TW200413402A - Acetylene compounds - Google Patents

Description

200413402 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1) 本發明係關於某些腺苷衍生物，具有一個藉由連 結劑基團附在5’位置上的乙炔基團，該連結劑為腺苷 A1促進劑；及其在治療上的用途。特別地，其係關於 這些腺苷衍生物在治療下列症狀的用途：具有減少血漿 5 游離脂肪酸濃度、或減低心跳速率為優點、或在遭受 或易有局部缺血性心臟疾病、周邊血管疾病或中風之 病患、或遭受疼痛、CNS障礙、睡眠窒息或。區吐之病 患。 為腺苷A1受體促進劑的各種化合物已在此藝中 10 敘述。這些包括敘述於經出版專利申請書世界專利 W099/24449、世界專利 WO99/24450、世界專利 W099/24451、世界專利 W097/43300、世界專利 W098/16539、世界專利 WO98/04126、世界專利 WO98/01459、歐洲專利 EP0322242、德國專利 15 2226027 、 歐洲專利 EP222330 、世界專利 WO98/08855、世界專利 W094/17090、世界專利 W099/07202及世界專利W099/23 447中的化合物。 本發明令人驚訝地發現：具某些藉由連結劑基圑附 20 在5’位置之乙炔基團的腺苷衍生物，顯示腺苷A1促 進劑的活性。 本發明提供式⑴化合物： 本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS)A4規格（2!()、297公左）

Α7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200413402

Rl

I

NH

R3〇' "'0R4 (I) 其中x代表O或CH2 ; Z代表（CH2)p或CH2OCH2，其中p為1、2或3 ; K1代表 10 〇alkn-C3-9環烧基或-alknC3_9環烯基，該環烧基或環 烯基團視情況地以一或多個選自〇Η、_素、Cl6院 基、Cw烷氧基、CM炔氧基及苯基的取代基取代， 其中”alk”代表Cu伸烷基，並且η代表〇或1，並且 該” alk”基團可視情況地以c3-6環烷基團取代； 15 (H)苯基團，視情況地以一或多個選自鹵素、cf3、氰 基、cN6烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、CN6烷氧基、 6烷基OH、C02H及C02CU烷基的取代基取代； (iii) C4_7雜環基團，包含至少一個選自〇、N或S的雜 原子，並且視情況地以一或多個選自 OH、Cw烷 2〇 基、CN6烷氧基、C02CN4烷基、COCi.4烷基、co2芳 基或C02alknC3_6環烷基的取代基取代，其中”alk”代 表Ci_3伸烧基’並且η代表0或1， (iv) 直鏈或有分支Ci_12烷基團，視情況地以一或多個 選自苯基、鹵素、經基、Ci_6 :)：完氧基及C3_7環：ί完基的 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200413402 A7 B7 五、發明說明（3 ) 基團取代，其中C|_12烧基團之_或多個碳原子可視情 況地以獨立選自S卜0)n(其中n為0、！或2)&n的基 團置換；或 (v)經融合（fused)的雙環：

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中A代表CM環烧基或苯基，並且^代表苯基，視 情況地以Cw烷基取代，並且該雙環是經由a環的環 原子附於嘌呤-6-胺基分子團； R代表烷基、_素、氫或Ci 3烷氧基團； R3及R4獨立代表氫或CN6烷基團； 及其醫藥可接受的衍生物。 本發明的另外觀點包括： 種w樂組成物’包含式（I)化合物或其醫藥可接 受衍生物，與醫藥載體及/或輔劑一起。 式（I)化合物或其醫藥可接受之衍生物的用途， 於製造用來治療遭受下列症狀之病患的醫藥品，其 減少血漿游離脂肪酸濃度或減低心跳速率為優點。 弍（I)化合物或其醫藥可接受衍生物的用途，用 製造用來治療遭受或易有局部缺血性心臟疾病、周 血管疾病或中風之病患、或遭受疼痛、CNS障礙、 眠窒息或嘔吐之病患的醫藥品。 一種治療遭受下列症狀之病患的方法，其中減/ 血漿游離脂肪酸濃度或減低心跳速率為優點，包含施 用 中 於 邊 睡 少 本纸张汶^:適用中國國家標準(CMS)A4規格（210 >. 297公釐 200413402 Λ7 B7 五、發明說明（4 ) 一 用有效治療份量之式⑴化合物或其醫藥可接受衍生 物。 一種治療遭受或易有局部缺血性心臟疾病、周邊 血管疾病或中風之病患、或遭受疼痛、CNS障礙、睡 5眠窒息或嗯吐之病患的方法，包含施用有效治療份量 之式（I)化合物或其醫藥可接受衍生物。 里 方便地，R1代表alknC3·9環烷基，其中n代表〇 或1，並且該環烷基是未經取代、或以一至四個選自 oh、ii素、Cl_6烷基、Cl_6烷氧基、c23烯氧基、c36 ίο環烷基及笨基的取代基取代。較佳地，alknC^9環烷基 團是未經取代、或在環烷基分子團上以〇H、Cu烧 基、烷氧基或苯基做單取代，或以例如：氟之鹵素 做單-或二取代。較佳地，alknCs·9環烷基團是未經取 代、或在環烷基分子團上以〇H或Cu烷基或q 3烷 15氧基做單取代，更佳為OH或Ch烷氧基。較佳 為零。較佳地，環烷基環具有3至8個碳原子，更佳 為5或6個碳原子。更佳地，alknCs_9環烷基團是羥^ 經濟部％慧財產局員工消費合作社印製 環戊基或Cw烷氧基環己基，最佳為Gy烷氧基環= 基。 2〇 、方便地，Rl可代表alknC3-9環烯基，其中n為〇 或1，並且該環烯基是以至少一個選自〇H、鹵素、 基、Cl_6烷氧基及苯基的取代基取代。較佳地〇 =零。更佳地，環烯基團是未經取代的。較佳地，環 烷基環具有5或6個碳原子，更佳地該環為環己烯 -6- 200413402 A7 B7 五、發明說明（5 ) 基 ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 方便地，R1可代表視情況以一、二或三個取代基 取代的笨基，另外是選自例如：氯及氟的鹵素、及CN6 烷基的一或二個取代基。更佳地，R1可代表視情況以 一或一個選自氣、氟及甲基之取代基取代的苯基。較 佳地，該笨基經二取代。較佳地，該苯基在2,3或2,4 或2,5位置是經二取代的。在另一個觀點中，Ri可代 表視情況以一或多個選自例如：氣及氟的鹵素、及Cl_6 烷基之取代基取代的笨基；R2可代表氫或鹵素；並且 R3及R4獨立代表氫或CN6烷基。 方便地，R1可代表一個經取代或未經取代的C4 7 雜環基團，該取代基是選自Cl_6烷基、c〇2Ci 4烷基 及COelknC3·6烷氧基。較佳地，該雜環是6員，並且 更f地只包含一個〇4N雜原子。方便地，該雜環基 團疋未經取代的，或當經取代時，該取代基是c〇2C , 4烷基或C〇2alknC3·6環烷基，該雜原子為N，並且該 取代基直接㈣該環氮原子上。較佳地，該雜環基團/ 是經取代的，該取代基是C〇2Ci_4烷基，該雜原子為 Ν’並且該取代基直接附於該環氮原子上。最佳地， 當該雜環基團是未經取代時，該雜原子為〇 地，當該雜環是經取代時，該雜原子為ν。 土 —/便地，Rl可代表直鏈或有分支Cd基，宜中 或-個碳原子可視情況地以s(=〇)n基團（其中 、1或2)置換。其中碳原子 … Μ 4 S(二〇)η基團置 0 擎 i 計 線 本紙張尺㈣心_家鮮 -7- 200413402 五、發明說明（6 換’鄰於s(=0)n基團的碳原子可視情況地以N置 換。較佳地，η為1或2，更佳地，n為2。 在本發明的一個較佳觀點中，R 1代表· ⑴成環c3.9環烧基，該環统基團視情^地以一或多 個選自〇H、齒素、C-烷基、Ci-6烷氧基、C2-6稀氧 基及苯基的取代基取代’其中”仙，，代表CM伸烧基， 並且n代表0或1 ; (ii)苯基團，視情況地以—或多個選自_素及C|.6院基 的取代基取代；或 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (m)C4_7雜環基團，包含至少一個選自〇或n的雜原 子，視情況地以C|:6院基、c〇2C| 4院基或c〇2aiknc3、 6壞烧基取代。 在本發明的一個更佳觀點中，Rl代表. ⑴-礼CP環烷基，該環烷基團視情況地以一或兩個 L自OH CN3烧基及Cu烧氧基的取代基取代，其 中”alk”代表Cl_3伸烷基，並且n代表〇 ; ’、 (ii) 苯基，視情況地以一至三個、更佳為一或二個選自 鹵素及C】_6烧基的取代基取代；或 (iii) C4-7雜環基團，包含至少一個選自〇或N的雜原 子’視情況地以C!-6炫基、C〇2C“烧基或c〇2aik”c3_ 6壞院基取代。 ^ R2較佳地代表氫或齒素。更佳地，R2較佳地代表 氫或氣。最佳地，R2代表氫。 R3及R4較洼地兩者皆代表氫。 本纸汜尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格<2Ι0 χ 297~>ΤΤ 200413402

發明說明 5 ο 11 5 11 經濟部智慧財產局員、工消費合作社印製 X較佳地代表ο。 ζ較佳地代表（CH2)p，其中ρ為丨或CH2〇CH2。 要了解··本發明涵蓋上述特別及較佳族群的所有組 合。 本發明之化合物的實例包括： (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2,2-二甲基-環丙胺基 > 嘌呤冬 基]-5-丙-2-炔氧基甲基-四氫-呋喃_3,4_二醇； (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(及-4-甲氧基-環己胺基）_嘌吟_9_ 基]-5-丙-2-炔氧基甲基·四氫-呋喃_3,4_二醇； (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(及-4-乙氧基-環己胺基）_嗓吟_9_ 基]-5-丙-2-炔氧基甲基-四氫_吱喃_3,4_二醇； (211，311，48,511)-2-[6-((18*，58*，611*)-雙環[3.2.0]庚胺基）-嘌呤-9-基]-5-丙-2-炔氧基曱基-四氫-呋喃-3,4-二醇； (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環丙胺基）-嗓吟-9_ 基]-5 -丙-2 -快 氧基甲基-四氮-咬喃-3,4 -二醇； 4- [9((2以，311，48,511)-3,4-二羥基-5-丙-2-炔氧基甲基-四 氫-呋喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基-胺基]-哌啶-1-羧酸乙酯； (2尺，311，48,511)-2-[6-(四氫-吡喃-4-基胺基）-嘌呤-9-基]- 5- 丙-2-炔氧基曱基-四氫-呋喃-3,4-二醇· (211，311，48,511)-2-[6-((111，211)-2-羥基-環戊胺基]-嘌呤-9-基）-5-丙-2-炔氧基甲基-四氫-呋喃-3,4-二醇； (211，311，48,511)-2-[6-(5-氯基-2-甲基-苯基胺基）-嘌呤-9-基]-5-丙-2-炔氧基曱基-四氫-口夫喃-3,4-二醇； (21<，311，48,511)-2-[6-(3-氯基-2-曱基-苯基胺基）.嘌呤-9- -9-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Οχ 297公釐） 200413402 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 五、發明說明（8 ) 基]_5_丙-2-炔氧基甲基-四氫_呋喃_3,4·二醇； (211，311，48,511)-2-[6-(5-氟基-2-甲基-笨基胺基）_嘌呤_9- 基]_5_丙-2-炔氧基甲基-四氫-呋喃_3,4_二醇； (211，311，48,511)-2-[6-(3-氟基-2-甲基-苯基胺基）_嘌呤-9- 5 基l·5-丙炔氧基甲基-四氫-呋喃_3,4-二醇； (2R，3K，4S，5R)-2-[6-(4-氣基-2-氟基-苯基胺基）_嘌呤-9- 基]_5-丙_2_炔氧基甲基-四氫-呋喃-3,4-二醇； (；211，311，48,511)-2-[6-(5-氯基-2-氟基-笨基胺基）-嘌呤_9- 基]-5-丙-2-炔氧基甲基_四氫-呋喃-3,4-二醇； 10 (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2,3,4-三氟基-苯基胺基）_ 嘌呤 _9· 基]_5-丙-2 —炔氧基甲基-四氫-呋喃-3,4-二醇； (2尺，311，48,511)-2-[6-(3-氯基-2-甲基苯基）胺基）-嘌呤_9- 基]-5-丙-2-炔基四氫呋喃-3,4-二醇； (211’311，48,511)-2-[6-(3-氟基-2-甲基苯基）胺基）-嘌呤-9- 15 基]丙炔基四氫呋喃-3,4-二醇； (211，311，48,511)-2-[6-(四氫-2^吡喃-4-基胺基）-嘌呤-9- 基]-5-丙-2-炔基四氫呋喃_3,4-二醇；及 4-({9-[(211，3]1，48,5幻-3,4-二羥基_5_丙-2-炔基四氫呋 喃-2-基;μ嘌呤_6-基}胺基）哌啶_丨_羧酸乙酯。 20及其醫藥可接受的衍生物。 本發明的另外實例包括例如：實例1-13及16-19的 化合物及其醫藥可接受的衍生物。 式（I)化合物包含對掌（不對稱）中心。各別的立體 異構物（對映異構物及非對映異構物）及這些的混合物 -10- 本纸張尺㈣时關家標準X 297 -* -〜----

