TW200407144A - Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs - Google Patents

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200407144 玖、發明說明： 技術領域 本發明係關於非類固醇抗發炎藥物（NSAIDs)之異羥肟酯 衍生物。本發明化合物具有多種用途，例如作為NSAIDs的 前藥、環氧化酶（COX)和5-脂肪氧合酶（5-LO)的雙重抑制 劑；作為抗癌症劑（經由促進細胞程式死亡及/或抑制基質 金屬蛋白酶酵素（MMPs))，及其類似者。在其他方面，本縈 明係關於含有本發明化合物的調配物，以及其使用方法。 先前技術 A. NSAIDs 不管現代藥學技術的來臨，許多藥物仍具有頑強的毒 性，經常限制其治療上的效力。例如，雖然非類固醇抗發 炎藥物（NSAIDs)是一種廣泛用來治療炎症、疼痛和發燒的 化合物，但NSAIDs (例如萘普生（naproxen)、阿斯匹靈、布 洛芬（ibuprofen)和酮洛芬（ketoprofen))可引起胃腸潰瘍，其仍 為主要限制NSAIDs之用途的副作用（參見，例如J. L. Wallace, 在 Gastroenterol· 112:1000-1016 (1997)中；Α· Η· Soli等人，在 Ann Intern Med· 114:307-319 (1991)中；以及J. Bjarnason等人，在 Gastroenterol· 104:1832-1847 (1993)中）〇 NSAIDs有兩個主要的致潰瘍作用：（1)對胃腸道上皮的刺 激影響，和（2)抑制胃腸道的前列腺素合成。近年來，已經 嘗試許多策略，設計並發展降低對胃腸道之傷害的新穎 NSAIDs。然而，這些努力相當失敗。例如，設計以腸衣塗 覆或緩慢釋放的調配物，以便降低NSAIDs的局部刺激特 性，從降低在臨床上顯著之副作用，包括穿孔和出血之發 200407144 生率的觀點來看，已經顯示是無效的（參見，例如D. Y. Graham等人’在Clin.Pharmacol.Ther· 38:65-70 ( 1985)中；以及 J· L· Carson等人，在 Arch. Intern· Med·，147:1054-1059 (1987) 中）。 完全承認阿斯匹靈及其他NSAIDs發揮其藥理學作用，其 經由環氧化酶（COX)酵素的非-選擇性抑制作用，藉此阻斷 前列腺素的合成（參見，例如J. R· Van在Nature，231:232-235 (1971)中）。有兩種類型的COX酵素，即COX-1和COX-2。COX-1 在許多組織中，在組成上表現，包括胃、腎臟和血小板， 而COX-2僅在炎症的地方表現（參見，例如S. Kargan等人，在 Gastroenterol.，111:445-454 (1996)中）。而由 COX-1調解其產生 的前列腺素，引起其許多的生理作用，包括維持胃黏膜的 完整。 已經多次嘗試發展僅抑制COX-2，但不影響COX-ι活性的 NSAIDs (參見’例如 J. A· Mitchell等人，在 Proc. Natl. Acad· Sci. USA 90:11693-11697 (1993)中；和 Ε· A. Meade等人，在 J.Bioi· Chem·，268:6610-6614 (1993)中）。目前市場上有數種NSAIDs (例如羅菲可西保（rofecoxib)和希樂葆（celecoxib))，對COX-2 顯示出明顯的選擇性（參見，例如E. A. Meade，在前；K. Glaser 等人，在 Eur. J· Pharmacol. 281:107-1 1 1 (1995)中，以及

Kaplan-Machlis，B·，和 Klostermeyer，BS 在 Ann Pharmacother· 33:979-88 (1999)中）。這些藥物相對於市場上的其他 NSAIDs，似乎具有降低的胃腸道毒性。 以令人鼓舞的臨床和實驗數據為基礎，高度選擇性之 200407144 COX-2抑制劑的發展，似乎將是發展新產製之抗發炎藥物的 合理策略。然而，總是沒能徹底地定義COX-1和COX-2的生 理功能。因此，由於COX-1表現之結果而產生的前列腺素， 亦可能助成炎症、疼痛和發燒。另一方面，已經顯示由於 COX-2表現之結果而產生的前歹丨J腺素，扮演重要的生理功 能，包括分娩的發動和維持，以及在骨吸收的調節中（參 見，例如 D· M. Slater等人，在 Am_ J. Obstet. Gynecol.，172:77-82 (1995)中；以及 Y. Onoe等人，在 J· Immunol. 156:75 8-764 ( 1996) 中），因此該路徑之抑制作用，可能未必是有利的。考慮這 些重點，高度選擇性的COX-2抑制劑，可能產生對標準 NSAIDs所觀察到的那些以外的額外副作用，因此這類抑制 劑可能不是極想要的。 確實，最近首先產製COX-2抑制劑的研究，顯示以羅菲可 西保治療的關節炎患者，與以莕普生治療的患者相比較， 有更高5-倍心臟病發作的危險（Wall St. Jrnl，5/1/10)。因此， 像阿斯匹靈一樣，萘普生似乎發揮了心臟保護的作用，而 選擇性COX-2抑制劑則否。已經在研究為何選擇性COX-2抑 制劑似乎引起升高心臟病發作之危險的原因（參見Y. Cheng 等人，在 Science 296 (19):539-541 (2002)中）。因為選擇性 COX-2抑制劑這項可能很嚴重的副作用，故在此項技藝中， 仍需要降低胃腸道（GI)副作用之新穎的NSAIDs (或其衍生 物）。 B·環氧化酶（COX)和5-脂肪氧合酶（5-LO)的雙重抑制劑 酵素5-LO是含鐵的二加氧酶（參見M. Gibian等人，在 200407144

Bio-Org· Chem· 1:117 (1977)中），其催化花生四烯酸轉變為白 三晞之生化路徑的第一個步驟。白三烯在炎症性疾病中是 重要的介體，包括氣喘、關節炎、牛皮癖和過敏（參見P，Sirois 在 Adv. Lipid Res. 21:79 (1995)中）。5-LO的抑制作用，是治療 這些疾病的重要手段。 已熟知異羥肪酯與包括鐵之過渡金屬離子，形成強的複 合物（參見 H· Kiehl 在 The Chemistry And Biochemistry Of Hydroxyamic Acids，Karger，Basel (1982)中）。一些異經妨酉旨已 經顯示對5-LO有良好的抑制活性（參見，例如B. Summers 等人，在 J· Med. Chem· 33:992-998 (1990)中；A· O· Stewart 等 人，在 J· Med· Chem· 40:1955-1968(1997)中；以及Τ· Kolasa等 人，在J.Med.Chem.40:819-824 (1997)*)。 如同上述，NSAIDs是相對上非·專一的COX抑制劑，其普 遍地引起不利的作用，尤其是胃腸潰瘍。對COX和5-LO提 供抑制活性的化合物，可提供改善的抗發炎活性，並降低 與NSAID有關的副作用。確實，數個研究群已經研究在其分 子上含有異經肟酸基團的雙重抑制劑（參見T. Hidaka等人， 在 Jpn· L· Pharmacol，36:77-85 (1984)中；H. Ikuta等人，在夂]\46(1· Chem. 30:1995-1998 (1987)中；S· Wong等人，在 Agents Actions 37:90-98 (1992)中；P. C. Unangst等人，在 J. Med. Chem. 37:322-328 (1994)中；R. Richard L·等人，在 J· Med. Chem· 39:246-252 (1996)中；以及M. Inagak等人，在 J· Med. Chem· 43:2040-2048 (2000)中）。在那些研究中，將分子設計成完整 的實體，提供對抗COX和5-LO兩者的抑制活性。然而，通 200407144 常尚未證實這些方法是非常有效的。 因此，在此項技藝中仍需要更有效之治療各種炎症性疾 病，並降低與NSAID有關之副作用的化合物。 C.抗癌症藥物

從致癌作用的實驗模式中，NSAID顯然具有癌症化學預防 的特性，雖然其對人類癌症的應用，及其在臨床上的有利 程度，目前仍是密集調查的主題（參見G· A· Piazza等人，在 Cancer Pesearch，57:2452-2459 (1997)中）。雖然已經藉著參考 不同的機制來解釋該結果，但許多實驗已經顯示NSAIDs具 有引起細胞程式死亡的潛力（參見，例如K. Lundholm等人， 在 Cancer Research 54:5602-5606 (1994)中；B. M. Bayer等人， 在 Biochem. Pharma· 28:441-443 (1979)中；和在 The J. Pharma. And Experiment. Therapeutics 210:106 (1979)中；N. N. Mahmoud 等人，在Carcinogenesis 19:876-91 (1998)中；V. Hial等人，在 The J. Pharma. And Experiment. Therapeutics 202:446-454 (1977) 中；B. Bellosillo等人，在 Blood 92:1406-1414 (1998)中；N_ E. Hubbard等人，在 Cancer letters 43:1 1 1-120 (1988)中；L· Qiao等 人，在 Biochem. Pharma· 55:53-64 ( 1998)中；以及S. J. Shiff等 人，在 Experimental Cell Res· 222:179-188 (1996)中）。

基質金屬蛋白酶（MMPs)，亦稱為基質素（matrixines)，是在 結構上與含鋅之酵素有關的家族，其調解結缔組織的瓦 解，並因此在許多炎症性、惡性和退化性疾病中，是治療 性抑制劑的標靶（參見M. Whittaker等人，在Chem. Rev. 99:2735-2776 (1999)中）。因此，已經在設計口服有活性之MMP -10- 200407144 抑制劑上，投資了相當大量的努力，預期這類製劑將能夠 停止或減慢疾病的進行，像是骨關節炎、腫瘤轉移和角膜 潰瘍（參見M. Cheng等人，43:369-380 (2000))。因為異羥肟酯 可與包括鋅之過渡態金屬離子形成強的複合物，故極大部 分的MMP抑制劑併入異羥肟酯基團，作為鋅結合配體（參見 M. Whittaker等人，在Chem. Rev. 99:2735-2776 (1999)中；B· Barlaam等人，42:4890-4908 (1999))。 因此，將異經肟酯官能度併入具有藥學活性的化合物 中，可提供具有增強之抗-癌症活性及/或降低副作用輪廓的 新穎化合物。 發明内容 根據本發明，提供新穎的化學實體，其具有多種用途， 例如，作為NSAIDs之前藥；作為環氧化酶和5-脂肪氧合酶 (5-LO)的雙重抑制劑；作為抗癌症製劑（經由促進細胞程式 死亡及/或抑制基質金屬蛋白酶（MMPs));作為抗-糖尿病 劑；及其類似者。本發明化合物包括經由適當之交聯劑， 與異羥肟酯共價連接的非類固醇抗發炎製劑（NSAID)。本發 明化合物可單獨使用，或與一或多種額外的藥學活性製劑 併用，並可用於各種應用，像是例如治療炎症和與炎症有 關的狀況；提高NSAIDs之抗發炎活性；降低與投予抗發炎 劑有關的副作用；作為抗癌症製劑（經由促進細胞程式死亡 及/或抑制基質金屬蛋白酶（MMPs));作為抗-糖尿病劑；及 其類似者。 本發明化合物是NSAIDs與異經辟酯的共輛化合物，以可 200407144 在循每系統中將它們打斷成兩個各別分子的方式共價連 接，提供其自己分別對抗COX和5-LO的抑制活性。 田本發明化合物之NSAIDk合物能夠引起細胞程式死亡，而 兴殘肟酯化合物能夠抑制MMp。因為將其共價連接，而同 時投丁廷兩個組份，在適當之時，在循環系統中暴露於酵 素（們）下時，產生原始的兩個組份。當切開時，各別的組 h便此夠促成其癌症預防活性，並具有降低之與灿Μα有 關的副作用。 實施方式 根據本發明，提供具有下列結構的化合物： 0 R1

