TW200418451A - Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same - Google Patents

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200418451 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 1發明範固 本發明係關於氨基甲酸酯前藥，合成此種氨基甲酸酯前藥 之方法，及採用此種氨基甲酸酯前藥之治療方法。 【先前技術】 2發明背景 前藥設計係代表藥物傳輸之一種途徑，經常被採用以掩蓋 不期望樂物性質，包括但不限於低生物利用率、缺乏位置 專一性、化學不安定性、毒性、免疫性及助長病患不良順 應性之因素’譬如不好的味道、氣味或不期望之投藥模式 。一般而言，前藥係為化學衍生物，其可在活體内經生物 代謝，以提供能夠施加治療作用之活性藥物分子。 但是’現行前藥通常具有一些缺點，限制其實際應用，譬 如需要特定酵素消化，這可使得前藥不適合或至少較不可 使用於活體内用途；有毒中間物之產生；以及複雜及/或昂 貴合成途徑。一般期望提供相對於先前技藝中之前藥，具 有經改良特性之新穎前藥，以及製造與使用此種前藥之方 法。本發明係提供此種前藥與方法。 【發明内容】 3發明摘述 本發明係揭示包含經修飾氨基甲酸酯鏈結之前藥化合物。 此氨基甲酸酯鏈結已自正常氨基甲酸酯鏈結（_〇_c(〇)_NH_)被 修飾，以致N-H鍵結中之η係被對另一種官能基之鏈結所置 88979 200418451 換，譬如酸胺、硫醯胺、醯亞胺、硫醯亞胺、脲、硫脲、 氨基甲酸酿、硫代氨基甲酸酯及其類似基團（意即在來自氨 基甲酸酯之NH鍵結中之氮，亦為在醯胺、硫醯胺、醯亞胺 、硫S盈亞胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯及 其類似基團中之氮）。在氨基甲酸酯部份基團之羰基中之〇 ，可被NH、N_烷基、N-芳基或S置換。所形成之部份基團可 具有經改良之生物降解能力，因此係提供經改良之藥物釋 出特性，例如相對於包含標準氨基甲酸酯部份基團之前藥。 與現存之氨基甲酸酯基團對照，其只允許形成含有羥基及 /或胺化合物之前藥，而本發明技術允許使化合物官能基化 G括I酸胺、备基及/或硫基，以及酸胺類、硫醯胺類 、醯亞胺類、硫醯亞胺類、脲類、硫脲類、氨基甲酸酯類 、硫代氨基甲酸酯類、磺醯胺類、磺醯亞胺類、磷醯胺類 等。 / 前藥可製自包含此等部份基團之任何藥物，其附帶條件是 其中有官能基存在，且不想在該官能基處形成似氨基甲酸 酯部份基團，一般可能期望保護官能基，且在前藥合成完 成後，能夠去除保護官能基。 么此技術允許使親水性、親脂性及/或兩親性聚合體連接3 前藥，其可幫助允許化合物通過胃而不會降解，及/或保言 不安定肽與蛋白質免於酵素降解》特別是在連接聚乙二2 部份基團之情況中’兩個或多個PEG單位之存在，可㈣ 加〈保護以隔離酵素，譬如蛋白酶，否則其將不利地影_ 蛋白質或肽。 88979 200418451 狀此他 1可用以治療母體化合物對其具有利用性之任何症 :吊允許藥物之口服投藥，否則其僅能 或猎由靜脈内投藥方式投予。 射 A 4 衣二具體貫施例中，此莘 則樂可具有經改爽之醫藥特性，壁 匕+ 解度、較大之化學安定性及原本樂物較大之溶 、 /或較咼 < 生物利用率。再者， 於某些具ft實施財，此等前藥可比其他已知前藥更容易 地及/或更具成本有效地製備。 於一項具體實施例中，此等前藥具有下式：

D 义

XR式I 其中： X 為 0、S 或 NR’，

Rf係個別地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之 芳基、芳坑基、經取代之芳烷基、烷芳基或經取代之烷芳 基， π經取代π當應用於規基、芳基、燒芳基及芳燒基時，係指 取代基，選自烷基、烯基、雜環基、環烷基、芳基（包括雜 芳基）、芳基、芳燒基、鹵基（例如F、Cl、Br或I)、燒氧 基 '胺 '三氟烷基（譬如三氟甲基）、-CN、-N02、-SR，、-Ν3 、-C(=0)NR’2、-NR，C(=0)Rn、-C(=0)R’、-C(=0)0R，、-0C(=0)R，、 -NR，S02R，、-0C(=0)NR，2、-NR，C(=0)0R，、-S02R，及-S02NR，2， D為生物活性劑（n藥物n)，其包含官能基，譬如脲、硫脲 、醯胺、硫醯胺、醯亞胺、硫醯亞胺、氨基甲酸酯、硫代 88979 200418451 氨基甲酸醋、磺醯胺、磺醯亞胺、磷醯胺等，或其最初包 各輕基、胺、硫醇及/或羧酸基，其中此種基團已被修飾而 呈脉、硫脲、醯胺、硫醯胺、醯亞胺、硫醯亞胺、氨基甲 酸酿、硫代氨基甲酸酯、磺醯胺、磺醯亞胺、磷醯胺等之 形式， 於D與C=X部份基團（譬如羰基）間之鏈結，係經過_N_鏈結 ，在被偶合至式I中之c=x部份基團之前，由脲、硫脲、醯 胺& 胺、醯亞胺、硫醯亞胺、氨基甲酸酯、硫代氨基 甲酸酯、磺醯胺、磺醯亞胺、磷醯胺等之中所存在之NH基 團开y成，而造成官能基’其係比傳統氨基甲酸酯官能基可 更容易地水解， 且R為’’修飾用部份基團”。 於一項較佳具體實施例中，式〗之_C(X)XR部份係為_c(〇)〇r ，且-C(0)0R基團之羰基部份基團係偶合至]〇之脲、硫脲、 醯胺、硫醯胺、醯亞胺、硫醯亞胺、氨基甲酸酯、硫代氨 基甲酸酯、磺醯胺、磺醯亞胺、磷醯胺部份基團之_νή_官能 基，以致D <胺頁能基及-C(〇)〇R基團之羰基部份與氧，係 形成可水解氨基甲酸酯部份基團。 π修飾用邵份基團”係以提供前藥具有所要性質之方式，修 飾原本樂物之各種特性。例如，此部份基團可修飾藥物， 其方式疋提供樂物在某些環境中具有經改良之安定性，增 加藥物之親水性或疏水性，增加藥物越過細胞膜之能力，曰 增加藥物越過血液-腦部障壁之能力或使藥物瞄準某一受體 、細胞（例如腫瘤細胞）、組織或器官。於一項具體實施例 88979 -10- 200418451 R為曰W鉍D之化學安定性之部份基團，以致使此前藥 在特定環境巾比藥物本身更具化學安定性。 在"二具m貝施例中，譬如醯亞胺類、硫醯亞胺類、磺醯 亞胺頦等’其中有兩個—c(〇)_N_、_C(S)_N_、（神^)斗及/或 S〇2 N-邵份基團，對此等部份基團之鏈結之一可為對藥物 而另一個可為對修飾用部份基團R，如本文中所述。 式I化合物之一個子集具有下式：

TD、X及R均如上文定義。 式I化合物之另一個子集具有下式：

〇R式III 其中D、X及R均如上文定義。 此等產物比藥物本身具有不同程度之化學安定性及/或生 物予活I·生在—些環境中，此等前藥係比藥物本身更安定 ’且在此種環境中’可達成較大藥物生物制率。在其他 環境中，此等前藥係、比原'本藥物較不安定，或可具有如原 本藥物之相同安定性，但此前藥係、為不活性及/或相對於藥 物本身顯示減少之副作用。這可提供活性藥物之持續釋出 ’而無與較大劑量有關聯之共存副作用。 亦描述包含此等前藥之醫藥組合物、合成該前藥之方法及 88979 -11 - 200418451 使用該前藥之治療方法。 4具體實施例之詳細說明 現在針對本文中所述之具體實施例說明本發明。 :本本:；可以不同形式具體表現，且不應被解；為受限 万、又中所才疋出《具體實施例。而是提供此等且體电 ，以致此揭示内容將為徹底且完全，且將對熟諳 整地輸送本發明之範園。 、、、 -者儿 4·1術語與定義 除：另有定義，否則於本文中使用之所 :㈣::般熟請本發明所歸屬技藝者通常所瞭解::: :我。於本X發明說明中所用之術語，係僅為描述特定且 祖貫施例並非意欲成為本發明之限制。本 提及之所有公報、專利申請案、專利及其 以其全文併於本文供參考， 4貝、”’，均 不肀精由其品牌名稱所指 稱<任何有品牌藥物之包裝插入物亦然。 單數形式” 一個”、”一種π ，除非内文另有明白指示。係一包括複數形式 ;歹二2:明書及本又所提出之申請專利範圍中使用時 ，下列術語具有所指示之意義： ”燒芳基”係指包含芳基取代基之燒基部份基團。 ”兩親性”係意謂溶解在水與脂質兩者中之能力，而”兩親 性部份基團"與”兩親物"術語係意謂一種部份基團，為 兩親性，及/或當其連接至纽或非纽藥物時增加所 形成共輛物之兩親性，例如舰姻酸寡聚物、^ 88979 •12- 200418451 寡聚物。 芳Γ環基或方族’’係指3至10，較佳為5與6-員環芳族與雜 "基係‘包含燒基取代基之芳基部份基團。 "生物活m指可以本發明方式共輛之任何 劑（意即包含齡脸：r、、、 ’、 „ 凡醯胺、醯亞胺、硫醯亞胺、脲、硫脲 、氧基甲酸醋、硫代氨基甲酸醋、績醯胺、續驢亞胺、鱗 «或類似官能基之藥劑’或其包含錢、硫醇胺及厂戈叛 =能基’其㈣基、硫醇、胺及/或錢官能基係經修飾 Γ:上述官能基形式之-)。"母體化合物，，、"原本藥物"、 未共輛藥物"及"母體藥物”術語，亦使用於本文中，鱼 樂”―詞呈對&，並可指如本文中定義之生物活性劑"’除 非另有明確指明。 勺16坑氧基”含有個碳原子在直鍵或分枝鍵中，且亦 環烷基，與含有(^_6環烷基部份基團之烷氧基。 ”化學安定性”係指特定化合物在生理學環境中之安定性。 化子士足性係指生物活性劑或前藥在一些環境中之 :疋性，其特徵為以下狀態，譬如但不限於血漿之存在、 酉母之存在、肝臟勻漿之存在、酸性條件之存在及 條件之存在。 ’’環烷基”含有3至8個碳原子。適當環烷基之實例包括但 不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及 基。 〒 前藥之，，有效量”，當於本文中提供時，係指提供所要治療 88979 • 13 - 200418451 效果之無毒性但足量之前藥。正如將於下文指出者，所需 要之確實量係隨著、病患而改變，依年齡、病患之一般症狀 、被治療症狀之嚴重性、所投予之特定生物活性劑等而定 。在任何個別病例中之適當”有效，，量，可由一般熟諳此藝 者參考相關教科書與文獻及/或利用例行實驗術決定。 鹵素’’係為氯、破、氟或溴。 ”雜芳基’，含有3至10個成員，較佳為5或6個成員，包含一 或多個雜原子，選自氧、硫及氮。適當5·員環雜芳基部份基 團之貫例’包括唉喃基、ρ塞吩基、ρ比洛基、咪也基、$嗤 基、喧嗤基、異嘮唑基、異嘧唑基、四唑基、三唑基及说 峡基。適當6-員環雜芳基部份基團之實例，包括吡啶基、喊 呢基、峨呼基及嗒畊基，其中吡啶基與嘧啶基係為較佳。 雜％基’’含有3至1〇個成員，包含一或多個雜原子，選自 氧 &及氮。適當雜環基部份基團之實例包括但不限於六 氫吡哫基、嗎福啉基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡 唑基、異嘧唑啶基、嘧唑啶基、異四氫嘮唑基、四氫啰唑 基/、氫吡畊基、氧陸圜基（四氫哌喃基）及氧伍圜基（四氫 咬喃基）。 可水解’’係指在生理學條件下被水解之鍵結。 、親jc丨生係思明在水中溶解之能力，而，，親水性部份基屡 本或親水物”術語係指一種部份基圏，其係為親水性及^ 田/、k接土另#化學個體時，會增加此種化學個體之韻 水性。實例包括但不限於糖類與聚次燒基部份基團，嬖女 聚乙二醇。 ^ 88979 -14- 200418451 "含幾基藥物”、”含硫醇藥物"、"含胺藥物"及,， 物”係指個別包含幾基、胺、硫醇及叛酸基之藥物。應明睁 :是’許多藥物包含超過一種類型之官能基，且可適當地 表現超過一種上述特徵。 ”親脂性"係意謂對脂肪具有親和力，譬如蓄積在脂 :組織中之化學品。”親脂性，，係進一步指溶解在脂質中之 邊力’及/或渗透、交互作用及/或橫越生物膜之能力，而 ’’親脂性部份基團”或，，親 、田 見月曰物術i吾係思_ 一種部份基團， 其係為覜脂性，及/或當其連接至另—種化學個體時，合择 加此種化學個體之親脂性。 曰3 低燒基’’係指唾取说+ 曰、、、二取代或未經取代之烷基部份基團，且 1至6個碳原子。 /、有 、：於-種成份之"藥學上可接受"，譬如根據本發明組合物 =、載劑、賦形劑或稀釋劑，係為一種可與此組合物之 其他成份相容之成份，田甘 Q其可與本發明之前藥合併，而不 日消除生物活性劑之4 4 、 、、 予活性，且適用於如本文中所提 Z病患’而無過度不利之副作用（譬如毒性、刺激性及過 口應）。*副作用之風險蓋過藉由醫藥組合物所提供之 利盈時，其係為"過户 '、 但 度。樂學上可接受成份之實例係包括 、^壬何禚準醫藥載劑，譬如磷酸鹽緩衝之鹽水溶液 :::乳化液譬如油/水乳化液、微乳化液，及各種類型之 潤濕劑。 一二醇係指直鏈或分枝狀聚燒二醇聚合體，譬如聚乙 ，禾丙一醇及聚丁二醇，且包括聚烷二醇之單烷基醚 88979 -15- 200418451 。在一特定具體實施例中，聚烷二醇為聚乙二醇或"PEG”。 ”PEG亞單位，，一詞係指單一聚乙二醇單位，意即-(CH2CH20)-。 薊藥’’係指一種生物活性劑，其已以化學方式衍化，以致 在投予病患時，此前藥係被生物代謝而產生生物活性劑。 π溶解度π係指一種物質與另一種均勻地掺合之傾向。 Π經取代"，當應用於烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等時， 係指取代基，選自烷基、烯基、雜環基、環烷基、芳基（包 括雜芳基）、烷芳基、芳烷基、鹵基（例如F、Cl、Br或I)、 烷氧基、胺、三氟烷基（譬如三氟甲基）、_CN、_N〇2、-SR， 、-N3、-C(=〇)NRf2、-NR?C(=0)R’丨、-C(=0)R，、_C(=0)0R，、-0C(=0)R丨 、-NR’S02R’、-〇c(=0)NR’2、-nr’c^opr，、毛〇2r，及 _s〇2NR，2， 其中R’係個別為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之 芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、烷芳基或經取代之烷芳 基，且r為整數1至6。”經取代”一詞，當應用於烷基、芳基 (包括雜芳基）、環烷基等時，係指上述取代基。 於本文中使用之”治療”或”進行治療”係指任何治療型式 ，其係對罹患疾病或病症之病患賦予利益，包括改善病患 之症狀（例如在一或多種病徵上），延遲症狀之進展，預防 或延遲疾病或病症之展開等。 4·2前藥化合物 前藥D-C⑻XR(式！，參閱下文），相對於未共輛之生物活 性部份基團D ’顯示一或多種經改良之特徵。例如，添加 C(X)XR部份基團可保護生物活性部份基團d，免於在各種環 境（譬如胃腸道(GI道)）中降解，以致與<(職部份基團不存 88979 -16- 200418451 在下，在此種環境中被降解者相較，在 被降解。特定言之，本發明之 /式中較⑼ 上可接受量之生物活性部份基團D於手;::：後提供藥學 將早。拖；少β旦义 系、、死循裱中之劑量經口 技丁換&之，足里珂藥可留存於gi道中，並 以致在水解與釋出生物活性部 ^ 说’ 八甘節η . 闻啤母體生物活性部 伤基團D係系統性地以藥學上可 絲口 击、 要又存在。相對於傳輸 :口投丁未共輛《母體活性部份基團〇至 购双部份基團較佳似良經口投予之料化合物傳輸至 經口投予可藥之血流中。更佳情況是，傳輸活性化合物至 經口投予前藥之血流中之改良，係為傳輸經 母體活性部份基團D至血流中之至少2倍。又更佳情^輕 傳輸活性化合物至經口投予前藥之血流中之改良，係為傳 輸經口投予未共輛母體活性部份基_至血流中之至少3,4, ’’，9, 10, 15, 20, 25,30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 1〇〇, 150, 200, 300, 400 或500倍。因此，本發明前藥之投藥，相對於未共輛生物活 性之投藥，可提供生物活性劑之較大生物利用率。 月ί藥D C(X)XR相對於未共軛母體活性部份基團d之經改良 特徵之其他實例’係包括前藥通過GI道並進入血流之經改 良月b力’㈣樂之經改良親水性、疏水性或兩親性；前藥在 =水％境或有機溶劑中之經改良溶解度；前藥越過細胞膜 之經改良能力；前藥橫越血液_腦部障壁之經改良能力；前 藥以某一受體、細胞、組織或器官為標的之經改良能力； 及則樂 < 經改良藥物動力學作用形態。於一項較佳具體實 施例中韵樂之.生物活性劑成份之降解，在约2之pH值下， 88979 -17- 200418451 :經低於約2小時，係低於未共輛生物活性劑之降解。於血 二—虫⑽、肝臟⑽、酸性條件及/或驗性條件存在下， 」藥 < 生物活性劑成份係比衍生該前藥之生物活性劑更安 足地作為前藥之成份。 相對於未共輛藥物，此前藥可進一步具有不同程度之生物 學活性。在-些具體實施例中，此前藥絲有—部份或全 邵活性，但由於共輛至適當R基團，故較不容易受到活體内 降解2因此具有增加之血漿半生期。在其他具體實施例 中’两藥係比該前藥具有較低活性，或沒有任何活性，而 只有在水解並釋出活性藥物時才具有活性。例*，當想要 藥物之長期釋出時，降低活性可為較佳的。 在許多具體實施例中，例如，生物活性劑係一部份藉由結 合至受體中之活性位置而發揮功能。經常，當譬如羥基、 硫醇、胺或㈣基之官能基被修飾時，Λ藥劑即不再結合 在該活性位置上。依前藥本身是否欲成為生物活性或（相對） 不活性而足，吾人可使用本文中所述之技術設計前藥，以 致使對活性位置之結合係被或不被保留。 在一些具體貫施例中，前藥係為單共軛物。在其他具體實 施例中，前藥係為多共軛物。_C(X)XR部份基團在D上之數 目，僅受限於D上共輛位置之數目。於又其他具體實施例中 ，本發明之岫藥組合物係為單_與二-共軛物之混合物。例如 ，在一些具體實施例中，生物活性劑係包含或經修飾而包 含一種部份基團，譬如脲或硫脲部份基團，其具有兩個可 共軛氮。因此，有兩個NH邵份基團，其可共軛至任一個反 88979 -18- 200418451 基團或至-C(0)〇R基團，以形成本文中所述之前藥。適當前 藥形式包括在任一個氮上單共輛，或在兩個氮上二共輛之 產物。再者，-C(X)XR部份基團本身可共輛至其他-C(X)XR部 份基團。 本文中所述之前藥化合物具有下式··

D 入R式I 其中： X 為 Ο、S 或 NR’， R1係個別為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳 基、芳烷基、經取代之芳烷基、烷芳基或經取代之烷芳基， π經取代π當應用於烷基、芳基、烷芳基及芳烷基時，係指 取代基，選自烷基、烯基、雜環基、環烷基、芳基（包括雜 芳基）、烷芳基、芳烷基、鹵基（例如F、Cl、Br或I)、烷氧 基、胺、三氟烷基（譬如三氟甲基）、-CN、-N02、-SR’、-N3 ^ -C(=0)NR?2 ^ -NRfC(=0)R,f ^ -C(=0)Rf > -C(=0)0Rf ^ -0C(=0)R' ^ -NRfS02R’、-0C(=0)NR，2、-NRC(=0)0R’、-S02R，及-S02NR，2， D為生物活性劑（"藥物’f)，其包含官能基，譬如脲、硫脲 、醯胺、硫醯胺、醯亞胺、硫醯亞胺、氨基甲酸酯、硫代 氨基甲酸酯、磺醯胺、磺醯亞胺、磷醯胺等，或其最初包 含羥基、胺、硫醇及/或羧酸基，其中此種基團已被修飾而 呈脲、硫脲、醯胺、硫醯胺、醯亞胺、硫醯亞胺、氨基甲 酸酯、硫代氨基甲酸酯、磺醯胺、磺醯亞胺、磷醯胺等之 -19- 88979 200418451 形式， ，在/與时部份_譬如羰基）間之鏈結，係經過_N-鏈結 ^ 口土式I中（c=x部份基團之前，由脲、硫膽、驢胺 :硫醒胺、酸亞胺、硫酸亞胺、氨基甲酸酿、硫代氨基甲 I酯、伽胺、❹亞胺、伽胺等之中所存在之冊基團 =成^造成官能基，其係㈣直接偶合至氨基甲酸酯官能 基< N況可更容易地水解， 且R為’’修飾用部份基團”。 、修飾用邵份基m係為修飾藥物且提供前藥具有所要性質之 部份基團。例如，㈣用部份基團可保護生物活性部份基 團免於在各種環境（譬如GI道）中降解，以至文在此種環境 中’與修飾用部份基團不存在下降解相較，在此前藥形式 中車乂 /生物活性邵份基團被降解。較佳情況是，相對於傳 輸經口投予之未共輛母體活性部份基團至血流中，修飾用 部岛基團之添加係改良傳輸活性化合物至經口投予前藥之 血机中。更佳情況是，傳輸活性化合物至經口投予前藥之 血流中之改良，係為傳輸經口投予之未共輕母體活性部份 基團至血流中之至少2倍。又更佳情況是，傳輸活性化合物 至經口投予前藥之血流中之改良，係為傳輸經口投予之未 共軛母體活性部份基團〇至血流中之至少3,4,5,6,7,8,9，1〇，15, 20’ 25, 30,4〇, 50, 60, 70, 80, 90,100, 150, 200, 300, 400 或 500 倍。因此 ，修飾用部份基團較佳係經選擇，以提供使得此生物活性 劑比未共軛生物活性劑之投藥能夠獲得較大生物利用率之 前藥。 88979 -20- 200418451 式ϊ化合物之一種子集具有下式： 又