五、發明說明（9) 在本發明的範嗜:中。 如在此所用的，術語，，烷基，，及，，烷氧基，，意為直鏈 及有分支鏈的飽和烴基團。烷基團的實例包括甲基、 乙基、丙基及丁基團。烷氧基團實例包括甲氧基及乙 5氧基。其他的實例包括丙氧基及丁氧基。烷基團可為 未經取代或以一至四個、較佳為一至三個取代基取 代4取代基是選自苯基、鹵素、經基、c： ^ _6燒氧基 及〔3_7環烷基。 土 烷基鏈之一至三個、較佳為一至兩個碳原子可以 10獨立選自s(=0)n(其中n為〇、丨或2)及N的基團置 換。當雜原子Ν置換在Cl·!2烷基團中的碳原子時，Ν 原子在適當處以一或兩個選自氫及Cm烷基的取代基 取代。 如在此所用的，術語，，烯基，，、，，烯氧基，，、，，快基，， 15及炔氧基思為直鏈及有分支鏈的不飽和烴基團。稀 基團的貫例包括乙烯及丙稀。炔基團的實例包括乙炔 基及丙炔基。烯氧基團的實例包括丙烯氧基及乙烯氧 基。炔氧基圑的實例包括丙快氧基及乙炔氧基。 如在此所用的，術語，，函素，，意為氟、氯、溴或 2〇碘。如在此所用的，術語”芳基，，意為單環或雙環芳香 碳環基團，如：苯基及萘基，特別是笨基。 如在此所用的，術語，，環烷基，，意為在環系統中具 有3至9個碳原子的脂族基團，更佳為3至7個碳原 子，除非另外定義。該環烷基團可為單環或雙環。雙 11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)M規格（2丨〇 χ 297公复） 200413402 五、發明說明 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 &可為經融合或架橋的。 丙基、環丁的霄例包括環 環己基單的其他實例為 f2.2.〗J庚A 土又娘娘烷基園的實例包括 圚〜 地，該環燒基團為單環。環尸美 一：未經取代、或以一至四個取代基取代，較“ 或一個上述定義的取代基。 … 有Λ在=所用的’術語”環稀基，，意為在環系統中且 團可為單m子的/份不飽和脂族基團。該環稀基 y=%或雙壞。較佳地，該環婦基團為單環。單 的實例包括環戊基及環己基。環烯基團可 :個取 H以一至四個取代基取代，較佳為-或 如在此所用的，術語，，雜搭，，立达 何扣錶壌思為4至7個碳原子 u ’八中一或多個碳原子以獨立選自氮、氧或 &的雜原子置換。雜環可為芳香族或非芳香族的，即. 可為飽和（即：㈣）、部份或完全不鮮的。此基團可 視情況地如上述定義地被取代。雜原子較佳為〇 N。雜壞較佳為非芳香族的。雜環基團的實例包括:底 咬基、四氫吱喃基及四氫吼喃基。雜環基團可為未噔 取代、或以-至四個取代基取代，較佳為一或二個取 代基。 如在此所用的，術語，，醫藥可接受的衍生物，，意為 式（I)化合物之任何醫藥可接受鹽、溶劑化物、酯或醯 月女、或此酯或醯胺的鹽或溶劑化物、或其在施用於接

I I I I I I I 裝 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公爱） 200413402 A7 1、發明說明 / 又者時，能夠（直接或間接）提供式⑴化合物或其活性 代°射物或殘餘物的任何其他化合物，例如：前藥。根據 本I明之較佳醫藥可接受衍生物為任何醫藥可接受鹽 類、溶劑化物及前藥，更佳為醫藥可接受鹽類及溶 5 化物。 —如在此所用的，術語，，醫藥可接受的，，意為適於醫 藥用途的化合物。 式⑴化合物之醫藥可接受鹽類包括衍生自醫藥可 接受無機或有機酸類的那些。適當酸類的實例包括氫 10氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、反丁烯二酸、 順丁烯二酸、磷酸、甘醇酸、乳酸、水揚酸、丁二 酸、甲苯-對-磺酸、酒石酸、醋酸、檸檬酸、甲烷石备 酸、曱酸、笨曱酸、丙二酸、萘-2-磺酸及笨磺酸。如 草1的其他酸類’當其本身不是醫藥可接受的時，可 15 用做獲得本發明之化合物及其醫藥可接受之酸加成鹽 類的中間體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 , 習知有機化學技藝者會明白：許多有機化合物可與 溶劑形成錯合物’其中其被反應或其從中沉澱或結 晶。這些錯合物已知為，，溶劑化物”。例如：與水的錯合 物已知為”水合物”。式（I)化合物的溶劑化物是在在本 發明的範疇中。 如在此所用的，術語”前藥”意為在體内轉化成其 具有醫療效果之活性形式的化合物，例如：在血液中被 水解。醫藥可接受的前藥被敘述於T. Higuchi及v -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413402 A7 B7 五、發明說明（！2)

SteWa的”前藥做為新穎傳輸系統（Prodrugs as Novel Delivery 研討會系歹，J (Symposium

Serise)14 冊；及 Edwards，B. Roche 編輯之磨#設 ί/* 中的生物可逆載體{Bioresersible Carriers in Drug 5 Design), American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 ，兩者在此併於本文為參考。 用於本發明之化合物為腺苷A1受體上的促進 劑。較佳地，其為腺苷A1受體上的選擇性促進劑。 選擇性其意為A1受體的親和性是至少2倍大於其他 10 中腺苷受體次種，較佳為5倍並且更佳為10倍。對 其他人類腺苷受體之化合物的促進劑選擇性，可使用 經與人類腺苷受體相關之基因轉染的中國倉鼠卵巢 (CHO)細胞來測定，續以Castanon、KV及Spevak W人\994、之 Biochem. Biophysc. Res. Commun. 198, 15 626-631為基礎的方法。CHO細胞也以促進分泌胎盤 鹼性磷酸酶（SPAP)基因的環AMP反應元素轉染（Wood， KV.(1995) Cwrr. 50-58) 〇 測 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

試化合物的效力是以其cAMP(A2a)之基本份量、或做 為反應SPAP份量改變之增進腺苷酸環化酵素激活劑 20 (forskolin)的cAMP(Al及A3)效力來測定。化合物之 EC5Q值是以對非選擇性促進劑N-乙基羧基醯胺基腺 苷（NECA)的比率來測定。”雇#受禮.·茗求##的新禮 會（Adenosine receptors: New opportunities for future drugs)”（S.A· Poulsen 專 k Bioorg. Med· Chem. 外，L -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 一 200413402 A7 B7 五、發明說明（13 ) 一~--- 6 1 9 64 1)摘要可以腺苷a !促進劑治療的疾病症狀。 根據本發明化合物具有做為脂肪分解抑制劑的適 用性，即：其減少血漿游離脂肪酸濃度。因此該化合物 ΊΓ用方、/口療南月曰血癥（hyperHpidaemjas)。再者，其抗 5脂肪分解活性的結果是：該化合物具有降低升高^血 糖、胰島素及酮體份量的能力，並且因此在糖尿病的 治療上為有價值的。因為抗脂肪分解劑具有高脂血的 及hypofibrin〇genaemic活性，該化合物也顯示抗動脈 粥樣硬化活性。分析方法由ρ· Str〇叫等人敘述於 10 C/z>^d5W^u^(1993)，663_669 中，藉著其降低在 飢餓老鼠上之非酯化脂肪酸（NEFA)濃度的能力，可用 來測量本發明化合物之抗脂肪分解的活性。 除了其抗脂肪分解的效力之外，本發明之化合物 可藉著減少心跳速率及傳導而獨立地影響心臟的功 lD能。因此，該化合物可用於治療許多心血管障礙，例 如：心律不整，特別是續以心肌梗塞；及心絞痛。該化 合物也可抑制腎激素的釋出，並且因此用於治療高血 壓及心臟衰竭。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 再者’本發明之化合物可用做心臟保護劑，具有 20治療局部缺血性心臟疾病的適用性。如在此所用的， 術語”局部缺血性心臟疾病，，包括與心肌衰弱局部缺血 及再灌流（reperfusi〇n)兩者相關的損傷，例如：與冠狀 動脈繞道手術（CABG)、冠狀動脈血管修復術 (PTC A)〜肌麻痒劑（cardioplegia)、急性心肌梗塞、 -15- 200413402 A7 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

五、發明說明（M 血栓溶解（thrombolysis)、穩定及不穩定心絞痛及心臟 手術相關的，包括特別是心臟移植。本發明之化合物 在治療引發廣泛動脈粥樣化疾病為結果之其他障礙上 也為有價值的，該疾病例如：周邊血管疾病（pvD)及中 5 風。 一本發明之化合物也可用做CNS試劑（例如：安眠 藥、鎮定劑、止痛藥及/或抗驚厥劑，特別是發現在治 療癲癇的用途）。因此其用於治療或避免疼痛。其可用 來改進遭受到疼痛之宿主的症狀，該宿主—般為人 10 I其可㈣來減輕在宿主上的疼痛。因此，式⑴化 合物及其醫藥可接受的酸加成鹽類可用做優先止痛 藥，用來治療急性疼痛，如：肌肉㈣疼痛、術後疼痛 2手術疼痛Η曼性疼痛’如：慢性發炎疼痛（例如：風濕 性關節炎及骨關節炎)、神經性疼痛(例如:皰療後神經 痛、與糖尿病相關之糖尿病神經性病變、三叉神經神 ^痛' 與功能性腸障礙相關的疼痛，例如：刺激性腸症 2、非心臟性的胸痛及可同情的持續疼痛）；及與癌症 及緘維肌痛（flb_ya㈣相關的疼痛。式⑴化合物也 治療或避免偏頭痛、或與偏頭痛、緊張性頭痛 =生性頭痛相關的疼貞、與功能性腸障礙⑽如：则 =的疼痛、非心臟性的胸痛及非潰癌性消化不良。 ，合物也可用來治療傷害感受性(noci一)疼 w頭痛、勞動疼痛、經痛及早期的術後疼痛)。 夕’本發明之化合物可發現在治療睡眠窒息上 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 (210 x 297 公釐）

