防ぐために、メチルナルトレキソンの血漿濃度は常に、1400ng/ml未満に保つ。同様に、リドカイン血漿濃度は、意識もうろうなどの合併症を回避するために、常に5mg/L未満に保つ。
本実施例では、高度に侵襲的な外科手技から生じる炎症および痛みを予防および管理(すなわち術後の鎮痛)するためのプロコールを明記する。本プロトコールはがんの手術を含むが、がん専用の別のプロトコールが実施例15において与えられる。本プロトコールは、表2に記載の点滴静注速度において、9種の可能な投薬範囲(dosing range)の組合せのうちの1つにおいて、表3に記載のリドカインとメチルナルトレキソンの重量比において、全部で27種の投薬範囲と比率の組合せに対して実施される。投与されるリドカインおよびメチルナルトレキソンの用量は、常に、患者の心血管系に対するリスク、特に心不整脈を引き起こすリスクに基づきかつメチルナルトレキソンについては下痢を誘発する用量またはオピオイド誘発便秘を処置する用量に基づく個々の成分の最大耐用量未満である。望ましくない心血管系の合併症を防ぐために、メチルナルトレキソンの血漿濃度は常に、1400ng/ml未満に保つ。同様に、リドカイン血漿濃度は、意識もうろうなどの合併症を回避するために、常に5mg/L未満に保つ。
外科手技(非腹腔鏡下):
- 胸部手術、整形外科手術および腹部手術
- 痔核切除術およびバニオン切除術
- 股関節または膝関節形成術、鼠径ヘルニア術
- 腫瘍切除術、特に乳房および膵臓中の腫瘍
- 骨肉腫(患肢温存手術、切断術または回転形成術)
臨床的改善:
- 処置停止の24時間後、48時間後、72時間後または1週間後における痛みの低減
- 処置停止の24時間後、48時間後、72時間後または1週間後における炎症性バイオマーカーにおける改善
- 急性期(処置後0~24時間)または遅延相(処置後24~120時間)あるいは両相の間の、手術後オピオイド使用の低減
- 自立して歩行できるまでの時間
- 術後罹患率の改善
- 手術後の生存期間の改善
投薬レジメン(入院患者または外来患者の環境に対する):
- 術前後の点滴は、手術の約15分~2時間前に開始し、手術の約24時間後または48時間後まで続ける(好ましくは遠隔測定モニタリング下で)
- 胸部手術、整形外科手術および腹部手術
- 痔核切除術およびバニオン切除術
- 股関節または膝関節形成術、鼠径ヘルニア術
- 腫瘍切除術、特に乳房および膵臓中の腫瘍
- 骨肉腫(患肢温存手術、切断術または回転形成術)
臨床的改善:
- 処置停止の24時間後、48時間後、72時間後または1週間後における痛みの低減
- 処置停止の24時間後、48時間後、72時間後または1週間後における炎症性バイオマーカーにおける改善
- 急性期(処置後0~24時間)または遅延相(処置後24~120時間)あるいは両相の間の、手術後オピオイド使用の低減
- 自立して歩行できるまでの時間
- 術後罹患率の改善
- 手術後の生存期間の改善
投薬レジメン(入院患者または外来患者の環境に対する):
- 術前後の点滴は、手術の約15分~2時間前に開始し、手術の約24時間後または48時間後まで続ける(好ましくは遠隔測定モニタリング下で)
実施例15
本実施例では、がん性腫瘍を除去するための侵襲的外科手技の間およびその後に起こるがん細胞の遊走(すなわち転移)を予防および管理するためのプロコールを明記する。本プロトコールは、実施例14および表2に記載の点滴静注速度と同じ点滴静注速度において、実施例14および表3に記載のリドカインとメチルナルトレキソンの重量比およびモル比において、全部で27種の投薬範囲と比率の組合せに対して実施される。投与されるリドカインおよびメチルナルトレキソンの用量は、常に、患者の心血管系に対するリスク、特に心不整脈を引き起こすリスクに基づきかつメチルナルトレキソンについては下痢を誘発する用量またはオピオイド誘発便秘を処置する用量に基づく個々の成分の最大耐用量未満である。具体的には、メチルナルトレキソン血漿濃度は1400ng/ml未満に保ち、リドカイン血漿濃度は常に5mg/L未満に保つ。
本実施例では、がん性腫瘍を除去するための侵襲的外科手技の間およびその後に起こるがん細胞の遊走(すなわち転移)を予防および管理するためのプロコールを明記する。本プロトコールは、実施例14および表2に記載の点滴静注速度と同じ点滴静注速度において、実施例14および表3に記載のリドカインとメチルナルトレキソンの重量比およびモル比において、全部で27種の投薬範囲と比率の組合せに対して実施される。投与されるリドカインおよびメチルナルトレキソンの用量は、常に、患者の心血管系に対するリスク、特に心不整脈を引き起こすリスクに基づきかつメチルナルトレキソンについては下痢を誘発する用量またはオピオイド誘発便秘を処置する用量に基づく個々の成分の最大耐用量未満である。具体的には、メチルナルトレキソン血漿濃度は1400ng/ml未満に保ち、リドカイン血漿濃度は常に5mg/L未満に保つ。
外科手技(非腹腔鏡下):
- 胸部手術、整形外科手術および腹部手術
- 腫瘍切除術、特に乳房および膵臓の腫瘍
- 骨肉腫(患肢温存手術、切断術または回転形成術)
臨床的改善:
- 処置停止の24時間後、48時間後、72時間後または1週間後における痛みの低減
- 処置停止の24時間後、48時間後、72時間後または1週間後における炎症性バイオマーカーにおける改善
- 急性期(処置後0~24時間)または遅延相(処置後24~120時間)あるいは両相の間の、手術後オピオイド使用の低減
- 術後罹患率の改善
- 手術後の生存期間の改善
投薬レジメン(入院患者または外来患者の環境に対する):
- 術前後の点滴は、手術の約15分~2時間前に開始し、手術の約24時間後または48時間後まで続ける(好ましくは遠隔測定モニタリング下で)。
- 胸部手術、整形外科手術および腹部手術
- 腫瘍切除術、特に乳房および膵臓の腫瘍
- 骨肉腫(患肢温存手術、切断術または回転形成術)
臨床的改善:
- 処置停止の24時間後、48時間後、72時間後または1週間後における痛みの低減
- 処置停止の24時間後、48時間後、72時間後または1週間後における炎症性バイオマーカーにおける改善
- 急性期(処置後0~24時間)または遅延相(処置後24~120時間)あるいは両相の間の、手術後オピオイド使用の低減
- 術後罹患率の改善
- 手術後の生存期間の改善
投薬レジメン(入院患者または外来患者の環境に対する):
- 術前後の点滴は、手術の約15分~2時間前に開始し、手術の約24時間後または48時間後まで続ける(好ましくは遠隔測定モニタリング下で)。
本出願全体にわたって、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示内容の全体が、本発明が関係する現況技術をより完全に記載するために、ここで参照により本出願に組み込まれる。本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明において種々の改変および変更を行うことができるということは、当業者にとって明らかである。本発明の他の実施形態が、本明細書の検討およびここで開示される発明の実施により、当業者に明らかになるであろう。本明細書および実施例は単に例示としてみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲によって示されるものとする。
Claims (33)
- 侵襲的外科手技に起因する炎症を、必要とするヒトにおいて処置する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、
a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩、および
b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩
を含む薬学的に許容される組成物を投与することを含む、方法。 - がん性腫瘍を除去するために、侵襲的外科手技後のがん細胞の増殖または転移を、必要とするヒトにおいて阻害する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、
a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩、および
b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩
を含む薬学的に許容される組成物を投与することを含む、方法。 - 侵襲的外科手技後のTyr419におけるSrcチロシンタンパク質キナーゼのリン酸化を、必要とするヒトにおいて阻害する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、
a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩、および
b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩
を含む薬学的に許容される組成物を投与することを含む、方法。 - 侵襲的外科手技後のSrcチロシンタンパク質キナーゼのリン酸化によって媒介される細胞のシグナル伝達を、必要とするヒトにおいて阻害する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、
a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩、および
b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩
を含む薬学的に許容される組成物を投与することを含む、方法。 - 侵襲的外科手技後のSrcチロシンタンパク質キナーゼのリン酸化によって媒介される疾患を、必要とするヒトにおいて処置する方法であって、前記ヒトに点滴静注として、
a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩、および
b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩
を含む薬学的に許容される組成物を投与することを含む、方法。 - 手術が非腹腔鏡下での腫瘍切除であり、好ましくは乳房、膵臓または骨肉腫からの腫瘍切除である、請求項1に記載の方法。
- 患者が、手術後の生存期間の改善または術後罹患率の低減を経験する、請求項1に記載の方法。
- 手術が、
a)胸部手術、整形外科手術および腹部手術、
b)痔核切除術およびバニオン切除術、
c)股関節形成術,膝関節形成術,および鼠径ヘルニア術、ならびに
d)腫瘍切除であり、好ましくは乳房、膵臓または骨肉腫からの腫瘍切除
から選択される非腹腔鏡下での手術である、請求項2に記載の方法。 - 患者が、
a)処置の24時間後、48時間後、72時間後または1週間後における痛みの低減、
b)急性期(処置後0~24時間)または遅延相(処置後24~120時間)の間の、手術後オピオイド使用の低減、
c)自立して歩行できるようになるまでの時間の低減、または
d)術後罹患率の低減
を経験する、請求項2に記載の方法。 - a)前記組成物を持続点滴として、手技の前に投与すること、
b)前記組成物を持続点滴として、手技の間に投与すること、
c)前記組成物を持続点滴として、手技の後に投与すること、または
d)(a)~(c)の任意の組合せ