D^XR 其中D、X及R均如上文定義。於一項具體實施例中，X為 氮。 、 式Η匕合物之另一種子集具有下式： 〇 ______—·-...· _ ·'·..... d^or 其中D與R均如上文定義。 根據本發明前藥之進一步非限制性實例，包括： ^N^^〇(CH2〇H2〇)nCH3 〇 其中η係大於2，較佳為2至25，更佳為2至20，理想上為2 至15 ; D^〇(CH2CH20)i 其中η為至少2，且m為2至20。η較佳為2至25，更佳為2 至20 ’理想上為2至15。m較佳為2_2〇，更佳為2至15，更佳 為2至1〇 ;及 Y〇(CH2)m(OCH2CH2)nR|， 0 其中η為至少2，且m為2至20。η較佳為2至25，更佳為2 至20，理想上為2至15。^較佳為2-20，更佳為2至15，更佳 為2至1〇。R”為烷基或經取代之烷基、羥基或甲氧基。R”較 88979 -21- 200418451 佳為燒基’更佳為h5烷基，更佳^完基。 ν〇χ^〇ρ· 〇 其中R，為修飾用部份基團，R如上文定義。例如，R，可為 直鏈或刀枝狀聚合體部份基團，包含—或多個直鏈或分枝 狀聚烷二醇部份基團及/或一或多個直鏈或分枝狀經取代或 未經取代之烷基部份基團。聚烷二醇部份基團較佳係包含2 至25個聚烷二醇亞單位’更佳為2至2〇個，理想上為2至B 個。聚燒二醇部份基團較佳係包括聚乙二醇。此燒基部份 基團為2-20，更佳為2至15，更佳為2至1〇個碳原子。此燒基 部份基團較佳為烷部份基團。 D (〇CH2CH2)nNR”2 其中各R”係獨立經選擇，且兩個R"部份基團包含至少一 個如本文中所述之修飾用部份基團"之代表性實例包括Η 、經取代之燒基、絲部份基團及親水性或兩親性聚合體 及/或寡聚物。經取歧基之實例均如本文定義，且亦特別 包括其中2個R"部份基團係合併而形成如本文中定義之雜環 族邵份基團之部份基團。較佳雜環族部份基團包括嗎福琳 基、六氫吡啶基、吡畊等。 於-項具體實施例中，一個R"為目苗革巴部份基團。於另一項 具體實施例中，一個R”為瞄靶部份基團，@另一個為另一 種修飾用部份基團，嬖如部々地$ 。3視水性或兩硯性聚合體或寡聚物 88979 -22- 200418451 ，且亦可包括可形成鹽之部份基團。 、在任何前文實例中，D可在多重共輛位置處共輛。寡聚物 之數目僅受限於共軛位置之數目。 在某些具體實施例中，可使R與D部份基團逆轉，以提供 具有：RC(X)XD之前藥’其中R、XAD均如上文定義。 本發月之方面係包括Z-CdXR，其中X與R均如上文定 義’且Z為羥基、硫醇、胺，或活化基團，譬如函素、奸等 ，其係允許活化及/或連接至D或R。 成份D與R係更詳細地描述於下文。 4.2.1 生物活性劑（，，£>，，） 生物活性劑可為各種如熟諳此藝者所明瞭之藥劑。可使用 於本發明之生物活性劑之代表性非限制種類，包括落在下 述治療種類中者·· ACE_抑制劑；抗^绞痛藥物；抗節律不 齊劑；抗氣喘劑；抗膽固醇血症劑；抗搐搦劑；抗抑鬱劑 ;抗腹瀉製劑；抗組織胺劑；抗高血壓藥物；防止傳染劑 ;消炎劑；抗脂質劑；抗躁狂劑；抗嘔吐劑；抗中風劑； 抗甲狀腺製劑；抗腫瘤藥物；抗咳嗷劑；抗尿酸血症藥物 ;抗病毒劑；粉刺藥物；生物鹼；胺基酸製劑；合成代謝 藥物；止痛劑；麻醉劑；血管生成抑制劑；抗酸藥；抗關 節炎劑’抗生素，抗凝血劑；止吐藥；抗肥胖藥物；抗寄 生蟲藥；抗精神病藥，·解熱藥；解痙藥；抗血栓藥物；解 焦慮劑劑；食慾刺激劑；食慾抑制劑；石阻斷劑；枝氣管擴 張藥；心與血管藥劑；大腦擴張劑；螯合劑；縮膽囊肽拮 抗劑；化學治療劑；認知力活化劑；避孕藥；冠狀擴張劑 88979 -23- 200418451 ;利尿劑；潤膚劑 一力劑，殺真菌劑 高血糖劑；安眠藥 品；礦物質補充劑 :咳漱_ι;解除充血劑；除臭劑；皮膚劑；糖尿病劑 酵素’製造紅血球藥物；袪痰藥；生 胃腸劑；生長調節劑；激素替補劑； 血糖過少劑；輕瀉藥；偏頭痛治療藥 、 黏多糖分解劑；麻醉藥；致類神經病 症劑；神經與月几肉藥物；Ns細；營養添加齊j ;末梢血管擴 制劑；呼吸刺激劑；類固醇 製劑；鎮靜劑；子宮鬆弛藥 管擴張劑；眩暈劑；維生素 張劑’多月太’珂列腺素；影嚮精神劑；血管緊張肽原酶抑 興奮劑；抑交感劑；甲狀腺 陰道製劑；血管緊縮劑；血 及傷口癒合劑。免疫治療劑 ，譬如干擾素-α (在其他病症中特別是用以治療c型肝炎） 係代表可被轉化成本文中所述前藥藥物之種類。 可使用於本發明之治療劑之代表性非限制實例包括但不限 於苯妥英、達哌啶酮（dr〇peridol)、蘇哌啶酮（sulperidol)、去氧 苯比妥、克羅那吉片（clonazepam)、葛利皮再得（glipizide)、葛 來布賴得（glyburide)、甲苯磺丁脲，及六氩吡啶衍生物，譬如 在頒予Poindexter等人之美國專利5,668，151中所述者。在特定 具體實施例中，生物活性劑為六氫吡啶衍生物，譬如在頒 予Poindexter等人之美國專利5,668，151中所述者。在其他特定 具體實施例中，生物活性劑為二苯基乙内醯脲，譬如 DILANTIN® (苯妥英）。其他藥物種類係更詳細描述於下文。 4·2·1·1含羥基藥物 含幾基藥物可經修飾而呈本文中所述前藥形式。例如，罗i 基可被反應以形成氨基甲酸酯部份基團（意即，-OC(〇)NHR，) -24- 88979 200418451 ’其包含一個活性NH基團 氨基甲酸酯部份基團。 其可進一步反應以形成另一個 數種抗贅瘤抗腫瘤劑，譬如多克索紅菌素、博來霉素、長 春新鹼（長春花鹼）、道諾紅菌素、依達紅菌素等，均包含 羥基。此等藥劑通常伴隨著頗為嚴重之副作用。其他抗^ 瘤化合物，譬如紅豆杉醇等，係包含羥基，且其可如本文 中所述進行衍化。-些此等藥劑已於過去被摻人微脂粒或 其他藥物傳輸裝置中，以使此等副作用降至最低，但根據 本發明，T使料藥劑轉化成前藥，且亦使副作用降至最 低。當然，亦可將前藥摻入微脂粒及其他藥物傳輸裝置中 ，如更詳細地於本文中所述者。 數種抗病毒及/或抗腫瘤核甞，譬如ddl (二丹諾辛 (did_ine))、ddc (佳西塔賓（zalcitabine))、d4T (史塔五定（__)) 、FTC、拉米五定（lamivudine)(3TC)、1592U89(4_[2 胺基 (環丙 胺基）-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊缔+甲醇）、(寄多夫定 (zidovudine))、DAPD (D♦二胺基嗓呤二氧伍園）及 F-·，以 及其他L-核甞，均包含羥基，且易於接受轉化成為本文中 所述之前藥。 抗病毒與抗癌核：y：經常一天投藥數次。可有利地以一天一 次或一天兩次格式提供此等藥劑。對此等藥物及本文中所 述之其他藥物而言，這可藉由提供活性藥物（意即對立即釋 出），伴隨著藥物之前藥形式之組合，以供持續釋出而達成 。伴隨著數種此等藥物之副作用，可經由將彼等以本文中 所述之前藥形式投藥，而被降至最低。 88979 -25- 200418451 譬如阿濟霉素（azithromycin)、紅霉