五、發明說明（, 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 的用途。途。=的t發明之化合物可發現在治療D區吐上的用 包技各 口療包括噁心、反胃及嘔吐的治療。嘔吐:性嘔吐、延遲性唱吐及提早發生的嘔吐。 藥可本發明提供用來治療之式⑴化合物或其醫 類或動：”生物’且特別是治療遭受下列症狀的人 減.：丙，…其中具有減少血漿游離脂肪酸濃度、或 ==跳速率及傳導為優點，或在其中該治療牵涉到 切病二心臟疾病、周邊血管疾病或中風的治療， 亥病患遭受疼痛、⑽障礙、睡眠窒息或喂吐。 在另-個觀點中，纟發明提供一種治療遭受下列 :的人類或動物病患：其中具有減少血紧游離脂肪酸 :二或減低心跳速率及傳導為優點，或該病患遭受 :易有局部缺域心臟疾病、周邊血管疾病或中風， 或:亥病患遭受疼痛、CNS障礙、睡眠窒息或α區吐，該 方法包含對病患施用有效份量之式（I)化合物或其醫藥 可接受衍生物。 ” 較一在另一個觀點中，本發明也提供式（I)化合物或其 i Μ可ϋ X衍生物的用途’用於製造用來治療遭受 列症狀之人類或動物病患的醫藥口口口，該症狀為其中 少血漿游離脂肪酸濃度、或減低心跳速率及傳導為1 ”、 或亥病心k X或易有局部缺血性心臟疾病、周邊 血管疾病(PVD)或中風，或該病患遭受疼痛、CNS障 破、睡眠窒息或ϋ區吐。 下 減 優 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs)A4^^^ X 297公釐） 200413402

5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 關於上述之局部缺血的户 適用於其中局部缺PM f Μ明的方法不只 術，也適於忽然或未預m預期，例如：心臟手 及不穩定的心绞痛。p缺血’例如：心臟病發 在一個較佳觀點中，本 醫藥可接受衍生物在户療上的田仏式⑴化合物或其 〇療上的用途，並且縣 β、么 ;㈣關症狀之人類或動物病患，該疼痛包::： =痛慢:生=、發炎疼痛、神經性疼痛、傷害:受 ^疼痛、及與偏頭痛、緊張性Μ、叢生性頭痛及功 月U生腸障礙相關的疼痛。在另—個且 例 :明提供式⑴化合物或其醫藥可接受；生物在:療ί =，並二特別是治療與疼痛相關症狀之人類或動 “患，_包括急性疼痛、慢性疼痛、發炎疼 痛、神經性疼痛、及與偏頭痛、緊張性頭痛、叢生性 頭痛及功能性腸障礙相關的疼痛。 在另-個觀點中，本發明提供一種治療遭受與疼 痛相關症狀之人類或動物病患的方法，該疼痛包括急 性疼痛、慢性疼痛、發炎疼痛、神經性疼痛、傷宝& 受性疼痛、及與偏頭痛、緊張性頭痛、叢生性頭躲 功能性腸障礙相關的疼痛；另外為急性疼痛、慢性疼 ^ '發炎疼痛 ' 神經性疼痛 '及與偏頭痛、緊張性頭 痛、叢生性頭痛及功能性腸障礙相關的疼痛；該方法 包含對病患施用有效份量之式⑴化合物或其醫藥可接 受衍生物。 裝 訂 線 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公t ) 200413402 五、發明說明（ 17 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 if 社 印 製 ^在另一個觀點中，本發明也提供式（I)化合物或其 醫樂可接受衍生物的用途，用於製造用來治療遭受與 疼痛相關症狀之人類或動物病患的醫藥品，該疼痛包 2急性疼痛、慢性疼痛、發炎疼痛、神經性疼痛、傷 吾感叉性疼痛、及與偏頭痛、緊張性頭痛、叢生性頭 2及功能性腸障礙相關的疼痛。在另一個具體實施例 二本發明提供式⑴化合物或其醫藥可接受衍生物的 用途，用於製造用來治療遭受與疼痛相關症狀之人類 ，物病患的醫藥品，該疼痛包括急性疼痛、慢性疼 :疼痛、神經性疼痛、及與偏頭痛、緊張性頭 痛、叢生性頭痛及功能性腸障礙相關的疼痛。 要明白··所參考的治療包括急性治療或預防、及 建立症狀的減輕。 車六件:：月1的是:本發明之化合物可做為原物質使用 車“土的疋壬現該活性原料做為醫藥調配物。 在另一個觀點中’本發明提供—種醫越 2至個式⑴化合物或其«可接受衍生物， =接受载體及/或辅劑-起。該载體及/或輔劑 須在契調配物之其他原料相容的 2〇的，，，並且對其接受者不為有害的。 為了接 勺八在1一個觀點中，本發明提供—種醫藥组成物， 包含做為活性原料的至少 市、·且成物 接受衍生物、與醫藥可接受載體及/或 上的用途，亚且特別是治療遭受下列症狀之人類或口動 10 已 15 與必 受 -19- 200413402 Α7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物病患，該症狀為其中減少血製游離脂肪酸濃度、或 減低心跳速率及傳導為優點，或該病患遭受或易有局 部缺血性心臟疾病、周邊血管疾病或中風，或該病患 遭受CNS障礙、睡眠窒息或嘔吐。 5 本發明再提供一種製備醫藥組成物的方法，該方 法包含將至少一個式⑴化合物或其醫藥可接受衍生 物，與醫藥可接受載體及/或輔劑混合在一起。 根據本發明的組成物可被調配用於局部、口服、 頰用、非腸胃用或直腸施用，或為適於以吸入或吹入 10體内施用的形式。口服施用為較佳。該組成物可適用 於維持釋放。 對局部施用而言，該醫藥組成物可採用經皮貼片 的形式。 用於口服施用的藥片及膠囊可包含習用的輔劑， 如：黏合劑，例如：澱粉或聚乙烯基四氫吡咯酮:黏 液；填充劑，例如：乳糖、微結晶性纖維素、或玉米澱 粉；潤滑劑，例如：硬脂酸鎂或硬脂酸；崩解劑，例如x 馬鈴薯殿粉、croscarmell〇se鈉或澱粉甘醇納或、系 潤劑，如··十二烷基硫酸鈉。藥片可根據此藝中已知： 方法塗覆。口服液態製劑可為例如：水性或油性懸沣 液、溶液、乳化液、糖漿或丹液的形式，或做為乾燥 產物呈現，在使用前與水或其他適當的媒介物組成。 此類液態製劑可包含習用的添加物，如：懸浮劑，例如· 山梨醇糖漿、甲基纖維素、或羧甲基纖維素，·乳化 15 20 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Οχ 297公釐）

200413402 19 五、發明說明 如:單油酸山梨糖酐醋；非 括可食用油類），例如:丙二醇或 I物(：τ包 如：對-經基苯甲酸曱醋或丙酿山 防腐制，例 ^ lL , A 4山梨酸。該製劑小 了適§地包含緩衝鹽類、香味劑 甘露醇）。 d色劑及甜味劑（如： ★用於頰部施用，該組成物可採用以 之藥片或錠劑的形式。 工”-己 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 =收合物或其醫藥可接受衍生物可調配為非腸 也用，错著大藥劑注射或連續灌入，並且以在安瓶 哭=位劑量形式、或有經添加之防腐劑的多劑量容 :存在。該組成物可採用在油性或水性媒介物中如： =液、溶液或乳化液的此類形式，並且包含調配 劑，如：懸浮、穩定及/或分散劑。料，該活性原料 I為粉末形式，在使用前與適當的媒介物組成，該媒 介物例如：無熱原（pyrogen)的水。 卞式⑴化合物或其醫藥可接受衍生物也可調配成栓 劑，例如：包含習用的栓劑基質’如：可可奶油或其他 甘油醋。 本發明之化今物對施用於人（約7〇公斤體重）的設 定劑量為可施用之每單位劑量〇1毫克至2克的活性 原料較佳為1耄克至2克，更佳為1毫克至1 〇〇毫 克其可被施用例如：每天1至4次。要明白··必須對 劑置採用例行性的變化，取決於病患的年齡及症狀。 該劑量也取決於施用的路徑。 -21 - 私紙張尺度過用尹國國家標準(CNS)A4規格（2ωχ 297公釐） 200413402 A7 B7 五、發明說明（20 ) 式（I)化合物也可用於與其他治療試劑組合。因 此，在另一個觀點中，本發明提供一種組合，包含式 (IM匕合物或其醫藥可接受衍生物，與另外的治療試劑 一起。 5 當式（I)化合物或其醫藥可接受衍生物、與具對抗 相同疾病狀況為活性之第二治療劑組合時，各化合物 的劑量是不同於當該化合物被單獨使用時。用於治療 疼痛的適當第二治療劑包括例如：COX-2抑制劑，例 如：celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、paracoxib、4-10 (4-環己基-2-曱基-5-哼唑基-2-氟基苯磺醯胺(JTE-522)、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MK663、2-(4-乙氧基-苯基）-3-(4-甲烷磺醯基-苯基)-吡唑 並[l，5-b]噠嗪；5HT1促進劑，例如：舒馬曲坦 (sumatriptan)、那拉曲坦（naratriptan)、佐米曲普坦 (zolmitriptan)、依利曲坦（eletriptan)、利扎曲普坦 15 (rizatriptan)、夫囉曲坦（frovatriptan)、阿莫曲普坦 (almotriptan) 、 alniditan 、 雙氫 麥角胺 (dihydroergotamine)、donitriptan、PNU-142633、ALX-0646、LY334370、U1092291、IS159、PNY142633 ;鈉 隧道阻斷劑，例如：樂命達（^111〇11^丨1^)、11(-)-2.4-二胺 20 基-5-(2,3 -二氣基苯基）-6-氟基曱基嘴。定、2,6-二胺基-3- (2,3,5-三氣基苯基）吼嗪、5-胺基-6-[2,3,5-三氣基苯基;h 1，2,4-三唑；5ΗΤ3拮抗劑，例如：阿洛塞得龍 (alosetron);加巴噴丁（gabapentin) ; pregabalin ; ΕΡ1 括 抗劑，例如：ZD6416、ZD6804 ;及鴉片類（opioids)，例 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 200413402 A7 B7 五、發明說明（21) 如：阿華吩坦尼（alfentanil)、丁 丙諾啡（buprenorphine)、 可待因（codeine)、右旋普帕西芬（dextropropoxyphene)、 二醋嗎啡（海洛因 diamorphine)、二氫可待因 (dihydrocodeine)、芬太奴（fentanyl)、美沙酮 5 (methadone)、嗎啡、羥二氫可待因酮（oxycodone)、左旋 嗎況（levorphanol)、速賜康（pentazocine)、g己西汀 (pethidine) 〇 參考上述的組合可習用地以醫藥調配物形式存在而 使用，並且因此包含如上述定義、與醫藥可接受之載體 10 或輔劑在一起之組合的醫藥調配物，包含本發明的另一 個觀點。此類組合的各別組份可被連續地或同時地、 以分別或經組合之醫藥調配物藉著任何習用路徑施用。 當連續施用時，腺苷A1促進劑或第二治療劑可 首先被施用。當同時施用時，該組合可以相同或不同 15 的醫藥組成物施用。 :1濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當組合在相同調配物中時，要明白：兩個化合物必須 為穩定的，並互相且與該調配物的其他組份相容。當分 別調配時，其可以任何方便的調配物被提供，方便的此 類方式對此藝中的此類化合物為已知的。 20 當式（I)化合物或其醫藥可接受衍生物可用於與對 抗相同疾病狀況有活性之第二治療劑組合時，各化合 物的劑量可不同於當該化合物被單獨使用時。適當的 劑量可容易地由習知此藝者所明白。要明白：用於治療 所需之本發明化合物的份量，是隨著要治療之症狀的 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413402 A7 B7 五、發明說明（22 = =年齡和症狀而變化’並且最終為參加醫 師或被醫的判斷。 式⑴化合物及其醫藥可#受衍生物彳 敘述的方法製備，該方法組成本發明的另一域點。 ::::敘述中，基團x、z、r1、r2及r3是如對式⑴ 化a物所定義的，除非另述。 根據第一個一般製程⑷，式⑴化合物可以式（II) 化合物的反應來製備： 10 N〆 R2^