を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。 - 前記組成物を術前後の期間に投与することを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、リドカイン塩酸塩として投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、10~3000mgの一日量において投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記メチルナルトレキソンが、メチルナルトレキソン臭化物として投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記メチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩が、0.2~175mgの一日量において投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、10~3000mgの一日量において投与され、前記メチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩が、0.2~175mgの一日量において投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、10~45mg/kg/日の速度で投与され、前記メチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩が、0.2~2mg/kg/日の速度で投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、15~35mg/kg/日の速度で投与され、前記メチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩が、0.25~1.75mg/kg/日の速度で投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、20~30mg/kg/日の速度で投与され、前記メチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩が、0.35~1.5mg/kg/日の速度で投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記メチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩と、リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、1:10~1:125の重量比で投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記メチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩と、リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、1:10~1:125の重量比で投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記メチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩と、リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、1:10~1:125の重量比で投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記メチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩と、リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、1:10~1:125の重量比で投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記患者が、血管新生プロセスに依拠するがん性腫瘍を患っている、請求項11に記載の方法。
- 前記患者が、膵臓、腎臓、肝臓、肺、結腸、直腸、乳房、膀胱または骨の腫瘍を患っている、請求項11に記載の方法。
- メチルナルトレキソンの用量が、血漿メチルナルトレキソン濃度を1400ng/mL以下まで増加させ、リドカインの用量が、血漿リドカイン濃度を5mg/L以下まで増加させる、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- a)治療有効量のリドカインまたはその薬学的に許容される塩、
b)治療有効量のメチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩、および
c)1種以上の薬学的に許容される担体
を含む、滅菌液または粉末の形態の静注医薬組成物。 - 静注投与用の単位用量または複数回用量の滅菌液または粉末の形態の、請求項27に記載の静注医薬組成物。
- 前記リドカインが、リドカイン塩酸塩の形態である、請求項27に記載の静注医薬組成物。
- 前記メチルナルトレキソンが、メチルナルトレキソン臭化物として存在する、請求項27に記載の静注医薬組成物。
- 前記メチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩と、リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、1:10~1:125の重量比で存在する、請求項27に記載の静注医薬組成物。
- 前記メチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩と、リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、1:20~1:100の重量比で存在する、請求項27に記載の静注医薬組成物。
- 前記メチルナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩と、リドカインまたはその薬学的に許容される塩が、1:30~1:75の重量比で存在する、請求項27に記載の静注医薬組成物。
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