X為 c(0)、c(〇)〇、s(0)、s(0)2、c(s)、c(o)s、c(s)s、c(s)0, 及其類似物； Y為o或s ; R和R2分別為氫、烴基、經取代之烴基、烷氧基、經取 代之烷氧基、芳氧基、經取代之芳氧基、雜環基或經取代 之雜％基；或R1和R2與χ 一起，形成環狀的部分；且 D-c(0)-係衍生自帶有自由羧基基團之非類固醇抗發炎藥 物（NSAID) 〇 在本發明目前較佳的具體實施例中，乂為c(⑺或s(〇)2，且 Y為0 〇 在本發明其他目前較佳的具體實施例中，R1和R2分別為 -12- 200407144 烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、烷氧基或經 取代之烷氧基。在R1和R2上的取代基，當可視需要出現時， 包括可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之環烷基、 可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視 需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳氧基、可視需 要經取代之烷氧基、硫烷基、羥基、鐃基、烷硫基、烷硫 基烷基、鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、氮羰基、_C(0)H、 羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、磺醯基、烷基磺醯基、烷基 績醯烷基、亞績醯基、烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯烷基、 磺醯胺基、硫醯基、胺基、烷胺基、芳胺基、胺磺醯基、 烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、醯胺基、醯基、氧醯基、 -S03M，其中Μ為H+、Li+、Na+、K+、NH4+及其類似物，或 -Ρ03Μ，其中Μ為H+、Li+、Na+、K+、NH4+及其類似物；或 -〇C(S)NR3、-OC(〇)NR3、_C(S)NR3、-NR3C(S)R3、-NR3C(S)NR3、 -OC(S)NR3、-NR3C(S)OR3、-C(S)OR3、-OC(S)R3、-OC(S)OR3 及其類似物，其中R3分別為根據在本文中對R1和R2定義之取 代基的任一個。 企圖併入本發明化合物内的NSAIDs，包括阿斯匹靈（即乙 酉篮水楊酸）、雙氣芬酸（diclofenac)、萘普生（naproxen)、叫丨口呆 美辛（indomethacine)、氟比洛芬（flubiprofen)、舒林酸（sulindac) 、布洛芬（ibuprofen)、苯4洛芬（benoxaprofen)、苯并芬酸 (benzofenac)、布氯酸（bucloxic acid)、異丁 苯丁酸（butibufen)、 卡洛芬（carprofen)、西氯洛芬（cicloprofen)、心美塔辛 (cinmetacin)、氯環莽酸（clidenac)、氯 p比酸（clopirac)、依托度 200407144

酸（etodolac)、芬布芬（fenbufen)、芬氯芬酸（fenci〇fenac)、芬 氯酸（fenclorac)、苯氧苯丙酸（fenoprofen)、芬替酸（fentiazac)、 氟洛諾芬（flunoxaprofen)、吱喃洛芬（furaprofen)、吱喃布芬 (furobufen)、呋喃芬酸（furafenac)、異 丁芬酸（丨bufenac)、⑷哚 洛分（indoprofen)、伊索克酸（isoxepac)、嗣洛芬（ketoprofen)、 氯那哇酸（lonazolac)、甲嗪酸（metiazinic)、甲芬那酸（mefenamic acid)、甲氯芬那酸（meclofenmic acid)、ρ比略米酸（piromidic acid)、雙水楊酸醋（salsalate)、米若洛芬（miroprofen)、吟丙口秦 (oxaprozin)、歐克普酸（oxepinac)、p比洛芬（pirprofen)、ρ比拉唆 酸（pirozolac)、丙替嗪酸（protizinic acid)、舒洛芬（suprofen)、 遠洛芬酸（tiaprofenic acid)、托美丁（tolmetin)、佐美酸 (zomepirac)，及其類似物。目前企圖併入本發明化合物内的 較佳NSAIDs，包括乙醯水楊酸、雙氯芬酸、萘普生、吲哚 美辛、氟比洛芬、舒林酸、布洛芬，及其類似物。

當在本文中使用時，“烴基”包括任何有機基團，其中其 主鏈僅包括碳和氫。因此，烴基包括烷基、環烷基、烯基、 環烯基、炔基、芳基、烷芳基、芳烷基、芳烯基、烯芳基、 芳決基、決芳基，及其類似物。 當在本文中使用時，“經取代之烴基”包括上文提及之烴 基的任一個，進一步帶有一或多個取代基，其選自經基、（低 碳數烷基基團之）烷氧基、（低碳數烷基基團之）巯基、環烷 基、經取代之環烷基、雜環基、經取代之雜環基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取 代之芳氧基、iS素、三氟甲基、氰基、硝基、氮獄基、胺 -14- 200407144 基、醯胺基、-C(0)H、醯基、氧醯基、羧基、胺甲醯基、 二硫代胺甲醯基、績酸基、續St胺基、硫酸基，及其類似 物。 當在本文中使用時，“烷基”意指飽和直鏈或支鏈的烴基 團，具有範圍從1至高達20個碳原子。“低碳數烷基”意指具 有範圍從1至高達大約5個碳原子的烷基基團。“經取代之烷 基”意指進一步攜帶一或多個按照上文陳述之取代基的烷 基基團。 當在本文中使用時，“烷氧基”意指-Ο-烷基基團，具有範 圍從2至高達20個碳原子，且“經取代之烷氧基”意指進一步 攜帶一或多個按照上文陳述之取代基的烷氧基基團。 當在本文中使用時，“環烷基”意指含有環狀環之基團， 包括範圍從大約3至高達大約8個碳原子，且“經取代之環烷 基”意指進一步攜帶一或多個按照上文陳述之取代基的環 烷基團。 當在本文中使用時，“環伸烷基”意指二價含環的基團， 含有範圍從大約3至高達大約8個碳原子，且“經取代之環伸 烷基”意指進一步攜帶一或多個按照上文陳述之取代基的 環伸烷基基團。 當在本文中使用時，“伸烷基”意指飽和的二價直鏈或支 鏈之烴基基團，通常具有範圍從大約2至高達大約12個碳原 子，且“經取代之伸烷基”意指進一步攜帶一或多個按照上 文陳述之取代基的伸烷基基團。 當在本文中使用時，“氧化烯基”意指飽和的二價直鏈或 200407144 支鏈之含氧烴基團，通常具有範圍從大約2至高達大約12個 碳原子，且“經取代之氧化烯基”意指進一步攜帶一或多個 按照上文陳述之取代基的氧化晞基基團。 當在本文中使用時，“烯基”意指直鏈或支鏈之烴基基 團，具有至少一個碳-碳雙键，並具有範圍從大約2至高達 12個碳原子，且“經取代之烯基”意指進一步攜帶一或多個 按照上文陳述之取代基的烯基基團。 當在本文中使用時，“環烯基”意指含有環狀環的基團， 含有範圍從3至高達20個碳原子，並具有至少一個碳-碳雙 键，且“經取代之環烯基”意指進一步攜帶一或多個按照上 文陳述之取代基的環晞基基團。 當在本文中使用時，“伸晞基”意指二價直鏈或支鏈之烴 基基團，具有至少一個碳-碳雙鍵，並通常具有範圍從大約 2至高達12個碳原子，且“經取代之伸晞基”意指進一步攜帶 一或多個按照上文陳述之取代基的伸晞基基團。 當在本文中使用時，“炔基”意指直鏈或支鏈之烴基基 團，具有至少一個碳-碳三鍵，並具有範圍從大約2至高達 12個碳原子，且“經取代之炔基”意指進一步攜帶一或多個 按照上文陳述之取代基的決基基團。 當在本文中使用時，“芳基”意指芳香族的基團，具有範 圍從6至高達14個碳原子，且“經取代之芳基”意指進一步攜 帶一或多個按照上文陳述之取代基的芳基基團。 芳氧基 當在本文中使用時，“芳氧基”意指-〇-芳基基團，具有範 200407144 圍從6至高達14個碳原子，且“經取代之芳氧基”意指進一步 攜帶一或多個按照上文陳述之取代基的芳氧基基團。 當在本文中使用時，“雜芳基”意指芳香族的基團，具有 範圍從4至高達大約13個碳原子，和至少一個選自Ο、N、S 或其類似物的雜原子；且“經取代之雜芳基”意指進一步攜 帶一或多個按照上文陳述之取代基的雜芳基基團。 當在本文中使用時，“烷芳基”意指經烷基取代之芳基基 團，且“經取代之烷芳基”意指進一步攜帶一或多個按照上 文陳述之取代基的燒芳基基團。 當在本文中使用時，“芳烷基”意指經芳基取代之烷基基 團，且“經取代之芳烷基”意指進一步攜帶一或多個按照上 文陳述之取代基的芳烷基基團。 當在本文中使用時，“芳烯基”意指經芳基取代之烯基基 團，且“經取代之芳晞基”意指進一步攜帶一或多個按照上 文陳述之取代基的芳烯基基團。 當在本文中使用時，“烯芳基”意指經烯基取代之芳基基 團，且“經取代之晞芳基”意指進一步攜帶一或多個按照上 文陳述之取代基的晞芳基基團。 當在本文中使用時，“芳炔基”意指經芳基取代之炔基基 團，且“經取代之芳炔基”意指進一步攜帶一或多個按照上 文陳述之取代基的芳炔基基團。 當在本文中使用時，“炔芳基”意指經炔基取代之芳基基 團，且“經取代之炔芳基”意指進一步攜帶一或多個按照上 文陳述之取代基的炔芳基基團。 200407144 當在本文中使用時，“伸芳基”意指二價芳香族基團，通 常具有範圍從6至高達14個碳原子，且“經取代之伸芳基“意 指進一步攜帶一或多個按照上文陳述之取代基的伸芳基基 當在本文中使用時，“芳伸烷基”意指經芳基取代之二價 烷基基團，通常具有範圍從大約7至高達16個碳原子，且“經 取代之芳伸烷基”意指進一步攜帶一或多個按照上文陳述 之取代基的芳伸烷基基團。 當在本文中使用時，“芳伸烯基”意指經芳基取代之二價 晞基基團，通常具有範圍從大約8至高達16個碳原子，且“經 取代之芳伸烯基”意指進一步攜帶一或多個按照上文陳述 之取代基的芳伸烯基基團。 當在本文中使用時，“芳伸炔基”意指經芳基取代之二價 炔基基團，通常具有範圍從大約8至高達16個碳原子，且“經 取代之芳伸炔基”意指進一步攜帶一或多個按照上文陳述 之取代基的芳伸炔基基團。 當在本文中使用時，“雜環基”意指環狀（即含環之）基團， 其含有一或多個作為環結構之一部分的雜原子（例如N、0、 S或其類似物），並具有範圍從3至高達14個碳原子，且“經取 代之雜環基”意指進一步攜帶一或多個按照上文陳述之取 代基的雜環基基團。 當在本文中使用時，“雜環伸烷基”意指二價環狀（即含環 之）基團，其含有一或多個作為環結構之一部分的雜原子 (例如N、Ο、S或其類似物），並具有範圍從3至高達14個碳 200407144 原子，且“經取代之雜環伸烷基”意指進一步攜帶一或多個 按照上文陳述之取代基的雜環伸烷基基團。 當在本文中使用時，“芳醯基”意指芳基-羰基物種，像是 苯甲醯基，且“經取代之芳醯基”意指進一步攜帶一或多個 按照上文陳述之取代基的芳醯基基團。 當在本文中使用時，“醯基”意指烷基-羰基物種。 當在本文中使用時，“鹵素”意指氟、氯、溴或碘原子。 當在本文中使用時，提及“胺基甲酸酯基團”時包括結構 -0-C(0)-NRj々取代基，其中每個R分別為Η、烷基、經取代 之烷基、芳基或經取代之芳基，如同上文陳述的。 當在本文中使用時，提及“二硫代胺基甲酸酯基團”時包 括結構-S-C(S)-NRj々取代基，其中每個R分別為Η、烷基、 經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，如同上文陳述的。 當在本文中使用時，提及“磺醯胺基團”時包括結構 -S(0)2-NH2之取代基。 當在本文中使用時，“硫醯基”意指結構=S(0)2之取代基。 當在本文中使用時，“胺基”意指取代基-NH2。 當在本文中使用時，“單烷胺基”意指結構-NHR之取代 基，其中R為燒基或經取代之烷基，如同上文陳述的。 當在本文中使用時，“二烷胺基”意指結構-NR2之取代 基，其中每個R分別為烷基或經取代之烷基，如同上文陳述 的。 當在本文中使用時，“烷氧羰基”意指-c(o)o-烷基基團， 具有範圍從2至高達20個碳原子，且“經取代之烷氧羰基”意 200407144 指進一步攜帶一或多個按照上文陳述之取代基的燒氧談基 基團。 當在本文中使用時，提及“醯胺基團”時包括結構 -C(0)-NR2之取代基，其中每個R分別為Η、烷基、經取代之 烷基、芳基或經取代之芳基，如同上文陳述的。當R均為Η 時，亦稱該取代基為“胺甲醯基”（即具有結構-C(0)-NH2之取 代基）。當R基團中只有1個為Η時，亦稱該取代基為“單烷基 胺甲醯基”（即具有結構-C(0)-NHR之取代基，其中R為烷基 或經取代之烷基，如同上文陳述的），或“芳基胺甲醯基，，（即 具有結構-C(0)-NH(芳基）之取代基，其中芳基如同上文之定 義，包括經取代之芳基）。當R基團中沒有任一個是Η時，亦 稱該取代基為“二-烷基胺甲醯基，，（即具有結構_C(〇)_NR2i 取代基，其中每個R分別為烷基或經取代之烷基，如同上文 陳述的）。 當在本文中使用時，“有機亞磺醯基，，意指具有結構4(〇卜 有機的取代基，其中有機包括烷基_、烷氧基_和烷胺基-部 分，以及經取代之烷基-、烷氧基_或烷胺基_部分。 田在本文中使用時，有機磺醯基，，意指具有結構 有機的取代基，其中有機包括烷基_、烷氧基_和烷胺基_部 分，以及經取代之烷基-、烷氧基_或烷胺基_部分。 根據本發明另一個具體實施例，提供製備本發明化合物 的合成方法。例如，可按照在計⑴中解釋的，來製備本發 -20. 200407144