—N (II) I i 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 pl〇°' ''0P2 其中L代表離開基團，如：鹵素原子（例如：氯）、苯並 三嗤氧基、或能夠鍵結到固相聚合支撐物（例如：聚苯 乙稀樹脂）的連結劑基團，纟且例如可為-S02Cm伸院 基，亚且Pl及P2代表氫、直鏈或有分支的烷 基、戏適當的保護基團（例如：乙醯基或其中pl及p2 一 起形成烷叉基團的保護基團，）；與式r1n出化合物 或其鹽在鹼性或經緩衝的條件下反應，其中r1、R2、 Z及X是對式（I)化合物所定義的。 一因此，本發明也提供製備一種式（I)化合物或其 樂可接X衍生物的方法： 醫 訂 -24-

B7 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200413402 其中X代表Ο或CH2 ; z代表（CH2)p或CH2OCH2，其中p為1、2或3 ; R1代表： 10 (i)-alkn-C3-9環烧基或-alknCw環烯基，該環烷基或環 烯基團視情況地以一或多個選自〇H、_素、Cl_6院 基、Cm烷氧基' Cm烯氧基、C2 6炔氧基及苯基的取 代基取代，其中”alk”代表Cu伸烷基，並且n代表〇 或1，並且該”alk”基團可視情況地以c3 6環烷基團； 15 (11)笨基團，視情況地以一或多個選自鹵素、cf3、氰 基、Cw烷基、c2_6烯基、c2 6炔基、Ci 6烷氧基、 6烷基OH、C02H及CC^Cu烷基的取代基取代； (iii) C4_7雜環基團，包含至少一個選自〇、N或s的雜 原子，並且視情況地以一或多個選自〇H、Cl 6烷 20基、Ch烷氧基、CC^Ch烷基、COCl 4烷基、c〇2芳 基或C〇2alknC；3·6環烧基的取代基取代，其中” an，代 表Cu伸烧基，並且η代表〇或1 ; (iv) 直鏈或有分支Cu烷基團，視情況地以一或多個 選自苯基、li素、羥基、Cm烷氧基及CP環烷基的

-25- 200413402 A7

土團取代其中。112烷基團之一或多個碳原子可視情 況地以獨立選自S(,n(其中 團置換；或 (v)經融合之雙環：

10 其中A代表C“環烷基或笨基，並且b代表苯基視情況地以基取代’並且該雙環是經由A環的環 原子附於嘌呤-6-胺基分子團； R2代表Cw烷基、鹵素、氫或烷氧基團； R3及R4獨立代表氫或Cl 6烷基團； 包含： 將式（II)化合物： 15 Ν'

L

R2^

τ、 (II) 經濟部智慧則產局員工消費合作社印制衣 20 ^ 2 ρ1σ、' ^Ρ2= :、ζ及X是對娜合物所定義的，L代表離亚且p *p代表氯、k直鏈或有分支的 烧基、或保護基團；與式RiNH2的化合物或其鹽反應， 化合物所定義的， 是如對式⑴ iL且其中所需要的’且以任何順序· -26-

200413402 五、發明說明 25 10 15 互相轉化一個取代基到另一個取代基；及/或 移除保護基團；及/或 形成其醫藥可接受的衍生物。 用於製備式（I)化合物之適當反應條件包括溶劑的 使用，該溶劑如：醇（例如：低碳烷醇，如··乙醇、異丙 享第一 ''丁醇或戊醇）、_ (例如：四氫吱喃或二氧 陸圜）、經取代之酿胺（例如：二甲基甲酿胺）、經南化= 烴（例如：氯仿）、芳香烴（例如：甲苯）、二 (叫戈丙腈。較佳地，反應在升溫(例如··高至^ 相流溫度)下進行。當使用胺的鹽類(例如:氫氯酸： 日守，使用適當酸清除劑。適當酸清除劑包括例如.益凰 鹼類二如：碳酸鈉、铯或卸；或有機鹼類，如：三[ 私、一異丙基乙基胺或吡σ定。 另外，式⑻化合物可用來製備式⑴化合物 者在CaC〇3及如··乙醇哎萨 疋精 〇Ix 并次知馱之適當溶劑的存在下， 與R NH2基團反應，其中1 θ Μ Λ,, 疋如對式⑴化合物所定 義的。較佳地，當溶劑為乙 被加熱。在另一方面，反庫t反應在例如：回流下 L 應在醋酸中、缺乏CaCO 進仃，較佳地反應被加熱。 上述的反應在適當處的進 β 除Ρ丨及Ρ2 #谁美si , r ，次接、、、貝疋稭者就地移 此可,二 列如:當pl及p2代表乙醯基， 此可在如··甲醇之溶劑中— 土 或如：甲氧基納之烧氧化物進.二或乐，丁胺的胺、 酸水解的烧叉基時，例如丁，或當p及p2代表 二氟醋酸（TFA)進行 劑 機 基 下 以 20 200413402 Λ7 B7 五、發明說明（26 10 及P2保護基團的互相轉化可發生在製備式（II)化合物 的任何階段，例如嗦pi及P2代表乙醯基時，式（11)化 合物可從其中p1及P2 一起代表烷叉基保護基團的化 合物製備，是藉著酸催化移除烷又基保護基團，例如： 以氯化氫在甲醇中、續以例如··以醋酸酐的就地乙醯 化，在如吡啶之鹼的存在下，在如··二氯甲烷的溶劑 中〇 否則，P及P2保護基團的互相轉化可發生在製備 式（II)化合物的任何階段。 式（π)化合物可以世界專利W099/67262中敘述的 方法製備。例如：其中χ=〇之式（11)化合物是將式⑴I 化合物：

』νορ3 (III) 15 pl〇、 0P2 其中p3代表適當的保護基團，例如：乙醯基，或如 3烷基的取代基；並且pi及P2是如上述所定義的，遍_ 式（IV)化合物反應： Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

(IV) 其中L及R2是如上述所定義的。 反應方便地在如：乙腈之適當溶劑中、在如··三^ 甲烧績酸三甲基心旨之魏劑和如：偶I雙環[5:] -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21 〇 X 297公f 200413402 A7 B7 五、發明說明（27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 十一 烯（DBU)之鹼的存在下進行。另外，式（IV)化 合物可首先以如：六甲基二矽氮烷的適當矽化劑矽化， 續以在如：乙腈之適當溶劑中，矽化中間體與式（iii)化 合物及如：三氟甲烷磺酸三曱基矽酯之路易斯（Lewk) 5 酸反應。 式（IV)化合物為此藝中已知的，或從已知化合 物、使用類似於用來製備已知式（1V)化合物的方法來 製備。 如上述，式（III)化合物可從另外的經保護化合物 1〇製備2,是藉著另外的P1及P2保護基團置換其他的pl 及P2基團。這些代表一個保護基團交換另一個，並且 對習知此藝者為明顯的。 式（III)化合物可以此藝中已知的方法製備，例如：乂 CTzem· 5W· Pedm /，」^，3597 及世界專利 15 W097/43300 中敘述的。 式（I)化合物的特別光學異構物可以習用方法獲 得，例如:從適當不對稱起始物質、使用在此敘述的任 何方法合成’或在適當處藉著以例如：分德、分部結 戈色層分析的習用方式’分離式（I)化合物異構物的 20 合物。 在上述的一般製程中，所獲得之式⑴化合物可 鹽的形式，方便地為醫藥可接受的鹽形式。在想 時，此鹽類可使用習用方法轉化成相對應的游離 類。 曰曰 混 為 要 驗 I i 訂 線 -29- 1 297公釐） 200413402 A7 B7 五、發明說明（28 ) 式（I)化合物之醫藥可接受酸加成鹽類可以將式（I) 化合物與適當的酸，在如：乙腈、丙酮、氣仿、醋酸乙 酯、或醇（例如：甲醇、乙醇或異丙醇）之適當溶劑存在 下反應而製備。醫藥可接受鹼加成鹽類可以類似的方 5 式獲得，是藉著將式（I)化合物溶液以適當的鹼處理。 醫藥可接受鹽類也可使用習用方法，從其他鹽類製 備，包括式（I)化合物的其他醫藥可接受鹽類。 現在本發明藉著所附之實例進一步說明，其必須 不以任何方式被解釋為限制本發明之範疇。 10 實例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此所用之縮寫的定義為：N.N-二甲基甲醯胺 (DMF)、二甲基亞砜（DMSO)、1，3-二甲基-3,4,5,6-四 氫-2(1H)-嘧啶酮（DMPU)、二氯甲烷（DCM)、異丙醇 15 (IPA)、曱醇（Me〇H)、醋酸乙S旨（EtOAc)、四氫吱喃 (THF)、三氟醋酸（TFA)、三曱基矽基（TMS)、氟化四 丁基銨（TBAF)、二異丙基乙基胺（DIPEA)、二甲基胺 基吡啶（DMAP)、羥基苯並三唑（HOBt)及二偶氮雙環 [5.4.0]十一基-7-烯（DBU);高效液態色層分析儀 20 (HPLC)、液態色層分析儀-質譜儀（LC/MS)、薄層色層 分析儀（tic)。 製備當Z為CH7〇CH，之式⑴化合物的一般流程 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413402 A7 B7 五、發明說明（29 )

POCI3, DMAP, MeCB 或 POCI3, DMI7(觸媒)，chci3

V

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 2

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413402 A7 B7 五、發明說明（30) 在礦物油中的60%氫化鈉分散液（1·4〇克，35 〇毫 莫耳）在氮氣壓下、3〇分鐘期間被添加到在DMF(50 毫升）中的冰冷肌苷溶液（5.00克，16·2毫莫耳）裡。 DMF(10耄升）被添加到所得之濃稠懸浮物中，並且繼 5續攪拌2小時。在〇°C下添加在甲苯中的8〇%炔丙基 溴化物溶液（2·2毫升，20.0毫莫耳）。在添加時，冰浴 被移除並繼續攪拌4小時。添加冰醋酸（2毫升），並 且混合物被留著攪拌18小時。所得之懸浮液被蒸發 至乾，在醋酸乙酯（200毫升）及水（1〇〇毫升）中分佈。 10層分離，並且水相再以醋酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。經 組合之有機萃取物以水及鹽水洗滌、乾燥（MgS〇4)、 過濾且瘵發，產生油狀物，其使用Bi〇tage@、在氧化 矽上、以DCM-MeOH-0.880氨（95:5:1)為沖提液的色 層分析純化，產生標題化合物（2·80克，5〇%)。 15 LC/MS Rf 2.36 分鐘 質譜 m/z 347 [MH+]