’譬如環孢素亦可如本文中所述 數種抗生素與抗真菌劑 素、萬古霉素、兩 中所述之技術轉化 激素、黃體酮等， 述之技術經修飾， 含羥基之免疫抑制化合物， 經修飾。 3羥基之降低脂負藥物，包括制菌素藥物，譬如LipiT〇RTM( 阿托瓦制菌素（atorvastatin))等，亦可如本文中所述經修飾。咸 信此種修飾將降低此等藥物之肝臟毒性。 消炎化合物，包括NSAID，譬如酮基丙吩（ket〇pr〇fen)、愛丁 丙吩（ibuprophen)及其他丙吩（profen)藥物，以及COX-2抑制劑， 譬如 Celebrex®、Vioxx®、Bextra®、Arava®、Pennsaid®、Mobic㊣、Enbrel® 、Remicade®、Imuran®、Humira®、Prexige® 及 Rituximab®，亦可如 本文中所述經修飾。各此等產物之包裝插入物均併於本文 供參考。 4·2·1·2含胺藥物 含胺藥物可被轉化成本文中所述之前藥。例如，胺基可被 反應以形成氨基甲酸酯部份基團（意即-〇c(〇)NHR’）、脲部份 基團（-NHC(O)NHR，）、硫脲部份基團（-NHC(S)NHI〇、磺醯胺部 份基團（-NHS02Rf)等，其每一個均包含活性NH基團，其可進 一步反應以形成另一個氨基甲酸酯部份基團。此種轉化及 所形成之前藥係示於圖5中。 最為習知之含胺藥物可能是肽與蛋白質，且此等藥物亦包 -26- 88979 200418451 含羧酸基。蛋白質與肽典型上很難以口服方式投藥，因為 ，其中特別是，t經口投予時，其典型上係在胃中分解， 因此無顯著生物利用性。但是，藉由製備此等藥物之前藥 形式，此等藥物經常可通過透胃至腸，前藥可於此處水解 ，並釋出活性藥物。結合至CNS受體之許多藥物（意即抗精 神病藥、抗抑鬱劑、用以治療神經變性病症之化合物等）， 亦包含胺官能基，且此等藥物亦可被轉化成本文中所述之 前藥。 可使用於本發明之蛋白質與肽藥物之實例，包括： 親腎上腺皮質激素（ACTH)肽，包括但不限於人類ACTH ; ACTH1-10;人類 ACTH1-13;人類 ACTH1-16; ACTH1-17;人類 ACTH 1-24 ; ACTH 4-10 ; ACTH 4-11 ; ACTH 6-24 ;人類 ACTH 7-38 ;人類ACTH 18-39 ;大白鼠ACTH ;大白鼠ACTH 12-39 ; 細胞 轉向反應（ACTH 22-39);人類生物素基-ACTH 1-24 ;人類生物素 基-ACTH 7-38 ;人類皮質制菌素；兔子皮質制菌素；人類 [Met(02)4，DLys8，Phe9] ACTH 4-9 ;人類[Met(0)4，DLys8，Phe9] ACTH 4-9 ;人類N-乙醯基，ACTH 1-17 ;及依比拉肽（ebiratide)。 腎上腺髓質素肽係包括但不限於腎上腺髓質素，人類腎上 腺髓質素1-52;人類腎上腺髓質素1-12;人類腎上腺髓質素13-52 ;人類腎上腺髓質素22-52 ;人類前腎上腺髓質素45-92 ;人類 前腎上腺髓質素153-185 ;豬腎上腺髓質素1-52 ;豬前腎上腺 髓質素（N-20);大白鼠腎上腺髓質素1-50 ;大白鼠腎上腺髓質 素11-50 ;及大白鼠proAM-N20 (前腎上腺髓質素N-末端20肽）。 尿囊制菌素肽包括但不限於尿囊制菌素I ;尿囊制菌素Π ; -27- 88979 200418451 尿囊制菌素in ;及尿囊制菌素IV。 糊精肽包括但不限於人類乙醯基_糊精8_37;大白鼠乙醯化 糊精8-37; AC187糊精拮抗劑；AC253糊精拮抗劑；_25糊 精拮抗劑；人類糊精8-37 ;貓糊精（IAPP);糊精（胰島腺瘤或 小島澱粉狀蛋白多肽(IAPP));人類糊精醯胺；人類糊精143 (與糖尿病有關聯之肽W3);人類糊精2〇_29 (IApp2〇_29) ; 糊精拮抗劑；人類糊精8-37 ;貓糊精（IApp);大白鼠糊精；大 白乳糊精8-37 ;大白鼠生物素基_糊精；及人類生物素基_糊 精酸胺。 澱粉狀蛋白A蛋白質片段肽包括但不限於阿耳滋海默氏 疾病A a白貝12-28 (SP17);澱粉狀蛋白蛋白質25_35 ;澱粉 狀蛋白Θ/Α4_蛋白質先質328_332;澱粉狀蛋白点/M蛋白質 先質（APP) 319-335;澱粉狀蛋白万·蛋白fM3;澱粉狀蛋白糸 忠白貝1*42 ,澱粉狀蛋白蛋白質M〇 ;澱粉狀蛋白万·蛋白 質10-20;澱粉狀蛋白心蛋白質22_35;阿耳滋海默氏疾病糸 忠白貝（SP28);大白鼠沒-澱粉狀蛋白肽μ42 ;大白鼠仏澱粉 狀蛋白肽1-40; 士澱粉狀蛋白澱粉狀蛋白31_35 •，少 蠃勃狀蛋白32-35 ;心澱粉狀蛋白35-25 ;少澱粉狀蛋白/ A4 蛋白質先質96-110 ;少澱粉狀先質蛋白質657-676 ;万·澱粉狀 蛋白1-38 ; [Gin11]•阿耳滋海默氏疾病蛋白質；澱 粉狀蛋白1-40; [Gin22]•糸澱粉狀蛋白6_4〇;阿耳滋海默氏疾病 邊又粉狀蛋白之非A点成份(NAQ ; P3,（A /S 17-40)阿耳滋海默氏 疾病蠃粉狀蛋白仏肽；及SAp(血清澱粉狀蛋白p成份）丨料_2糾。 血官收縮素肽包括但不限於A_779 ; Ala-Pr〇-Gly_血管收縮素工工 88979 -28 - 200418451 ;[lie3，Val5]-血管收縮素π ;血管收縮素m抗肽；血管生成素 片段108-122，血管生成素片段i〇8_123 ;血管收縮素I轉化酶抑 制劑；人類血管收縮素I ;血管收縮素I轉化酶受質；人類血 管收縮素11-7 ;血管肽菌素；人類血管收縮素^ ;血管收縮 素II抗肽；人類血管收縮素Π 1-4 ;人類血管收縮素π 38 ;人 類血管收縮素114-8;人類血管收縮素Π5-8;人類血管收縮素 III ([Des-Asp1 ]-血管收縮素Π);血管收縮素ηι抑制劑（阳7]·血管 收縮素III);血管收縮素轉化酶抑制劑（大黃鰭鮪 (Neothumiusmacroptems));安康魚[Asn'Val5]-血管收縮素 I ;鼓魚 [Asn1，Val5，Asn9 ]-血管收縮素ί ;鰻魚[Asni，Val5，Gly9 ]_血管收縮素工 ’緩魚，士康魚，經魚[Asn1，Val5 ]-血管收縮素11-7 ; [Asn1，Val5 ]-血 管收縮素II ;人類生物素基-血管收縮素Z ;人類生物素基-血 管收縮素II;生物素基-Ala-Ala-Ala-血管收縮素II;人類[Des-Asp1 ]-血官收縮素I ;[對-胺基苯基丙胺酸6]_血管收縮素H ;人類血 管緊張肽原酶受質（血管收縮素原1-13);人類前血管收縮素 原1-14 (血管緊張肽原酶受質十四肽）；豬血管緊張肽原酶受 質十四肽（血管收縮素原1-14); [sari]_血管收縮素n，[Sari;|_血管 收縮素II 1-7醯胺；[Sar1，Ala8 ]-血管收縮素π ; [Sark1，Ile8 ]_血管收 縮素II ; [Sar1，Thr8]-血管收縮素h ; [Sari，Tyr(Mey^血管收縮素 II (Sarmesin) ; [Sar1，Val5，Ala8 ]血管收縮素 Π ; [sar1，Ile7 ]-血管收縮 素III ;合成十四肽血管緊張肽原酶受質（編號2) ; [Val4>血管 收縮素III; [Val5]-血管收縮素π ;人類[Vail血管收縮素〗；[Val5]_ 血管收縮素I ;牛蛙[Val5，Asn9]-血管收縮素I ;及鳥[Val5，Ser9]-血 管收縮素I。 -29- 88979 200418451 抗菌肽包括但不限於Ac-SQNY ;牛細菌素；CAP 37(20-44); 叛甲氧羰基-DPro_DPhe-OBzl ; CD36 肽 P 139-155 ; CD36 肽 P93-110 ’墓可洛品（cecropin) A-蜂毒肽雜種肽[CA(1-7)M(2_9)NH2];塞可 洛品B自由態酸；cYS(Bzl)84CD片段81-92 ;保護素（人類）HNP- 2，皮隔素；人類免疫刺激肽；牛乳酸鐵素（BLFC);及馬甘 寧素間隔劑。 抗原多肽，其對於疾病及/或疾病造成劑，可引出經加強 免疫回應、加強免疫回應及/或造成免疫上有效回應，該疾 病及/或疾病造成劑包括但不限於腺病毒；炭疽；百日咳博 德特氏菌；臘腸菌病；牛鼻氣管炎；黏膜炎布蘭漢氏球菌 :犬肝炎；犬病症；衣原體屬；霍亂；球黴菌病；牛痘； 巨細胞病毒；革登熱；革登熱毒漿體病；白喉；腦炎；產 腸毒大腸桿菌；EpsteinBarr病素；馬腦炎；馬傳染性貧血； 馬流行性感冒；馬肺炎；馬鼻病毒；大腸桿菌；貓白血病 ’更色病毒；球蛋白；嗜血桿菌屬b型流行性感冒；流感嗜 血菌；百曰咳嗜血菌；幽門螺旋桿菌；嗜血桿菌屬；肝炎 ’ a型肝炎；B型肝炎；0型肝炎；疱疹病毒；fflv ; mv—i 病毒，HIV-2病毒；HTLV ;流行性感冒；日本腦炎；克雷伯 氏菌屬物種；肺列吉内拉菌；利什曼原蟲屬；麻風；Lyme 疾病，癔疾抗原體；麻疹；腦膜炎；腦膜炎球菌；腦膜炎 球菌多醣組群A ;腦膜炎球菌多醣組群c;流行性腮腺炎； 流行性肥腺炎病毒；分枝桿菌屬；結核分枝桿菌；奈瑟氏 球菌屬；淋病奈瑟氏球菌；腦膜炎奈瑟氏球菌；羊藍舌； 羊腦炎，乳頭狀瘤；副流感；副黏病毒；百日咳；鼠疫； 88979 -30- 200418451 肺炎球菌屬；肺囊炎；肺炎；Polio病毒；變形菌屬物種；綠 膿桿菌；狂犬病；呼吸融合細胞病毒；旋轉病毒；風疹； 沙門桿菌屬；血吸蟲病；志賀氏菌屬；猿猴免疫不全病毒 ;天花；金黃色葡萄球菌；葡萄球菌屬物種；肺炎鏈球菌 ;釀膿鏈球菌；鏈球菌屬物種；豬流行性感冒；破傷風； 蒼白密螺旋體；傷寒；牛痘苗；水痘-帶狀病毒；及霍亂弧 菌。 抗微生物肽包括但不限於蟾蜍素1;蟾蜍素π;塞可洛品 (cecropitOA;塞可洛品Β;豬塞可洛品ρι;給骨素2(Ranamg〇sa) ;給骨素5(Ranarug〇Sa);吲哚菌素；蛋白菌素哥⑺七馬甘寧 素1與馬甘寧素2 ;及T-22 [Ty，12，Lys7]_多菲目素____ 月太。 細胞凋零相關肽包括但不限於阿耳滋海默氏疾病^蛋白 質（SP28);鈣痛抑制劑肽；卡柏斯蛋白酶巧抑制劑v;卡柏斯 蛋白酶-3受質IV;細胞可透過卡斯蛋白酶4抑制劑1;卡斯蛋 白酶-1抑制劑VI ;氟原卡斯蛋白酶_3受質ιη ;氟原卡斯蛋白 扭-1文質V，細胞可透過卡斯蛋白酶_3抑制劑1;卡斯蛋白酶· 6 ICE抑制劑ΠΙ; [Des_Ac，生物素HCE抑制劑in; il] B轉化酶(I⑶) 抑制劑 II ; IL-1 B 轉化酶（ICE)受質 iv ; MDL 2817〇 ;及 mg]32。 心房利鈉尿肽包括但不限於雞a_ANp(a_chANp);安那素 (_tm) ’·大白鼠ΑΝΡ μι1 ;蛙ANp8孔·蛙ANp叫❽·蛙顧㈣ (fANPJl);虫圭ANP_24 (fANp_24);虫圭ANp_3〇 ;人類，犬詹片段㈣ ;人類ANP-7-23;人類，犬ANP片段7-28;人類，犬…心房利鈉 尿多肽1-28; λ白鼠A71915;大白鼠心房利鋼尿因子沾；人 88979 -31 - 200418451 類心房利鈉尿多肽3-28 ;人類，犬心房利鈉尿多肽;人類 心房利納尿多肽W7 ;鰻魚心房利鋼尿肽（ANP);大白鼠，兔 子，老鼠心房肽菌素1 ;大白鼠，兔子，老鼠心房肽菌素II ;大 白鼠，兔子，老鼠心房肽菌素ΠΙ;大白鼠心房利鈉尿因子(rANF) ;耳形難血藤甲黃素A(大白鼠ANF 126-149);耳形難血藤甲 黃素B (大白鼠ANF 126-150);少ANP (1-28,二聚體，反向平行）； 冷-rANF 17-48 ;人類，犬生物素基_α-ΑΝΡ 1_28 ;大白鼠生物素基 -心房利鈉尿因子（生物素基-rANF);人類賁門擴張素1-16 ;大 白鼠CANF4-23;大白鼠DeS_[CyS105，CyS121]_心房利鈉尿因子 104426 ;人類[Met(0)12]ANP 1-28 ;大白鼠[Mpr7，DAla9]ANP7-28,醯 胺；人類前原-ANF 104-116 ;人類前原-ANF 26-55 (原 ANF1-30); 人類前原-ANF 56-92 (原 ANP31-67);人類前原 _ANF 104-123 ;大 白鼠，兔子，老鼠[TyrG ]-心房肽菌素I;大白鼠，兔子，老鼠[rjyo ]_ 心房肽菌素II ;人類[Tyr0]-前原ANF 104-123 ;尿擴張素 (CDD/ANP 95-126);鰻魚心室利鈉尿肽(VNP);及虹鱒魚心室利 鋼尿肤(VNP)。 氣囊細胞肽包括但不限於α氣囊細胞肽；氣囊細胞肽μ 9; α-氣囊細胞肽1-8; 氣囊細胞肽μ7; a氣囊細胞因子 •，及r-氣囊細胞因子。 朋貝辛（Bombesin)肽包括但不限於a_sl酪蛋白1〇1_123 (牛乳） •，生物素基-朋貝辛·，朋貝辛8_14 ;朋貝辛；[Leul3_psi (CH2NH)Leu14]-朋貝辛；[D-Phe6，Des袍14]-朋貝辛 6-14 乙基醯胺 ;[DPhe12]朋貝辛；[DPhei2，Leui4；M3 貝辛；[Tyr4]_朋貝辛；及 [Tyr4，DPlie12]-朋貝辛。 -32- 88979 200418451 骨質GLA肽（BGP)包括但不限於骨質GLA蛋白質；骨質GLa 蛋白貝 45_49 ,人類[Glu17，Gla21 ’24]-骨 #5 I·49 ;麥可洛肽·2 (mp-2) :人類骨鈣1-49 ;人類骨鈣37-49 ;及人類[Tyr38，Phe42,46]骨質 GLA蛋白質38-49。 血管舒緩激肽包括但不限於[Ala2,6，des_Pro3]-血管舒緩激肽 ，血管舒緩激肽；血管舒緩激肽（Bowfin· Gar);血管舒緩激肽 強化肽，血管舒緩激肽1-3 ;血管舒缓激肽1-5 ;血管舒緩激 肽1-6 ’血管舒緩激肚ι·7 ;血管舒緩激肽2-7 ;血管舒緩激肽2_ 9 ; [DPhe7]血管舒緩激肽；[Des_Arg9]-血管舒緩激肽；[Des_ Arg1 G]-Lys_血管舒緩激肽（[Des-Arg10]_離胺酸舒緩激肽）；[D_N_ Me_Phe7]_血管舒緩激肽；[Des-Arg9，Leu8]_血管舒緩激肽；Lys血 管舒緩激肽（離胺酸舒緩激肽）；Lys-[Des-Arg9，Leu8 ]-血管舒緩 激肽（[Des-Arg10，Leu9 ]-離胺酸舒緩激肽）；[Lys0 -Hyp3 ]_血管舒緩 激肽；即激肽；[Lys0，Ala3]-血管舒緩激肽；Met-Lys-血管舒緩 激肽；肽K12血管舒緩激肽強化肽；[(pc^phe5,8]-血管舒緩激 肽’ T_激肽（Ile_Ser_血管舒緩激肽）；[Thi5，8，D_Phe7 ]-血管舒緩激 肽；[TyrG]-血管舒緩激肽；[Tyr5>血管舒緩激肽；^^”-血管 舒緩激肤，及激肤釋放酶。 腦部利鈉尿肽（BNP)包括但不限於犬BNP32 ;鰻魚似BNP肽 ;人類BNP-32 ;老鼠BNP-45 ;豬BNP-26 ;豬BNP-32 ;豬生物素 基-BNP-32，大白氣BNP-32 ;大白鼠生物素基-BNP-32 ;大白氣 BNP-45 (BNP 51_95, 5K 心臟利鈉尿肽）；及人類[Tyr0 ]-BNP 1-32。 C-肽包括但不限於〇肽；及人類[ΤγΟρο肽。 C-型利鈉尿肽(CNP)包括但不限於難c_型利鈉尿肽；豬，大 88979 -33- 200418451 白鼠，人類C-型利鈉尿肽-22 (CNP-22);人類C-型利鈉尿肽-53 (CNP-53);豬，大白鼠C-型利鈉尿肽-53 (CNP-53) ; Ο型利鈉尿 肽-53 (豬，大白鼠）1-29 (CNP-531-29);大白鼠前原-CNP 1_27 ;豬， 大白鼠前原-CNP 30-50 ;血管鈉素肽（VNP);及[TyrG]-C-型利鈉 尿肽-22(17:^ ]-CNP_22)。 降血#5素肽包括但不限於人類生物素基-降血#5素；大白 鼠生物素基-降血鈣素；鮭魚生物素基-降血鈣素；雞降血 鈣素；鰻魚降血鈣素；人類降血鈣素；豬降血鈣素；大白 鼠降血鈣素；鮭魚降血鈣素；人類降血鈣素1-7 ;鮭魚降血 鈣素8-32 ;加強鈣素（PDN-21)(C-原降血鈣素）；及人類N-proCT (胺基末端原降血鈣素分裂肽）。 降血鈣素基因相關肽（CGRP)包括但不限於人類乙醯基-α-CGRP 19-37 ;人類 a-CGRP 19-37 ;人類 a_CGRP 23-37 ;人類生物 素基-CGRP ;人類生物素基-CGRPII ;大白鼠生物素基-CGRP ; 大白鼠/3-CGRP ;大白鼠生物素基-/3-CGRP ;大白鼠CGRP ;人 類CGRP ;降血鈣素C-末端相鄰肽；人類CGRP 1-19 ;人類 CGRP 20-37 ;人類 CGRP 8-37 ;人類 CGRP II ;大白鼠 CGRP ;大白 鼠CGRP 8-37 ;大白鼠CGRP 29-37 ;大白鼠CGRP 30-37 ;大白鼠 CGRP 31-37 ;大白鼠 CGRP 32-37 ;大白鼠 CGRP 33-37 ;大白鼠 CGRP 31-37 ； ([Cys(Acm)2,7]-CGRP ;約爾鈣素（elcatonin);人類 [Tyr0]-CGRP ;人類[Tyr0]-CGRPII ;大白鼠[Tyr0]-CGRP28-37 ;大 白鼠[Tyr0]-CGRP ;及大白鼠[Tyr22]-CGRP 22_37。 CART肽包括但不限於人類CART ;人類CART 55-102 ;大白鼠 CART ;及大白鼠 CART 55-102。 -34- 88979 200418451 酪蛋白嗎啡肽包括但不限於人類A酪蛋白嗎啡；少酪蛋 白嗎啡1-3 ;少酪蛋白嗎啡1-3,醯胺；牛酪蛋白嗎啡；牛冷 -酪蛋白嗎啡1-4 ;牛/3-酪蛋白嗎啡丨—5 ;牛少酪蛋白嗎啡1-5, 醯胺；牛/3-酪蛋白嗎啡丨_6 ;牛[DAh2]-^酪蛋白嗎啡丨_3，醯胺 ;[DAla2，Η^Ρ4，TF5 ]仏酪蛋白嗎啡 1-5 醯胺；[DAla2，DPio4/Tyr5 酪蛋白嗎啡1-5,醯胺；牛[DAla2，Tyr5]_少酪蛋白嗎啡1-5，醯胺； 牛[DAla2,4，Tyr5]·心路蛋白嗎啡μ5,醯胺；牛[DAla2办α)ρι^3]_心 酪蛋白嗎啡，醯胺；牛[DAla2]_少酪蛋白嗎啡M，醯胺；牛[DAla2]— 点-酪蛋白嗎啡1·5 ;牛[DAla2；M-酪蛋白嗎啡丨_5,醯胺；牛 [DAla2，Met5]_少酪蛋白嗎啡1-5 ;牛[DPm2]-少酪蛋白嗎啡丨_5，醯 胺；牛[DAla2]-/3_酪蛋白嗎啡I·6 ; [DPro2]·&酪蛋白嗎啡M，醯 胺，牛[1^1^1]_/3-酪蛋白嗎啡；牛[〇八^2,4；1;^5]_沒-酪蛋白嗎 啡1_5,酸胺；牛[DAla2，(pCl)Phe3 ]|絡蛋白嗎啡，酿胺；牛[DAla2 ]· 少酪蛋白嗎啡1-4,醯胺；牛[DAla2]·^-酪蛋白嗎啡1-5 ;牛[DAla2]-冷-酪蛋白嗎啡1-5,醯胺；牛[DAla2，Met5 ]- /5-酪蛋白嗎啡丨_5 ;牛 [DPr〇2]-y3-酪蛋白嗎啡1-5，醯胺；牛[DAla2]_糸酪蛋白嗎啡丨_6 ; [DPro2]-/?-酪蛋白嗎啡M，醯胺；牛[Des_Tyrl]_少酪蛋白嗎啡； 及牛[Val3 ]沒-酪蛋白嗎啡1_4,醯胺。 向化性肽包括但不限於保護素丨（人類）HNP4 (人類嗜中性 白血球肤-1)，與N-甲酸基-Met-Leu-Phe。 激膽囊素（CCK)包括但不限於卡路素（caerulein);激膽囊素； 激膽囊素·膽囊收縮素；人類CCK-33;激膽囊素八肽1-4(未經 硫酸化XCCK26-29,未經硫酸化之）；激膽囊素八肽（CCK26-33); 激膽囊素八肽（未經硫酸化）(CCK26-33,未經硫酸化）；激膽囊 88979 -35- 200418451 素庚肽（CCK27-33);激膽囊素四肽（CCK30-33);豬 CCK-33; CRl 409, 激膽囊素拮抗劑；CCK側面相接肽（未經硫酸化）；N-乙醯基 激膽囊素CCK26-30,經硫酸化；N-乙醯基激膽囊素，CCK26-31， 經硫酸化；N-乙醯基激膽囊素，CCK26-31，未經硫酸化；前原 CCK片段V-9-M ;及前穀醯胺。 菌落刺激因子肽包括但不限於菌落刺激因子（CSF) ; GMCSF ;MCSF ;及 G-CSF。 促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF)肽包括但不限於去壓力 素；α-螺旋CRF12-41 ;羊生物素基-CRF ;人類，大白鼠生物素 基-CRF ;牛CRF ;人類，大白鼠CRF ;羊CRF ;豬CRF ;人類，大 白鼠[Cys21]-CRF ; CRF拮抗劑（〇:-螺旋CRF9-41);人類，大白鼠 CRF6-33 ;人類，大白鼠[DPio5]-CRF ;人類，大白鼠[D-Phe12, Nle21，38]-CRF 12-41 ;親嗜伊紅細胞肽；羊[Met(0)21]_CRF ;羊 [Nle21，Tyr32]-CRF;人類前原CRF125_151;蛙梭維素；人類，大 白鼠[Tyr0]-CRF ;羊[Tyi^-CRF ;羊[Tyr〇]-CRF 34-41 ; [Tyr0]_尿可體 素；人類尿可體素醯胺；大白鼠尿可體素；尿緊縮素I (Catostomus commersoni);尿緊縮素 II ;及尿緊縮素 II (Rana ridibunda)。 皮質制菌素肽包括但不限於皮質制菌素29 ;皮質制菌素29 (1-13) ; [TyrG]-皮質制菌素29 ;皮質制菌素原28-47 ;及皮質制 菌素原51-81。 細胞活素肽包括但不限於腫瘤壞死因子；與腫瘤壞死因子 -冷（，-/3)。 皮嗎啡肽包括但不限於皮嗎啡與皮嗎啡類似物1-4。 代諾素（dynorphin)肽包括但不限於豬大代諾素（代諾素原209- 88979 -36- 200418451 240);生物素基-代諾素A(生物素基-代諾素原209-225);豬 [DAla2，DArg6]代諾素 1-13 ;豬[D-Ala2]-代諾素 A ;豬[D-Ala2]-代諾 素A，醯胺；豬[D-Ala2 ]-代諾素A 1-13,醯胺；豬P>Ala2 ]-代諾素A1-9 ;豬[DArg6]·代諾素 A 1-13 ;豬[DArg8]_代諾素 A 1-13 ; [Des-Tyr1]-代諾素A 1-8 ;豬[D-Pro1 G]-代諾素A Ml ;豬代諾素A，醯胺；豬 代諾素八1-6;豬代諾素人1-7;豬代諾素人1-8;豬代諾素入1-9 ;豬代諾素A M0 ;豬代諾素A 1-10,醯胺；豬代諾素A 1-11 ; 豬代諾素A 1-12;豬代諾素A 1-13;豬代諾素A 1-13,醯胺；DAKLI (代諾素A-類似物/c配位體）；DAKLI-生物素（[Arg11，13]-代諾素 A(l-13)-Gly-NH(CH2)5NIl·生物素）；豬代諾素A2_17 ;豬代諾素 A2-17,醯胺；豬代諾素A2-12;豬代諾素A3-17,醯胺；豬代諾 素A3-8;豬代諾素A3-13;豬代諾素A3-17;豬代諾素A7-17; 豬代諾素A8-17;豬代諾素A6-17;豬代諾素A13-17;豬代諾 素 A (代諾素原 209-225);代諾素 B 1-9 ; [MeTyr1，MeArg7，D-Leu8]-代諾素1-8乙基醯胺；豬[(nMe)Tyr1 ]代諾素1-13,醯胺；豬[Phe7]-代諾素1-7 ;豬[Phe7]-代諾素1-7,醯胺；及豬代諾素原228-256 ( 代諾素 B29)(leumorphin)。 腦内啡肽包括但不限於豬α-新-腦内啡；/3新-腦内啡；路 駝，牛，羊Ac-/3-腦内啡；駱駝，牛，羊Ac-/3-腦内啡1-27 ;人類aC-/3 -腦内啡；人類Ac-/3-腦内钟1-26 ;人類Ac-/3-腦内啡1-27 ; Ae_ 7-腦内啡（Ac-点-脂肪動用激素61-77);乙醯基-α-腦内啡；腦 内啡（/9-脂肪動用激素61-76); α-新-腦内啡類似物；α-新-腦内 啡1-7 ; [Arg8]_α-新-腦内啡1-8 ;駱駝，牛，羊/3-腦内啡（少脂防動 用激素61_91);駱駝，牛，羊少腦内啡1-27 ;馬/3-腦内啡；人類 88979 -37- 200418451 /5-細内啡（万-脂肪動用激素61_91);人類沒_腦内啡; 人類广腦内啡1-26 ;人類/?_腦内啡丨_27 ;人類少腦内啡6_31 ; 人類/9-腦内啡18-31 ;豬糸腦内啡；大白鼠少腦内啡；豬糸脂 肪動用激素1-10 ; /5_脂肪動用激素6〇_65 ;脂肪動用激素61_64 ，/5-脂肪動用激素61-69;/?_脂肪動用激素88-91;生物素基-/?· 腦内啡（生物素基-/5_脂肪動用激素61-91);人類生物胞素-占_ 腦内啡，r-腦内啡（/3-脂肪動用激素61-77) ; [DAla2>a-新屬内 啡1-2,醯胺；[DAia2]·少脂肪動用激素61-69 ; [DAla2]_ i腦内啡 ’人類[Des-Tyr1]-^腦内钟；[Ε^_Τ}Τι]-τ_腦内徘（少脂肪動用激 素62 77),路馬它，牛，羊[Leu5 ]_ a腦内啡；[Met5 ,LyS6]_心新_腦内啡 l-6;[Met5，Lys6,7]-a-.;f,^_1-7;&[Met5，Lys6，Arg7]_a,,R 啡 1_7。 内皮肽包括但不限於内皮肽_丨（E1M);内皮肽_i [生物素基-Lys9]，人類内皮肽-1 (1-15);人類内皮肽心（μΐ5),醯胺；人類A(> 内皮肽-1(16-21);人類八〇[0丁印16]-内皮肽_1(16—21);[八1&3，11]-内 皮肽；[DpAAsp15]-内皮肽-1;人類[施2]_内皮肽-3;人類[施〜一 内皮肽-1;人類[Asn18]-内皮肽-1; 内皮肽b受體拮 抗劑；Suc_[Glu9 Ala11，15 ]-内皮肽 4 (8-21)，IRL-1620 ;内皮肽-C-末 端六肽；人類[D-Val22]-大内皮肽·丨（16-3幻；人類，犬内皮肽-2 (ET-2);人類，大白鼠，豬，兔子内皮肽-3 (ET-3);生物素基-内 皮肽-3 (生物素基-ET-3);豬前原_内皮肽](94-109); BQ-518; BQ-610 ;BQ-788 ;内皮依存性鬆弛拮 301，JKC-302 , PD-145065 ; PD142893 ;沙拉弗毒素 S6a(atractaspis engaddensis)，沙拉弗毒素 S6b (atractaspis engaddensis);沙拉弗毒素 -38- 88979 200418451 S6c (atractaspis engaddensis); [Lys4]-沙拉弗毒素 S6c ;沙拉弗毒素 S6d ;人類大内皮肽-1;人類生物素基-大内皮肽-1;豬大内皮肽 -1 (1-39);人類大内皮肽-3 (22-41)，醯胺；大白鼠大内皮肽-1 (22· 39);牛大内皮肽-1 (1_39);牛大内皮肽-1 (22-39);人類大内皮 肽-1 (19-38);人類大内皮肽-1 (22_38);人類大内皮肽-2 ;人類 大内皮肽-2 (22-37);人類大内皮肽-3 ;豬大内皮肽-1 ;大内皮 肽-1 (22-39)(前原-内皮肽-1 (74-91));大白鼠大内皮肽-1 ;人類 大内皮肽-2 (1_38);人類大内皮肽-2 (22-38);大白鼠大内皮肽-3 :人類生物素基-大内皮肽-1 ;及人類（Tyr123]-前原-内皮肽 (110-130)，醯月矣。 ETa受體拮抗劑肽包括但不限於田(^123];田£182576];田£-18257A]/[W-7338A]; [BQ-485]; FR139317; PD-151242;及 TTA-386。 ETb受體拮抗劑肽包括但不限於[BQ-3020] ; [RES-701-3];及 [肌-1720]。 腦啡肽包括但不限於腎上腺啡自由態酸；牛醯胺啡（前腦 啡肽（104-129)-NH2); BAM-12P (牛腎上腺髓質十二肽）；BAM-22P ( 牛腎上腺髓質廿二肽）；苯甲醯基-Phe-Ala-Arg ;腦啡肽；[D-Ala2，D-Leu5]-腦啡肽；[D-Ala2，D-Met5]-腦啡肽；[DAla2]-Leu-腦钟 肽，Si 胺；[DAla2，Leu5，Arg6 ]_腦钟肽；[Des-Tyr1，DPen2，5 ]-腦 _ 肽 ;[Des-Tyr1，DPen2，Pen5 ]-腦 口非肽；[Des-Tyr1 ]-Leu-腦啡肽；[D-Pen2，5 ]-腦啡肽；[DPen2，Pen5]-腦啡肽；腦啡肽酶受質；[D-Pen2，pCI· Phe4，D-Pen5]-腦啡肽；Leu-腦啡肽；Leu-腦啡肽，醯胺；生物素 基-Leu-腦啡肽；[D-Ala2]-Leu-腦啡肽；[D-Ser2]-Leu-腦啡肽-Thr(5 -受體肽 XDSLET) ; [D-Thr2 ]-Leu-腦啡肽-Thr (DTLET) ; [Lys6 ]-Leu-腦 88979 -39- 200418451 啡肽；[Met5，Arg6]-腦啡肽；腦啡肽; [Met5，Arg6，Phe7]_腦啡肽，醯胺；Met-腦啡肽；生物素基-Met. 啡肽’ [D-Ala2]-Met-腦啡肽；[D-Ala2]_Met_腦啡肽醯胺；__腦 啡肤-Arg-Phe ; Met-腦啡肽，酿胺；[Ala2]—Met_腦啡肽，醯胺； [DMet2，Pr〇5 ]-腦啡肽，醯胺；[DTip2 ]-Μβ_腦啡肽，醯胺，美托啡醯 胺(metoiphinamide)(腎上腺啡）；牛肽b;牛32〇〇-道爾呑腎上腺肽 E;牛肽F;人類前原腦啡肽B186-2〇4;牛史賓諾啡；及硫福 恩（thiorphan)(D，L，3_巯基_2_苄基丙醯基咁胺酸）。 纖維網蛋白肽包括但不限於人類血小板因子4 (58_7〇);約 契制菌素（Echiscarinatus); E，p，L選擇素保守區域；纖維網蛋白 類似物；纖維網蛋白-結合蛋白質；人類血纖維蛋白肽A ; 人類[Tyr0]-血纖維蛋白肽a ;人類血纖維蛋白肽B;人類[Ghil]_ 血纖維蛋白肽B;人類[Τ〆5]-血纖維蛋白肽B;血纖維蛋白原 /3-鏈24-42片段；血纖維蛋白原結合抑制劑肽；纖維網蛋白 相關肽（膠原結合片段）；血纖維蛋白溶酶作用抑制因子； FN-C/H- i (纖維網蛋白肝素結合片段）；FN-C/h_v (纖維網蛋白 肝素結合片段）；肝素結合肽；昆布胺酸五肽，醯胺；人類， 牛，大白鼠，難Leu-Asp-Val-NH2 (LDV-NH2);人類壞死纖維蛋白 ，大白鼠壞此纖維蛋白；及血小板膜糖蛋白Iffi肽296_3〇6。 高良薑黃素肽包括但不限於人類高良薑黃素；人類高良薑 黃素1-19;人類前原高良薑黃素μ%;人類前原高良薑黃素沾观 ;人類前原高良薑黃素89-123 ;豬高良薑黃素；豬，大白鼠高 良量黃素1-16 ;大白鼠高良薑黃素；大白鼠生物素基_高良 量黃素；大白鼠前原高良薑黃素28-67 ;高良薑黃素143_血管 88979 -40- 200418451 舒是激肤 2_9,酸胺；M40,高良薑黃素 l-l3-Pr〇-Pro-(Ala-Leu) 2-Ala- 醯胺；C7合白处4 士 ，回良量頁素1-13-斯潘肽-醯胺；GMAP 1-41，醯胺； GMAP 16·41，醒胺；GMAP 25_41，酸胺；高良薑肽；及腸卡新激 素。 同/必素肤包括但不限於雞胃泌素；人類胃抑制肽（GIP);人 ^ θ /必素1 ;人類生物素基-胃泌素I ;人類大胃泌素·1 ;人類 胃泌素釋出肽；人類胃泌素釋出肽1-16 ;豬胃抑制多肽（GIP) 豬胃泌素釋出肽；豬生物素基·胃泌素釋出肽；豬，人類胃 泌素釋出肽14-27 ;大白鼠少量胃泌素；五肽胃泌素；豬胃抑’馨 制肽^3〇 ’豬胃抑制肽U0,醯胺；人類[Tyr0]-胃抑制肽23-42 ; 及大白鼠胃抑制肽。 胰咼血糖激素肽包括但不限於人類[Des-His1，Glu9]-胰高血糖 激素’祐長素-4,胰咼血糖激素；人類生物素基-胰高血糖激 素；人類胰高血糖激素19_29 ;人類胰高血糖激素22_29 ; Des_