計劃1 因此’可使帶有自由羧基基團的NSAID (或經羧基-取代之 NSAID)，在催化劑（例如二甲胺基吡啶（DMAp))，和適當偶 聯劑（例如1，3-二環己基碳化二醯亞胺（DCC))的存在或缺乏 下，在計劃1中出示之適合形成本發明化合物的條件下，與 經適當取代之異羥肟酸接觸。 同樣地’可按照在計劃2中解釋的，來製備NSAIDs之硫代 異經肟酯衍生物。

計劃2 因此，可使帶有自由羧基基團的NSAID (或經羧基-取代之 NSAID)，在催化劑（例如DMAP)，和適當偶聯劑（例如DCC) 的存在或缺乏下，在計劃2中出示之適合本發明化合物的條 件下，與經適當取代之硫代異羥肟酯接觸。 使用類似的合成策略，可按照例如在計劃3和4中解釋 的，來製備各種含有雜環基之NSAIDs的衍生物。

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DCC, DMAP CH2Cl2

計劃4 根據本發明另一個具體實施例，提供在在藥學上可接受 之載劑中，含有按照在本文中描述之本發明化合物的調酉己 物。本發明之調配物，可視需要進一步包括一或多種額外 的藥理學活性製劑，其對於治療目標適應症亦是有效的。 代表性的在藥學上可接受之載劑，包括固體、溶液、乳劑、 分散體、膠束、微脂粒及其類似物。在本文中使用之在藥 學上可接受的載劑，可視需要進一步包括腸衣膜。 在貝行本發明時企圖使用的在藥學上可接受之載劑，是

使本發明化合物（可視需要還有一或多種額外的藥理學Z 衣剑，其對於治療目標適應症亦是有效的）可接受口服遞 送、經皮遞送、靜脈内遞送、肌肉内遞送、局部遞送、絲 鼻遞送及其類似者的那些。 α 及其類似物的形Γ ΓΓ乳劑、分散體、膠束、微脂粒 調配物含有作為、、舌性=本發明〈調配物中所得的 合經腸或非經場庫用 —或多種本發明化合物’與適 將活性成分（們）W的有機或無機載劑或賦形劑混合。可 溶液、乳n字歹'、如’用於鍵劑、藥丸、膠囊、栓劑、 在藥學上可接受^和任何其他週用形式之普通無毒性、 乳糖、阿拉伯樹膠载㈣合。可使用之載劑包括葡萄糖、 、明膠、甘露糖、澱粉糊、三矽酸鎂、 -22- 200407144 ，滑石、玉米澱粉、角貞素、膠體硬、馬鈴薯澱粉、尿素、 中等鏈長的三酸甘油酿、葡聚醣，以及其他適用於製造固 態、半固態或液態形式之製品的載劑。此外，亦可使用輔 助劑、穩定劑、增綱赞彳’以及著色劑和香料。以足以對過 程:或疾病狀況產 入_配物中。 生想要影響的含量，將活性化合物（們）納 含有活性成分（們）的本發明調配物，可以是適合口服使 用的形式，例如像是錠劑、糖錠、菱形藥片、含水或含油 的懸浮液、可分散的散劑或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊，或 糖漿或酏劑。可根據任何此項技藝中已知的製造醫藥組合 物的方法，製備企圖口服使用的調配物，且這類調配物可 含有—或多種製劑，選自由諸如蔗糖、乳糖或糖精之類的 增甜劑、諸如薄荷、冬青或櫻桃的油之類的調味劑、著色 T和防腐劑所組成之群，以便提供在藥學上高雅和美味的 =活：=含有與無毒性、在藥學上可接受之賦形劑混 .舞 :（們）的_，例如⑴惰性稀釋劑，像是凝酸 則分;二:酸*或石舞酸納；⑺粒化和崩解劑，像是玉米 馬龄暑殿粉或漢_ 澱粉、明膠戈阿拉伯抖，* 5劑’像是黃蓍膠、玉米 硬脂酸或:骨膠;以及(4)潤滑劑，像 術將其i;以:劑可以是未塗膜的，或可藉著已知的技 在-段較二：::：遲Γ胃腸道中的崩解和吸收，並藉此 間延遲的材料，像Θ 疋供持績的作用。例如，可使用時 亦可藉著諸如在羞早更月曰甘油醋’或二硬脂酸甘油酯。 國專利第4,256，108號；4,16〇,452號和 -23 - 200407144 4,265,874號中描述的那些之類的技術，來塗覆它們，形成控 制釋放之滲透治療錠劑。 在一些案例中’企圖口服使用的調配物可以是硬明膠膠 囊的形式’其中將活性成分與惰性固體稀釋劑（們）混合，， • 1々 故#5 鱗故躬或高嶺土。它們也可以是軟明膠膠 囊的形式，其中將活性成分與水或油介質混合，例如花生 油、液體石4鼠或橄欖油。 本盔明凋配物可以是無菌注射用懸浮液的形式。可根據 已知的方法來凋配該懸浮液，使用適當的分散劑或濕潤 劑，以及懸浮劑。無菌注射用的製品，亦可以是在無毒性 非I腸可接文之稀釋劑或溶劑中的無菌注射用之溶液或懸 :硬，例如像是在二醇中的溶液。在傳統上，使用無 .菌的固定油作為溶劑或懸浮介質。為了該目的，可使用任 :可無刺激性的油，包括合成的單·或二甘油醋、脂肪酸、天 f存在的植物油，像是芝麻油、椰子油、花生油、棉子油 ^等或a成的知肪媒劑，像是油酸乙酯，或其類似物。 可馁恥需要併入緩衝溶液、防腐劑、抗氧化劑及其類似物。 亦可投予栓劑形式的本發明調配物，以供直腸投予該藥 物。可藉著將藥物與適當之無刺激性的賦形劑混合，製備 .= 周配物，像是可可脂、聚乙二醇的合成甘油醋，其在 吊_下是固體，但在直腸腔中液化及/或溶解，釋放出藥 物。因為各別的個體可能在症狀的嚴重性上，1現各種變 化，而每個藥物具有其獨特的治療特徵，故將正確的投藥 杈式和每個個體所使用的劑量，留給醫師來判斷。 -24- 200407144 對於所要求之特殊治療目的有效的含量，當然將視待治 療之狀況的嚴重性、一或多種亦對治療目標適應症有效之 額外藥理學活性製劑的任意存在、個體的重量和一般狀 況，及其類似者而定。考量各種一般的理由來判定“有效含 量”，為熟諳此藝者已知的，並描述在例如Gilman等人，編 輯，Goodman And Gilman’s: The Pharmacological Bases of Therapeutics，第 8版，Pergamon Press, 1990 ;以及Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 17版，Mack Publishing Co.，Easton, Pa·， 1990中，分別以引用的方式併入本文中。 當應用在本發明化合物上時，“有效含量” 一詞意指完成 想要治療結果所需的量，例如待投予之治療性化合物有效 治療、治癒或緩和疾病狀態之症狀的量，或確立體内平衡。 因為各別的個體可能在症狀的嚴重性上，呈現各種變化， 而每個藥物或活性製劑具有其獨特的治療特徵，故將正確 的投藥模式、每個個體所使用的劑量和治療草案，留給醫 師來判斷。 根據本發明的另一個具體實施例，提供治療炎症和與炎 症有關之病況的方法。這類方法包括對需要其之個體，投 予有效含量的至少一種根據在本文中描述之本發明化合 物，可視需要連同一或多種額外的藥理學活性製劑一起， 其對於治療目標適應症亦是有效的。 根據本發明，企圖治療之個體包括哺乳動物，像是嗡齒 動物、犬、貓、農場動物、靈長類及其類似物，包括人類。 根據本發明，企圖治療之與炎症有關的病況包括關節炎 -25- 200407144 (例如風濕性關節炎、痛風關節炎、骨關節《、幼年型關節 火、全身性紅斑性狼瘡、脊椎關節炎及其類似者卜胃腸道 病況（例如炎症性腸病、克隆氏症、胃炎、應激性大腸徵候 群、潰殤性結腸炎及其類似者）、頭痛（例如偏頭痛）、氣喘、 支氣笞炎、經痛、肌腱炎、滑膜囊炎，及其類似者。 如同熟諳此藝者可迅速認知的，與炎症有關之病況亦與 各種狀況有關，像是例如脈管疾病、結節性動脈外膜炎、 甲狀腺炎、再生不氣性貧血、霍奇金氏症、硬皮病 (sclerodoma)、風濕熱、糖尿病（例如第丨型、第π型等等）、重 症肌供力症、結直腸癌、類肉瘤病、腎病徵候群、貝塞特 氏（Behcet’s)徵候群、多肌炎、齒齦炎、過敏反應、結膜炎、 在創傷之後發生的腫脹、心肌缺血及其類似者。 如同熟諳此藝者可迅速認知的，已經發展出大量的藥理 學活性製劑’來治療上述的適應症。根據本發明，可藉著 連同本發明化合物一起投予，提高許多這些製劑的效力。 例如，當使用本發明化合物治療糖尿病時，可連同一或多 種抗-糖尿病化合物一起投予本發明組合物，像是例如胰島 素、二甲雙胍、阿卡波糖（acarbose)、磺醯脲類、嘍唑烷二 酮（例如羅格列酮（rosiglitazone)、吡格列酮（piglitaz〇ne)，及其 類似物），及其類似物。 同樣地，可連同一或多種抗_關節炎化合’物、抗-氣喘化合 物、抗生物化合物，及其類似物，一起投予本發明化八 物。 當連同一或多種額外的藥理學活性製劑一起使用本發明 -26- 200407144 化合物時，可廣泛地改變每種活性製劑的相對各旦 、 由熟諳此藝者迅速地判定。本發明化合物（ 里並可 口们）對頸外藥 學活性製劑（們）的比例，通常將落在大約丨 •1 υ到鬲達大约 10:1的範圍内。 根據本發明更進一步的具體實施例，提供降低與抗發* 製劑有關之副作用的方法。這類方法包括使用-，例::犬 效含量的按照在本文中描述之本發明化合物。 根據本發明另一個具體實施例’提供在個體中促進細胞 程式死亡的方法。這類方法包括對個體投予有效含量的按 照在本文中描述之本發明化合物’可視需要連同—或多種 額外的藥理學活性製劑，其對於、冶療目標適應症亦是有效 很據本發明更 ^叫六肢1施例，祖馬晋其之個 中’提供抑制過度增殖之哺乳動物細胞增殖的方法。這 ::包括對該個體投予有效含量的按照在本文中描述之 :化合物，可視需要連同一或多種額外的藥理學活性 剑’其對於治療目標適應症亦是有效的。 一根據本發明更進—步的具體實施例，經由增強細胞程 =和抑制ΜΜΡ酵素兩者，提供治療癌症及/或腫瘤疾病 中^ ^類方法包㈣該個體投予有效含量的按照在本 理與=Γ本·明化合物，可視需要連同-或多種額外的 性製劑’其對於治療目標適應症亦是有效的。 :據本發明更進一步的具體實施例，藉著 眩中’環氧化酶和5_脂肪氧合酶的雙重抑制作用，提供. -27- 200407144 強抗-發炎活性的方法。這類方法包括對該個體投予有效含 量的按照在本文中描述之本發明化合物，可視需要連同一 或多種額外的藥理學活性製劑，其對於治療目標適應症亦 是有效的。 現在，將參考下列非限制性的實例，更詳細地說明本發 明0 實例 在計劃5中解釋了在實例1-14中描述的合成。