Rf 0.37 DCM-Me〇H-0.880 氨（18:2:0.2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嘌呤-9-基）-1 20 醛 V /3 -D-核糖呋喃糖

-32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） ίο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200413402 A7 B7 發明說明（3 1 氧基氣化碟（1·9毫升，21.5毫莫耳）及 DMAP(0.935克，7.8毫莫耳）被添加到在乙腈（3〇毫升） 中之肌苷衍生物（2.700克，7.8毫莫耳）裡。混合物在 回"IL、氮氣壓下被加熱2小時，然後容許在室溫下靜 置隔夜。添加醋酸乙酯（25〇毫升）及水（5()毫升），並 且層分離。有機層依序以飽和碳酸氫鈉（5()毫升）、水 (50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌、然後乾燥（MgS〇4)、 過濾且蒸發。殘餘物使用Biotage®、在氧化石夕上、以 含醋酸乙S旨（20〜30%)之環己烷為沖提液的色層分析純 化，產生標題化合物（中間體I，2.070克，73%)。 LC/MS Rf 2.82 分鐘 質譜 m/z 365 [MH+]

Rf 0.25(環己烧-醋酸乙酯i:i) 5

約33克（0.1毫莫耳）的中間體I被溶解於ιρα(〇·5 毫升）中，並且與胺或胺氫氣酸鹽（2當量）及 DIPEA(0.08毫升，0.5毫莫耳）在90°C下、反應小瓶 (reacti-vial)中力口熱2·5_6小時。溶劑被移除，並且粗 製產物在下一步中加工。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱）

200413402 > 五 · 5 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（32) 體使用一般步驟a製備。 -----------^ 脂族胺 反應時間 /小時 / X J 用 Ο ~--_ ___中間體 L C/M S 留滞· 時間/分鐘 [ΜΗ+] 2,2-二曱基環丙胺 6 " ——ί： 3.08 414 HC1 反-4-甲氧基環己 2.5 2.86 456 m.uci 反-4-乙氧基環己 6 3.00 472 胺.HC1 (1S\5S\6R；)-雙環 2.5 3.29 440 [3·2·0]庚-6-胺 環丙胺 2.5 ------ 2.59 386 4-胺基-哌啶-1-羧酸 2.5 2.99 501 乙酯 acetonide脫保譆的一船

acetonide衍生物被溶解於冰冷TFA_水（9:1)(2毫 升），並且在〇°C下靜置4-6小時。然後混合物逐滴添 加到飽和碳酸氫納溶液中。以醋酸乙醋萃取、乾燥 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公复）

200413402 A7 B7 五、發明說明（33) (Na2S04)、過濾且蒸發，產生粗製產物，其然後以反 相自動製備性HPLC純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列實例根據一般脫保護步驟、藉著相對應之 acetonide衍生物的脫保護製備。 實例號碼 化合物名稱 鑑別資料 實例1 (211，311，43,511)-2-[6-(2,2-二甲基-環丙胺 基)-嗓吟-9-基]-5-丙-2-快氧基甲基-四 氫-吱喃-3,4-二醇 LC/MS Rf 2.43分鐘 m/z 374 [MH+] 實例2 (211，311，43,511)-2-[6-(及-4-甲氧基-環己 胺基)-σ票吟-9-基]-5-丙-2-快氧基甲基-四氫-呋喃-3,4-二醇 LC/MS Rf 2.35分鐘 m/z 418 [MH+] 實例3 (2氏3艮48,511)-2-[6-(及-4-乙氧基-環己 胺基)-嗓0令-9-基]-5-丙-2-快氧基甲基_ 四氫-呋喃-3,4-二醇 LC/MS Rf 2.48分鐘 m/z 438 [MH+] 實例4 (211，311，48,511)-2-[6-((13*，58*，611*)-雙環 [3.2.0]庚胺基)-°票σ令-9-基]-5-丙-2-快氧 基曱基-四氫-呋喃-3,4-二醇 LC/MS Rf 2.71分鐘 m/z 400 [ΜΗ勹 實例5 (211，311，48,511)-2-[6-(環丙胺基)-嘌呤-9-基]-5 -丙-2-快氧基甲基-四鼠夫喃-3，4_ 二醇 LC/MS Rf 2.07分鐘 m/z 346 [xMH+] 實例6 4-[9((211，311，48,511)-3,4-二羥基-5-丙-2-炔氧基甲基-四氫-呋喃-2-基)-9Η-嘌呤-6-基-胺基]-喻°定-1-叛酸乙醋 LC/MS Rf 2.49分鐘 m/z 461 [MH+] -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413402 A7 B7 五、發明說明（34 ) 實例7:(2尺，311,48,51〇-2-「6-(四氫-2小吡喃-4-基胺基）-口票口令_ 9 _基1_5_丙麵2_、大夹氧基曱基-四口夫口南_3,4_二S竽白勺 製備 中間體1(459毫克，1.3毫莫耳）、DIPEA(1.1毫升）及 5 4-胺基四氫吡喃氫氣酸鹽（219毫克，1.6毫莫耳）在反應 小瓶之2-丙醇中、90°C下被加熱6小時。混合物被冷卻 到室溫並且蒸發。殘餘物在醋酸乙酯及飽和氣化銨中分 佈。層分離並且水相再以醋酸乙酯萃取。經組合之有機 物以飽和碳酸氫鈉洗滌、乾燥（Na2S〇4)、過滤且蒸發。 10 殘餘物使用 Biotage®、在氧化矽上、以含醋酸乙酯 (60〜80%)之環己烷為沖提液的色層分析純化，產生為 白色固體的所要中間體（427毫克，79%)。 LC/MS Rf 2.70 分鐘 質譜 m/z 430 [MH+]。 15 冰冷的 TFA-水混合物（9:1)(5毫升）被添加到 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 acetonide衍生物（427毫克，1.0毫莫耳）中。混合物被留 置在〇°C隔夜（17小時），然後逐滴添加到飽和碳酸氫鈉 溶液中，並且以醋酸乙酯萃取、乾燥（Na2S〇4)、過濾且 蒸發。殘餘物使用Biotage®、在氧化石夕上、以含乙醇（0-20 10%)之醋酸乙酯為沖提液的色層分析純化，產生標題化 合物（140毫克，27%)。 !Η NMR 6 (DMS〇）1.56-1.90(4H，m)，3.36-3.46(2H，m)， 3.49(lH，t)，3.63(lH，dd)，3.73(lH，dd)，3.85-3.94(2H，m)， 4.01-4.07(lH，m)，4.12-4.17(lH，m)，4.20(2H，sj，4.26調 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413402 A7 B7 五、發明說明（35) 4.41(lH，m), 4.54-4.62(lH，m)，5.31(lH，d，OH)，5·52(1Η， d，OH)， 5.91(lH，d)， 7.79( 1 H，br.s，NH)， 8.23( lH，s)， 8.33(lH，s)。 胺 5 A M_羥某-璟戍 基）-p票吟-9-基1-5 -丙-2-炔氣基甲某_四氫-吱喃d,4_二 醇的製備 a)(2R，3R，4S，5R)-2-丨6-氣基·嘴呤 _9_ 基 1-5-丙-2-快氣某 10 甲基-四氫-呋喃-3,4-二醇的寧備

〇v '0

經濟部智慧財產局員工消費今作社印製 15 冰冷的TFA-水混合物（1〇:1)(187毫升）被添加到 acetomde衍生物（1.70克，4·7毫莫耳）中。混合物在〇χ： 下攪拌1.5小時然後蒸發，並且與甲笨共沸。殘餘物在 氧化矽上、以DCM-甲醇-氨（94:6:1)為沖提液的色層分 析純化，產生標題化合物（L100克，73%)。 20 Rf 〇·13 (DCM-曱醇-氨 94:6:1)。 _ 環戊胺 0H-基l·5-丙-j-炔基甲基-四氧3,4_二醇的製備 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公釐） 200413402

ίο 15 H〇_ 5H π. UH 6-氣基嘌呤（650毫克，2.0毫莫耳）、DlpEA(1〇毫 升，516笔莫耳）及（1R，2R)-2_胺基_環戊醇氫氯酸鹽 (305毫克，2.2毫莫耳）在2_丙醇（2〇毫升）中、回流下加 熱隔夜。混合物被冷卻到室溫並再加丙醇（25毫升）， 且在至/JDL下授拌3小時。形成沉;殿物，其以過濾收集、 以2-丙醇及二乙醚洗滌，然後乾燥產生為白色固體的標 題化合物（680毫克，87%)，熔點152-1 581：。 H NMR δ (DMSO) 1.38-2.15(6H?m)? 3.46(lH?t), 3.55- 3.82(2H，m)，3.95-4.05(2H，m)，4· 14(lH，t)，4.18(lH，d)， 4.18(1 H，d)，4.28-4.3 8(1 H，m)，4.5 5(1 H,t)，4.83-4.92 (lH，m)，5.89(1 H，d)，7.72(1 H，br.s，NH)，8.26(1 H，s)， 8.37(1H，s)。 元素分析（發現：C，56·0 ; H，6.7 ; N，15.7。C18H23N5〇5 需要 C，54.9 ; H，7·0 ; N，15.6%)。 ά 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 土問體I㈣香族胺類反應的 nha 20