His1-[Glu9]-胰高血糖激素，醯胺；似胰高血糖激素肽丨，醯胺（前 原胰咼血糖激素72-107,醯胺）；人類似胰高血糖激素肽丨（前 原胰同血糖激素72-108);似胰高血糖激素肽！（7列(前原胰高® 血糖激素78-107,醯胺）；大白鼠似胰高血糖激素肽π ;生物素 基-似胰同血糖激素肽-1 (7_36)(生物素基-前原胰高血糖激素 78-107,醯胺）；人類似胰高血糖激素肽2 (前原胰高血糖激素 126-159);催產調制素/胰高血糖激素37;及豬威洛激素(val〇如） (肽VQY卜

Gn-RH有關聯之肽（GAP)包括但不限於人類g^rjj有關聯之 肽25-53 ;人類Gn-RH有關聯之肽丨_24;人類Gn-RH有關聯肽丨_13 88979 -41- 200418451 ;大白鼠Gn-RH有關聯之肽M3 ;人類促性腺激素釋出肽，濾 胞；人類[Tyr0]-GAP ([Tyr0]_Gn-RH先質肽14-69);及豬原阿片黑 色皮質激素（POMC)先質27-52。 生長因子肽包括但不限於細胞生長因素；表皮生長因子； 腫瘤生長因子；α-TGF ; /3-TF ;大白鼠a-TGF34-43 ;人類EGF ;酸性成纖維細胞生長因子；鹼性成纖維細胞生長因子； 驗性成纖維細胞生長因子13-18 ;鹼性成纖維細胞生長因子 120-125 ;腦部衍生之酸性成纖維細胞生長因子1-U ;腦部衍 生之鹼性成纖維細胞生長因子1_24 ;腦部衍生之酸性成纖維 細胞生長因子102-111 ; [Cys(Acm20,3丨)]-表皮生長因子2〇_31 ;表 皮生長因子受體肽985-996 ;雞似胰島素生長因子（igf)-I ;大 白鼠 IGF-I ;人類 IGF_I ;人類 Des(l-3) IGF-I ;人類 R3 IGF-I ;人類 R3 IGF-I ;人類長R3 IGF_I ;輔佐肽類似物；減食慾肽；人類 Des(l-6)IGF-II;人類R6IGF-II; IGF-I類似物；1(^1(24-41);10卜 1(57-70), IGF-I (30-41) ； IGF II ； IGF II (33-40) ； [Tyr°]-IGF II (33-40)； 肝細胞生長因素；中間細胞活素；人類中間細胞活素6〇-121 ,大白鼠N-乙醯基a_TGF 34-43,甲酯；老鼠神經生長因子（ngF) ;血小板衍生之生長因子；血小板衍生之生長因子拮抗劑 ，人類轉變生長因子_α ;及大白鼠轉變生長因子_工。 生長激素肽包括但不限於人類生長激素（hGH);人類生長激 素1-43 ;人類生長激素6-13 ;人類生長激素釋放因子；牛生 長激素釋放因子；豬生長激素釋放因子；大白鼠生長激素 釋放因子1-29,醯胺；人類生長激素前釋放因子；人類生物素 基-生長激素釋放因子；人類生長激素釋放因子卜四，醯胺； -42· 88979 200418451 人類[D-Ala2]-生長激素釋放因子μ29,醯胺；p^Ac_Tyrl GRF1-29,酸胺；[His^Nle27]-生長激素釋放因子丨_32,醯胺；人類 生長激素釋放因子1-37 ;人類生長激素釋放因子丨_4〇 ;人類 生長激素釋放因子1-40,醯胺；人類生長激素釋放因子3〇_44, 醯胺；老鼠生長激素釋放因子；羊生長激素釋放因子；大 白鼠生長激素釋放因子；大白鼠生物素基_生長激素釋放因 子；GHRI^affiALyslGHRp);六釋放素（生長激素釋出六肽） ，及[D-Lys] ]_GHRP-6 〇 GTP-結合蛋自質片段月太包括但不限於㈣]_GTp'结合蛋白質 片段Gsa ; GTP-結合蛋白質片段〇点；〇^_結合蛋白質片段 Ga ; GTP-結合蛋白質片如⑽；GTp'结合蛋白質片段⑽ ;及GTP_結合蛋白質片段Gai2。 甲脒素肽包括但不限於人類甲脒素；大白鼠甲脒素；及尿 甲脒素。 抑制素肽包括但不限於牛抑制素；人類抑制素a亞單位⑻ ;人類况]-抑制素☆亞單位成；人類似精裝抑制素肤；人 類似精漿抑制素肽；諸抑制素㈣單位咖及諸__ 抑制素a-亞單位1-32。 胰島素肤包括但不限於人類胰島素；豬胰島素；人類IGF· ;似胰島素生長因子寧84);人類似騰島素原生長因子 π(隨人類似騰島素原生長因子π(賴28);人類[AspB28] 人類如，胰島素；人類心^ ]_胰島素，人類[AlaB28]-胰島素；人類[α〇Β29]_胰 島素；人mLysB28，proB29]_姨島素；人類[LeuB28，proB29]騰島素 88979 •43- 200418451 ;人類[ValB28，ProB29]-胰島素；及人類[AlaB28，ProB29]-胰島素 ;人類B22-B30胰島素；人類B23-B30胰島素；人類B25-B30胰 島素；人類B26-B30胰島素；人類B27-B30胰島素；人類B29-B30 胰島素；人類胰島素A鏈及人類胰島素B鏈。 間白血球活素肽包括但不限於大白鼠間白血球活素-1 165-181 ;與大白鼠間白血球活素-8 (IL-8, CINC/gro)。 昆布胺酸肽包括但不限於昆布胺酸；大白鼠a(I)-CB3 435-438 ;與昆布胺酸結合抑制劑。 勒帕茄鹼肽包括但不限於人類勒帕茄鹼93-105 ;大白鼠勒 帕茄鹼22-56 ;人類Tyi-勒帕茄鹼26-39 ;及老鼠勒帕茄鹼116-130, 醯胺。 白激肽包括但不限於白肌壓抑素（LMS);白焦激肽（LPK); 白激肽I ;白激肽II ;白激肽III ;白激肽IV ;白激肽VI ;白激 肽VII ;及白激肽VIII。 促黃體生成激素釋放激素肽包括但不限於抗肽；雞Gn-RHII ;促黃體生成激素釋放激素（LH-RH)(GnRH);生物素基-LH-RH ;西左釋放素(^仕〇1^狀)(0-20761);[0-八1&6]七11-101;[01118]丄11-1^( 雞 LH-RH) ; [DLeu6，Val7]LH-RH 1-9,乙基醯胺；[D-Lys6]-LH-RH ; [D-Phe29Pro3?D-Phe6]-LH-RH； [DPhe2,DAla6]LH-RH； [Des-Gly10 J-LH-RH, 乙基醯胺；[D-Ala6，Des-Gly1G]-LH-RH，乙基醯胺；[DTrp6]-LH-RH， 乙基醯胺；Ρ>ΤΓρ6^^3-01γ1()]-υί-ΚΗ，乙基醯胺（Deslorelin); [DSer(But)6，Des-Gly1G]-LH-RH，乙基醯胺；乙基醯胺；留普内酯 (leuprolide) ; LH-RH 4-10 ; LH-RH 7-10 ; LH-RH，自由態酸；LH-RH, 蘭普瑞（lamprey);鮭魚 LH-RH ; [Lys8]-LH_RH ; [Tip7，Leu8]LH-RH， -44- 88979 200418451 自由態酸；及[〇：611)〇361*6，(入23)〇1/0]-1^-1111。 類乳腺素肽包括但不限於類乳腺素；mas7 ; mas8 ; masl7 ; 及類乳腺素X。 肥大細胞去顆粒化肽包括但不限於肥大細胞去顆粒化肽 HR-1 ;及肥大細胞去顆粒化肽HR-2。 促黑細胞激素（MSH)肽包括但不限於[Ac-CysApPhe'Cys1 G] α-MSH4-13,醯胺；α·促黑細胞激素；α-MSH，自由態酸；豬/3-MSH ;生物素基-α-促黑細胞激素；生物素基_[Nle4，D-Phe7]a-促黑 細胞激素；[Des-乙酿基]-α-MSH; [DPhe7]-a-MSH，醯胺；r_l_MSH， 醯胺；[LysG]-7-l-MSH，醯胺；MSH釋出抑制因子，醯胺；[Nle4]-α-MSH，醯胺；[Nle4，D_Phe7]- a_MSH ; N_ 乙醯基[Nle4，DPhe7] α-MSH4-10,醯胺；人類 /3-MSH;及 r-MSH。 嗎啡接受素肽包括但不限於嗎啡接受素（/5-酪蛋白嗎啡1-4 醯胺）；[D-Pro4 ]-嗎啡接受素；及[N-MePhe3，D-Pro4 ]-嗎啡接受素。 蠕動素肽包括但不限於犬蠕動素；豬蠕動索；豬生物素基 •蠕動素；及豬[Leu13 ]-蠕動素。 神經肽包括但不限於Ac-Asp-Glu ;瑪瑙螺心臟刺激肽-1 (ACEP-1)(褐雲瑪瑙螺（Achatina fhlica));脂肪動力激素（AKH)(刺 槐）；脂肪動力激素（玉米棉铃蟲與煙早天蛾），亞力帖素（alytesin) ;黑牛紀（Tabanus atratus)脂肪動力激素（Taa-AKH);脂防動力激 素II (埴蟲）；脂肪動力激素Π (Schistocera gregaria);脂肪動力激 素 III (AKH-3);脂肪動力激素 G (AKH-G)(Gryllus bimaculatus);尿囊 素（AT)(煙草天蛾）；尿囊素6-13 (煙草天蛾）；APGW醯胺 (Lymnaeastagnalis);面頰素；小腦素；[Des-Ser1]-小腦素；可拉 88979 -45- 200418451 坐素（corazonin)(美國蟑螂美洲大蠊）；甲殼心臟活性肽（CCAP) ;甲殼紅色素；DF2 (Procambams clarkii);人類苯甲二氮萆結合 抑制劑片段；苯甲二氮萆結合抑制劑片段（ODN);依爾多素 (eledoisin)相關肽；FMRF酿胺（軟體動物心臟刺激神經肽）；人 類Gly-Pro-Glu (GPE);粒化素R ;頭部活化劑神經肽；[His7]-可 拉坐素；樹枝昆蟲高海藻糖血因子II ;黑牛紀（Tabanus atratus) 低海藻糖血激素（Taa-HoTH);異去甲檳榔次鹼鹽酸鹽；畢扣 扣靈甲碘化物；六氫吡啶-4-磺酸；牛原阿片黑色皮質激素 (POMC)之接合肽；大白鼠接合肽；KSAYMRF醯胺（P· redivivus) ;卡新激素；細胞活素緊縮素；左維肽(levitide);利托素（litorin) ;LUQ 81-91 (Aplysiacalifomica) ; LUQ 8391 (Aplysiacalifomica);肌活 性肽I (大蠊素CC-1)(神經激素D);肌活性肽II (大蠊素CC-2); 肌因諾都素；神經元專一肽；大白鼠神經元專一晞醇酶404-443 ;神經肽FF;豬神經肽K;大白鼠NEI(前原-MCH131-143)神經 肽；大白鼠 NGE (前原-MCH 110-128)神經肽；NF1 (Procambams clarkii) ;PBAN-1 (家蠶）；Hez-PBAN (玉米棉鈴蟲）；SCPB (得自雨虎 之心臟活性肽）；大白鼠分泌酮尿素；上羅素（uperolein);脲速 激肽I ;脲速激肽II ;異蛋白酶相關肽I ;異蛋白酶相關肽II ; 雨虎踏板肽(Pep);龍蝦肽F1 ;葉美都素；蜂類乳腺素；直腸 素；娃緊縮素；R〇 I (Lubber Grasshopper，Romalea microptera) ; Ro II (Lubber Grasshopper，Romaleamicroptera) ; SALMF 醯胺 1 (SI) ; SALMF 醯胺 2 (S2);及 SCPA。 神經肽Y (NPY)肽包括但不限於人類[Leu31，Pro34]-神經肽Y ; 神經肽 F (Monieziaexpansa) ; B1BP3226NPY 拮抗劑；Bis(31/31’） 88979 -46- 200418451 {[Cys31，Trp32，Nva34]NPY31-36};人類，大白鼠神經肽Y;人類神 經肽Υ 1-24醯胺；生物素基-神經肽丫：卩-丁/7,36”-!!!!32]-NPY27-36;Desl0-17(環721)[Cys7,21，Pro34]-NPY;C2-NPY;人類 [Leu31，Pro34]神經肽Υ ;人類神經肽Υ，自由態酸；豬神經肽Υ， 自由態酸；人類前原NPY68-97 ; N_乙醯基-[Leu28，Leu31]NPY24-36;豬神經肽 Y;豬[D-Trp32]-神經肽 Y;人類[D-Trp32]NPYl-36 ;人類[Leu17，DTrp32]神經肽Y;豬[Leu31，Pro34]NPY;豬NPY2-36 ;人類 NPY3-36;豬 NPY3-36;人類NPY13-36;豬 NPY13-36;豬 NPY 16-36 ;豬 NPY 18-36 ; NPY 20-36 ; NFY 22-36 ; NPY 26-36 ;人 類[Pro34]-NPYl-36 ;豬[Pro34]-神經肽 Y ; PYX-1 ; PYX-2 ; T4-[NPY(33-36)]4 ;及人類 Tyr(OMe)21 ]-神經肽 Y。 親神經因子肽包括但不限於神經膠質衍生之親神經因子 (GDNF);腦部衍生之親神經因子（BDNF);及睫狀親神經因子 (CNTF) 〇 奥瑞辛（orexin)肽包括但不限於奥瑞辛；人類奥瑞辛B ;大 白鼠，老鼠奥瑞辛B。 類阿片肽包括但不限於α-酪蛋白片段90-95 ; BAM-18P ;酪 蛋白激肽L ;酪蛋白素D，結晶性；DALDA ;皮腦磷脂（得爾托 吩（deltorphin)XPhyloniedusa sauvagei) ; [D_Ala2 ]-得爾托吩 I ; [D-Ala2 ]-得爾托吩II;内嗎啡-1 ;内嗎徘-2 ;奇歐托吩(kyotorphin); [DArg2 ]-奇歐托吩；嗎啡容許肽；嗎啡調制肽C-末端片段；嗎啡調 制神經肽（A-18-F-NH2);感受傷害素[孤兒素FQ](0RL1催動劑） ;TIPP ; Tyr-MIT-Ι ; Tyr-W-MIF-Ι ;威洛吩（valorphin);人類 LW-嘿 嗎吩-6 ; Leu-威洛吩-Arg ;及 Z-ProD-Leu 0 88979 -47- 200418451 催產素肽包括但不限於[Asu6]-催產素；催產素；生物素基-催產素；[Thr4，Gly7]-催產素；及產素酸（[lie3]-壓素酸）。 PACAP (垂體腺嘌呤基化環化酶活化肽）肽包括但不限於人 類，羊，大白鼠 PACAP 1-27 ;人類 PACAP (l-27)-Gly-Lys-Arg-NH2 ;人 類，羊，大白鼠[Des-Gln16]-PACAP 6-27 ;蛙 PACAP 38 ;人類，羊，大 白鼠PACAP 27-NH2 ;人類，羊，大白鼠生物素基-PACAP 27-NH2 ; 人類，羊，大白鼠PACAP 6-27 ;人類，羊，大白鼠PACAP 38 ;人類， 羊，大白鼠生物素基-PACAP 38 ;人類，羊，大白鼠PACAP 6-38 ; 人類，羊，大白鼠PACAP27-NH2 ;人類，羊，大白鼠生物素基-PACAP 27-NH2 ;人類，羊，大白鼠PACAP 6-27 ;人類，羊，大白鼠 PACAP 38 ;人類，羊，大白鼠生物素基-PACAP 38 ;人類，羊，大白 鼠PACAP 6-38 ;人類，羊，大白鼠PACAP 3816-38 ;人類，羊，大白 鼠 PACAP 3831-38 ;人類，羊，大白鼠 PACAP 3831-38 ;人類 PACAP 相關肽（PRP);及大白鼠PACAP相關肽(PRP)。 胰制菌素肽包括但不限於牛色制菌素；胰制菌素(hPST_52) (嗜鉻粒蛋白A 250-301，醯胺）；人類胰制菌素24-52 (hPST-29); 人類嗜鉻粒蛋白286-301，醯胺；豬胰制菌素；豬生物素基-胰 制菌素；豬[Nle8]-胰制菌素；豬[TyrG，Nle8]-胰制菌素；豬[TyrG]-胰制菌素；豬副制菌素M9(嗜鉻粒蛋白A 347-365);大白鼠胰 制菌素（嗜鉻粒蛋白A264-314-醯胺）；生物素基-胰制菌素（生 物素基-嗜鉻粒蛋白A264-314-醯胺）；大白鼠[TyrG]-胰制菌素； 大白鼠胰制菌素26-51 ;及豬胰制菌素33-49。 胰多肽包括但不限於鳥類胰多肽；人類胰多肽；人類C-片 段胰多肽酸；人類C-片段胰多肽醯胺；胰多肽（Rana temporaria) -48- 88979 200418451 ，·大白鼠膜多肤，及經魚膜多肤。 甲狀旁腺激素肤包括但不限於人類[Asp7 6 ]-甲狀旁腺激素39-84 ;人類[Asp76]-甲狀旁腺激素53-84 ; [Asn76]-甲狀旁腺激素1-84 激素；人類[Asn76]-甲狀旁腺激素64-84;人類[Asn8，Leu18]_甲狀 旁腺激素1-34 ;人類[Cys5,28]-甲狀旁腺激素1-34 ;血鈣過高症 惡性因子1-40;人類[Leu18]-甲狀旁腺激素1-34; [Lys(生物素基）ι3， Nle8，18，Tyr34]-甲狀旁腺激素1-34醯胺；[Nle8，18，Tyr34]-甲狀旁腺 激素1-34,醯胺；牛[Nle8，138，Tyr34]-甲狀旁腺激素3-34,醯胺；人 類[Nle8，138，Tyr34]-甲狀旁腺激素 1-34 ;人類[Nle8，18，Tyr34]•甲狀 旁腺激素1-34,醯胺；人類[Nle8,1383，Tyr34]-甲狀旁腺激素3_34, 醯胺；牛[Nle8，18；^34]-甲狀旁腺激素7-34,醯胺；大白鼠 [Nle8,2 1，Tyr34]_甲狀旁腺激素1_34,醯胺；牛甲狀旁腺激素44_68, 人類；甲狀旁腺激素1-34 ;牛甲狀旁腺激素3-34 ;人類甲狀 旁腺激素1-31，醯胺；人類甲狀旁腺激素1-34 ;人類甲狀旁腺 激素13-34 ;大白鼠甲狀旁腺激素1-34 ;人類甲狀旁腺激素μ38 ;人類甲狀旁腺激素1-44 ;人類甲狀旁腺激素28-48 ;人類甲 狀旁腺激素39-68 ;人類甲狀旁腺激素39-84 ;人類甲狀旁腺激 素53-84 ;人類甲狀旁腺激素69-84 ;人類甲狀旁腺激素70-84 ; 人類[Pro34]-肽γγ(ργγ) ; [tf〇]-血鈣過高症惡性因子ι_4〇 ;人 類[TyrG]-甲狀旁腺激素1-44 ;人類[TyrG]-甲狀旁腺激素1-34 ;人 類[Tyr1 ]_甲狀旁腺激素1-34 ;人類[Tyr27]-甲狀旁腺激素27-48 ; 牛[Tyr34]-甲狀旁腺激素7_34,醯胺；人類[Tyr43]-甲狀旁腺激素 43-68 ;人類[Tyr52，Asn76]_甲狀旁腺激素52-84 ;及人類[Tyr63]-甲 狀旁腺激素63-84。 88979 -49- 200418451 甲狀旁腺激素（PTH)相關肽包括但不限於難PTHrP ([Tyr36 PTHrP 1-36醯胺）；人類hHCF-(l-34)-NH2 (體液血鈣過高因子）； 人類PTH相關蛋白質1-34 ;人類生物素基_pth相關蛋白質1-34 ;人類[Tyr0]-PTH相關蛋白質丨_34 ;人類[Tyr34]-PTH相關蛋白 質1-34醯胺；人類PTH-相關蛋白質1_37 ;人類PTH相關蛋白質 7-34酸胺；人類PTH相關蛋白質38-64醯胺；人類PTH相關蛋 白貝67-86驗胺，人類，大白鼠，老鼠ρτΗ相關蛋白質107-in; pth 相關蛋白質107-111自由態酸；人類PTH相關蛋白質1〇7_138 ; 及人類PTH相關蛋白質iohu。 肽T肽類包括但不限於肽T; [D-Alai]iT;及[D-Alal]^T醯 胺。 催乳激素釋出肽包括但不限於人類催乳激素釋出肽31 ;人 類催乳激素釋出肽20 ;大白鼠催乳激素釋出肽31 ;大白鼠催 乳激素釋出肽20 ;牛催乳激素釋出肽31 ;及牛催乳激素釋出 肽20 〇 肤YY(PYY)肽包括但不限於人類ργγ ;人類ργγ3_36 ;人類 生物素基-PYY ;豬，大白鼠ργγ ;及人類[Leu3 i ,ρΓ〇34]_ργγ。 血管緊張肽原酶受質肽包括但不限於人類乙醯基血管收縮 素原1-14;豬血管收縮素原1-14;大白鼠血管緊張肽原酶受 ^十四肽；大白鼠[Cys8]-血管緊張肽原酶受質十四肽；大白 机[Leu >血官緊張肽原酶受質十四肽；及大白鼠[Val8]_血管緊 張月太原酶雙質十四肤。 分泌活素肽包括但不限於犬分泌活素；雞分泌活素；人類 分泌活素；人類生物素基-分泌活素；豬分泌活素·，及大白 88979 -50- 200418451 鼠分泌活素。 生長激素釋放抑制因子（GIF)肽包括但不限於bim-23027 ;生 物素基-生長激素釋放抑制因子；人類生物素化皮質制菌素17 ;大白鼠皮質制菌素14 ;人類皮質制菌素17 ;人類[项”—皮 吳制菌素17，大白鼠皮質制菌素29 ; [D-Trp8 ]-生長激素釋放抑 制因子；[DTrp8，DCys14]_生長激素釋放抑制因子；[DTrp8，Tyrll]_ 生長激素釋放抑制因子；[D-Trp11]-生長激素釋放抑制因子； NTB (Naltriben) ; [Nle8]-生長激素釋放抑制因子丨_28 ;八瑞歐肽 (octreotide) (SMS 201-995);豬原生長激素釋放抑制因子 1-32; [Tyr〇]_ 生長激素釋放抑制因子·, [Tyr1]-生長激素釋放抑制因子；[取汁 生長激素釋放抑制因子28 (1-14) ; [Tyr11 ]-生長激素釋放抑制因 子；[TyrG，D-Trp8]-生長激素釋放抑制因子；生長激素釋放抑 制因子；生長激素釋放抑制因子拮抗劑；生長激素釋放抑 制因子-25 ;生長激素釋放抑制因子-28 ;生長激素釋放抑制 因子28 (1-12);生物素基-生長激素釋放抑制因子_28 ; |^^〇]_生 長激素釋放抑制因子-28 ; [Leu8，D-Tip22，Tyr25]-生長激素釋放抑 制因子-28 ;生物素基_[Leu8，D-Trp22，Tyr25]-生長激素釋放抑制 因子-28 ;生長激素釋放抑制因子-28 (1-14);及生長激素釋放 抑制因子類似物RC-160。 物質P肽包括但不限於G蛋白質拮抗劑-2 ; Ac-[Arg6，Sai·9 Met(02)n]-物質 P6-11 ; [Arg3]-物質 P ; Ac_Trp-3,5-雙（三氟甲基样 基酯；八卜[>^6別19%汍02)11]-物質？6-11;[>八1&4]-物質1>4-11; [Tyr6，D-Phe7，D-His9 ]-物質 P 6_11 (sendide);生物素基-物質 p ;生物 素基-NTE[Arg3]-物質 P ; [Tyr8]-物質 P ; [Sar^Met^)11]-物質 P ; 88979 -51 - 200418451 []0-?1*〇2,0-丁1^7,9]-物質？；[0"?1<〇4,0-1^)7,9]-物質？4-11;物質？4-11 ;[DTrp2,7,9]_物質 P ;[(脫氫)pr〇2,4，Pr〇9]·物質 p;[脫氫 ρΓ〇4]-物質 ?4-11;[〇冶5，如6妒1^8,8&1'9]-物質？5-11;[0也5,8&1*9]_物質？5-11;[〇吆5]-物質P 5-11 ;七-物質P (物質P5-11);六-物質P (物質P6-11); []\^>1^8为1*9]-物質？；|>^11]-物質？；八-物質？（物質？4-11);〇)〇1111]-六-物質 P ([pGlu6]-物質 P 6-11) ; [pGlu6，D-Pro9]-物質 P 6-11 ; [(pNC^Pl^Nle11 ]-物質 P ;五-物質 P(物質 P7-11) ; [Pro9]-物質 p ; GR73632,物質 P7-11 ; [Sar4]-物質 P4_ll ; [Sar9]-物質 P ;謝普肽 (septide)([pGlu6，Pro9]-物質 P 6-11);斯潘肽 I ;斯潘肽 II ;物質 p ; 鱈魚物質P ;虹鱒魚物質P ;物質P拮抗劑；物質P-Gly-Lys-Arg :物質P 1-4 ;物質P 1-6 ;物質P 1-7 ;物質P 1-9 ;十-物質p (物 質P2-11);九-物質P(物質P3-11);物質P四肽（物質P8-11);物 質P三肽（物質P 9-11);物質P，自由態酸；物質P甲酯；及 [Tyr8，Νβ 1 ]物質 P。 速激肽包括但不限於[Ala5，/5-Ala8 ]神經激肽A 4-10 ;依爾多 素（eledoisin);刺槐速激肽 I(Lom-TK-I)(Locusta migratoria);刺槐速 激肽 II (Lom_TK-II)(Locusta migratoria);神經激肽 A 4-10 ;神經激肽 A (神經激素L，物質K);鳕魚與虹鱒魚神經激肽a ;生物素基 -神經激肽A (生物素基-神經激素L，生物素基-物質κ) ; [Tyr0]- 神經激肤 A，[Tyr6 ]-物質 K，FR64349; [Lys3，Gly8 -(R)-厂内酿胺 _Leu9 ]-神經激肽 A3-10 ; GR83074 ; GR87389 ; GR94800 ;[心Ala8]-神經 激肽 A4-10; [Nle10]-神經激肽 A4-10; [Trp7，/5-Ala7]-神經激肽 A4- 10 ;神經激肽B (神經激素K);生物素基-神經激肽b (生物素 基-神經激素K); [MePhe7 ]-神經激肽B ; [Pro7 ]-神經激肽b ; [Tyr0 ]_ 88979 -52- 200418451 神經激肽B ;豬神經激素B ;豬生物素基-神經激素B ;豬神 經激素B-30 ;豬神經激素B-32 ;神經激素B受體拮抗劑；豬 神經激素C;豬神經激素N;豬神經激素（U-8);豬神經激素（U-25) ;大白鼠神經激素U;神經肽-r(r-前原速激肽72-92) ; PG-KII ;葉利托素；[Leu8 ]_葉利托素（Phyllomedusa sauvagei);酸漿素； 酸漿素1-11 ;鮫之貓鮫素II醯胺；仙克肽（senktide)選擇性神經 激肽B受體肽；[Ser2]-神經激素C ;人類少前原速激肽69-91 ; 人類/5-前原速激肽111-129 ;速激素I ;異蛋白酶；及人類異 蛋白酶25 (異素25)。 促甲狀腺激素釋放激素（TRH)肽包括但不限於生物素基-促 甲狀腺激素釋放激素；[Gluy-TRH; His-Pro-二酮六氫吡畊；[3-Me-His2]-TRH; pGlu-Gln-Pro-醯胺；pGlu-His; [Phe2]-TRH;前原 TRH 53-74 ;前原 TRH 83-106 ;前原-TRH 160-169 (Ps4, TRH-強化肽） ;前原-TRH 178-199 ;促甲狀腺激素釋放激素（TRH) ; TRH，自由 態酸；TRH-SHPrc ;及TRH先質肽。 毒素肽包括但不限於ω -阿葛毒素TK ;卮網蛛素（蜘蛛， Agelenaopulenta);蜂毒明肽（蜜蜂，意大利蜂）；#5西古淀 (calcicudine)(CaC)(綠毒蛇 5 Dedroaspis angusticeps)；約些普汀 (calciseptine)(黑毒蛇，Dendroaspis polylepis polylepis);石蟹毒素（ChTX) (蝎，Leiurns quinquestriatus 變種 hebraeus);氯基毒素；可諾毒素 GI( 海媧，Conus geographus);可語毒素 GS (海蜗，Conus geographus);可 諾毒素 MI (Marine Conus magus) ; α-可諾毒素 EI，Conus ermineus ; α -可諾毒素SIA ; α-可諾毒素Iml ; α·可諾毒素SI(錐狀蜗， Conus striatus);微可諾毒素 GIIIB (海媧，Conus geographus) ; ω-可 88979 -53- 200418451 諾毒素 GVIA (海蜗，Conus geographus) ; ω-可諾毒素 MVIIA (Conus magus) ; ω-可諾毒素 MVIIC (Conus magus) ; ω-可諾毒素 SVIB (錐 狀蜗，Conus striatus);内毒素抑制劑；地理毒素I (GTX-I)(//-可諾 毒素 GIIIA);艾伯利歐毒素（iberiotoxin)(IbTX)(蝎，Buthus tamulus); 卡利歐毒素（kaliotoxin)l-37 ;卡利歐毒素（蝎，Androct-onus mauretanicus mauretanicus);肥大細胞去顆粒化肽（MCD_肽，肽 401) ;珠脂毒素（MgTX)(蝎，Centmriodes Margaritatus);神經毒素 NSTX-3 (小新幾内亞虫知蛛，Nephilia maculata) ; PLTX-II ( 4知蛛， Plectreurys tristes);貓鮫毒素（列尿毒素I);及刺指毒素（ShK)。 影嚮血管腸肽(VIP/PHI)包括但不限於人類，豬，大白鼠，羊VIP ;VIP-Gly-Lys-Arg-NH2 ;豬生物素基-PHI (生物素基-PHI-27);豬 [Glp16] VIP 16-28 ;豬 PHI (PHI_27);大白鼠 PHI (PHI-27);人類 PHM- 27 (PHI);人類前原 VIP 81-122 ;前原 VIP/PHM 111-122 ;前原 VIP/PHM 156-170 ;人類生物素PHM-27 (生物素基-PHI);影嚮血 管腸緊張劑（内皮肽-点）；難之影嚮血管腸廿八肽；天竺鼠影 嚮血管腸肽；人類，豬，大白鼠生物素基-VIP ;人類，豬，大白 鼠影嚮血管腸肽1-12 ;人類，豬，大白鼠影嚮血管腸肽10-28 ; 人類，豬，大白鼠，羊影嚮血管腸肽11-28 ;影嚮血管腸肽（鳕魚 ，Gadus morhua);影嚮血管腸肽6-28 ;影嚮血管腸肽拮抗劑；影 嚮血管腸肽拮抗劑（[Ac-Tyr1，D-Phe2 ]-GHRF 1-29醯胺）；影嚮血管 腸肽受體拮抗劑（4-Cl-D-Phe6 leu17 ]-VIP);及影嚮血管腸肽受體 結合抑制劑L-8-K。 血壓加壓素（ADH)肤包括但不限於血壓加壓:素；[Asu1，6，Arg8 p 血壓加壓素；管催產素；[Asd'Arg8]•管催產素；[Lys8]-血壓 88979 -54- 200418451 加壓素；壓素酸；[Arg8]-脫胺基血壓加壓素脫甘胺醯胺；[Arg8]-血壓加壓素（AVP) ; [Arg8]-血壓加壓素脫甘胺醯胺；生物素基-[Arg8]-血壓加壓素（生物素基-AVP) ; [D-Arg8]-血壓加壓素；脫 胺基-[Arg8]-血壓加壓素；脫胺基-[D-Arg8]-血壓加壓素（DDAVP) ;[脫胺基-[D-3-(3’-吡啶基-AlaMArg8]·血壓加壓素；巯基· 艮/3-環戊亞甲基丙酸），2-(0-甲基）酪胺酸HArg8]-血壓加壓素； 血壓加壓素新陳代謝產物神經肽[pGlu4，Cys6];血壓加壓素新 陳代謝產物神經肽[pGlu4，Cys6 ] ; [Lys8 ]-脫胺基血壓加壓素脫甘 胺酸胺；[Lys8 ]-血壓加壓素；[Mpr1，Val4，DArg8 ]-血壓加壓素； [Phe2，Ile3,Om8]·血壓加壓素（[Phe2,Om8]-管催產素）；[Arg8]-管催 產素；及[d(CH2)5，Tyr(Me)2,Om8]-管催產素。 病毒相關肽包括但不限於氟原人類CMV蛋白酶受質；HCV 核芯蛋白質59-68 ; HCVNS4A蛋白質18-40 (JT菌種）；HCVNS4A 蛋白質21-34 (JT菌種）；B型肝炎病毒受體結合片段；b型肝 炎病毒前-S區域120-145 ; [Ala127]-B型肝炎病毒前_s區域120-131 ;疱疹病毒抑制劑2 ; HIV被膜蛋白質片段254-274 ; HIV gag片 段 129-135; HIV 受質；P 18 肽；肽 T; [3,5 二碘 _Tyr7]肽 T; R15KHIV-1 抑制肽；T20; T71 ; V3十肽P18-110;及病毒複製抑制肽。 雖然各種多肽之某些類似物、片段及/或類似物片段已被 描述於上文，但應明瞭的是，保持特定多肽之所有或一部 伤/舌性之其他類似物、片段及/或類似物片段，亦可用於本 發明之具體實施例中。類似物可藉各種方式獲得，如熟諳 此蟄者所明瞭。例如，某些胺基酸可用以取代多肽中之其 他胺基酸’而不會有關於結構之交互作用結合能力之少許 88979 -55- 200418451 損失，例如抗體之抗原結合區域，或受質分子上之結合位 置。因多肽藥物之交互作用能力與性質係定義其生物學功 能活性，故某些胺基酸順序取代可在胺基酸順序中施行， 而雖然如此，仍然保持具有類似性質之多肤。 4·2·1·3含硫醇藥物 含硫醇藥物可經修飾而呈本文中所述之前藥形式。例如， 可使硫醇基反應以形成硫代氨基甲酸酯部份基團（意即-SC(O)NHR’），其包含活性ΝΗ基團，其可進一步反應以形成另 一個氨基曱酸酯部份基團。 含硫醇藥物包括例如含硫醇之肤與蛋白質。有數種已知含 硫醇消炎藥物、含硫醇抗風濕藥藥物、含硫醇擬肽抑制劑 、含硫醇血管收縮素轉化酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶及含 硫醇抗微生物雜環。 實例包括谷胱甘肽（在身體中以數種氧化還原反應發揮功 能之辅酶）、金屬硫酮、高半胱胺酸、N-乙醯半胱胺酸(NAC) 、D-青霉胺、卡普脫普利（captopril)(含硫醇ACE抑制劑）、6-鏡基嘌呤、莫卡普羅（mercaprol)、磺酸二鏡基丙虎酯、半胱 胺酸蛋白酶組織蛋白酶B、組織蛋白酶K，L及S、硫氧還原 蛋白還原酶，及轉錄因子，譬如NFk-B及其調節劑IKK。 