13. R,=H.R2-CH3 14. RpH.R^OCHpHa 15. Ri=Hi R2 = 16. R^H, R2 = OCH2C6Hs 17. R^CgHs, R2 " CfiWj 16. Ri=Hf Rz = C(CH3)2CH2Cl 19. ^=€Η3ιΒ2=〇Η2ΟΗ3 20. Ri^HiCHa^, Rz = CH(CH3)2 21. Ri=CH(CH3)z, =CH2〇H3 22. R^=CH3, R2 = CH2SCH3 23. R^CHj, R2 = CH2S02CHj 24. RpCHa· R2 = CH2SOCH3 25. Rn = CH3f Rz=CH2SCH2CeHs 28. Rt = CH3f Ra = CH2SOzCHzC$H5

2. 4. Ri~H, = C0H5 5- R^. R2 - 〇^H2CeH5 a. Κι=οβΗ5.ηζ = <^η5 7. ^=^^ = 0(0«3)20^01 8. R^CHa.Ra^CHaCHg 9. Ri=CH(CH3)2, R2 = CH(CHj)2 10. R^CHCCHah. R2 =CH2CHa 11. ^=〇Η3^2 = 〇Η250Η3 12· Rt = CH3. R2=CH2SCH2C$Hs

計劃5 實例1 化合物13(計劃5)。在0°C下攪拌雙氯芬酸（1)(2.96克，10 毫莫耳）、乙醯氧肟酸（2)(0.75克，10毫莫耳）、4-二甲胺基吡 啶（DMAP)(0.12克，1毫莫耳）和1，3-二環己基碳化二醯亞胺 (DCC，2.16克，10毫莫耳）的溶液3.5小時。過濾該反應混合 物，並蒸發溶劑。將殘餘物部分地溶解於醋酸乙酯中，並 -28- 200407144 過濾之。以〇·5 N HC1溶液、Na2C03溶液和水沖洗醋酸乙酯溶 液，將有機溶液脫水（NajO4)，並蒸發溶劑。在矽膠管柱上， 藉著管柱層析法純化殘餘物，使用CH2C12，然後以200:1 CHeh/己烷作為洗脫液，得到ο·%克（11%)的化合物13，為 固體化合物；4 NMR (CDC13) δ 2.04 (s，3Η)，3.99 (s，2Η，1Η ex D20)，6·55-6·57 (m，2H)，6.97-7.00 (m，2H)，7.13-7.16 (t，1H)，7·26 (s，1H)，7·32-7·34 (d，2H)，9.35 (br，1H，ex D20); MS (ESI) m/z 353 (M)+ 〇 實例2 化合物14 (計劃5)。使用在實例i中描述的程序，從雙氯 芬酸（2.96克’ 10毫莫耳）、化合物3 (ΐ·〇5克，1〇毫莫耳）、DMAP (0.12克’ 1毫莫耳）和DCC(2.06克，10毫莫耳）合成化合物14。 在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化化合物，使用CH2C12 作為洗脫液’得到1.17克（31%)白色固體狀的化合物丨4。 NMR (CDC13) δ 1.24 (t，3H)，3·97 (d，2H)，4.22 (q，2H)，6.55-6.58 (m，2H，1H ex D2〇)，6.98 (t，2H)，7.15 (t，1H)，7.27 (d，1H)，7.33 (d，2H)，8·13 (s，1H，ex D20); MS (ESI) m/z 384 (M+H)+。 實例3 化合物15 (計劃5)。使用在實例1中描述的程序，從雙氯 分fe(l)(1.48克’5毫莫耳）、化合物4(0.68克，5毫莫耳）、DMAP (〇·12克’ 1愛莫耳）和DCC(1.03克，5毫莫耳）合成化合物15。 藉著從CHAU/己烷中形成結晶，純化該化合物，得到丨·3克 (65%)白色固體狀的化合物 15。NMR (CDCl3)§ 4 〇8 (s，2Η)， 6.58-6.59 (m，2Η，1Η, ex D20)，6.97-7.02 (m，2Η)，7.16 (t，1Η)， -29- 200407144 7.30-7.33 (m，2H)，7.46 (t，2H)，7.57 (t，1H)，7.81 (d，1H)，9.4 (br， 1H，ex D20); MS (ESI) m/z 437.7 (M+Na)+。 實例4 化合物16 (計劃5)。使用在實例1中描述的程序，從雙氯 芬酸（1)(1.48克，5毫莫耳）、化合物5 (0.84克，5毫莫耳）、DMAP (0.12克’ 1毫莫耳）和DCC(1.03克，5毫莫耳）合成化合物16。 藉著從CH^Cl2/己烷中形成結晶，純化該化合物，得到〇·93 克（42%)白色固體狀的化合物16。h NMR (CDCIJ δ 3.97 2Η)，5.19 (s，2Η)，6.53 (br，1Η，ex D20)，6.57 (d，1Η)，6.96-7.00 (m， 2H)，7.16 (t，1H)，7.24 (d，1H)，7.32-7.36 (m，7H)，8.13 (s，1H); MS (ESI) m/z 445.3 (M)+。 實例5 化合物17 (計劃5)。使用在實例1中描述的程序，從雙氯

芬酸（1)(1.48克，5毫莫耳）、化合物6 (1·〇4克，5毫莫耳）、DMAP (0.12克，1毫莫耳）和DCC(1.03克，5毫莫耳）合成化合物17。 在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物，使用 作為洗脫液，得到1·9克（77%)白色固體狀的化合物17。咕 NMR (CDC13) δ 3.95 (s，2H)，6.38 (br，1H，ex D2〇)，6·54 (d，1H)， 6.94-6.99 (m，2H)，7.13 (t，1H)，7.18-7.32 (m，11H)，7.52 (d，2H); MS (ESI) m/z 491.5 (M)+。 ’ ’ 實例6 化合物18 (計劃5)。使用在實例1中描述的程序，從雙氯 芬酸（1)(1.48克，5毫莫耳）、化合物7(0.58克，5毫莫耳）、DMAp (〇_12克’ 1毫莫耳）和DCC(1.03克，5毫莫耳）合成化合物18。 -30- 200407144 藉著從CH2C12/己烷中形成結晶，純化該化合物，得到1.04 克（48%)白色結晶狀的化合物18。NMR (CDC13) δ 1_36 (s， 6Η)，3.63 (s，2Η)，4.01 (s，2Η)，6.51 (s，1Η，ex D2〇），6·57 (d，1Η)， 6.98 (t，2H)，7·16 (t，1H)，7.26-7.28 (m，2H)，7.33 (d，2H)，9.19 (s， 1H，ex D2〇); MS (ESI) m/z 429 (M)+。 實例7 化合物8 (計劃5)。在室溫下將草醯氯（ι·32克，0·92毫升， 10.25¾莫耳）慢慢地加至在ch2C12*之丙酸（0.37克，0.37毫 升’ 5¾莫耳）和DMF (0.2毫升）的溶液中。在室溫下攪拌所 · 得的溶液30分鐘。在分離燒瓶中，在〇 下，將三乙胺 (ΤΕΑ)(4·2毫升，30毫莫耳）加至在THF (10毫升）和H20 (1_5毫 升）之混合溶劑中之甲基羥胺鹽酸鹽（167克，2〇毫莫耳）的溶 液中，並攪拌20分鐘。將上文製備的丙酸_草醯氯溶液，慢 忮地逐滴加至甲基羥胺的溶液中。在室溫下持續攪拌所得 的落液1小時。將2NHC1的溶液（1〇〇毫升）加至該反應混合物 中。以CHaCl2萃取該溶液三次。利用硫酸鈉（Na2S〇〇將該 CHzCl2溶液脫水，並蒸發溶劑，得到8〇毫克（16%)油狀的化 _ 合物 7。NMR (CDCl3) δ L19 (t，3H)，！ 62 (br，m，ex 〇2〇)， 2.35 (q，2H)，3.33 (s，3H); MS (ESI) m/z 103 (M)+。 化合物19 (計劃5)。使用在實例丨中描述的程序，從雙氯 分酞（1)(0.23克，〇·8毫莫耳）、化合物以〇〇8克，〇·8毫莫耳卜 DCC(0.16克，0.8毫莫耳）和DMAP(〇 〇6克，〇 5毫莫耳）合成化 合物丨9。在碎膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， 使用CHA作為洗脫液，得到W毫克（3〇%)固體狀的化合物 -31 - 200407144 19。 巾 NMR (CDC13) δ 1·03 (t，3H)，2.19 (q，2H)，3·29 (s，3H)， 3_94 (s，2Η)，6.54 (br，1Η，ex D20)，6.58 (d，1Η)，6.99-7.02 (m，2Η)， 7.17 (t，1H)，7.27 (s，1H)，7·35 (d，2H); MS (ESI) m/z 381.4 (M)+。 實例8 化合物9 (計劃5)。在室溫下攪拌在乙腈中之異丙基羥胺 鹽酸鹽和KWO3的混合物2小時。在0°C下，將在20毫升CH3CN 中之異丁基氯的溶液，滴至上文的混合物中，然後在室溫 下揽拌4天。加入水，並以CH2C12萃取該混合物4次。以鹽水 沖洗有機相，並脫水（NadCU)，然後蒸發溶劑，得到〇·36克 (50%)淡黃色固體狀的化合物9。b NMR (CDC13) δ 1.17 (d， 6H)，1.32 (d，6H)，2·72 (m，1H)，4.25 (m，1H)，8.3 (br，1H ex D20); MS (ESI) m/z 144.4 (M-l)+。 化合物20 (計劃5)。使用在實例1中描述的程序，從雙氯 芬酸（1)(0.23克，〇·8毫莫耳）、化合物9 (0.12克，〇·8毫莫耳）、 DCC (0.16克’ 0.8毫莫耳）和DMAP (0·06克，0.5毫莫耳）合成化 合物20。在碎膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， 使用CHeh作為洗脫液，得到0.3克（88%)固體狀的化合物 20。 4 NMR (CDC13) δ 1.02 (d，6H)，1.11 (d，6H)，2.42 (m，1H)， 3.98 (s，2H)，4·7 (m，1H)，6.55 (br，1H，ex D2〇），6.58 (d，1H)， 6.97-7.39 (m，6H); MS (ESI) m/z 423.5 (M)+。 實例9 化合物10 (計劃5)。使用在實例7之第1段中描述的程序， k丙故（0.74克，0.74¾升，1〇毫莫导）、異丙基經胺鹽酸鹽 (2·22克’ 20¾莫耳）和草醯氯（〇·92毫升，132克，1〇 25毫莫 -32- 200407144 耳）合成化合物10。該反應產生〇·3克（23%)油狀的化合物10。 H NMR (CDCI3) δ 1.20 (m，3Η)，1.31 (m，6Η)，2.37 (q，2Η)，4.17 (m，1H)，8.21 (br，1H ex D20); MS (ESI) m/z 132.2 (M+l)+。 化合物21 (計劃5)。使用在實例丨中描述的程序，從雙氯 芬酸（0·67克，2.2毫莫耳）、化合物10 (〇·3克，2.2毫莫耳）、 DCC (0.47克’ 2.3毫莫耳）和DMAP (0.04克，0.3毫莫耳）合成化 合物21。在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， 使用CHeh作為洗脫液，得到〇.7克（78%)淡黃色固體狀的化 合物 21。4 NMR (CDC13) δ 1.03 (t，3H)，1.09 (d，6H)，2.15 (q， 1H)，3·98 (s，2H)，4.76 (br, 1H)，6.57 (br，1H，ex D20)，6.57 (d， 1H)，6.98-7.36 (m，6H); MS (ESI) m/z 431.9 (M+H)+。 實例10 化合物Π (計劃5)。使用在實例7之第1段中描述的程序， 從（甲硫基）乙§父（1.06克’ 1〇毫莫耳）、甲基經胺鹽酸鹽（g w 克，40毫莫耳）和草醯氯（ι·84毫升，20.5毫莫耳）合成化合物 11。#亥反應產生0·85克（63%)油狀的化合物11。使用該化合 物合成化合物22 ’不需進'步純化。 化合物22 (計劃5)。使用在實例1中描述的程序，從雙氯 芬酸（1·84克，6.2毫莫耳）、化合物11 (〇·85克，6.2毫莫耳）、 DCC (1.36克，6.6毫莫耳）和DMAP (0.12克，1毫莫耳）合成化 合物22。在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， 使用（^2(312和0：112(：12/(：1130^1(100/1)作為洗脫液，得到〇.91克 (36%)的化合物22，為固體化合物。1HNMR (CDC13) δ 2.11 (s， 3Η)，3.12 (s，2Η)，3·35 (s，3Η)，3.96 (s，2Η)，6.47 (br，1Η，ex D20)， -33- 200407144 6.58 (d，1H)，6.98.7.35 (m，6H); MS (ESI) m/z 413.5 (M)+。 實例11 化合物23 (計劃5)。在0°c下，將氯過氧苯甲酸（m_cpBA) (1·03克’ 6¾莫耳）加至在3〇毫升丙酮中之化合物22 (0.9.8 克’ 2·4毫莫耳）的溶液中。在〇ac下攪拌所得的溶液2小時。 加入亞硫酸氫鈉的溶液，並在〇°c下攪拌5分鐘。在上文的 落液中加入水’並攪拌2小時。過滤該懸浮液，並將固體溶 解於CHei2中，然後在矽膠管柱上藉著管柱層析法純化，使 用 CH2C12和 CH2Cl2/MeOH (50/1)作為洗脫液，得到 0.59克（55%)