約30耄克（0·08毫莫耳）的中間體1被溶解於乙 醇 -38- 200413402 A7 ________ B7 五、發明說明（3〇 (0.5毫升），並且在90°C下、反應小瓶中與碳酸鈣（16 毫克）及相對應的笨胺（3當量）加熱14.5小時。LC/MS 分析指出在這些反應條件下，大部份的物質被轉化成 二醇最終產物，並而此不需要脫保護步驟。混合物以 5醋酸乙S旨稀釋、過濾且蒸發。殘餘物以反相自動製備 性HPLC純化’產生該二醇最終產物。 經 濟 部 智 慧 財 產 消 費 合 作 社 印 製 下列化合物里用此一般步驟製成。 實例號碼 化合物名稱 鑑別資料 實例9 (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(5-氯基-2-曱基-苯基胺基)-嗓呤·9-基]-5·丙-2-炔氧基 曱基-四氫-呋喃-3,4-二醇 'HNMR 5(MeOD) 2.34(3H，s)，2.95(lH，t)，3.81(lH，dd)， 3.91(lH，dd)，4‘24-4.28(lH，m)， 4.30(2H，d)，4.39(lH，t)，4.67(lH，t)， 6.15(lH，d)，7.18(lH，dd)，7.30(lH，d)， 7.83(lH，dd)，8.34(1H，s)，8..49(lH，s) 實例10 (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-氣基-2-曱基-苯基胺基)-17票呤-9-基]-5-丙-2-快氧基 甲基-四氮-咬喃_ 3,4-二醇 】HNMR 5(Me〇D) 2.35(3H，s)，2.95(lH，t)，3.81(lH，dd)， 3.91(lH，dd)，4.23-4.28(lH，m)， 4.29(2H，d)，4.38(lH，t)，4.66(lH，t)， 6.13(lH，d)，7.25(lH，dd)，7.36(lH，d)， 7.48(lH，dd)，8.26(1H，s)，8.46(lH，s) 實例11 (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(5-敗基-2-曱基-苯基胺基)-σ票σ令-9-基]-5-丙-2-炔氧基 ]HNMR 5(Me〇D) 2.18(3H，s)，2.80(lH，t)，3.66(lH，dd)， 3.76(lH，dd)，4.08_4.13(lH，m)， 4.14(2H，d)，4.24(lH，t)，4.52( 1Η，ί)， -39- 張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413402 A7 B7 五、發明說明（38 甲基-四氫-呋喃· 3,4-二醇 5.99(lH，d)，6.75(lH，td)，7.14(lH，t)， 7.50(lH，dd)，8.21(1H，s)，8.35(lH，s) 實例12 (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-氟基-2-甲基-苯基胺基)-嘌呤-9-基]-5-丙-2-炔氧基 甲基-四氫-吱喃-3,4-二醇 丨 HNMR 5(MeOD) 2.22(3H，s)，2.95(lH，t)，3.81(lH，dd)， 3.91(lH，dd)，4.24-4.28(lH，m)， 4.30(2H, d), 4.38(1 H5t)? 4.66(lH,t), 6.13(lH，d)，7.07(lH，t)，7.26(lH，dd)， 7.42(lH，d)，8·28(1Η，s)，8.48(lH，s) 實例13 (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(4-氣基-2-氟基_ 苯基胺基)-嗓σ令 基]-5-丙-2-快氧基 甲基-四氫-呋喃-3,4-二醇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ]HNMR 5(MeOD) 2.95(lH，t)，3.81(lH，dd)， 3.91(lH，dd)，4.24-4.28(lH，m)， 4.30(2H，d)，4.38(lH，t)，4.67(lH，t)， 6.15(lH，d)，7.24-7.29(lH，m)， 7.34(lH，dd)，8_27(lH，t)，8.43(lH，s)， 8.34(lH，s)，8.51(lH，s) LC/MS Rf 2.94分鐘 m/z 433 及 435 [MH+] 裝 訂 線 中間體I與芳基胺類反應的另外步驟 NHAr

(λ /() ()、 H() OH -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 200413402 A7 B7 五、發明說明（39) 125毫克（0.34毫莫耳）的中間體I被溶解於乙醇（3 毫升），並且在9(TC下、反應小瓶中與碳酸鈣（103毫 克，1.03毫莫耳）及相對應的笨胺（3當量）加熱16-34 小時。LC/MS分析指出在這些反應條件下，大部份的 5 物質被轉化成仍包含acetonide基團的產物，並因而 需要脫保護步驟。混合物以醋酸乙酯稀釋、過濾及蒸 發。殘餘物在氧化矽上、以含醋酸乙酯（3-70%)之環己 烧為沖提液的快速色層分析純化。 部份純化的物質被溶解於冰冷TFA-水（9:1)(2毫升） 10 中，並且在〇°C下攪拌2-6小時。然後混合物被逐滴 添加到飽和碳酸氫鈉水溶液中。以醋酸乙酯萃取、乾 燥（Na2S〇4)、過濾且蒸發，產生粗製產物，其然後以 反相自動製備性HPLC純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列實例使用此另外步驟製備。 實例14 (2R，3R，4S，5R)-2- ^NMR 5(MeOD) [6-(5-氣基-2-氟基- 2.92(lH，t)，3.79(lH，dd)， 苯基胺基)-嘌呤-9- 3.88(lH，dd)，4.21 -4.29(3H，m)， 基]-5-丙-2-快氧基 4·36(1Η，t)，4.65(lH，t)，6.12(lH，d)， 曱基-四氫-吱喃- 7.07-7.22(2H，m)，8.34- 3,4-二醇 8.53GH.m)。LC/MS Rf 2.94分鐘 m/z 434 及 436 [MH+] 實例15 (2R，3R，4S，5R)-2- !HNMR 5(MeOD) [6-(2,3,4-三氟基-苯 2.92(lH，t)，3.78(lH，dd)， -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413402 A7 B7 五、發明說明（川 基胺基）-嘌呤-9- 3.88(lH，dd)，4.23(lH，q)，4·26(2Η， 基]-5-丙-2-快乳基 d)，4.36(lH，t)，4.63(lH，t)， 曱基-四氫-呋喃- 6.11(lH，d)，7.10-7.20(lH，m)，7.73- 3,4-二醇 7.82(lH，m)，8.35(lH，s)，8·47(1Η， s)。LC/MS Rf 2.77 分鐘 m/z 436 (MH+) 製備當Z為CH7之式（I)化合物的一般流程 Η〇ΑίΓaxb OMe

1) Ίϊ20, 2，(>-二甲基吡。定，l)CM，-78-0°C 2) TMS-乙炔化鋰，THF，DMPU

AcO OAc

TMS

OMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 OMe I)濃 l-ICI, MeOH，回流 OMe

NHR NHR 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413402 A7 B7 發明說明（4i -輯酸（2]^111，_1^511)-4_「（乙醯某、-2_(6-氣某-91~1-,^：^ 基J-5-丙一四氫呋喃-3-酯（中間體II)的Μ借_ ^}製備（211，31411,511)-3,4-0-異丙叉基-2-甲氣基^：£^ 三甲基矽基丙-2-炔基）四氫4嚙

〇、 0

TMS

〇、 /〇 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (三甲基矽基）乙炔（5毫升，35.4毫莫耳）被溶解於 THF(20毫升）中，並且在氮氣壓下冷卻到_78°c。逐滴 添加正-BuLi(在己烷中1·6莫耳濃度，23毫升，36.8毫 莫耳）。在添加完成之後，反應燒瓶被轉到冰水浴中，並 且在0°C下攪拌2小時，容許（三甲基矽基）乙炔化鋰 的形成。 同時，2,6-二甲基吡啶（1.5毫升，12.98毫莫耳）被溶 解於DCM(20毫升）中，並且在氮氣壓下冷卻到_78 °C。逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（2.1毫升，12.48毫莫 耳）。所得之黃綠色混合物被攪拌5分鐘，並且然後以在 二氯甲烷（5毫升）中之2,3-〇-異丙叉基核糖呋喃糖苷 曱酯（2.41克，11.8毫莫耳）溶液處理。該混合物在_78 C下搜拌約1小時’並且然後容許加溫到室溫。該溶 液在真空中被濃縮’產生為深紅色油之經保護核糖吱 喃糖苷的三氣乙酸S旨衍生物。 該三氟乙酸酯被溶解於THF(10毫升）及1，3-二曱 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） ά 訂 線 200413402 A7 ____B7 五、發明說明（42 ) 基-3,4,5,6-四氫-2(1H)嘧啶酮（DMPU)(5毫升）的混合物 中，並且此溶液在氮氣壓下冷卻^(_78°c。早先製備之 THF/己烷中之的（三甲基矽基）乙炔化鋰被冷卻並且逐 滴添加。所得之混合物在-78°C下攪拌1小時，並且然 5 後在_20°c下1小時。添加飽和氣化銨水溶液（30毫升）， 並且混合物被容許加溫到室溫。 層分離並且水層以醋酸乙酯（X 3)萃取。經組合之 有機萃取物被乾燥（MgS〇4)，並且濃縮產王粗製物質 (約9克）。此被假設含有殘餘的DMPU及2,6-二甲基 10吡啶，使之在醋酸乙酯及水之間分佈。層分離並且水 層再以醋酸乙酯（X 1)萃取。經組合之有機萃取物被乾 燥（MgSCU)，並且濃縮產生粗製產物（約5·5克）。在氧 化石夕上、以色層分析（梯度沖提：Et〇Ac/環己烧，2-3%) 純化，產生為黃色油的產物（1.58克，5.54毫莫耳， 15 47%)。m/z 302(M++H2〇）〇 再沖提產生為無色油的第二產物，（以NMR)鏗定 為由三甲基矽基團失去所造成的產物，與在下一步驟 中製備的相同（0.64克，3.00毫莫耳，25%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇 M(2^R?4R?5RV3 炔基）四氤4喃的絮借

TMS

-44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇X 297公爱） 200413402 A7 五、發明說明（43 ) TMS-乙炔化物（1.46克，5.0毫莫耳）被溶解於 THF(l〇毫升）中，並且在氮氣壓下冷卻到。逐滴 添加在THF中之氟化四丁基銨（1莫耳濃度，ι5毫升， 15毫莫耳）溶液。該溶液在下攪拌約45分鐘，並且 5在室溫下30分鐘，同時tic指出反應完全。混合物在 二乙醚及水之間分佈。層分離，並且水層再以醚（χ2) 萃取。經組合之有機萃取物被乾燥（MgS〇4)且濃縮， 產生為棕色油之粗製物質。在氧化矽上、以色層分析 (梯度沖提：EtOAc/環己烷，2-4%)純化，產生為無色油 10 的產物（Ο·97;克，4.59 毫莫耳，92%)。230 (m++h2o) 〇 gIijJiilK，3R，4R,5RHr 乙醯基）-2-甲氣基-(5-丙-2-某 座夫喃-3-酯及S法酸（2R,3R,4R,5RV4-(乙醯基- 15 (丙-2-某炔基）四氤呋喃-3-醋的製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經異丙叉基保護的核糖呋喃糖苷（964毫克，4.54毫 20 莫耳）被溶解於甲醇（15毫升）中，並且以濃HC1(0.3毫 升）處理。混合物被加熱至回流8小時，屆時tlc顯示 無殘留起始物質。 在至溫下靜置隔夜之後，混合物以σ比σ定（2毫升）處 理，並且在真空中濃縮產生黃色油狀物。此被再溶解 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200413402 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（44 10 15 於DCM(20毫升）中，並且以4_(二甲基胺基）吡啶（55 毫克，0.45毫莫耳）、三乙基胺（6.4毫升，45.9毫莫耳） 及醋酸酐（1.72毫升，18.2毫莫耳）。所得之混合物在室 溫、氮氣壓下攪拌2.5小時，屆時tic顯示完全反應。 反應混合物在DCM及水之間分佈。層分離並且水層 再以DCM(x2)萃取。經組合之有機萃取物以鹽水洗 滌、乾燥（MgS04)，並且濃縮產生黃色膠狀物。在氧 化矽上、以色層分析（梯度沖提：EtOAc/環己烷，10-25%)純化，產生為兩種向差異構物（anomeric)產物。 首先β-向差異構物（2R)被沖提，並且濃縮產生無色 油狀物（800毫克，3.12毫莫耳，68%)，m/z 247 (M++H2〇）。 然後α-向差異構物（2S)被沖提，並且濃縮產生無色 油狀物（228毫克，0.89毫莫耳，20%)，質譜m/z 274 (M++H2〇）。 d)醋酸（2R，3R，4R，5RV4-(乙醯基V2-(6-氣基-9H-嘌呤-9-基V5-(丙-2-基炔基）四氫呋喃-3^醋（中間體II)的製備 訂 線 20