4·2·1·4含羧酸藥物 含羧酸藥物可經修飾而呈本文中所述之前藥形式。例如， 可使羧酸基反應以形成醯胺部份基團（-C(O)NHR’）、硫醯胺部 份基團（意即-C(S)NHR〇、醯亞胺部份基團（-C(0)-NHC(0)R’）、 硫醯亞胺部份基團（-C(S)-NHC(S)sR’）等，其每一個均包含活性 88979 -56- 200418451 NH基團，其可進一步反應以形成另一個氨基甲酸酯部份基 4·2·1·5含磷醯胺藥物 含磷醯胺藥物可經修飾而呈本文中所述之前藥形式。例如 ，磷醯胺基團（-P(〇)2NHR，）包含活性ΝΗ基團，其可進一步反 應以形成氨基甲酸酯部份基團。含磷醯胺藥物之實例為 ]^，：^，：^’’-三乙埽硫基轉酷胺（丁班0丁£?八），一種抗腫瘤劑。 4·2·2 修飾用部份基團⑻ ’•修飾用部份基團”係提供前藥具有某些所要之性質。例如 ，此邵份基團可修飾藥物，其方式是提供藥物在某些環境 中具有經改良之安定性，增加藥物之親水性或疏水性，增 加藥物越過細胞膜之能力，增加藥物越過血液-腦部障壁之 此力’或瞄準藥物至某一受體、細胞（例如腫瘤細胞）'組 織或器官。 4·2·3會影嚮安定性、溶解度及/或生物學活性之部份基固 有許多邵份基團可連接至生物活性劑，以形成本文中所述 之則樂，修飾該藥物之安定性、溶解度及/或生物學活性。 實例包括親水性聚合體或寡聚物（意即具有2與1〇〇個重複單 位間义分子）、兩親性聚合體或寡聚物及親脂性聚合體或寡 聚物。 此等聚合體（或較短鏈寡聚物）可包含弱或可降解鏈結在其 主鍵中。例如’聚燒二醇可包含水解上不安定之鏈結，譬 女^ 内 匕 父酉曰、乙X酯、碳酸酯、酯、氨基甲酸酯等，其係容 易接又水解作用。這允許聚合體被分裂成較低分子量片段 88979 -57- 200418451 此種永合體之實例係描述於例如頒予Hubbell等人之美國專 利 6，153,211。 代表性規水性、兩親性及親脂性聚合體與寡聚物，係更詳 細描述於下文。 4·2·3·1親水性聚合體與寡聚物 親水性部份基團可為各種親水性部份基團，如熟諳此藝者 斤月瞭包括但不限於聚烷二醇部份基團、其他親水性聚 合體、糖部份基團、聚花楸酸酯部份基團及其組合。 4·2·3·2聚烷二醇部份基图 聚Ofe二醇）係為具有重複烷二醇單位之化合物。在一些具 體實施例中，此等單位均為相同（意即聚（乙二醇）或聚（丙二 醇））在其他具體實施例中，次烷基單.位係為不同（意即聚（ 乙-共-丙二醇）或PLUR0NIC(g))。此等聚合體可為無規則共聚 物（例如其中環氧乙烷與環氧丙烷係經共聚合）或分枝狀或 接枝共聚物。 聚（乙二醇）或PEG係為較佳聚烷二醇，且可使用於生物學 ^用中因其具有咼度期望性質，且一般性地被食品藥物 管理局認為是安全的（GRAS)。PEG具有式_(CH2CH2〇)n，其中 η可涵蓋從約2至約4〇〇〇或更多之範圍。pEG典型上為無色、 無味、水溶性或水可溶混（依分子量而定）、熱安定、化學 上惰性、水解上安定及通常無毒性。聚（乙二醇）亦為生物可 相容’且典型上不會在身體中產生免疫回應。當連接（直接 或間接）至生物活性劑時，其會掩蓋此藥劑，並可降低任何 免疫回應，以致生物體可容許此藥劑存在。此等包含peg部 88979 -58- ^451 7基團之前藥典型上為實質上無毒性 疫回應或造成凝血或其他不想要之作用。易產生貫貝免 在些具體貫施例中，較佳得且古时γ # 多分散有早分散聚燒二醇，而非 明早刀政係指聚烷二醇可具有單一分 于ϊ或相對較狹窄之分 化烯斤夕、κ刀子里輕圍。-般而t，單分散聚氧 二夕刀散聚乳化埽具有相對較少亞單位。單分散聚烷 會:J、有低達1、2、3個聚烷二醇亞單位，而在-些具體 〜她列中’單分散聚垸二醇具有約！與綱個亞單位之間， 例如在約1與5〇個亞單位之間，或在約5與10個亞單位之間 。在一些具體實施例中，聚燒二醇具有下限41，2,3,4,5,6,7,8, 9’ 10’ 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18,或19個聚烷二醇亞單位，與上限 :，’ 5’ 6’ 7’ 8’ 9’ 1〇’ U，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,或 20 個聚烷二 ，單位之間。在一些具體實施例中，具有約1與5〇個亞單 門之米烷一醇，對於製備本文中所述之前藥係為較佳。 、使用相對較低分子量單分散聚合體之一項優黑占，是其會形 成易於界足之前藥分子，其可幫助可再現合成與fda認可。 在其他具體實施例中，PEG為多分散，且具有分子量為約 ^00至約100,000Da。在此具體實施例中，PEG可為線性聚合 具有羥基在各末端（被共輛至前藥之其餘部份之前）。pEG 亦可為烷氧基PEG，譬如甲氧基士EG (或mpEG)，其中一個末 端為相對較惰性之烷氧基，而另一末端為羥基（意即被偶合 至前藥之其餘部份）。PEG亦可為分枝狀，其可於一項具體 實施例中被表示為R(-PEG-0H)m，其中r表示中央（典型上為 多每）核心劑，譬如異戊四醇或甘油，且m表示臂之數目。 88979 -59- 200418451 各刀枝可為不同，且可被例如醚類及/或酯類封端。臂㈤之 數目可涵蓋三至-百或更多之範圍，或多個末端經基 可偶合至前藥之其餘部份，或以其他方式接受化學修飾。 其他分枝狀PEG包括藉由式表示者，其中ρ 等於2或3，R表不中央核心，譬如離胺酸或甘油，及z表示 譬如羧基之基團，其係接受立即化學活化作用。又另一種 分枝狀形式，懸垂PEG，具有反應性基團，譬如羧基，沿著 PEG主鏈，而非或另外為pEG鏈之末端。又狀pEG可藉由式 PEG(_LCHX2)n表示，其係為分枝狀pEG之另一種形式，其中l 為連結基團，且X為經活化端基。聚（乙二醇）或PEG術語係 表示或包括所有上述形式。 4·2·3·3其他親水性聚合體與寡聚物 其他親水性聚合體亦可使用。實例包括聚（乙氧基化多元 醇），譬如聚（乙氧基化甘油）、聚（乙氧基化花楸醇）及聚（乙 氧基化葡萄糖”聚（乙晞醇）("PVA”）；葡聚醣；碳水化合物為 基料之永合體等。此等聚合體可為以上述聚合體之單體為 基料 < 均聚物或無規則或嵌段共聚物及三聚物，直鏈或分 枝狀。 適當之其他聚合體之特殊實例，包括但不限於聚（嘮唑啉） 、雙备也性聚（丙缔醯基嗎福淋X’TAcM，’）及聚（乙晞基四氫吡 洛酬）(’’PVP”）。PVP與聚（噚唑啉）係為此項技藝中習知之聚合 體’且其製備應為熟練技師立即明瞭的。PAcM及其合成與 用途係描述於美國專利5,629,384與5,631，322中，其内容係以全 文併於本文供參考。 88979 -60 - 200418451 4·2·3·4糖部份基團 /文中所述之#藥可包含糖部份基圈，其本身係如熟請此 藝者所已知。-般而言’糖部份基圈為至少一種蔗糖基團 之碳水化合物產物。代表性糖部份基圏包括但不限於甘油 部份基圏’單-、二-、二宣35电 一及暴醣，以及多醣，譬如澱粉、 肝糖、纖維素及多醣膠質。料單醣包括Q及較高（較佳為 UC8)糖類，譬如葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖 及景天庚酮糖；二·與三醣包括具有兩個或三個單醣單位之 部份基團（較佳為C5至C8)，譬如蔗糖、纖維二糖、麥芽糖 、乳糖及蜜三糖。 4·2·3·5聚花楸酸酯聚合體與寡聚物 聚花楸酸酯部份基團可為各種聚花楸酸酯部份基團，正如 熟謂此蟄者即將明瞭的，包括但不限於花楸聚糖酿類及以 聚氧化乙缔衍化之聚花楸酸酯。 4·2·4生物可相容之水溶性多價陽離子性聚合體與寡聚物 在一些具體實施财，可使用生物可相容之水溶性多價陽 離子性聚合體。生物可相容水溶性多價陽離子性聚合體包 括例如具有經連接作為懸垂基團之質子化雜環之任何聚合 體。’’水溶性”係意謂在2〇與37它間之溫度下，整個聚合體可 溶於水溶液中，譬如緩衝鹽水或具有少量外加有機溶劑作 為共落劑之緩衝鹽水。在一些具體實施例中，聚合體本身 係不充S地落於水溶液中，但經由以水溶性聚合體譬如聚 乙二醇鏈接枝，則會導致其溶解。實例包括具有胺基在無 論是聚合體主鏈或聚合體側鏈上之聚胺，譬如聚L_離胺酸， 88979 -61- 200418451 及天然或合成胺基酸或胺基酸混合物之其他帶正電荷聚胺 基酸，包括聚（D-離胺酸）、聚（鳥胺酸）、聚（精胺酸）及聚（組 胺酸），以及非肽聚胺，譬如聚（胺基苯乙烯）、聚（胺基丙埽 酸酯）、聚（N-甲胺基丙晞酸酯）、聚（N-乙胺基丙烯酸酯）、聚 (N，N-二甲胺基丙烯酸酯）、聚（N，N-二乙胺基丙烯酸酯）、聚（ 胺基甲基丙烯酸酯）、聚（N-甲胺基-甲基丙烯酸酯）、聚（N-乙 胺基甲基丙烯酸酯）、聚（N，N-二甲胺基甲基丙烯酸酯）、聚（N，N-二乙胺基甲基丙烯酸酯）、聚（乙晞亞胺），四級胺類之聚合 體，譬如聚（氯化N，N，N-三甲基胺基丙烯酸酯）、聚（氯化甲基 丙烯醯胺基丙基三甲基銨），及天然或合成多醣，譬如脫乙 酸殼多糖。 4·2·4·1生物黏著性多價陰離子性聚合體與寡聚物 某些親水性聚合體顯示具有潛在地有用之生物黏著性質。 此種水合體之貫例已發現於例如頒予Mathiowitz等人之美國專 利6，197,346中。此等聚合體含有羧基（例如聚（丙晞酸）），顯示 生物黏著性質，且亦容易地與本文中所述前藥部份基團之 其餘部份共轭。於降解時曝露羧酸基之迅速地生物可侵蝕 &合體’譬如聚（内交酯-共-乙交酯）、聚酐類及聚原酸酯類 ’亦為生物黏著性聚合體。此等聚合體可用以傳輸前藥至 胃腸迢。當此等聚合體降解時，其可曝露出羧酸基，使得 彼寺能夠強烈地黏著至胃腸道，並可幫助活性藥物自本文 中所述之前藥釋出。 在'些且濟每、A / , 一 /、只她例中，R包含親脂性部份基團。此親脂性 P伤基團可為如热諳此藝者所明瞭之各種親脂性部份基團 88979 -62- 200418451 ，包括但不限於烷基部份基團、烯基部份基團、炔基部份 基團、芳基部份基團、芳烷基部份基團、烷芳基部份基團 、脂肪酸部份基團、金剛烷基及膽固醇基，以及親脂性聚 合體及/或寡聚物。 燒基邵份基團可為飽和或不飽和、線性、分枝狀或環狀烴 鏈。在一些具體實施例中，烷基部份基團具有至少1、2、3 或更多個碳原子。在其他具體實施例中，烷基部份基團係 為線性、飽和或不飽和烷基部份基團，具有在下限為丨，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 或 19 個碳原子，與上限為 2’ 3, 4’ 5’ 6, 7, 8, 9, 10，11，12，13, 14，15, 16, 17, 18, 19 或 20 個碳原子之 間，包括例如飽和線性垸基部份基團，譬如甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十 一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十八 基、十九基及^一十基，飽和分枝狀基部份基團，譬如異 丙基、第二-丁基、第三-丁基、2-甲基丁基、第三-戊基、2-甲基·戊基、3-甲基戊基、2-乙基己基、2-丙基戊基；及衍生 自上述飽和烷基部份基團之不飽和烷基部份基團，包括但 不限於乙烯基、烯丙基、1- 丁晞基、2- 丁烯基、乙炔基、ι_ 丙炔基及2-丙炔基。在其他具體實施例中，烷基部份基團係 為低碳烷基部份基團。於又其他具體實施例中，烷基部份 基團係為q至C3低碳烷基部份基團。 此等燒基可為無論是未經取代或被一或多個取代基取代， 譬如上文關於所述者，且此種取代基較佳係無論是不會干 擾前藥之合成方法或前藥之生物學活性。會潛在地干擾之 88979 -63- 200418451 T能基可適當地以保護基阻斷，以使得該官能基無干擾性 。各取代基可視情況被其他無干擾性取代基取代。”無干擾 性’’ 一同係表示取代基之特徵為不會不利地影嚮欲根據本發 明方法進行之任何反應。 月曰肪酸淖份基團可為各種脂肪酸部份基團，包括天然或合 成、飽和或不飽和、線性或分枝狀脂肪酸部份基團。在一 些具體實施例中，脂肪酸部份基團具有至少2、3、4或更多 個碳原子。在其他具體實施例中，脂肪酸部份基團具有在 下限為 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,20, 21，22 或 23 ^ ^ ^ ^ ^ 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, Π, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,20,21，22,23或24個碳原子之間。#^芳基環時，此環可 被親核性官能基（譬如〇Η、SH或騰）官能基化，其係被定 乂致其可以分子内方式與氨基甲酸醋部份基團反應， 且f助其水解。在—些具时施例中，親核基團係、以能夠 於活體内被水解或以其他方式降解之保護基保護，其結果 是當保護基被去除保護時，㈣助前藥之水解作用=造 成之原本藥物釋出。在—些具时施例中，㈣不為芳基環。 4·2·4·2兩親性聚合體與寡聚物 在一些具體實施例中，R係包含兩親性部份基團。許多聚 μ μ㈣係為兩親性β其經常是嵌段共聚物、分枝狀 共聚=接枝共聚物，其包含親水性與親脂性部份基團， 其可呈寡聚物及/或聚合體形式，譬如直鏈、分枝狀或接枝 聚合體或共聚物。 上包含至少一種反應性官 上述親水性聚合體或寡聚物典型 88979 -64- 200418451 能基’例如_基、羥基、胺、硫醇、磺酸、羧酸、異氰酸 酉旨、環氧基、酯等'，其經常在聚合體末端。此等反應性官 能基可用以連接親脂性線性或分枝狀鏈烷基、烯基、炔基 、芳燒基或烷芳基或親脂性聚合體或寡聚物，藉以增加親 水性聚合體或寡聚物之親脂性（及藉以賦與彼等兩親性）。 親月曰性基團可例如衍生自單-或二-羧酸類，或在適當情況 下為i酸類之反應性相當物，譬如奸類或氯化酿類。親脂 性基團之適當先質實例為醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、異丁 酸、三甲基醋酸、己酸、辛酸、庚酸、癸酸、壬酸、月桂 ^ 肉旦‘I、综櫚酸、硬脂酸、山命酸、木壤酸、蟲蝶 酸、褐煤酸、異硬脂酸、異壬酸、2_乙基己酸、油酸、萬麻 I山2每基油酸、亞麻仁油酸、亞麻脂酸、順廿二稀酸、大 豆脂肪酸、亞麻仁脂肪酸、脫水蓖麻脂肪酸、妥爾油脂肪 酸、桐油脂肪酸、向日葵脂肪酸、紅花脂肪酸、丙烯酸、 甲基丙埽酸、順丁缔二酐、鄰苯二甲酸酑、對苯二甲酸、 間奉一甲、己二酸、壬二酸、癸二酸、四氫鄰苯二甲酸 酐、六氫鄰苯二甲酸酐、琥珀酸及聚烯烴羧酸類。 末端覜脂性基團不必是相當的，意即所形成之共聚物可包 含相同或不同之末端親脂性基團。親脂性基團可衍生自超 、過-種如上文定義之單或二-官能性燒基、缔基、块基、環 k基、芳烷基或烷芳基。 4·2·4·3可形成鹽之部份基團 在-些具體實施財，R包含可形成鹽之部份基團。此可 形成鹽之部份基團可為如熟諳此藝者所明瞭之各種適當可 88979 -65- 200418451 形成鹽之部份基團，包括但不限於羧酸鹽與銨。在一些具 體實施例中，其中R包含可形成鹽之部份基團，前藥係以鹽 形式提供。在此等具體實施例中，前藥係與如熟諳此藝者 所明瞭之適當藥學上可接受之抗衡離子缔合，包括但不限 於陰離子，譬如氯基、溴基、碘基、磷酸根、醋酸根、碳 酸根、硫酸根、甲苯磺酸根及甲烷磺酸根，或正離子，譬 如鈉、#f、#5、及铵。 R可包含任何親水性部份基團、親脂性部份基團、兩親性 部份基團、可形成鹽之部份基團及其組合。在較佳具體實 施例中，R係選自包括（CH2CH20)pCH3，其中p為整數0至9; (CH2)qCH3，其中 q 為整數 1 至 9; CH2CH2(OCH2CH2)rOH，其中 r為整數0 至 9; C(CH2OH)3 ; CH(CH2OH)2 ; C(CH3)3 ; CH(CH3)2 ;CH2CH2(0CH2CH2)sC(0)(CH2)tCH3，其中 s 為整數0 至 9，且 t 為整數1至9 ;及（CH2CH20)yC(0)(CH2)zCH3，其中y為整數0至 9，且2為整數1至9。 4·2·4·4瞄祀部份基團 部份基團R可用以瞄準前藥至所要位置，例如體内之所要 細胞、組織或器官。這可例如使用抗體、對各種細胞表面 受體之配位體等而達成。適當抗體之實例包括例如結合至 腫瘤抗原之嵌合、人類及人化之抗體。此種抗體係描述於 例如頒予Marks等人之美國專利6,512,097中。 於一項具體實施例中，R為被特定細胞類型或生物標的所 辨識之受體配位體，藉以瞄準前藥。在R包含被特定細胞類 型所辨識，以共價方式連接至其上之受體配位體（例如抗體 88979 -66- 200418451 或抗原片段，譬如Fab或Fab2’ ；或RGD或RGD-擬似物）之情況 中’本發明之特徵亦為瞄準前藥至特定細胞類型之方法。 於另一項具體實施例中，上文被描述為親水性、兩親性或 親脂性聚合體或寡聚物之各種&基團，係被葉酸或其他抗原 決足α卩位、小配位體、化學擬似類似物、抗體片段、抗體 、精胺酸-甘胺酸-天門冬胺酸（RGD)、用於瞄準整合素之類 似物或其他瞄靶部份基團封端或以其他方式官能基化。 增加之藥物傳輸越過血液_腦部障壁，可經由使會賦予增 加之輸送或滲透性之部份基團共軛至母體藥物而達成。一 般而。，可製備共價極性脂質共輛物，以幫助輸送越過血 液-細邵障壁。參閱，例如Duncan，，，藥物_聚合體共軛物：經 改良化學療法之可能性，’，抗癌藥物3 : 175-210 (1992) ; Senter等 人，則藥藉由抗體_酵素共軛物之活化作用"，在肽與蛋白$ 之免疫生物學中，第％卷，第97_1〇5頁（1991);以及美國專牙 M36,437，及其中引述之參考資料。 可輸送肽亦可共輛至親水性藥物，例如親水性神經肽，^ ^蜀争僅可在極低速率下輸送越過血液-腦部障壁。玲 之共軛物係在比藥物單獨時遠為較高之速率下輸送至 ^ 棱（、種有效方式，引進親水性物種經過血液-腦部 :土土恥邯中。參閱’例如美國專利4,9〇2,5〇5。為增加輸途 山^血液_腦部障壁，前藥亦可包含R基團，選自包括廿二 U錢、鐵傳遞蛋白受體結合抗體、陽離子化之白蛋白 麻腦啡肤、二氫峨唉之類脂形式及陽離子化抗體。參 ’例如美國專利6,627,6〇1。 88979 -67- 200418451 其他部份基團可被共軛至前藥，以一般性地加強藥物傳輸 越過上皮組織，包括皮膚、胃腸道、肺上皮等，以及血液 腦部障壁。例如，R可為包含胍基或甲脒基側鏈基團之部份 基團，及/或加強傳輸之聚合體，譬如聚精胺酸分子。參閱 ，例如美國專利6,593,292。 前藥亦可包含R部份基團，其允許藥物被專一性地瞄準至 細胞類型或特定組織，或至生物體内之特定系統。可用於 此項目的之肽系化合物，係描述於例如美國專利申請案公 報案號2003/0149235中。此種肽系化合物亦可作為瞄靶載體使 用，其係結合至與血管生成有關聯之受體。參閱美國專利 申請案公報案號2003/0176639 ;及2003/0194373。作為特定實例 ，肉毒神經毒素重鏈可作為瞄準藥物至運動神經元之部份 基團使用（參閱，例如美國專利申請案公報案號2003/0147921) •，及抗生物素蛋白類型分子可用以瞄準前藥至肝臟細胞與 網狀内皮系統之細胞（參閱，例如美國專利6,638,508)。 前藥亦可被瞄準至腫瘤有關聯或炎性疾病，其方式是使前 藥共軛至某些多肽。參閱美國專利申請案公報案號 2003/0166914 (瞄準表現似CD33多肽之細胞之方法）。其他血管 瞄靶部份基團係揭示於美國專利申請案公報案號2003/0149003 (類二苯乙烯化合物）中。外源凝集素（麥牙凝集素）亦可用於 專一瞄靶，例如傳輸至結腸癌細胞。參閱WirthM等人.， PharmRes. 15⑺：1031-7 (1998)。/5-環糊精之酯類型藥物共軛物 ，可充作結腸瞒#ε前藥。參閱Hirayama F.等人，Pharm Pharmacol. 48(1) : 27-31 (1996)。腫瘤血管分佈亦可使用VEGF共輛物瞄準 88979 -68- 200418451 。參閱 RamakrishnanS.等人，Method Mol Biol. 166: 219-34(2001)。 供特定目的用之經共軛部份基團（R)之前文實例，係意欲 作為本發明之說明{列，而不應以任何方式取為限制。熟諳 此藝者將明瞭用於共軛以達成特定官能基之適當部份基團 ，在本文所揭示與請求之化學共軛機制範圍内，將是可能 的。因此，其他部份基團可根據如本文中所揭示之本發明 原理加以選擇與使用。 4·3合成方法 本文中所述之前藥可以下述方式製備，使存在於生物活性 劑中之ΝΗ部份基團或在經修飾以包含此種丽部份基團之生 物活性劑中之ΝΗ部份基團，與包含_(：(〇)〇以片段之經活化部 饧基團，或與允許稍後按適當方式連接R或〇R片段之經活 化部份基團偶合。 一些生物活性劑已包含醯胺、硫醯胺、醯亞胺、硫醯亞胺 、脲、硫脲、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、磺醯胺或磺 醯胺部份基團，其包含反應性NH基團，其能夠偶合至前藥 之其餘邵份（意即-C(X)XR，較佳為藥物之_c(〇)〇R部份）或其 合成先質。其他生物活性劑必須經修飾，以包含反應性_ 基團。例如，一些生物活性劑，如上文所討論者，係包含 羚基、硫醇、羧酸或磺酸基，其必須經修飾，以致使生物 活性劑包含NH基團。於又其他具體實施例中，生物活性劑 已包含反應性NH基團，但一般期望保持該基團，例如致 使生物活性劑之活性被保留在前藥中。在此種具體實施例 中，一般可能斯望使用保護基保護NH基團，且能夠修飾分 88979 -69- 200418451 子以在另一個位置上包含nh基團。 在生物活性劑包含硫醇基而欲被修飾以形成前藥之情況中 ，可首先使該硫醇基轉化成包含NH基團之官能基，譬如硫 代氨基甲酸酯（QSC(O)NHR’)（其中Q為生物活性劑D之其餘部 份）。 在生物活性劑包含#呈基而欲被修飾以形成前藥之情況中， 可首先使該羥基轉化成包含NH基團之官能基，譬如氨基甲 酸酯（-QOC(O)NHR’）。 在生物活性劑包含羧酸基而欲被修飾以形成前藥之情況中 ，可首先使該羧酸基轉化成包含NH基團之官能基，譬如醯 亞胺（QC(0)NHC(0)R’）、醯胺（QC(O)NHR’）等。 在生物活性劑包含胺基而欲被修飾以形成前藥之情況中， 可首先使該胺基轉化成包含NH基團之官能基，譬如氨基甲 酸酯（-OC(O)NHQ-)、硫代氨基甲酸酯（-OC(S)NHQ-)、脲（-QNHC(O)丽R，、_QNHC(0)NHQ、-Q丽C(O)NHR)、硫脲(-QN职 、-QNHC(S)NHQ、-QNHC(S)NHR)等。 一般可能期望在合成之某些階段下，以各種保護基保護NH 基團，而在此等具體實施例中，R’可進一步被定義為保護基 ，譬如t-boc，或NH部份基團之其他適當保護基，其本身係 為此項技藝中已知。 一旦生物活性劑被確認具有活性NH基團，或其係經修飾 而包含活性NH基團，即可使該NH基團與前藥之其餘部份或 其合成先質偶合。所謂其合成先質係指D可在第一個步驟中 偶合，以形成式D-C(=X)-活化基團（譬如鹵素）之化合物，然 88979 -70- 200418451 後可使其與式R-ΟΗ (或R-SH或R-NHR’）化合物反應，以形成式 I化合物。 無論是具有其活性NH基團之生物活性劑d或包含r之化合 物，均可被活化，以致使D與包含R之化合物反應，以形成 可水解氣基甲酸酯官能基（或類似官能基，在其中X為S或NR， 之式I化合物中），介於D上之NH基團（意即醯胺、硫醯胺、 酿亞胺、硫驗亞胺、脲、硫脲、氨基甲酸酉旨、硫代氨基甲 酸酯、磺醯胺或續醯胺基團）與包含R之化合物之間。於此 ’ 偶合步騾之後，係形成具有含可水解氨基甲酸酯部份基團，麵· 之前藥。 經活化生物活性劑可使用熟諳此藝者所明瞭之各種方法之 任一種製備。在一些具體實施例中，係使生物活性劑與活 化劑’譬如1¾基甲醯1¾化物，在足以提供經活化生物活性 劑之條件下接觸。熟諳此藝者將明瞭此等足夠條件包括進 行此反應之適當溶劑、適當反應時間及適當溫度。 於一項具體實施例中，包含或經修飾以包含選自包括酿胺 、硫醯胺、醯亞胺、硫醯亞胺、脲、硫脲 '氨基甲酸酯、· 硫代氣基甲酸酯、續醯胺或續酸亞胺之官能基之生物活性 劑，係被溶於適當（且較佳為非質子性且無水）溶劑中，並 ^ 添加適當三級胺鹼，譬如三乙胺。使反應混合物冷卻（例如 至o°c )，並添加光氣、雙光氣或三光氣。於添加完成後，典 型上可使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌另一長度之時間（ 依反應規模而定，其可為數小時至數天）。在所造成之_基 甲酸酯已形成後，可使其與式R-OH化合物反應（反應典型上 88979 -71- 200418451 係花費數小時完成），以形成式i化合物。不溶性三燒基胺 鹽酸鹽可被濾出，或者經由以適當含水溶劑，譬如水或緩 衝水，洗滌反應混合物，以溶解三烷基胺鹽酸鹽而被移除 。產物可被單離，例如藉由移除溶劑並蒸餘產物，藉由結 晶化作用與過滤或離心，或熟諳此藝者已知之其他方式。 在一些具體實施例中，化合物可使用管柱層析純化，例如 使用Si02 :醋酸乙酯/甲醇90 : 10，以提供所要之產物。 包含R部份基團（及被偶合至前藥之其餘部份之羥基、硫 醇或胺基）之化合物，可藉由如熟諳此藝者所明瞭之各種方 法提供。在一些具體實施例中，包含R部份基團之化合物具 有反應性部份基團，譬如羥基或羧基，其係與活化劑，譬 如鹵甲醯鹵化物、N-羥基琥珀醯亞胺、對-硝基苯基、3,4-二氯苯基或1-苯并三唑基氧基，在足以提供經活化化合物之 條件下接觸。包含R部份基團且具有反應性部份基團之化合 物，可為想要與生物活性劑共輛以提供本發明前藥之各種 化合物，譬如但不限於在頒予Davis等人之美國專利4，179,337 ;頒予Greenwald之美國專利5,567,422 ;頒予Ekwuribe之美國專 利 5,359,030 ;頒予 Ekwuribe 之美國專利 5,438,040，頒予 Ekwuribe 之美國專利5,681，811，頒予Ekwuribe等人之美國專利6,309,633 ，及頒予Ekwuribe等人之美國專利6,380,405中所述者。 例如，寡聚物可為非多分散寡聚物，如在由Ekwuribe等人 於2001年6月4曰提出申請之美國專利申請案序號09/873,731中 所述者，其標題為”合成具有聚乙二醇混合物之聚合體之實 質上單分散混合物之方法π ;由Ekwuribe等人於2001年6月4日 88979 -72- 200418451 提出申請之美國專利申請案序號09/873,797中所述者，其標題 為”包含聚烷二醇之藥物-寡聚物共軛物之混合物，其用途 及其製法’’；及由Ekwuribe等人於2〇〇1年6月4日提出申請之美 國專利申請案序號〇9/873,899中所述者，其標題為”包含聚烷 二醇之胰島素藥物_寡聚物共軛物之混合物，其用途及其製 法"。熟諳此藝者將立即明瞭足以提供經活化化合物之條件 。一般而言，此等具有反應性部份基團之化合物係與適當 活化劑，在適當溶劑（水溶液或有機物），歷經適當量之時 間，在通當溫度下接觸，如熟諳此藝者所明瞭。例如，可 將刪Gn-OH(n為2至20)逐滴添加至經冷卻之2〇%光氣溶液 中’在譬如甲苯之溶劑中。當反應完成時(例如在〇。。下約邓 分鐘:而在室溫下為另外3小時），過量光氣與〒苯可在真 空下蒸餾出，❼所形成之經活化化合物、氯甲酸酯可直接 使用於下纟驟中（其中化合物結構係視情況藉由例如ir光 熟諳此藝者將明較以使生物活性劑與包含&部份基圏之 經活化化合物偶合，以提供具有可水解氨基甲酸酿部份基 團《可藥之條件。一般而言，生物活性劑係與包含R部份基 團《經活化化合物’於適當溶劑存在下接觸。冑當溶劑係 為可使生物活性劑與包含R部份基圈之化合物增溶達允許化 合物互相反應之程度者。適當溶劑包括但不㈣水溶性與 有機溶劑。此種有機溶劑之實例包括W醇類，譬如甲醇 、乙醇4丙醇、2丙醇及丁醇，以及譬如丙酮、四氫吱喃 、乙腈、二甲基〒醯胺及二f亞礪之溶劑。 88979 -73- 200418451 生物活性制與包含R部份基團之經活化化合物較佳係在足 以提供所要前藥產率之條件下，接觸—數量之時間。 热爾此藝者將明瞭足以使經活化生物活性劑與包含R部份 基團匕合物偶合，以提供具有可水解氨基甲酸酿部份基 j樂《條件。—般而言’經活化生物活性劑係與包含& 邵份基團化合物，於適當溶劑存在下接觸。適當溶劑係為 可使經活化生物活性劑與包含㈣份基團之化合物增溶，達 允許化合物互相反應之程度。適當溶劑包括但不限於水溶 性與有機溶劑。此種有機溶劑之實例包括Ci_c4醇類，譬如 甲醇、乙醇、丙醇、2_丙醇及丁醇，以及譬如丙酮、四氫 呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺及二甲亞砜之溶劑。 一經：化生物活性劑與包含汉部份基團之化合物較佳係接觸 一數量之時間，其將提供所要前藥之產率。 /於所揭示一般合成方法之變型，可容易地為一般熟諳此 i者所月瞭，且被視為係在本發明之範圍内。 4·3·1·1藥學上可接受鹽之形成 卜在-些具體實施例中，前藥係以藥學上可接受之鹽提供。 某子上可接文之鹽係為保留母體化合物所要之生物學活性 ’ ^不會賦予不期望毒物學作用之鹽。此種鹽之實例為⑻ 與無機酸類形成之酸加成鹽’例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、 磷酸、確酸等；及與有機酸類形成之Μ，例如酷酸、草酸 、：：酸、琥㈣、順丁婦二酸、反丁缔二酸、葡萄糖酸 、:：棣酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、 母澡酸、聚麵胺酸、審磺酸、甲垸續酸、對_甲苯續酸 '萘 88979 -74- 200418451 二磺酸、聚半乳糖醛酸等；與（b)由元素陰離子形成之鹽， 譬如氯、溴及碘。在較佳具體實施例中，藥學上可接=、 鹽係以鹽酸或醋酸形成。 4·4醫藥組合物 可製備包含本文中所述前藥之醫藥组合物。此種組合物典 型上包含前藥，且併用或混合藥學上可接受之載劑「載劑 當然必須是可接受❸’其意義是可與醫藥组合物中之任何 其他成份相容’且不應對病患有害。載劑可為固體或液體 或兩者，且較佳係與前藥一起調配成單位劑量配方，例如 片劑，其可含有約0.01或0.5%至約95%或99%重量比之前藥 。此醫藥組合物可藉任何習知製藥技術製成，包括但不限 於將諸成份互混，視情況包含一或多種辅助成份。 根據本發明具體實施例之醫藥組合物，包括適合用於口腔 、直腸、鼻子、局部、吸入（例如經由氣溶膠）、面頰（例如 舌下）、陰道、非經腸（例如皮下、肌内、皮内、關節内、 胸膜内、腹膜腔内、大腦内、動脈内或靜脈内）、局部（意 即皮膚與黏膜表面兩者，包括氣道表面）及經皮投藥者，惟 在任何特定情況中，最適合途徑係依被治療症狀之性質與 嚴重性，及依被使用特定前藥之性質而定。 適於口服投樂之醫藥組合物可以不連續單位呈現，譬如膠 囊、扁囊劑、銨劑或片劑，各含有預定量之前藥；作成粉 末或顆粒；作成溶液或懸浮液，在水性或非水性液體中； 或作成油在水中型或水在油中型乳化液。此種配方可藉任 何適當製藥方法製成，其包括使前藥與適當載劑（其可含有 88979 -75- 200418451 或多種如上述之輔助成份）產生結合之步驟。一般而言， 據本發明具體實施例之醫藥組合物係以下述方式製成， 人由將七樂與液體或細分固體載劑或兩者均勻且密切地混 合，然後若必要則使所形成之混合物定形。例如，片劑可 、、’工由將含有前藥，視情況使用一或多種辅助成份之粉末或 ，壓縮或模製而製成。壓縮之片劑可經由在適當機器中 壓縮呈自由流動形式之混合物而製成，該混合物譬如粉末 或顆粒，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面 ’、/刀政劑混合。模製片劑可經由在適當機器中，模製已 以f “生液體黏合劑濕潤之粉末狀化合物而製成。 通口面頰(舌下)投藥之醫藥組合物包括錠劑 在矯味基料中，诵當A° ^ _ 、吊為庶糖與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠；及 / ，、包含前藥，在情性基料中，譬如明膠與甘油或 庶糖與阿拉伯膠。 /、 或 發明之具體實施例，適合非經腸投藥 包含則樂义無菌水性與非水 、、 观 *意欲接受者之血液等渗 衝劑、制菌劑及使得纽合物與所 ：二咬 ::二::非水性無_液可包含二 此寺組，物可呈現於單位劑量或多劑; 安叛瓶與小破瓶，並可馈存於滚乾條件下二 ”之前添加無菌液體裁剩即可，例：=將 "時注射溶液與懸浮液可製自前文所述種二:=。 顆粒及片劑。例如，可提供 ：、、因如末、 文疋、辨菌組合物， 88979 -76 -