固體狀的化合物23。巾NMR (CDC13：) δ孓08 (X 3Η)，3.92 (s，2Η)，3·99 (s，2Η)，6.34 (br，1Η，ex D20)，6·57 (d，1Η)， 6.99-7.04 (q，2H)，7·18 (t，1H)，7.28 (d，1H)，7.35 (d，2H); MS (ESI) m/z 447.9 (M+H)+ 〇 實例12 化合物24 (計劃5)。在〇°c下，將3_氯過氧苯甲酸（m-CpBA) (0.25克’ 1.42¾莫耳）加至在3〇毫升丙酮中之化合物22 (〇.49 克，1.2¾莫耳）的落液中。在〇。〇下攪拌所得的溶液2小時。 加入亞硫酸氫鈉的溶液，並在下攪拌5分鐘。在上文的 溶液中加入水，並攪拌10分鐘。以CH2Cl2萃取該混合物3次。 以鹽水沖洗混合的有機溶液，並脫水（Na2S〇4)。蒸發溶劑， 並在矽膠管柱上藉著管柱層析法純化殘餘物，使用CH2C][2 和CH2Cl2/MeOH (50/1)作為洗脫液，得到〇 42克（84%)油狀的 化合物 24。H NMR (CDC13) δ 2.64 (s，3H)，3.34 (s，3H)，3.55 (m， 1H)，3.58 (m，1H)，3·98 (s，2H)，6.44 (br，1H，ex D20)，6.57 (d， -34- 200407144 1Η), 7.01 (m, 2H), 7.18 (t? 1H)? 7.28 (d5 1H)5 7.33 (d5 2H); MS (ESI) m/z 451.5 (M+Na)+。 ’ 實例13 化合物12(計劃5)。使用在實例7之第丨段中描述的程序， 從芊硫基乙醇酸（1.82克，1〇毫莫耳）、甲基羥胺鹽酸鹽㈠.从 克，40毫莫耳）和草醯氣（1.84毫升，2·64克，2〇 5毫莫耳）、 丁？八（8.4毫升，6.06克，60毫莫耳）和£^17(〇4毫升，1〇毫莫 耳）合成化合物12。該反應產生2_；^(99%)淡黃色油狀的化 合物12 ;使用該化合物來製造化合物25，不需進一步定出 特徵。 化合物25 (計劃5)。使用在實例！中描述的程序，從雙氣 务fe(l)(2.96克，10¾莫耳）、化合物ΐ2(2·ι克，毫莫耳）、 DCC(2.06克，10毫莫耳）和〇ΜΑΡ(〇·〇2克，〇_2毫莫耳）合成化 合物25。在碎膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， 使用CHei2作為洗脫液，得到3.6克（74%)油狀的化合物25。 !H NMR (CDC13) δ 3.05 (s，2H)，3.34 (s，3H)，3.74 (s，2H)，3.91 (s， 2Η)，6.48 (br，1Η，ex D20)，6·57·7·50 (m，12H); MS (ESI) m/z 489.5 (M)+。 實例14 化合物26 (計劃5)。使用在實例丨丨中陳述的程序，從化合 物25 (0.97克，2毫莫耳）和m-CPBA (0.51克，2·1毫莫耳）合成 化合物26。藉著從CH2C12/己烷中形成結晶，純化該化合物， 得到0.62克（60%)白色結晶狀的化合物26。iH nmR (CDC13) δ 3.39 (s，3Η)，3.71 (s，2Η)，3·95 (s，2Η)，4·48 (s，2Η)，6.31 (br，1Η， -35- 200407144 ex D2〇)，6.56-7.59 (m，12H); MS (ESI) m/z 522·4 (M+H)+。 在計劃6中解釋了在實例15-28中描述的合成。