C1

AcO OAc 6-氯基嘌呤（235毫克，1.52毫莫耳）及六甲基二矽 氮烷（15毫升）的混合物在氮氣壓下被加熱18小時。在 冷卻之後，混合物在真空中濃縮。其被再溶解於甲苯 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 45 200413402 Α7 Β7 五、發明說明 中，並且再濃縮兩次，並且然後在真空中乾燥，產生為 黃色固體的6-氣基-9-三甲基矽基嘌呤。此被懸浮於乙 腈（10毫升）中，並且在冰浴中冷卻。經二醋酸酯保護 的核糖呋喃糖苷（256毫克，ι·〇毫莫耳）(使用卜向差異 5構物，但相反的向差異構物或混合物會類似地反應）在氮 氣壓下以乙腈（10毫升）中的溶液被添加。有攪拌地逐滴 添加三曱基矽基三氟乙酸（0.9毫升，4·97毫莫耳），並 且所有的反應物質逐漸地溶解。在〇它下攪拌2〇分鐘之 後，反應被容許加溫至室溫下，並且攪拌3()分鐘。最 10後，其被加熱至90它、5小時。在室溫下靜置隔夜之 後，混合物在醋酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉中分佈。 層分離，並且水層再以醋酸乙酯（x2)萃取。經組合之 有機萃取物以飽和鹽水洗滌、乾燥（MgS〇4)，並且濃 縮產生為紅棕色膠狀物的粗製產物。在氧化石夕t、以 15 色層分析（梯度沖提：EtOAc/環己烷，40-50%)純化，產 生為灰黃色膠狀物的物質（190毫克，〇·502毫莫耳， 50%)。m/z 379(Μ+Η)。然而，NMR 及 LCMS 顯示此 為兩個異構物的混合物，Ν-9-連結的：Ν-7-連、纟士的 = 3:2。 20 該混合物不能在製備性規模上以標準色層分析方法 被分離，並且因此不再純化而用於後續反應中。 中間體II輿胺類及笨胺類的反應 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200413402 A7 B7 五、發明說明（46 )

一般步驟B—中間體II與芳基胺的反應 5 中間體Π(1當量）、所需的芳基胺（較佳至少2當 量）及碳酸鈣（等於芳基胺的當量、或若該胺是鹽則相 對應地更多）被稱重到反應小瓶中，並且懸浮在乙醇 中。封閉的反應小瓶在90°C下加熱隔夜，若以LC/MS 分析而認為需要則更長。若反應小規模地進行，殘餘物 10 以製備性反相HPLC純化。在大規模時，粗製物質在 適當有機溶劑（例如：氣仿、醋酸乙S旨）及水之間分佈。 層分離，並且水層再被萃取。經組合之有機萃取物被 乾燥（MgS〇4)、濃縮並且在氧化矽上、以色層分析純 化。 15 一般步驟C-中間體II與烷基胺的反應 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 中間體11(1當量）及所需的胺（1當量或更多）被懸 浮在2-丙醇中，並且添加二異丙基乙基胺（2當量）。 若被添加之胺為鹽（例如：氫氣酸鹽），DIPEA的份量因 20 此被增加。所得之混合物被加熱至回流，直到tl c或 LC/MS指出反應完全。若反應小規模地進行，反應混 合物被濃縮，並且然後以製備性反相HPLC純化◦在 大規模時，該反應在稀釋HC1及適當有機溶劑之間分 佈。層分離並且水層再被萃取。經組合之有機萃取物 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413402 A7 五、發明說明（47) -一 被乾燥（MgS〇4)、濃縮並且以色層分析純化。 丙 _2_基炔某^ 5 酯（中間艚πη 中間體11(43毫克，〇」14毫莫耳）與3-氯基-2-甲基 苯胺（〇·(Μ1毫升，〇·34毫莫耳），根據一般步驟Β(在乙醇 中0.34耄莫耳CaC〇3，加熱13小時）反應。以製備性 HPLC純化，產生為無色膠狀物的所要產物（n_9_連結 10到核糖的1-位置）（Π毫克，0.036毫莫耳，32%)。 484/486 (MH+)。LCMS 留滯時間 3.33 分鐘。 異構產物（嘌呤N-7-連結的）也以無色膠狀物獲得 (8 毫克 ’ 0·017 毫莫耳 ’ 15%)。m/z 484/486 (MH+)。 L C M S留滞時間3.2 2分鐘。 15 醋酸V2-{6-「3-氟基-2-甲基笨 基1蓝-基卜9H-嘌呤_9·基丄丙-I某炔基）四 口夬喃_3_ S旨（中間體IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 中間體11(43毫克，（U14毫莫耳）與3_氟基,2_甲基 20苯胺（0·039宅升，0·34毫莫耳），根據一般步驟B(在乙醇 中0.34毫莫耳CaC〇3，加熱13小時）反應◦以製備性 HPLC純化，產生為無色膠狀物的所要產物（嗓σ令n_9_ 連結到核糖的卜位置）（17毫克，〇.037毫莫耳， 32%)。m/z 468 (MH+)。LCMS 留滯時間 3.19 分鐘。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413402 A7 B7 五、發明說明（48 ) — 異構產物（嗓吟N-7-連結的）也以無色膠狀物獲得

(Π 宅克，0.023 毫莫耳，2〇%)。”7/z 468 (MH+)。LCMS 留滯時間3.09分鐘。 5 盤^^-311，411，5卫11土:（乙醯某）-2-{6彳四氫-21^吡喃-4- 基嘌今二丙-2-某炔某）四氫呋喃-3-酯 (中間體V、 中間體11(43毫克，〇·114毫莫耳）與4-胺基-四氫吡 喃氫氯酸鹽（31毫克，〇·23毫莫耳），根據一般步驟C(在 10異丙醇中〇·45毫莫耳DIPEA，加熱2·5小時）反應。以 製備性HPLC純化，產生岛黃色膠狀物的所要產物（嘌 吟連結到核糖的1-位置）（18毫克，0.041毫莫 耳 ’ 36%)。m/z 444(ΜΗ+)。LCMS 留滯時間 2.64 分 鐘。 15 異構產物（嘌呤Ν-7-連結的）也以膠狀物獲得（6毫 克 ’ 0.014 毫莫耳，12%)。m/z 444(ΜΗ+)。LCMS 留滯 時間2.52分鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 喃-2-棊上9H」票呤-6-基）胺基V瓜咬小翔酸乙酯 UL^jlvil 中間體11(43毫克，0.114毫莫耳）與4-胺基-1-1σ定 繞酸乙酯（39毫克，0.23毫莫耳），根據一般步驟Β(在異 内醇中之0.45毫莫耳DIPEA，加熱2.5巧、時）反應。以 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 200413402 A7 B7 10 五、發明說明（49 製備性HPLC純化，產生為黃色膠狀物的所要產物（嘌 吟N-9-連結到核糖的卜位置）(22毫克，〇〇42毫莫 耳，37%)。/77/24515(“#)。1^]^留滯時間2.91分 雀童 〇 異構產物（嘌呤N-7-連結的）也以膠狀物獲得（10毫 克，0.020 耄莫耳，14〇/〇)。w/z 444(MH+)。LCMS 留滞 時間2.81分鐘。 呆護，產生二 ^ 最終產物 15

AcO 經二醋酸酯保護之產物以在甲一 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基胺或正-丁基胺處理。當反應被中:斷丨= L^C/MS分析）時，、混合物被濃縮，並且所有微量的 醇及胺在真空中被移除）。若冑要，所得之二醇可以 備性HPLC純化。 根據-般步驟m_9_連結的異構物使用正_ 基胺脫保護，產生：醇產物，其不㈠再純化，並 鑑定如下： 以 曱 製 且 甲某装某）胺 基卜嗓吟-9-基1-5 -丙-2 -某慎|四匕 二3,4-二醇 線 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨()X 297公f ) 200413402 A7 _ B7 五、發明說明（5〇 ) 經二醋酸酯之中間體III(17毫克，0 036毫莫耳）的 脫保護，產生為無色膠狀物的二醇（丨4毫克，0 053毫 莫耳）。m/z 400(MH+)。LCMS 留滯時間 2.84 分鐘。ι：Η NMR 5 (MeOD) 8·3( 1 H，s，CH)，8· 1 5( 1 H，s，CH)， 5 7.36( lH，d，CH)， 7.25( 1 H，d，CH)， 7· 14( 1 H，t，CH)，

5.97(lH，d，CH)，4.72(lH，t，CH)，4.25(lH，t，CH)，4.08(1H， 四峰，CH)，2.71 及 2.56(2xlH,2xdd，CH2)，2.23(4H，s，CH 及 CH3)。 10 1例17(211,311，48,51〇-2-「6-「（3-氟某-2-甲某笑篡、脸 基1_嘌吟基~l·5 -丙基炔基四氫咭喃二醇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經二醋酸酯之中間體IV(17毫克，0.037毫莫耳）的 脫保護，產生為無色膠狀物的二醇（15毫克，0.038毫 莫耳）。m/z 384(MH+)。LCMS留滯時間2.69分鐘。4 15 NMR δ (MeOD) 8.31(lH，s，CH)，8.16(lH，s，CH)， 7.30(lH，d，CH)，7·15(1Η，四峰，CH)，6·90( 1 H，t，CH)， 5.97(lH，d，CH)，4.72(lH，t，CH)，4.25(lH，t，CH)，4·08(1Η， 四峰，CH)，2.71 及 2.56(2xlH，2xdd，CH2)，2.34(lH，t，CH)， 2.10(3H，s、CH3)。 20 實例 18 :(2RJR,4S,5R)-2_f6-(四 i,-2H-吡喃-4-腙其八 嘌呤-9-基1-5-丙-2-基炔基四氫呋喃-3,4-二醇 經二醋酸酯之中間體V(8毫克，0.017毫莫耳）的脫 保護，產生為無色膠狀物的二醇（7毫克，〇·〇1 8毫莫 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公爱） 200413402 A7 B7 五、發明說明（5i) 耳） 〇 m/z 3 60(MH+)。LCMS 留滯時間 2.15 分鐘。 NMR 5 (MeOD) 8.20( 1 H，s，CH)， 8.16( 1 H，s，CH)， 5.91(lH，d，CH)， 4.66( lH，t，CH)， 4.22-4.28( 1 H，br，CH)， 4.21(lH，t，CH)，4·06(1Η，四峰，CH)，3.90(2H，td) & 3.49 5 (2H，dt)(2xCH2)，2.69 及 2·53(2χ 1 H，2xdd，CH2)，2.33 (lH，t，CH)，1.93(2H，br dd) & 1.58(2H，dd)(2x CH2)。 實例 19:4-({9-f(2RJR,4S.5R)-3,4-二羥基-5-(丙-2-某炔 基）四氫呋喃-2-基1-嘌呤-6-某丨胺某）哌啶-1-羧酸乙酯 10 經二醋酸酯之中間體VI(11.5毫克，0.022毫莫耳） 的脫保護，產生為無色膠狀物的二醇（10毫克，0.023 毫莫耳）。m/z 431(MH+)，LCMS留滯時間2.46分鐘。 ]H NMR 5 (MeOD) 8.20(lH，s，CH)，8· 16( 1 H，s，CH)， 5.91(lH，d，CH)， 4.66( lH，t，CH)， 4.1 8-4.28( 1 H，br，CH)， 15 4.21(lH，t，CH)，3.98-4.09(5H，m，CH，CH2,各為 2xCH2)， 3.98(2H，br，l 各為 2xCH2)， 2.69 及 2.54(2><1H， 2xdd，CH2)， 2.3 2(lH，t，CH)， 1.92-2.01 及 1.39- 1·51(2χ2Η，2xm，2xCH2)，1.17(3H，t，CH3)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 LC/MS 系统