84M 包含呈單位劑量形式之前藥，在密封 Λ, ^ ^ _中。前藥係以凍 ^物形式提供，其能夠以適當藥學上 钱雙之載劑重配， 以形成適合對病患注射之液體組合物。 早包劑量形式典型 上包含約10毫克至約10克前藥。當前藥 咕 W⑴木為I質上水不溶性 争，可採用生理學上可接受之足量乳化 以使則樂在水 r生載劑中乳化。一種此類可使用 用 <礼化劑，係為磷脂醯膽 適合直腸投藥之醫藥組合物，較佳係 1主你以早位劑量栓劑呈現 。其可以下述方式製成，將前藥盥一劣夕 丁〗木兵或夕種習用固體載劑 了 了二I曰互混，然後使所形成之混合物定形。 &適合局部塗敷至皮膚之醫藥組合物，較佳係採取軟膏、乳 霄、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油之形式。可 使用之載劑，包括石油凍、羊毛脂、$乙二醇、醇類、經 皮增強劑，及其兩種或多種之組合。 適$ I皮投樂之醫樂組合物可以適合保持與接受者之表皮 層在切接觸，歷經長期時間之不連續貼片呈現。適合經皮 技藥 < 組合物，亦可藉由離子電滲療法傳輸（參閱，例如醫 木研九期刊，3⑹：318 (1986))，且典型上係採取前藥之視情 况t緩衝水落液之形式。適當配方包含檸檬酸鹽或二羥甲 基胺基曱烷/三羥甲基胺基甲烷緩衝液（pH 6)或乙醇/水， 並含有0.1至0.2 Μ活性成份。 4·5使用前藥之治療方法 服用或傾向於服用母體藥物之病患，可替代地（或另外）服 用本又中所述之前藥。例如，患有習用上使用母體藥物治 88979 -77- 200418451 療之病痖花病患，可使用有效量之本文中所述之前藥治療 一：利的& ’在此種藥物於先前僅可經由注射或靜脈内投 藥實：之情況中，前藥可經由吸入或更佳為口服投藥實施。 於一项具體實施例中，本發明係提供傳輸生物活性劑至病 患：f法’其中生物活性劑係以本發明前藥之—種成份經 :投予’-部份經口投予之前藥在GIii中係保持原狀，並 ::越腸土進入血成中’且在離開GI道後部份或全部前 藥係在活體内被水解，而產生藥學上可接受量之生物活性 劑。此水解作用可例如發生在血流中或在肝臟中。於此方 法中’相對於相應之經口投予未共輛生物活性劑之口服生 物利用率，該前藥會提高經口投予生物活性劑之口服生物 利用率。 2前藥之有效量’其用途係在本發明之範園内，其將會 亡：藥與前藥之間，及病患與病患之間稍微改變，且係： 因素而^，譬如病患之年齡與症狀及傳輸途獲。此種 劑量可根據熟諳此藝者已知之例行藥理學程序測得。作為 叙扶礅，約0.1至約50毫克/公斤之劑量將具有治療功效 j中所有重量均以前藥之重量為基準計算而得。在較高 ^量下之毒性顧慮，可限制靜脈内劑量至較低含量，譬如 土阿約1G笔克/公斤’其中所有重量均以活性基料之重量為 基準計算而得。可採用約1G毫克/公斤至約50毫克/公斤之 劑量供口服投藥。典型上，可採用約〇·5毫克/公斤至5毫克 /么斤之劑量供肌内注射。投藥頻率經常為每天一、二或二 次，或按需要而定’以控制症狀。治療之延續時間係依被 88979 -78- 200418451