27· R卢H,R2 = p-Ce^Crta 28· · R2 = 29. Ri=〇H(CH3 )2 ·只2 = P^CeHjCHj 3〇k R1=CH3 , R2 p-CdH4OCH3 31. Ri=CHj. Rj = CHg 32. Ri=CH3 , R2 ^ ρ*〇βΗ4Ν<^ 33· R户CH$,R2 亡CH2CHa 34. = m-CeHACF3 35. Rt - CH3. R2 = CH2CH2CH2CHa 36- R^CHj, R2 = 2f4,6-CflH2(CH3)a 37. R^CHg, R2 =CH2CH2CHa 3fl. RfH· R2 = 2,4.6-CeH2(CH3)3 39. ΊνΗ，Ρ?2=ρ·ςβΗ4〇Ι3 40. R^CHg , = P-CeHiCH3 41. Rn=CH(CH3 )z, R2 = p-CeH4CHa 42. R^CHs.Rz^P-C^OCH^ 43. Ri-CHj, R2 CH3, 44. Rij=CH3 , Rj = p*CeH4N〇2 45. Ri=CHj. R2 aCHzCHa 46. R-j=CHg, = m-CeH^Fj 47. = CH3i Rz = 〇H2CH2CH2CH^ 48. R^CHg, Ra = 2f4.6-CeH2(CHa)3 49. R-j—CHj, R2 =CH2CHjCH3 50. Ri=H, R2 = 2.4.6-ΟθΗ2(0Η3)3 51. ft尸CH2CH2CH2S〇aNa,R2 = p-CgH^CHj 52. F^=CH2CH2CHzCH；}S03Na，Rz = p-C6H^CH3 計劃6 實例15 化合物27 (計劃6)。在0°C下，攪拌在40毫升THF和6毫升 H20之混合溶劑中之羥胺鹽酸鹽（1.38克，20毫莫耳）和TEA (4.2毫升，3.03克，30毫莫耳）的溶液15分鐘。在0°C下，將在 10毫升THF中之對-甲苯磺醯氯（0.95克，5毫莫耳）的溶液，滴 入上文的溶液中。在0°C下攪拌所得的溶液2.5小時。加入水 (400毫升），並以醋酸乙酯萃取該溶液兩次。以H2〇沖洗混合 的有機溶液3次，並脫水（Na2S04)。蒸發溶劑，並將殘餘物 溶解於CH2C12*，再冷卻至-10°C，得到白色結晶狀固體。 將該化合物脫水，得到0.28克（30%)白色固體狀的化合物 27。4 NMR (CDC13) δ 2.46 (s，3H)，6.07 (d，1H，ex D20)，6.65 (d， 1H，ex D20)，7.36 (d，2H)，7.84 (d，2H); MS (ESI) m/z 186.3 -36- 200407144 (M-H)、 化合物39 (計劃6)。使用在實例丨中描述的程序，從雙氯 芬酸（1)(0.44克，1.5毫莫耳）、化合物27(〇·28克，15毫莫耳）、 DCC(0J1克，1.5毫莫耳）和DMAp(〇〇12克，〇1毫莫耳）合成 化合物39。在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， 使用CH/h作為洗脫液，得到〇·23克（33%)淡黃色固體狀的化 合物 39。4 NMR (CDC13) δ 2.21 (s，3Η)，3.77 (s，2Η)，6.17 (s，1Η， ex D20)，6·49 (d，1Η)，6.06-7.01 (q，2Η)，7.10-7.18 (m, 4Η)，7.32 (d，2Η)，7·68 (d，2Η)，8.98 (s, 1Η，ex D20); MS (ESI) m/z 451.5 (M+Na)+。 實例16 化合物28 (計劃6)。使用在實例15之第丨段中描述的程序， 從對-甲苯磺醯氯（0.95克，5毫莫耳）和甲基羥胺鹽酸鹽（〇.83 克，10毫莫耳）合成化合物28。在矽膠管柱上藉著管柱層析 法純化該化合物，使用Ct^Cl2,得到〇·69克（68%)白色固體狀 的化合物 28。H NMR (CDC13) δ 2.47 (s，3H)，2.82 (s，3H)，6.35 (s，1Η，ex D20)，7.37 (d，2Η)，7·78 (d，2Η)。 化合物40 (計劃6)。使用在實例i中描述的程序，從雙氣 分故（1)(0.3克，1¾莫耳）和化合物28 (0.2克，1毫莫耳）合成 化合物40。在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， 使用（¾¾作為洗脫液，得到〇·42克（87%)白色泡沫狀的化合 物 40。4 NMR (CDC13) δ 2·37 (s，3Η)，3.02 (s，3Η)，3.83 (s，2Η)， 6·31 (br，1Η，ex D20)，6.56 (d，1Η)，6.96-7.00 (m，2Η)，7.15-7.19 (m，2H)，7.24 (s，2H)，7.32 (d，2H)，7_65 (d，2H); MS (ESI) m/z -37- 200407144 502.2 (M+Na)+ 〇 實例17 化合物29 (計劃6)。使用在實例15之第丨段中描述的程序， 從對-甲苯磺醯氯（〇·95克，5毫莫耳）和異丙基羥胺鹽酸鹽（12 克’ 10毫莫耳）合成化合物29。在矽膠管柱上藉著管柱層析 法純化該化合物，使用CHW2，得到0.33克（29%)白色固體狀 的化合物29。 化合物41 (計劃6)。使用在實例1中描述的程序，從雙氯 芬酸（1)(0.42克，1.43毫莫耳）、化合物29 (〇·33克，143毫莫 耳）、DCC (0·3克，1.43毫莫耳）和DMAP (〇.〇2克，〇.2毫莫耳） 合成化合物41。在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化 合物，使用作為洗脫液，得到〇_39克（54%)淡黃色固體 狀的化合物 41。4 NMR(CDC13) δ 1.16 (d，6H)，2 25 (s，3H)， 3·78 (s，2H)，4.3 (m，1H)，6·31 (br，1H，ex D2〇)，6·52 (d，1H)， 6.96-7.00 (m? 2H), 7.11-7.20 (m5 4H)? 7.32 (d? 2H)? 7.68 (d! 2H); MS (ESI) m/z 530.0 (M+Na)+。 實例18 化合物30 (計劃6)。使用在實例15之第丨段中描述的程序， 從4-甲氧苯績耗（1·03克，5毫莫耳）和甲基經胺鹽酸鹽⑺幻 克，1〇毫莫耳）合成化合物30。藉著簡單的萃取純化該化合 物，得到0.63克（58%)白色固體狀的化合物3〇。】H nmr δ 2·81 (s，3H)，3·89 (s，3H)，3·75 (s，1H，ex D2〇)，7.04 (q，2H)， 7.82 (q，2H)。 化合物42 (計劃6)。使用在實例丨中描述的程序，從雙氯 -38- 200407144 分酸（0.89克，3¾莫耳）和化合物30(0.65克，3毫莫耳）合成化 合物42。在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， 使用CH2C12作為洗脫液，得到〇·9克（6丨0/。）白色固體狀的化合 物 42。NMR (CDC13) δ 3.02 (s，3H)，3.81 (s，3H)，3.84 (s，2H)， 6.31 (br? 1H5 ex D20)5 6.56 (d5 1H)5 6.89 (d5 2H)? 6.98 (q5 2H), 7·16 (q，2H)，7.32 (d，2H)，7.69 (d，2H); MS (ESI) m/z 530.0 (M+Na)+。 實例19 化合物31 (計劃6)。使用在實例15之第丨段中描述的程序， k甲:% 氯（0.81¾升，ι·2克，1〇毫莫耳）和甲基經胺鹽酸 鹽（1.66克，20毫莫耳）合成化合物31。該反應產生〇63克（5〇%) 白色固體狀的化合物 31。iHNMRCCDCls) δ 2.94(s，3H)，3.05 (s，3H)，6.91 (s，1H，ex D20); MS (ESI) m/z 148.2 (M+Na)+。 化合物43 (計劃6)。使用在實例i中描述的程序，從雙氯 务(1.48克，5愛莫耳）和化合物31 (〇·63克，5毫莫耳）合成化 合物43。使用CI^CU/己烷，藉著結晶化作用純化該化合物， 仔到1.47克（73 /〇)白色固體狀的化合物43。NMR (CDCiy .δ 2.91 (S? 3H)? 3.17 (s5 3H)5 3.94 (s? 2H)? 6.47 (br5 1H5 ex D20)5 6.59 (d，1H)，6.98 (q，2H)，7.16 (t，1H)，7.26 (s，1H)，7.34 (d，2H); MS (ESI) m/z 403.5 (M)+。 實例20 化合物32 (計劃6)。使用在實例15之第i段中描述的程序， k 4-硝苯〜g监氯（ι·η克，5φ莫耳）和甲基羥胺鹽酸鹽（〇.83 克，1〇毫莫耳）合成化合物32。藉著萃取純化該化合物，得 -39- 200407144 到0·6克（52%)黃色固體狀的化合物32。 化合物44 (計劃6)。使用在實例1中描述的程序，從雙氣 芬酸（〇·76克，2.6毫莫耳）、化合物32 (〇·6克，2 6毫莫耳）、 DCC (0.62克，3毫莫耳）和DMAP (〇 〇2克，〇 2毫莫耳）合成化 合物44。在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， 使用作為洗脫液，得到〇 97克（73%)淡黃色固體狀的化 合物 44。4 NMR (CDC13) δ 3·11 (s，3H)，3.83 (s，2H)，6.15 (br，1H， ex D20)，6.54 (d，1H)，6.98-7.04 (m，2H)，7.16-7:26 (m，2H)，7.32 (d，2H)，7.84 (q，2H)，8.19 (q5 2H); MS (ESI) m/z 51 1 (M+H)+。 實例21 化合物33 (計劃6)。使用在實例15之第丨段中描述的程序， 從乙烷磺醯氯（1.28克，1〇毫莫耳）和甲基羥胺鹽酸鹽（〇.83 克，1〇毫莫耳）合成化合物33。藉著簡單的萃取純化該化合 物’得到0.97克（70%)白色油狀的化合物33。iHnmr (CDCl3) δ 1.46 (t，3H)，3.08 (s，3H)，3.18 (q，2H)，6.49 (s，1H，ex d2〇)。 化合物45 (計劃6)。使用在實例i中描述的程序，從雙氯 芬酸（1.95克，6·6毫莫耳）、化合物33 (0.92克，毫莫耳）、 DCC (1.36克，6.6毫莫耳）和DMAP (0.12克，1毫莫耳）合成化 合物45。藉著從CHsCb/己烷中形成結晶，純化該化合物，. 仔到2.1克（76%)白色固體狀的化合物45。NMR (CDCIJ δ 1.36 (t，3Η)，3·02 (q，2Η)，3.17 (s，3Η)，3·92 (s，2Η)，6.5 (br，1Η， ex D20)，6.58 (d，1H)，7.00 (t，2H), 7.16 (t，1H)，7.26 (q，1H)，7.34 (d，2H); MS (ESI) m/z 417.4 (M)+。 實例22 -40- 200407144 "化合物34 (計劃6)。使用在實例15之第丨段中描述的程序， 從3-(三氟甲基）苯磺醯氯（1.22克，5毫莫耳 鹽_克，莫耳）合成化合物34。藉衫取簡單地純化 琢化合物，得到0·65克（51%)固體狀的化合物34。 化合物46 (計劃6)。使用在實例}中描述的程序，從雙氯 芬酸（0.74克，2.5毫莫耳）、化合物34 (〇·65克，2·5毫莫耳）、 DCC(0.51克，2.5毫莫耳）和DMAP(0 02克，〇 2毫莫耳）合成化 合物46。在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， 使用ct^ci2作為洗脫液，得到0 46克（35%)白色固體狀的化人 ^ 46 〇 NMR (CDC13) δ 3.05 (s? 3H)? 3.85 (s9 2H)5 6.27 (br5 1H? ex D20)，6.57 (d，1H)，6·97-7·01 (q，2H)，7.17-7.18 (m，2H)，7.32 (d，2H)，7.60 (t，1H)，7·88 (d，2H)，8.14 (s，1H); MS (ESI) m/z 533.7 (M)、 實例23 化合物35 (計劃6)。使用在實例15之第i段中描述的程序， 從丁基磺醯氯（1.56克，1〇毫莫耳）和甲基羥胺鹽酸鹽（〇 83 克，10毫莫耳）合成化合物35。藉著簡單的萃取純化該化合 物，得到1.46克（87%)白色固體狀的化合物35。lHNMR(CDC：h) δ 0.97 (t，3H)，1.50 (m，2H)，1.88 (m，2H)，3·06 (s，2H)，3.13 (t， 2H)，6·80 (br，1H，ex D20)。 化合物47 (計劃6)。使用在實例i中描述的程序，從雙氯 分酉艾（2.58克，8.7¾莫耳）、化合物35 (1.46克，8·7毫莫耳）、 DCC(1.79克’ 8.7毫莫耳）和〇ΜΑΡ(0·12克，1毫莫耳）合成化 合物47。在珍膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， -41 - 200407144 使用CH2C12/己燒作為洗脫液’得到2· 1克（54%)淡黃色固體狀 的化合物 47。iHNMR(CDCl3) δ 0.85(t，3H)，1.32(m，2H)，1.77 (m，2H)，2.95 (t，2H)，3.16 (s，3H)，3.92 (s，2H)，6.54 (br，1H ex D20)，6.58 (d，1H)，7.00 (m，2H)，7.16 (t，1H)，7.26 (d，1H)，7·36 (d，2H); MS (ESI) m/z 478.4 (M+Na)+ 〇 實例24 化合物36 (計劃6)。使用在實例15之第丨段中描述的程序， « 2-伸莱基％醒氟（2· 18克，1 〇晕莫耳）和甲基輕胺鹽酸鹽 (0·83克，10毫莫耳）合成化合物36。藉著簡單的萃取純化該 化合物，得到1.5克（66%)白色固體狀的化合物36。iH nmr (CDC13) δ 2.31 (s，3H)，2.66 (s，6H)，3·02 (s，3H)，6.98 (s5 ih); MS (ESI) m/z 252.5 (M+Na)+。 化合物48 (計劃6)。使用在實例i中描述的程序，從雙氯 务fei (1)(1.93克’ 6.5¾:莫耳）、化合物36(1.5克，6.5毫莫耳）、 DCC (1.33克，6.5毫莫耳）和DMAP (0.12克，1毫莫耳）合成化 合物48。在珍膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， 使用CH^Cl2作為洗脫液，付到2.84克（86%)淡黃色固體狀的化 合物 48。巾 NMR (CDC13) δ 1.96 (s，3H)，2.67 (s, 6H)，3·21 (s, 3H), 3.51 (s，2Η)，6·21 (br，1Η，ex D20)，6.44 (d，1Η)，6.77 (s，2Η), 6.90 (t，1H)，6.98 (t，1H)，7.09 (t，1H)，7.33 (d，2H); MS (ESI) m/z 507.0 (M)+。 實例25 化合物37 (計劃6)。使用在實例15之第1段中描述的程序 從丙烷磺醯氯（1.42克，10毫莫耳）和甲基羥胺鹽酸鹽（〇83 -42- 200407144 克，10¾莫耳）合成化合物37。藉著簡單的萃取純化該化合 物’得到1.35克（88%)白色油狀的化合物37。nmr (CDC13) δ 1·〇9 (t，3H)，1.94 (m，2H)，3.09 (s，3H)，3.11 (t, 2H); MS (ESI) m/z 176.2 (M+Na)+。 化合物49 (計劃6)。使用在實例i中描述的程序，從雙氯 芬酸（1)(2.53克，8.55毫莫耳）、化合物37(131克，8 55毫莫 耳）、DCC (1_79克，8_7毫莫耳）和DMAP (0.12克，1毫莫耳）合 成化合物49。在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合 物，使用CH^Cl2作為洗脫液，得到2.0克（⑽。/。）淡黃色固體狀 的化合物 49。b NMR (CDC13) δ 0.95 (t，3H)，1·83 (m，2Η)，2.92 (t，2H)，3·16 (s，3H)，3.92 (s，2H)，6.53 (br，1H，ex D20)，6.57 (d， 1H)，7.01 (t，2H)，7.16 (t，1H)，7.26 (d，1H)，7.35 (d，2H); MS (ESI) m/z 431.8 (M+H)+ 〇 實例26 化合物38 (計劃6)。使用在實例15之第}段中描述的程序， 從2-伸菜基磺醯氯（2.18克，10毫莫耳）和羥胺鹽酸鹽（1.38 克’ 20毫莫耳）合成化合物38。在矽膠管柱上，藉著管柱層 析法純化該化合物，得到1·07克（50%)白色固體狀的化合物 38。H NMR (CDC13) δ 2.26 (s，3H)，3·32 (s，6H), 9·24 (d，1H ex D20)，9.41 (d，1Η，ex D20)。 化合物50 (計劃6)。使用在實例i中描述的程序，從雙氣 芬酸（1)(0.55克，1.85毫莫耳）、化合物38 (0.4克，；1.85毫莫耳）、 DCC(0.38克’ 1.85毫莫耳）和DMAP(0.12克，1毫莫耳）合成化 合物50。在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物， -43- 200407144 使用CH2C12作為洗脫液，得到〇_5克（55%)淡黃色固體狀的化 合物 50。巾 NMR (CDC13) δ 2.09 (s，3H)，2.63 (s5 6H)，2.75 (s, 2H)， 6.21 (br，1Η，ex D20)，6·48 (d，1Η)，6·84 (s，2Η)，6.95 (t，1Η)，6·99 (，1H)，7·13 (t，1H)，7.33 (d，2H); MS (ESI) m/z 494.5 (M+H)+。 實例27 化合物51 (計劃6)。在室溫下，在A下，將氫化鈉加至在 二甲基甲醯胺中之化合物39的正在攪拌的溶液中。在室溫 下攪拌所得的混合物丨小時。在上文的溶液中加入丙磺酸内 酯，並在室溫下攪拌過夜，在純化之後，得到想要的化合 物51。 實例28 化合物52(計劃6)。使用在實例27中描述的程序，從化合 物39和1，4-丁〜鉍内酯，製備化合物52。在矽膠管柱上藉著 管柱層析法純化該化合物。 Ψ Μ 29 在計劃7中解釋了在實例29中描述的合成。

53 54 計劃7 化合物54 (計劃7)。 芬酸（1)(1.48克，5亳莫 使用在貫例1中描述的程序，從雙氯 耳）、化合物53 (0.73克，5毫莫耳）、 -44- 200407144 DCC(l.〇3克，5毫莫耳）和DMAp(〇12克，i毫莫耳）合成化合 物54。藉著從己烷中形成結晶，純化該化合物，得 到〇·77克（36%)白色固體狀的化合物54。iH NMr (CDCl3) δ 2.06 (d，3Η)，4.24 (d，2Η)，6.21 (s，1Η)，6.98-7.03 (m，2Η)，7·19 (t， 1H)，7·33-7·36 (m，3H); MS (ESI) m/z 451.2 (M+Na)+。 實例30 在計劃8中解釋了在實例3 〇中描述的合成。

計劃8 化合物56 (計劃8)。使用在實例1中描述的程序，從雙氣 .芬酸（1)(0.89克，3毫莫耳）、化合物55 (〇 49克，3毫莫耳）、 DCC(0.62克，3毫莫耳）和DMAP(0.12克，1毫莫耳）合成化合 物56。在矽膠管柱上，藉著管柱層析法純化該化合物，使 用CH^Cl2作為洗脫液’得到0.4克（30°/。）淡黃色固體狀的化合