• 管柱：3·3公分χ4.6毫米内徑，3微米 ABZ+PLUS • 流速：3毫升/分鐘 • 注射體積：5微升 • 溫度：室溫 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413402 A7 ____ B7 五、發明說明（52 ) 溶劑：Α··0·1〇/〇甲酸+ 10毫莫耳濃度醋酸銨 Β: 95%乙腈+0.05%甲酸 梯度 時間 A % B% 0.00 100 0 0.70 100 0 4.20 0 100 5.30 0 100 5.50 100 0 HPLC •管柱：1 〇 公分χ21. 2毫米内徑，： 5 微米 ABZ+PLUS •流速：4毫升/分鐘 • 溫度：室: 溫 溶劑：A: HPLC水+0.1%曱酸 B:乙腈+0.05%甲酸 梯度 時間 A% B% 0.00 95 5 1.45 95 5 20 ]〇 90 30 10 90 32 95 5 經濟部智慧財產局員工消費各作社印製 因實驗 在人類腺苷Ai受體上的促進劑活性是在酵母菌 -54- ----____ 本ί張尺度適用中國國家 200413402 五、發明說明（53 細胞株上測量，腺苷A1受體與鑲嵌（chimeric)G_蛋白 質一起表現，其連結受體刺激到酵素卜半乳糖酶的表 現。細胞被置於在培養介質中的96孔板上，對其^ 加2笔莫耳濃度的3_AT(3-胺基三唑），在缺乏促進劑的 刺激下而限制基質的生長，並且FDG(螢光二半乳 糖吡喃苷）做為對β—半乳糖酶的基質，其轉化FDG成為 赏光汽。對效力的測量而言，促進劑被添加到適當的孔 中，濃度範圍約為10-1〇-10-5莫耳濃度，並且在3〇t下培 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 養18小時。在此點，所產生之螢光黃的份量在光譜儀中 被測量。從這些讀數，藉著促進劑之依賴濃度的刺激可 被计异。在各96孔板上測試的促進劑之一為標準的非 選擇性促進劑:N_乙羧基醯胺基腺苷（NECA)，並且所有 測試促進劑的效力以相對於NECA標準表示。 (ECR-相對於NECA=1的相當效力卜叫0价加）濃度比 率） 中的報導某因眚蛉

在人類腺苷A3受體上的促進劑活性是在中國倉 机卵巢（CHO)細胞上測量，包含CRE/spAp/HYG (>CRE=環AMP反應元素；阶七潮徽素（hygr〇mycin) 抗某丨生，SPAP-分泌的胎盤驗性磷酸酶）報導基因元 素，其在cAMP份量的刺激下產生spAp。使用細胞 =，除了上述元素之外，其以人類腺苷A3受體穩定 定轉染。細胞被置於在培養介質中的96孔板上，並 -55- 200413402 A7 B7 五、發明說明（54 10 且在3rc下培# i小時。對效力的測量而言，促進劑 被添加到適當的孔中，濃度範圍約為丨丨〇_5莫耳二 度。15分鐘之後，cAMP份量以添加最大濃度的錦紫 蘇（forskolin)來刺激。然後所有的細胞在37。〇下再％ 養5小時，並且冷卻至室溫’之後添加用於磷酸酶^ 基質（對-硝基酚磷酸鹽ΦΝΡΡ)，其以spAp轉化成有 色試劑）’並且該96孔板在板讀數汁下被讀取。從^ 些讀數’藉著錦紫蘇刺激之SPAP產生的促進劑，依^ 於濃度的抑制可被計算。如與酵母菌分析方法一起，在 各96孔板上測試的促進劑之一為標準的非選擇性促進 劑:N-乙基羧基醯胺基腺苷（NECA)，並且所有測試促進 劑的效力以相對於NECA標準表示。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 實例編號 腺苷Α1受體 ECR* 腺苷A3受體 ECR* 實例7 9.30 >313 實例8 7.06 >342 實例17 4.47 >510 貫例19 5.68 >550 導基因分析方法中的敘述） 當（本發明）化合物在上述劑量範圍被施用時，無 毒性效應被指出/預期。 除非本文需要另述，遍及下列說明書及申請專利 -56- 1297公釐） 200413402 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55 範圍，用字’’包含（c〇 ise),， · / 久如 comprises 及comprising”的變化，祜 被了％成暗指包括所述之整 體或步驟、或整體的族群，伯^ 從听it之正 』佚辟，但不排除任何其他 步驟、或該整體或該步驟的族 5 .:1裝 訂----------線：·# 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复）

Claims (1)

1. 200413402 Α8 Β8 C8

   Rl 1 ·一種式（I)化合物： I NH R2〆 、N^^N (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3〇、 '〇r4 其中X代表〇或ch2 ; Z代表（CH2)p或CH2OCH2，其中p為1、2或3 ; R1代表 (i)-alkn-C3_9環烷基或-aiknc3_9環烯基，該環烧基或環 烯基團視情況地以一或多個選自〇H、鹵素、cN6燒 基、Cw烷氧基、炔氧基及苯基的取代基取代， 其中alk代表Ci_3伸烧基’並且η代表〇或1，並且 該”alk”基團可視情況地以c3_6環烷基團取代； (11)笨基團，視情況地以一或多個選自鹵素、Cf3、氰 基、CN6烧基、c2_6烯基、C2_6炔基、CN6烧氧基、 C"院基〇H、C02H及CC^Ck烷基的取代基取代； (iii) C4_7雜環基團，包含至少一個選自〇、n或S的 雜原子，並且視情況地以一或多個選自〇H、Cl-6烷 基、〔1_6烷氧基、C〇2Ci 4烷基、Coe"烷基、C02芳 基或C〇2alknC3_6環烷基的取代基取代，其中，，aik，，代 表Cu伸烷基，並且η代表〇或！； (iv) 直鏈或有分支Cl i2烷基團，視情況地以一或多個 選自笨基、i素、羥基、Cl_6烷氧基及C3_7環烷基的 -58 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ297公釐）

   六、申請專利範圍 基團取代，I中r.. " “12燒基團之一或多個確；； 情況地以獨立選自 灰原子可視 (〇)η(其中η為〇、ι充，、 的基團置換；或 次2)及Ν (ν)經融合的雙環. A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代表c“環垸基或苯基，並且b代_ 視情況地以Cu俨其, 代表本基 3烷基取代，並且該雙環是經由A 的广原子附於嘌呤‘胺基分子團；基、，素、氫或Ci屬基團； 獨立代表氫或c16烷基團； 或其醫藥可接受的衍生物。 2·根據申請專利範圍帛i項之化合物，其巾R2代表氫 鹵素。 二 3·根據中請專利範圍第丨項或申請專利範圍第2項之化合 物’其中R3及R4各代表氫。 4.根據巾請翻範圍第丨至3項巾任—項的化合物，其中 X代表〇。 5·選自下列的化合物： (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2,2-二甲基一環丙胺基）_ 嘌呤 基]-5-丙-2-炔氧基曱基-四氫-呋喃-3,4_二醇； (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(及-4-曱氧基-環己胺基）_嘌呤 基]-5 -丙-2 -快氧基甲基-四氫-π夫σ南二醇； (211，3尺，48,5尺)-2-[6-(及-4-乙氧基*_環己胺基）_17票呤 環 或 9- - 9- -9 - -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413402 A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍 ^ s' 基]丙-2-炔氧基甲基-四氫-吱喃_3，‘二醇· 基…-基―块氧基甲基-四氣 醇； (2尺，311，48,511)-2-[6-(環丙胺基）-嗓吟-9_基]^丙2快 氧基曱基-四氫-吱喃-3,4-二醇； 4- [9((2匕3匕48,511)-3,4-二羥基-5-丙_2_炔氧基甲基_四 氫-呋喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基-胺基]_哌啶·卜羧酸乙 m ； (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(四氫-吡喃-4-基胺基）_嘌吟基卜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5- 丙-2-炔氧基甲基-四氫_吱喃-3,4_二醇； (211，311，43,511)-2-[6-((111，211)-2-羥基-環戊胺基]_嘌呤_ 9-基）-5-丙-2-炔氧基甲基-四氫_呋喃-3,4·二醇； (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(5 -氣基-2-曱基-笨基胺基卜嘌呤_ 9-基]-5-丙-2-炔氧基甲基-四氫-呋喃-3,4_二醇； (2尺’311’48’511)»*2-[6-(3-氯基-2-甲基_苯基胺基）-嗓11令_ 9-基]-5-丙-2-炔氣基甲基_四氫-吱喃_3,4_二醇； (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(5 -氟基-2-曱基_笨基胺基）_嘌呤― 9-基]-5-丙-2-炔氧基f基_四氫-呋喃_3,4_二醇； (211，311，48,511)|[6-(3-氟基-2-曱基-笨基胺基）_嘌呤-9-基]-5-丙-2-炔氧基甲基_四氫_呋喃_3,4-二醇； (2H，3Il，4S，5Il)«*2-[6_(4_ 氯基 _2-氟基-苯基胺基）-嘌呤一 9_基]_5_丙_2-炔氧基甲基_四氫-呋喃_3，‘二醇； (2R，3R，4S，5R)|[6-(5-氣基-2-氟基-苯基胺基）-嘌呤- -60 - 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)/\4規格（210 X 297公釐） 200413402 as Β8 C8

   9基]5-丙-2-炔氧基甲基_四氫_呋喃-3,4_二醇； (211，311，48,511)1[6-(2,3,4-三氟基_苯基胺基）-嗓呤| 基]-5-丙-2-炔氧基甲基·四氫-呋喃_3,4_二醇； (211，311，48,511)-2-[6-(3'氯基-2-曱基苯基）胺基）_嗓吟-9-基]-5-丙-2-炔基四氫呋喃·3,4_二醇； (211，311，48,511)-2-[6-(3-氟基-2_曱基苯基）胺基）」票呤__ 9-基]-5-丙-2-炔基四氫呋喃-3,4_二醇； (2反，311，48,5办2-[6-(四氫-2;^比喃_4-基胺基）_嗓呤斗 基]-5-丙-2-炔基四氫呋喃-3,4_二醇；及 M(M(2R，3R，4S，叫3,4-二羥基丙-2-炔基四氫呋 喃-2-基]-嘌呤-6-基丨胺基）哌啶_丨_羧酸乙酯。 及其醫藥可接受的衍生物。 6.一種醫藥組成物，包含根射請專利範圍第i至5項中 任項的化合物、或其醫藥可接受的衍生物，與醫藥 可接受載體及/或輔劑一起。 7:根據中請專利範圍第1至5項中任—項的化合物、或其 醫藥可接受之魅物的用途，用於製造用來治療遭受 :列症狀之病患的醫藥品:其中減少血漿游離脂肪酸 濃度或減低心跳速率為優點。 ^艮據申請專利範圍第】至5項中任一項的化合物、或其 醫樂可接受之衍生物的用途’用於製造用來治療遭受 或易有局部缺血性心臟疾病、周邊血管疾病或中風之 病患、或遭受疼痛、CNS障礙、睡眠 患的醫藥品。 〜病 -61 - 裝丨 •訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 (210 X 297 公釐） 200413402 A8 B8 C8 D8 六 申請專利範圍 9.—種治療遭受下列症狀之病患的方法：其 >_脂_濃度或減低心跳速率為優點，/ 放冶療份量之根據中請專利範圍第丨至5 ^用有 化合物、或其醫藥可接受的衍生4勿。 、壬-項的 重治療遭受或易有局部缺血性心臟疾病、周邊 血=疾病或令風之病患，或遭受疼痛、CNS障礙、= 眠至息或嘔吐之病患的方法，包含施用有效治療份量 之根據申請專利範圍第〗至5項中任一項的化合物、或其 醫藥可接受的衍生物。

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公复） 200413402 (一） 、本案指定代表圖為：第__圖（無） (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無

   本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明鱗徵的 化學式：

   1 NH

   第2-1頁 (I)