物。根據本發明之哺乳動物包 治療症狀之類型而定

包括在卵内之鳥。 根據本發明欲被治療之適當病 乳動物病患，較佳為哺乳動物 括但不限於犬、貓、牛、山羊、 如大白鼠與老鼠）、兔類動物、 蓋在子宮内之哺乳動物。需要 【實施方式】 5實例 $用於本文所述程序中之所有起始物質，係為無論是市購 可仵’、可藉此項技藝中已知之方法使用市購可得之起始物 貝氣成，或已得自 Bnstol_Myers Squibb 公司（Princeton，New Jersey)。 5·1 C10-PEG5寡聚物之合成 使癸酸（1·21克，7·00毫莫耳）溶於不含溶劑之氯化草醯毫 升）中，並將反應混合物在室溫下攪拌丨小時。於真空中移 除過量氯化草酿，而得所要之氯化醯，為透明無色油，1〇〇 產率（1.34克）。藉由ir分析顯示複酸完全轉化成氯化醯：

Kl(NaCl) 2921，2856, 1801，1465, 1401，1130, 1〇〇〇, 953, 923 公分-1。 使以共沸方式乾燥之五乙二醇（5 00克，21.0毫莫耳）溶於無 88979 -79- 200418451 水THF (20毫升）中，並添加三乙胺（1.12毫升，8_05毫莫耳）， 且攪拌。將無水THF(10毫升）中之氯化癸醯（1.34克，7.00毫莫 耳）逐滴添加至PEG溶液中。於添加時，形成三乙胺鹽酸鹽 之白色沉澱物。將反應混合物在室溫下攪拌17小時，並在 減壓下移除THF，而造成黃色油。將二氯甲烷（25毫升）添加 至此油中，並將所形成之有機溶液以水（2 X 25毫升）及鹽水 (2 X 25毫升）洗滌。然後，使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾 及在減壓下移除溶劑，而得淡黃色油。藉管柱層析（Si02 ·· 醋酸乙酯，100% )純化，獲得所要之寡聚物，為透明淡黃色 油（U7 克，42.5% )。IR(NaCl): 3470 (br)，2904, 1731，1460, 1354, 1254, 1112,947 公分―1 ; MS(FAB，在 NBA 中）m/z393(M+H)+·參閱下文 圖式。 圖式1. C10-PEG5寡聚物之合成

opeg5oh 5.2 C6-PEG5寡聚物之合成 使己酸（1.63克，14.0毫莫耳）溶於不含溶劑之氣化草醯（5毫 升）中，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。於真空中移 除過量氯化草醯，而得所要之氯化醯，為透明無色油，100 %產率（2.54克）。藉由IR分析顯示羧酸完全轉化成氯化醯： IR(NaCl) 2919, 2872, 1805, 1467, 1401，1122, 970, 917 公分-1。 使以共沸方式乾燥之五乙二醇（10.0克，42.0毫莫耳）溶於無 水THF (20毫升）中，並添加三乙胺（2.15毫升，15.4毫莫耳）， 且攪拌。將無水THF (10毫升）中之氯化己醯（2·54克，14.0毫莫 -80- 88979 200418451 耳）逐滴添加至PEG溶液中。於添加時，形成三乙胺鹽酸鹽 之白色沉澱物。將反應混合物在室溫下攪拌17小時，並在 減壓下移除THF，而造成黃色油。將二氯甲燒（25毫升）添加 至此油中，並將所形成之有機溶液以水（2 X 25毫升）及鹽水 (2x25毫升）洗滌。然後，使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾 及在減壓下移除溶劑，而得淡黃色油。藉管柱層析（Si02 : 醋酸乙酯，100% )純化，獲得所要之寡聚物，為透明淡黃色 油（2.09 克，51.0% )。IR(NaCl): 3452 (br)，2886, 1737, 1460, 1354, 1248, 1130,953 公分-1;“8斤八丑在_八中）11^337 (以：+11)+· 圖式2. C6-PEG5寡聚物之合成

5.3 Dilantin®前藥之合成與純化

Dilantin®前藥之合成係根據本文中所述之程序達成。經活 化寡聚物係以下述方式製成，將5克（30毫莫耳）2-(2-乙氧基 乙氧基）-乙醇逐滴添加至20%光氣在甲苯中之30毫升經冷卻 溶液内。參閱下文圖式。將反應混合物在接近〇°C下攪拌約30 分鐘。移除冰浴，並將反應混合物連續在室溫下攪拌另外3 小時。然後在真空下（T = 50°C)蒸餾出過量光氣與甲苯，並將 所形成之氯甲酸酯，其係為黏稠油，使用於下一步騾，無 需純化。 圖式3.經活化寡聚物之合成

•CI

-81 - 0 ----〆 88979 200418451 將無水乙腈中之0_2毫升氯甲酸酯溶液，於氮氣下逐滴添 加至二苯基乙内醯脲（100毫克，0.397毫莫耳）在無水乙腈與 TEA (50毫克，0.495毫莫耳）中之預先冷卻攪拌混合物内。參 閱下文圖式。在已引進所有寡聚物後，將反應混合物在室 溫下攪拌1-2小時。反應係藉由HPLC (逆相C18管柱）與TLC ( 展開溶劑醋酸乙酯或氯仿/甲醇90/10% )追蹤。然後，移除 乙腈，並將反應混合物以氯仿及有機溶液重配，以水洗滌 ，以MgS04脫水乾燥，過濾，在旋轉蒸發中濃縮，及在真空 下乾燥。將粗製化合物藉層析純化，使用氯仿/甲醇（90/10 %)與醋酸乙酯。進行苯妥英前藥與母體苯妥英之FABMS+H 443 HPLC，H1 NMR，及 Dilantin 前藥之 COSY。 圖式4. Dilantin®前藥之合成