物 56。巾 NMR (CDC13) δ 4.29 (s，2H)，6.36 (br，1H，ex D20)，6·64 (d，1H)，6.98 (t，1H)，7.78 (t，1H)，7.21 (t，1H)，7.32 (d，2H)，7.42 (d，1H)，7.85 (t，1H)，8.01 (t，1H)，8.24 (d，1H)，8.38 (d，1H); MS (ESI) m/z 431.8 (M+H)+。 . 實例31-44 分別在實例31-44中描述了化合物58-71的合成。在計劃9 中解釋所使用的合成策略。 -45- 200407144

2r R^-H, R2 = CH3 3. R!=Hf R2 = OCH2CH3 4. 5. R^H, R2 - OCH2C9Hs 6. Ri=CqH5,闩2= CqHs 7. R^H, R2 = C(CH3)2〇H2a 8. R^CHj, R2 =CH2〇H3 9. R1=CH(CH3)2,R2-CH(CH3)2 10· R2=CH2CHs r2 = ch2sch3 12. Ri = 0H3f R2=CH2SCH2C6H5 58. R<j=H, CHg 59_ RfH-RfOO^Chb 6Q. R^H, R2=CeH5 61. Rn=Hf R2 = 〇CH2CflHs 62. R-j-CeHs，R2- CgHs 63. R^H. R2 - C(CH3)2CH2C] 64·* R.-i=〇H3f R2 =〇H2〇H3 65. R^CHfCHg^ R2 = CH(CH3)2 ¢6. Ri=CH(CH3)2, R2=CH2CH3 67. R^CI% R2 = CH2SCH3 68. R^CHa，R2 = CH2S〇2〇H3 69. R^CHs，R2 = CH2SOCH3 70. Ri = CH3f R2-CH2SCH2C6H5 71· R! = CH3, R2 = CH2S02CH2CeH5 計劃9 化合物58-71 (計劃9)。按照上文分別有關於製備化合物 13-26的描述，合成化合物58-71，使用萘普生（57)、DCC、 DMAP和化合物2-12作為起始物質。藉著結晶作用或管柱層 析法，純化該化合物。 實例45-58 分別在實例45-58中描述了化合物72-85的合成。在計劃10 中解釋所使用的合成策略。

S7 27. R^H,R2 = p-CeHACH3 28. Γ^=〇Η3 ,Κ2 = ρ·ΟβΗΑΗ3 ^9. Ri=CH(CH3 )2« ^2 s P'-CgH^CHs 30. Ri=CH3 f R2 = p-CeH4OCH3 31. ^=^9^2 = ^3 32. R! =CH3 ,RWC0H4NO2 33. R^—CHs, R2 =CH2CH3 34. R2sm-CgH4CF3 35. R, = CH3( R2 e CH2〇H2CH2CH3 36. R^CHs, R2 = 214,6-CeH2(CH3)3 37. R^CHs，R2 =CH2〇H2CH3 3Θ. R1=H, R2 = 214i6-C6H2(CH3i)3 72. ^=Η,Λ2 = ρ-ΟθΗ4〇Η3 73. Rt=CH3，& = i>C6H4CHa 74. RfChKCHs h, R2 =? p*C6H4Ch% 75. Ri=CH3 , = p-Ce^OCHa 7Θ. ^=〇Η3ι Rs = CH3 77. R^CHj , R2 = POQH4NO2 78. R^CHa, R2 =CH2CHa 79. R^CHs, R2 ^ ^CgH^CFg 80. Ri = CH3l Rz = CH2CHzCH2CH3 81. RfCHs· R2 = 2A6-C6H2(CHs}3 82. Rt=CH3l R2 ±€H2CH2CH3 &3. RfH, R2 = 2,4,6*C6H2(CH3)3 84. RfO^CHjjO^SiSsNa 1 R2 = p-CeHACHa 85. R^CHaCH^CHzCHiSOgNa ,R2 = p-〇eH4CH3 -46- 200407144 計劃10 化合物72-85 (計劃10)。按照上文分別有關於製備化合物 39-52的描述，合成化合物72-85，使用莕普生（57)和化合物 27-38作為起始物質。藉著管柱層析法或結晶作用，純化該 化合物。 實例59-72

分別在實例59-72中描述了化合物87-100的合成。在計劃11 中解釋所使用的合成策略。

B6

OCH,

2, 3. R^H, R2 = 〇CH2CH3 4. Ri=H, R2 ~ ΟβΗδ 5. R*t=H, R2 = OCHgCsHg 6. Ri=C$Hs，R2 ~ CgHg

7. R-i—H, R2 = CiCHg^CHjCI 8. R2 -CH2CH3 9. R1=CH(CHs)2, R2 " CH(CH3)2 10. ι^=<:η(οη3)2, r2 =ch2ch3 11. R1=CH3iR2?=CH2SGH3' 12. = CH3. R2-CH2SCH2C6Hs 87- Ri=H, R2 = CH3 88. R2 ^ 〇CH2CH3 89. ^=^^ = 06«5 90. R^~H, R2 — OCHjCgHg $1 · Ri=CgHgT R2 =

92. Rt=H. R2 - C(CH3)2CH2CI 93. Ri=CH3, R2 sCH2〇Hg 94. Rt=CH(CH3>2· R2，CH(CH3)2 95. R^CH[OH3)2t R2 sCH2CH3 9Θ. Ri-CHa，R2 = CH2SCH3 * 97. R-J-CH3, R2 = CH2S02CH3 98. Ri=CH3, R2 " CH2SOCH3 99. R1 = 0H3t R2=CH2SCH2C6H5 100. Rt = 0H3f R2 = CH2S02CH2C6H6

計劃11 化合物87-100 (計劃11)。按照上文分別有關於製備化合物 13-26的描述，合成化合物87-100，使用吲哚美辛（86)、DCC、 DMAP和化合物2-12作為起始物質。藉著結晶作用或管柱層 析法，純化該化合物。 實例73-86 -47 - 200407144 分別在實例73-86中描述了化合物101-114的合成。在計劃 12中解釋所使用的合成策略。

$6 27. R-|~H , R2 = 28. R^CHs . R2 - Ρ-〇6Η4〇Η3 29. Ri~CH(CH3 )2 ι f^2 = P'CeH^H^ 30. R1-CH3 . R2 - p-cbh4och3 31. Ri-CHa, R2.= CH3 32. R^=CH3 , R2 = p-C6H4N〇2 33. R<j=CHg, —〇H2〇Hg 34. R-]-CH3, R2 = πη-〇0Η4〇Ρ3 35. R-| - CH3, R2 = CH2CH2CH2CH5 36. Ri^CHs，R2 = 2ι4,6-〇6Η2(〇Η3)3 37. R-,=CH3, R2 -CH2CH2CH3 38. Ri=H, R2 * 2f4,6-GeH2(CH3)3 101. R^H, R2 = P-C6H4CN3 102. R^Ha , R2- P-C6H4CH3 103. R^CH(〇Hz)ztR2- 104. ^-0Η3 f R2 = p-C$H4OCH3 105. R^CH^.R2^CH^ 106. R-j=CH3 , R2 = P-CQH4NO2 107. R^CHg, R2 =〇Η2〇Η3 108. R^CHa，R2 = m-C^H^Fa 109. R-i = CH3, R2 = CH2CH2〇H2CH3 110‘ Ri’CH3i R2 = 2|4,6~C6H2(CH3)3 111. Rt-CH3, R2 =CH2CH2CH3 112· FVK R2 = 2,4,6-CsH2(CH3)3 m RfCHzCHjjChtSC^Na · R2 = P-C6H4CH3 114. R1"CH2CH2CH2CH2S〇3Na, = p-C^H^CHg 計劃12 化合物101-114 (計劃12)。按照上文分別有關於製備化合 物39-52的描述，合成化合物101-114，使用吲哚美辛（86)和 化合物27-38作為起始物質。藉著管柱層析法或結晶作用， 純化該化合物。 實例87 在胃病和腸病的大鼠模式中，評估本發明化合物，化合 物54 (雙氯芬酸的前藥）的安全性輪廓。化合物54與等劑量 的雙氯芬酸相比較，顯示出明顯降低的胃病變形成和潰瘍 形成。在佐劑-謗導的關節炎模式中，化合物54顯示出與等 劑量之雙氣芬酸相等的效果。 胃病：從Harlan (San Diego，CA)獲得雄性 Sprague-Dawley大 -48- 200407144 鼠（150-174克）。容許動物習慣設備最少3天，並隨時供應食 物和水，直到研咒前一天為止。在研究之前，使大鼠禁食 18小時。在PBS中碉配雙氯芬酸鈉鹽，並以5毫升/公斤給 樂’並在聚乙二醇（PEG)(分子量 3〇〇 ; Sigma Chemica丨 C〇·，St· Loms，MO)中調配化合物54，以i毫升/公斤給藥。在早晨以 單一劑量口服投予藥物，並移開水。在給藥後2.5小時，以1 i升的10¾克/毫升伊凡氏藍（Evans Blue)溶液注射大鼠，並 在30分鐘之後犧牲。移出胃，放在含有冰冷pBs的稱量船 上，並以丰母標示暗碼，使觀察者不知道。然後沿著胃大 弓打開胃’移出任何内容物，然後向上轉平放管腔，針對 同毒性计异染成藍色的病變，根據下列的基準：首先計算 小的圓形病變的數目，接著測量大於或等於2毫米之直線病 變的總長度。將兩個所得的數目（圓形病變數目和直線長度） 加在一起’得到總胃病分數，以總胃病變表示。 圖1解釋以媒劑、雙氯芬酸或等莫耳本發明化合物54處理 大机’測量到腸道潰瘍的總長度。雙氯芬酸引起實質的潰 療’而化合物54則沒有致潰瘍的效果，就像媒劑pEG一樣。 腸病·從Harlan獲得雄性Sprague-Dawley大鼠（15〇_丨74克）。 容汴動物習慣設備最少3天，並隨時供應食物和水。在pB,s 中。周配雙氟芬酸納鹽，並以5毫升/公斤給藥，並在聚乙二 醇（PEG)(分子量3〇〇 ; Sigma Chemical Co·)中調配化合物54， 以1毫升/公斤給藥。以單一劑量口服投予藥物（在早上稍晚 的時候），或在8:00-10:00和4··00-5··00以早上的劑量開始，每 天兩/人口服投藥，共持續3天。每個處理組含有0-8隻動物。 -49- 200407144 在天時，以丨毫升的1〇毫克/毫升伊凡氏藍溶液靜脈内注 射每隻大鼠，以便染色在腸糜爛和潰瘍中的受損血管。/ 投予伊凡氏藍之後1〇至2〇分鐘，犧牲動物。然後從:隹2 鼠中移出小腸，並放在大稱量船中的冰冷pBs中 ：^ 存々臧庫中，直到在船上標示暗碼，使觀察者不知為止。 •然後縱向打開每段腸道，並使用光纖燈，根據下列的基準，， 計算麋爛和潰瘍的分數： 土 ^ 麋爛·糜爛是淺層的病變，其未穿過緊接在表皮、、 肌肉黏膜。在伊凡氏藍注射之後’看到像淺層病變：二 腸道病變，圍繞著邊緣被適度地染色，但在中央只有很少 至沒有染色。有時僅在抬高組織的邊緣，以不同角产反射 光時，可檢測到糜爛的深度。糜蝴通常是小和圓形^圓 形的，但有時像W毫米那麼寬，1-2公分那麼長，沿著腸繫 .膜附接的區域延伸。當糜爛延長時，按毫米測量長产，並 除以L另夕卜，只各別地計算糜爛。注意到腸組織的:此區 域被染成藍色，但並沒有糜爛。這此 、 、二1貝同接近腸繫膜的附 接位置’並可能表示該區域具有 I、加的遇透性，而非進展 至發生細胞喪失的程度。當觀察# 、〇 硯T、^類區域時，抬高組織的 么緣，在中心沒有清楚的下陷， 〜 、 且、、二吊在硯祭到染色的下 万，明顯有腸繫膜的分布。 潰瘍：潰瘍是穿過肌肉黏膜的深層病變。它通常會變厚 .和發炎。在注射伊凡氏藍之後，清 ,%王現數種不同類型的 外觀。小的潰瘍是圓形和卵圓形 ’ M 7 ^，變厚並被深染色（包括 中心）’在上方通常有小的白扁。、 車父大的 >貝瘍:通常是直線 -50· 200407144 的’沿著腸繫膜附接的地方延伸。所得的凹處可能是深⑽ 如大約1毫米）和空的，或充滿肉芽組織。周園的腸子幾乎 總是變厚和發炎。藉著按毫米計測量其長度，纟定量所有 的潰瘍。 圖2解釋以媒劑、雙氯芬酸或等莫耳本發明化合物54處理 大鼠，測量到胃病變的總長度。化合物54引起比等莫耳劑 量之雙氯芬酸更少73%的病變。 佐劑-謗導的關節炎：從Harlan (San Dieg〇, CA)獲得雄性 Lew1S大鼠（175-199克）。容許動物習慣設備最少3天，並隨時 供應食物和水。將結核桿菌（Difc〇, Bact0 HP ra 31Η-25)溶 解於礦物油中（5毫克/毫升），並藉著使用25號針頭，將1〇〇 微升該落液注射至左腳腳掌中，誘導關節炎。使用水體積 測量計（plethysmometer (UBS Basile，Stoelting Co·)測量腳掌的 體積。畫線越過右足踝，以便提供腳掌體積之基準線的水 平面，並在第0、5、11、13和15天，測量腳掌的體積。以對 第15天之腳掌腫脹的抑制百分比來表示數據，按照下述來 口十异之·抑制/〇 — ( 1 ~ ((體積藥物處理第i 5天—體積藥物處理第5天）/ (體 和媒劑處理第1 5天一體積媒劑處理第5天）））X 1 00 〇在PB S中調配雙氣芬 fei鋼鹽’並以5 ^:升/公斤給藥，在聚乙二醇（分子量3〇〇 ;