5.4 六-PEG5 -Dilantin®前藥之製備 以實例1之寡聚物取代PEG3，重複實例5.3之程序，以提供 六-PEG5 -Dilantin® 前藥。 5.5 十-PEG5 -Dilantin®前藥之製備 以實例2之寡聚物取代PEG3，重複實例5.3之程序，以提供 十-PEG5-Dilantin® 前藥。 5.6 Dilantin® (苯妥英）前藥在pH 2·0下及在大白鼠血漿中之安 定性 -82- 88979 200418451 將Dilantm®-PEG3共輛物在乙腈中之儲備溶液之液份加料至 0.06M磷酸鹽緩衝劑pH 2.0中（2微升儲備溶液在998微升缓衝 劑中）°將喊樣在37 C水浴中培養。在一小時間隔之時間點 下，移除一部份試樣，並委由RP—HPLC立即分析。結果示於 下表1中。 亦使用Dilantin®-PEG3共軛物在乙腈中之儲備溶液，在大白 鼠血漿中製備下列加料對照物：丨微克/毫升，75〇毫微克/ 毫升’ 500毫微克/毫升及25〇毫微克/毫升。於旋渦後，添 加500晕升乙如。將各試樣立即離心，並移除所形成之上層 清液，及拋棄丸粒。使上層清液濃縮，並以丨⑻毫升3〇%乙 月月重配。在轉移武樣至HPLC小玻瓶之前，使試樣在14,〇〇〇 mm 下，於2°C下離心15分鐘，以移除微粒子。使試樣委由卯-hplc 分析。此種分析顯現出，在所有情況中，經萃取之試樣僅 顯示苯妥英母體化合物存在。因此，共軛物之幾乎完全血 漿水解作用可幻分鐘内發生。第二天重複研究，以確認結 果。 水解作用 時間， 小時 ~~一-_Ί Dilantin® -PEG3 (殘留），％ 0 '------ 100 2 96.79 3 94.99 —^ 5·7 Dilantin® -PEG3共輛物之溶解度 5,5_二苯基乙内醯脲與Dilantin®-PEG3共軛物前藥溶液，係在 乙腈中，㈣以U2毫克/毫升與〇·8毫克/毫升之濃度製成 88979 -83- 200418451 。此等化合物在乙腈中具有100%溶解度，且充作標準物。 然後，在去離子水中，個別於0.99毫克/毫升與〇·93毫克/ 宅升之^度下’製成5,5-一冬基乙内驗月尿與Dilantin® -PEG3共輛 物之溶液。將此等溶液藉由旋渦充分混合。採取1毫升液份 ，並藉由離心機在5000 rpm下旋轉五分鐘。採取所形成之上 層清液，並藉HPLC分析溶液濃度。5,5_二苯基乙内醯脲之濃 度為4微克/毫升。Dilantin®_PEG3共軛物之濃度為16〇微克/ 毫升。因此，Dilantin®-PEG3共軛物係比原本藥物更可溶於水 中0 5·8 1，4-二氫-[3_[[[[3_丨4_(3-甲氧苯基)小六氫吡啶基】丙基】胺基】 幾基】胺基】苯基】_2,6-二甲基_3,5_ρ比淀二甲酸二甲酿之前 藥之合成 使！，4-二氫心修叫甲氧苯基)小六氫財基]丙基]胺基博 基]胺基]苯基]-2,6-二甲基办比淀二甲酸二甲醋⑽克，⑽ :莫耳麻：此化合物有時亦於下文稱為母體化合物、揖' 本化合古物或NC)溶於無水CH2Cl2(4〇毫升）與三乙胺(咖毫升 s ::86笔莫中’經過攪拌。使反應混合物於冰浴中冷卻 7 C。將無水CH2Cl2⑼毫升）中之氯甲酸對_硝基苯醋（⑴ 毫莫耳）逐滴添加域拌中之藥物溶液内。在添加 吏反應混合物溫熱至室溫，並授㈣反應 進展係精RP-HPLC監控。一曰p八止友 即將無水CH2C12(3毫升)中之乙、乳甲酸^〈完全反應’ 苴且、*、 升）中尤乙醇酸乙酷（以8丨毫升，5·58毫 =在'溫：添加至擾摔中之溶液内。於2小時後，反應 此時於減壓下移除溶劑，獲得鮮明黃色油。藉管 88979 •>84- 200418451 柱層析阀〇2 :醋酸乙酯/甲醇90: 1〇)純化，獲得所要之產物 ，73%產率（0.890克）·· HPLC ·•滯留時間=21 _589分鐘，純度=> 99 %，MS (FAB ’ 在 NBA 中）m/z 721 (M+H)+ 5·9 1’4·一風_丨3-[[[[3_[4-(3-甲氧苯基）六氳说淀基】丙基】胺基】 幾基]胺基】苯基]-2,6-二甲基-3,5-p比淀二甲酸二甲酉旨之前 藥之合成 將五克（30毫莫耳）2-(2-乙氧基乙氧基）_乙醇逐滴添加至2〇% 光氣在甲苯中之30毫升經冷卻溶液内。反應混合物係在接 近〇 C下攪拌約30分鐘。移除冰浴，並將反應混合物在室溫 下攪拌另外3小時。然後，在真空下= 5〇它）蒸餾出過量光 氣與甲苯，並將所形成之氯甲酸酯，其係為黏稠油，使用 於下一步騾，無需純化。藉由IR分析顯示醇完全轉化成氯 甲酸酯。 使氯甲酸酿（1克，4.42毫莫耳）溶於無水二氯甲垸中，並添 加TEA (520毫克，5.15毫莫耳）。然後，使混合物以冰浴冷卻 ’並將1，4-一氫-[3-[[[[3-[4-(3-甲氧苯基）-1-六氫p比淀基]-丙基]胺 基]羰基]胺基]苯基]-2,6-二甲基-3,5-外b淀二甲酸二甲酯（1克， 1·60毫莫耳）在二氯甲烷中之溶液，於氮氣下逐滴添加至氯 甲酸酯溶液中。將反應混合物攪拌約3小時。然後，將反應 混合物以去離子水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾及經由旋 轉条發濃縮’而得粗製化合物。使粗製前藥化合物於^夕膠 管柱上層析，使用氯仿/甲醇（85% /15% )作為溶離溶劑。將 含有產物之溶離份合併，濃縮並經由真空乾燥（95%產率）。 經純化之化合物藉由FABS分析：m/e 782/M+H，HPLC，NMR。 88979 -85- 200418451 則樂係根據下述程序轉化成鹽酸鹽：使前藥（自由態鹼）溶 於取少量4無水THF中。然後，添加乙醚中之Ησ。將混合 物攪拌1小時。收集鹽並經由真空乾燥過夜。 5·10 1，4-二氫-[3-[[[[3-[4_(3_甲氧苯基）六氬吡啶基】丙基】胺基】 羰基】胺基】苯基卜2,6_二甲基_3,5-吡啶二甲酸二甲酯之前 藥在pH 2下之安定性與口腔吸收 使五隻大白鼠服用各1，4_二氫_[3-[[[[3_[4-(3-甲氧苯基Η-六氫 吡叹基]丙基]胺基]羰基]胺基]苯基]-2,6_二甲基_3,5-吡啶二甲酸 二甲酯前藥與母體化合物，其係被調配在克雷莫弗 (aem〇Ph〇r)-EL/乙醇/水中，對所有化合物為1〇 : 1〇 : 8〇。將 100微升血漿以500微升乙腈萃取，形成旋渦及離心。移除上 層清液’瘵發至乾涸，然後以1〇〇微升3〇%甲醇重配。然後 ，使經重配之試樣離心，以移除微粒子。移除上層清液， 並轉移至HPLC小玻瓶，以藉由LC/MS/MS偵測與定量母體化 合物。母體化合物之所有AUC值已經過24小時計算而得。大 白鼠係在25·6毫克/公斤（口服）下服藥。參閱下表2。如表2 中所報告之產率百分比、MS及HPLC純度，係指得自前藥化 合物合成之經單離產率，及該化合物之特徵鑒定。 88979 -86- 200418451 表2.氨基甲酸酯產物之化學安定性與口腔吸收 化合物 識別# 化合物 ~ 結構* 鹽 pH 2 安定性 口腔吸收 MS (M+H) HPLC 純 度(％ ) 產率百分 比（％ ) 原本藥物 R = Η 乳酸酯 >2 h 0.1% m/z 591 1 〇(CHzch2〇)zch, R = π - 無 未測得 不明確 - - 2 R = 丫 - 無 未測得 不明確 - - 3 0 - 無 未測得 不明確 - - 4 0 - 無 未測得 不明確 - - 5 R X^O^CXCHjCHjOjCHj - 無 未測得 不明確 - - 6 R _ "yO<ch2ch?〇),chj - >2 h 未被檢出 m/z 782 >99% 95% 7 •s^OtCHjCHjO^CHj R- 丫 - >2 h 未被檢出 m/z 870 >99% 92% 8 R e 'Y^CHjCHACH, - >2 h 未被檢出 m/z 1001 >99% 54% 9 HC1 >2 h 未被檢出 m/z 954 >99% 80% 10 R ^ N|f"〇N^^〇CH2CH, 0 HC1 未測得 未被檢出 m/z 721 >99% 73% 88979 87- 200418451 化合物 識別# 化合物結構 鹽 pH 2 安定性 口腔吸收 (相對AUC) MS (M+H) HPLC 純度 (%) 產率 百分比 (%) 11 R = X 0 HC1 >2 h 275 (2h)劑量： 150毫克/公斤 m/z 649 >99% 94% 12 HC1 未測得 未被檢出 m/z 1009 >99% 95% 13 R _ V^〇(CH2CHjO)3〇(3 0 HC1 >2 h 95 (24h)劑量： 25.6毫克/公斤 m/z 782 >99% 95% 14 r = V〇CHzCH3 HC1 >2 h 1900 (24h)劑量： 150毫克/公斤 m/z 663 >99% 90% 15 \^0(CH2CH20^0H R = T 0 HC1 未測得 最低 m/z 783 >99% 65% 16 r=v0^c〇h O ^OH HC1 未測得 最低 m/z 709 未測得 17 \^.0(CH2CH20)4CH3 R = Π 0 HC1 >2 h 90 (24h)劑量： 25.6毫克/公斤 m/z 826 >99% 92% 18 、<〇(CH2CH20)eCH3 R = Π 〇 HC1 >2 h 763 (24h)劑量： 150毫克/公斤 m/z 913 >99% 12% 19 0(CH2CM20),CH3 Π 0 HC1 >2 h 1030 (24h)劑量： 150毫克/公斤 m/z 1001 >99% 56% 20 R = 丫。十 〇 HC1 未測得 未測得 m/z 691 未測得 21 ^ Ύ〇(〇Η2εΗ20)2ΟΗ3 0 HC1 >2 h 130 (24h)劑量： 25.6毫克/公斤 m/z 738 >99% 96% 22 ^.och2ch2och3 R=-* Π 0 HC1 >2 h 102 (24h)劑量： 25.6毫克/公斤 m/z 693 >99% 97% 23 ss^OCH2CH2OCH2CH2N(CH3)2 0 HC1 未測得 未測得 m/z 751 未測得 24 --Y°^〇〇 HC1 未測得 未測得 m/z 749 未測得 25 〇· HC1 未測得 未測得 未測得 。 〇YCH5 ο * R係偶合至1，4-二氫-[3-[[[[3-[4-(3-曱氧苯基)小六氫吡啶基]-丙基]胺基]羰基] 胺基]苯基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二甲酯之胺基。 為測定1，4-二氫-[3-[[[[3-[4-(3-甲氧苯基）-1-六氫吡啶基]丙基]胺 基]羰基]胺基]苯基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二甲酯之前藥 ，在約pH值為2下，於37°C下約2小時之安定性，將各1，4-二 氫-[3-[[[[3-[4 (3-甲氧苯基）小六氫吡啶基]丙基]-胺基]羰基]胺基] 苯基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二甲酯前藥在乙腈中之2微 升液份，加料至998微升0.06M磷酸鹽缓衝劑pH 2.0中。將試 -88- 88979 200418451 樣在37t水浴中培養2小時 '然後，將各試樣自水浴移除， 並形成旋滿。25微升對照物丨，‘二氫^[[[^仁队仏甲氧苯基 )小六氫吡啶基]丙基]胺基]羰基]胺基]苯基]_2,6_二甲基_3>吡啶 一甲酸一甲@曰及各别樂（2微升加料至998微升％%乙腈中， 保持在立’皿下）亦藉RP-HPLC分析。使各試樣接受剛好2小時 之化學水解作用，且立即藉RP舰c分析。下表3摘錄^二 氫-[3-[[[[3-[4-(3-甲氧苯基）小六氫吡啶基]丙基]胺基]羰基]胺基> 苯基]-2,6-二甲基-3}吡啶二甲酸二甲酯前藥之ρΗ 2·〇安定性。 盘I，4·一虱-「3-「「「「3:μμ(3-甲氧苯卷)小六氫吡啶某1丙某1脖甚1游 羞J胺基]+基1-2,6-二甲基-3.5^比咬二甲酸二甲酯之前藥之 pH 2.0安定性 前藥 前藥之面積％ NC之面積％ 13 100 0 _ 17 100 0 21 100 0 — 22 100 0 5·11所選擇前藥之大白鼠血聚安定性 使用上文實例5.8中所述前藥在乙腈中之1毫克/毫升儲備 溶液，將990微升大白鼠血漿以1〇微升共軛物加料。將血聚 加料物在37Τ：下培養。在每一時間點移除1〇〇微升各試樣， 並以500微升乙腈使反應淬滅。使各試樣形成旋渦，且立即 離心，及移除所形成之上層清液，拋棄丸粒。使上層清液 濃縮，並以100微升30%乙腈重配。在轉移試樣至HPLC小玻 瓶之前，使試樣在14000 rpm下，於2°C下離心15分鐘，以移 除微粒子。注射10微升10微克/毫升標準物與75微升經重配 88979 -89- 200418451 喊樣，以進行RP-HPLC分析。 藉由在下列時間點分析試樣·· 〇, 60, 120, 240, 360及480分鐘， 度！前藥之安定性。對各試樣與標準物度量滯留時間、吸 收峰面積及UV光譜。前藥轉化成原本藥物及其他新陳代謝 產物，係報告於表4中，作為吸收學面積之函數。 Waters 2690 HPLC係用於試樣分析（管柱：占pak C18防護管柱， C18, 5米，2·1毫米x 5〇毫米；收集範圍：21〇-38〇毫微米。萃取 曰析圖· 240晕掀米，流動相；01% tfa在水中/ τρΑ在 乙腈中；流率：〇·5毫升/分鐘）。 化合物 %化合物 〇， f化合物 60 %化合物 120? 240f 360f ~^化合物 480!

94.0 —I-------- 化合物16在大白鼠血漿中係不安定， 且對原本脲藥物化名 物之轉化率，係為血漿水解作用之 <山數。基本上100%前藥 係在被引進大白鼠血漿之30秒内 攸得化成原本化合物。 在此項檢測中研究之其他前藥，於 术万、大白鼠血漿中係為安定 的。於8小時後，只有約5%前藥被 ,,二π # &么 丁匕成原本脲藥物化合 物，而不賞先可所見及經口服藥後 、 术俛艾活體内水解作用。此 等化合物之水解作用可發生於肝臟中。 88979 -90- 200418451 【圖式簡單說明】 圖i係圖解-柱狀圖表，表示在服藥後〇, i 5, 3 〇, 4 5及6 〇小 時，於ΡΗ2,7.4及8下’根據本發明具體實施例前藥之化學水 解作用，與母體化合物之化學水解作用比較； 圖2係圖解一圖表，表示母體藥物在經口服用根據本發明 具體實施例前藥之大白鼠中之含量，藉& LC/MS/MS债測分 析； 圖3係圖解一圖表，表示根據本發明具體實施例之前藥， 在經口服藥後，於0,2,4,6, 8及10小時服藥後，在大白鼠血漿 中之含量，與在經口服藥後，於〇,2,4,6,8及1〇小時服藥後， 母體藥物在大白鼠血漿中之含量比較；及 圖4係圖解一柱狀圖表，表示根據本發明具體實施例前藥 之生物利用率（AUC)，作為聚乙二醇（peg)鏈長之函數。 圖5為含胺藥物，此等含胺藥物之各種修飾物，及製自此 經修飾含胺藥物之前藥之示意圖。 月文貫例係為本發明之說明例，而非欲被解釋為其限制。 本發明係被下述申請專利範圍所界定，其中此申請專利範 圍之等效事項係被包含於其中。 88979 -91 -

Claims (1)

1. 200418451 拾、申請專利範圍： 1. 一種前藥，其具有下式：

   式I 其中： X 為 0、S 或 NRf ; Rf係個別為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代 之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、烷芳基或經取代之 烷芳基，其中π經取代π當應用於烷基、芳基、烷芳基及 芳烷基時，係指取代基，選自烷基、烯基、雜環基、環 烷基、芳基、雜芳基、烷芳基、芳烷基、鹵基、烷氧基 、胺、三氟烷基、-CN、-N02、-SR’、-N3、-C(=0)NR，2、-NR’C(=〇)R” 、-C(=0)R，、-C(=0)0R’、-0C(=0)Rf、-NR’SC^R’、OC(二〇)NR，2 、-NRfC(O)0Rf、-S02Rf 及-S02NR’2 ; D為生物活性劑，其包含選自包括脲、硫脲、醯胺、 硫酸胺、酸亞胺、硫酿亞胺、氨基甲酸酉旨、硫代氨基甲 酸酿、續酿胺與續酸亞胺、鱗si胺之官能基，或其最初 包含羥基、胺、硫醇及/或羧酸基，其中此種羥基、硫 辱或獲酸基已被修飾而呈脉、硫脉、s盈胺、硫胺、醯 亞胺、硫醯亞胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、磺醯 胺或磺醯亞胺基團之形式； 在D與OX部份基團間之鏈結，係經過-N-鏈結，由存 在於D之脲、硫脲、醯胺、硫醯胺、醯亞胺、硫醯亞胺 88979 200418451 、氨基甲酸酯 團中之NH基團 &代氨基甲酸酯、磺醯胺或磺醯亞胺基 與C==X部份基團形成；及 、 η ，、印捉供IT樂具有一或多種經 改良之醫藥特性，4 & & 一 、自包括經改良之前藥通過GI道與進 入血流之能力’·經改良之前藥親水性、疏水性或兩親性 ’經改艮之前藥在含水環境或有機溶劑中之溶解度丨經 改良之前藥越過細朐膜 > 菸士 、 a_ 肊腠（叱力，經改良之前藥越過血液- 月旬部障壁之能力·餘立食 乂 、 、、工改艮乏則樂瞄準某一受體、細胞、 組織或器官之能力·男 、 ，改艮〈前藥之藥物動力學作用 根據申請專利範圍第1項之前藥，其中 …' π f A夕禋經改良之 曰’，係包括前藥在劑量中以經口方式傳輸之能力，並 =係提供藥學上可接受量之生物活性部 統循環中。 3·:::申請專利範圍第1項之前藥，其中-或多種經改良之 ，係包括相對於未共輛生物活性劑D，在pH值為約2 、，經低於約2小時，該前藥之生物活性劑成份之經改 艮减少降解。 4.，據中請專利範圍第β之前藥，其中^會影嚮D溶解 :〈邵份基團，以致該前藥係比生物活性劑〇於 4漿中。 、 5’根據申請專利範圍第丨項之前藥，其中對病患投予一數量 :導係比投予未共輛生物活性_，產生生物活性 ^〈車又大生物利用率。 88979 200418451 •根據申請專利範圍第i項之前藥，其中於 肝臟勻漿、酸性庐杜 、永、蛋白酶、 性劑成二,=性條件存在下，前藥之生物活 …刀係比何生孩前藥之生物活 之成份。 文女疋作為丽藥 7_根據申請專利範圍第!項之前藥，其具有下 〇 ^ * JJ d^xr 8 fm、x及R均如中請專利範圍第1対之定義。 據申請專利範圍第1項之前藥，其具有下式· 〇 " 人 其中D與R均如申請專利範圍第i項中之定義 =據中請專利範圍第1之前藥，其中㈣衍生自生物活 制’其包含選自包括脲、硫脲、酿胺、硫酿胺、酿亞 胺:硫酿亞胺、氨基f酸酉旨、硫代氨基甲酸酉旨、績疏胺 、石只酸亞胺及鱗驢胺之官能基。 1〇·—種醫藥組合物’其包含根據中請專利範圍第1項之前藥 且併用柒學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 U·—種合成根射請專利範圍第lJf之前藥之方法，其包括： 使生物活性劑D，其包含或經修飾而包含選自包括酿胺 、硫驢胺、酿亞胺、硫酿亞胺、脲、硫膽、氨基甲酸酯 &代氨基甲酸酯、磺醯胺及磺醯亞胺基團之官能基， 共包δ 4份基團R之化合物接觸，其中無論是d或包含r 之化合物係被活化，以致D係與包含反之化合物反應，以 88979 200418451 形成可水解氨基甲酸酯键結，在醯胺、硫醯胺、醯亞胺 、硫醯亞胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯 、磺醯胺或磺醯亞胺基團上之NH基團，與包含R之化合 物之間，以提供具有可水解氨基甲酸酯部份基團之前藥。 88979