Sigma Chemical Co.，St. Louis，MO)中調配化合物 54，並以 1 毫 升/公斤給藥。在第8-15天時，每天口服投予雙氯芬酸、化 合物54和媒劑。 圖3解釋在其中藉著注射佐劑至腳掌内來誘導關節炎之 Lewis大鼠的未注射腳中，腳掌體積增加的抑制作用。本發 -51 - 200407144 j之化合物54，在慢性佐劑關節炎模式中，展現出類似雙 氯芬酸的抗-發炎活性。 、子…、叫此β者而言’顯然在本發明中可進行不違背其精 2乾圍的各種改冑，本發明並因此包括在本說明書中特 巧二的那二又外的具體實施例，但僅按照在附錄之申請 專利範圍中的指示。 圖1解釋以媒劑、锻々# 又鼠分&或寺旲耳的本發明化合物54處 理大乳則量到腸道潰瘍的總長度。 圖2解釋以媒南丨 理大鼠，測量到'：又氯芬酸或等莫耳的本發明化合物54處 J Θ病變的總長度。 圖3解釋在其中 大的未、'“㈠注射佐劑至腳掌内來誘導關節炎之 射腳中，腳掌體積增加的抑制作用。 -52-

Claims (1)

1. 200407144 拾、申請專利範圍： 1· 一種化合物，具有下列結構： 0 R1

   其中： X為 C(O)、C(0)0、s(0)、S(0)2、C(S)、c(0)s、c(s)s 或 c(s)o ; Y為o或s ; R1和R2分別為氫、烴基、經取代之烴基、烷氧基、經 取代之烷氧基、芳氧基、經取代之芳氧基、雜環基或經 取代之雜環基；或R1和R2與N和X—起形成環狀的部分；· 且 D-C(O)-係衍生自帶有自由羧基基團之非類固醇抗發 炎藥物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為c(0)或 s(o)2。 3.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中γ為〇。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1和R2分別為燒 基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、烷氧基或經 取代之烷氧基。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，當其中R1及/或R2可 視需要被取代時，在其上的取代基為可視需要經取代之 燒基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之雜 環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之芳氧基、可視需要經取代之烷氧 200407144 基、硫燒基、羥基、酼基、燒硫基、燒硫基燒基、卣素、 三鹵甲基、氰基、硝基、氮羰基、-C(0)H、羧基、烷氧 凝基、胺甲酿基、磺酸基、燒基橫醯基、燒基橫酸燒基、 亞續S篮基、燒基亞績S蠢基、燒基亞績酿燒基、磺驗胺基、 石JfL S盈基、胺基、胺基，、芳胺基、胺續醒基、fe胺基績 醯基、二烷胺基磺醯基、醯胺基、烷氧羰基、醯基、氧 醯基、-S03M，其中 Μ為 H+、Li+、Na+、K+、NH4+及其類 似物，或-Ρ03Μ，其中Μ如同上文之定義；或-OC(S)NR3、 -0C(0)NR3、-C(S)NR3、-NR3C(S)R3、-NR3C(S)NR3、-OC(S)NR3 、-NR3C(S)OR3、-C(S)OR3、-OC(S)R3或-OC(S)OR3，其中 R3分別為根據在本文中對R1和R2定義之取代基的任一 個0

   6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該NSAID為雙氯 芬酸（diclofenac)、萘普生（naproxen)、4丨嗓美辛 (indomethacine)、乙驢水楊酸（acetylsalicylic acid)、氟J 比洛 芬（flubiprofen)、舒林酸（sulindac)、布洛芬（ibuprofen)、苯 口号洛芬（benoxaprofen)、苯并芬酸（benzofenac)、布氯酸 (bucloxic acid) ' 異丁 苯丁酸（butibufen)、卡洛芬（carprofen) 、西氯洛芬（cicloprofen)、心美塔辛（cinmetacin)、氯環葬 酸（clidenac)、氯 p比酸（clopirac)、依托度酸（etodolac)、芬布 芬（fenbufen)、芬氯芬酸（fneclofenac)、芬氯酸（fenclorac)、 苯氧苯丙酸（fenoprofen)、芬替酸（fentiazac)、氟洛諾芬 (flunoxaprofen)、呋喃洛芬（furaprofen)、呋喃布芬（furobufen) 、吱喃芬酸（furafenac)、異丁芬酸（ibufenac)、4丨嗓洛芬 200407144 (indoprofen)、伊索克酸（isoxepac)、酮洛芬（ketoprofen)、氯 那口坐酸（lonazolac)、甲嗦酸（metiazinic)、甲芬那酸 (mefenamic acid)、甲氯芬那酸（meclofenmic acid)、叶匕洛米 酸（piromidic acid)、雙水楊酸醋（salsalate)、米若洛芬 (miroprofen)、口号丙口秦（oxaprozin)、歐克普酸（oxepinac)、叶匕 洛芬（pirprofen)、p比拉 口圭酸（pirozolac)、丙替唤酸（protizinic acid)、舒洛芬（suprofen)、嘧洛芬酸（tiaprofenic acid)、托美 丁（tolmetin)或佐美酸（zomepirac)。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中該NSAID為雙氯 芬酸、莕普生、啕哚美辛、乙醯水楊酸、氟比洛芬、舒 林酸或布洛芬。 8. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中該NSAID為雙氣 芬酸。 9· 一種調配物，其包括根據申請專利範圍第1項之化合物， 於一藥學上可接受之載劑中。 10.根據申請專利範圍第9項之調配物，進一步更包括一或多 種額外的藥理學活性製劑，其係有效於炎症和與炎症有 關之病況的治療。 11·根據申請專利範圍第9項之調配物，其中該在藥學上可接 受的載劑為固體、溶液、乳劑、分散體、膠束或微脂粒。 12·根據申請專利範圍第11項之調配物，其中遠在藥學上可 接受;的載劑進一步包括腸衣膜。 13· —種治療炎症和與炎症有關之病況的方法，該方法包括 對需要其之個體投予有效含量的根據申請專利範圍第1 200407144 ) 項之化合物。 步更包括連同該 14_根據申請專利範園第13項之方法，進_ 化合物一起，投予一或多種額外的藥理學活性製劑，其 對炎症和與炎症有關之病況的治濟是有效的。 15·根據申請專利範圍第13項之方法，其中該與炎症有關之 病/兄’係與關節炎、胃腸道病況、頭痛、氣喘、支氣管 人、經痛、肌腱炎、滑膜囊炎、脈管疾病、結節性動脈 外胰炎、甲狀腺炎、再生不良性貧血、霍奇金氏症、硬 皮病、風槪熱、糖尿病、重症肌無力症、結直腸癌、類 ^竭、腎病徵候群、貝塞特氏徵候群、多肌炎、齒觀 :2敏反應、結膜炎、在創傷之後發生的腫脹或心肌 缺血有關。 16.=t請專利範圍第15項之方法，其中該與炎症有關之 病況是關節炎。 J ^ 17·根據申請專利範圍第16項 性關節炎| 為風渴 身心 痛風關即炎、骨關節炎、幼年型關節炎、全 身性紅斑性狼瘡或脊椎關節炎。 p人王 其中該與炎症有關^ 支氣管炎、經痛、月 其中該與炎症有關^ 根據申凊專利範圍第15項之方法 病況是胃腸道病況、頭痛、氣# 腱炎或滑膜囊炎。 而 •根據申凊專利範圍第15項之方法 病況是胃腸道病況。 其中該胃腸道病況 應激性大腸徵候群或 20·根據申請專利範園第19項之方 火痖性腸病、克隆氏症、胃炎、 200407144 瘍性結腸炎。 炎症有關之 •根據申請專利範圍第15項之方法，其中該與 病況為頭痛。 22.根據申請專利範 23·根據申請專利範 尿病。 圍第21項之方法’其中該頭痛為偏頭痛。 圍第15項之方法，其中該病況為第丨型糖 24·根據申請專利範圍第15項之方法，其中該病況 糖尿病。 25. 一種在個體中藉著促進細胞程式死亡並降低GI副作用來 冶療癌症及/或腫瘤的方法，該方法包括對該個體投予有 政含量的根據申請專利範圍第丨項之化合物，並可視需要 更在一或多種額外的藥理學活性製劑的存在下，該製劑 對於癌症及/或腫瘤之治療是有效的。 26. 根據申請專利範圍第25項之方法，其中該個體是人類。 27. 種藉著抑制基質金屬蛋白酶來治療癌症及/或腫瘤的 方法，忒方法包括對該個體投予有效含量的根據申請專 利範圍第1項之化合物，並可視需要更在一或多種額外的 藥理學活性製劑的存在下，該製劑對於癌症及/或腫瘤之 治療是有效的。 28. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中該個體是人類。 29· —種在個體中藉著促進細胞程式死亡和抑制基質金屬蛋 白酶兩者並降低GI副作用來治療癌症及/或腫瘤方法，該 方法包括對該個體投予有效含量的根據申請專利範圍第 1項之化合物，並可視需要更在一或多種額外的藥理學活 200407144 性製劑的存在下，該製劑對於癌症及/或腫瘤之治療是有 效的。 30·根據申請專利範圍第29項之方法，其中該個體是人類。 31· —種在需要其之個體中抑制過度增殖性哺乳動物細胞增 殖的方法，該方法包括對該個體投予有效含量的根據申 凊專利範圍第1項之化合物，並可視需要更在一或多種額 外的樂理學活性製劑的存在下，該製劑對於抑制過度增 殖性哺乳動物細胞之增殖是有效的。 2·根據申清專利範圍第3丨項之方法，其中該個體是人類。 33·:種在需要其之個體中雙重抑制環氧化酶和脂肪氧合 -条的方去，忒方法包括對該個體投予有效含量的根據申 請專利範圍第1項之化合物。 根據申請專利範圍第33項之方法，其中該個體是人類。 35. —種降低與抗_發炎製劑有關之副作用的方法，該方法包 括對需要其之個體投予有效含量的根據中請專利範圍= 1項之化合物。 據申請專利範圍第35項之方法，其中該個體是人類。 .-種降低與抗-發炎製劑有關之副作用並增強抗-發炎活 性的方法，該方法包括對需要其之個體投予有效:量的 根據申請專利範圍第1項之化合物。 =據申請專利範圍第37項之方法，其中該個體是人類。 種製備降低GI副作用iNSAID前藥的方法，該方法包 括使該NSAID與異羥肟酯共價連接。 匕 40. —種製備環氧化酶和5_脂肪氧合酶、 υ〇4〇7ΐ44 决，其中該雙重抑制劑具有降的的 41. 的活性，該方法包括使該職舰田=用’及/或增強 〜 與兴羥肟酯共價連接。 赞製備為細胞程式死+ > Μ %、r 柄七、， <促途劑和基質金屬蛋白酶之 匕 、、 用乏化合物的方法，該方、、泰 包括使該NSAID與羥肟酸酯共價連接 /