TW200404580A - Controlled-release pharmaceutical formulations - Google Patents

Description

200404580 玖、發明說明： C 明戶斤屬^_ 領^^ 2 本發明係有關控制釋出型藥學配方，其提供—有^ η 劑在使用環境中之控制釋出作用。 ” 5 【先前技^r】 發明背景 叉砰細地，本發明的控制 謂的 10 15 20 “可衫脹性核心技術(SCT)”。該技術係揭露於共同讓渡的* WO 01/47500號PCT國際申請公開案’其揭露内容在二=1 地併入本案以為參考資料。包含SCT的配方通常納入—錾 包括-種含藥物型組成物與一種水膨腺性組成物之^個 該含藥物型組成物與該水膨脹性組成物位於核心二° 區域。該含藥物型組成物包括一低溶性藥物與一華^ 劑。如本發明的控制釋出型藥學配方與方法，構柄= :型組成物之較佳藥物細⑽抑制劑。核心外圍的二' :有透水性與水不溶性，及具有至少—個通職塗層_

达口。該核心經由塗居叨胳P 眼—、 ㈢收水刀而造成水膨脹性組成物膨 為加核壓力。該核心與使用環境(亦即較佳 物腸㈣道)之間的物度，驅動含藥 Γ因二用’其自該核心經由輸送口擠出至使用環境 =因為水膨服性組成物未含有藥物，含率物型组成物中 之實質上所有的藥物 m，且成物中 在配方中留下非常少送口擠出至使用環境中，而 巾夕里的殘餘藥物。 適用於本發明的 &制擇出型配方與方法中之較佳的 5 200404580 PDE4D抑制劑及其藥學上可接受的鹽類，係嫻熟技藝者所 熟知者。最近發現數種PDE4D的選擇性抑制劑，及其藥理 效應係源自已在數種疾病模式中展現的抑制作用。如見

Torphy等人於Environ· Health Perspect.第 102期第 10附刊第 79-84頁（1994年）乙文；Duplantier等人於J.Med.Chem.第39 期第 120_125 頁（1996年）乙文；Schneider 等人於Pharmacol. Biochem· Behav·第 50 期第211-217 頁（1995 年）乙文；Banner 與 Page 等人於 Br· J. Pharmacol·第 1M 期第93-98 頁（1995 年） 10 乙文；Barnette 等人於 j· Pharmac〇1· Εχρ· Ther•第 273 期第 674-679 頁（1995 年）乙文；Wright 等人於Can j physi〇1 15 ph_acol.第75期第臟_10〇8頁（1"7年）乙文；胞如等 人於 Eur. J. Pharmacol.第 332 期第 97_1〇7 頁（1997年）乙文；及 Ukita等人於j.Med.Chem第42期第觸__頁⑽剛乙 文。已知測4抑制劑適用於治療數種發炎性、呼吸性及過 敏性病症以及由咖4同功酶所調節的病況’包奸不限於 氣喘1隨阻⑽病（C()PD)，包括支氣管炎、肺氣腫及 支礼官擴張·’及慢性鼻竇炎。在罹患氣喘與其他梗阻性氣 道疾病之病患的氣道内，舰4係作為藥物發簡的之最重 =_功酶因為其廣泛地存在於呼吸道平滑肌與發 = 流動的阻塞與氣道發炎係氣喘以及慢性 梗阻性肺病（COPD)的特徵。因此， 亦叙現存在於嗜酸性白

血球以及嗜中性白血球之涉及平、X PFn. ^ ，月肌鬆弛作用的PED諸如 ，據#，、係構成該U病因之_重要元 雖然曾進行技藝中所引入 兀”。 勺眾夕PDE4抑制劑之設 20 200404580 十以降低胃腸與巾樞神經純 5 10 用（亦即呕帅特別是對於亞、.與催吐作 或稱作咖辦制劑，咖4抑制劑 抑制劑治療的眾多病患中呈現"騎在接受該等 _抑制劑亀心及/或催吐作=用。目前 相信該等效應至少部份由腦部的催: = 前 调所調節。 ^或局σ卩的胃腸失 本發明經由使用SCT控制釋 PD__在—❹: + =供較佳的 等廟型之_方式。紗e進卿出廓型及達到該 一壬―、式亥曰進的釋出廓型使得簡4配方可進行 尸荜作人的給樂療程’及顯著地降低因該抑制劑的 杈樂作用所引起之噁心與催吐現象。 t發明内容3 發明相ϋ 15、本發明提供較佳的PD⑽抑制劑在-使用環境中之增 進的釋出廓型。吾等已顯示當投予pDE4D抑制劑的藥學配 方時，噁心與催吐的閾值不僅與典型地藉由血漿濃度峰值 (Cmax)所測量iPDE4D抑制劑的血漿濃度相關’亦與達到 該等峰值濃度的時間（Tmax)相關。再者，大約由Cmax/Tmax 20比值所代表之血漿濃度的上公升速率，係決定對spDE4D 抑制劑的耐受度之一關鍵因素；藉由適當地操控該 Cmax/Tmax比值，可增加典型的副作用諸如噁心與催吐之 閾值，藉此得以投予更高及更多的治療劑量。 本發進一步明提供具有一個經塗覆的核心之控制釋出 7 型藥學配方’該核心包括各位於核心内實f不同區域之一 種含藥物频成物及-種水_性組餘。該含藥物型组 成物包括-獅E4D抑制劑或其藥學上可接受的—、、且 較佳為(R)-2-[4-({[2_(苯並[】，3]二n惡茂_5_基氧)_。比二二 基]-胺基}-曱基)·3·氟·苯氧基]_丙酸或其藥學上可接= 皿類’或2-(4-就苯氧基)__n_[4_(1_經基-卜甲基-乙基)、节其 於驗醯胺或其藥學上可接受的—鹽類，及—種藥土送 劑。核心外_塗層具有透水性與水不溶性，及具^少 一個通過該塗層的輸送口。 本發明進—步提供降低咖犯抑制劑㈣心與催吐效 應之方法，及提供增進PDE4D抑制劑的活體與試管中的’ 型之控制釋出型配方。 9 t實施方式】 發明之詳細抵；色 本無明提供包含磷酸二醋酶亞型4〇㈣·)抑制劑或 其藥學上可接受的鹽類之控制釋出型藥學配方，其中該配 方展現至少一項下列特性： (i)Tmax大於約1.5小時； (π)在力1.5小時，在活體釋出少於約的抑制 劑或其藥學上可接受的鹽類； (1U)在、、勺1.5小時，在試管中釋出少於約80°/〇的PDE4D 抑制劑或其藥學上可接受的鹽類； (iv)在PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的鹽類起始前 之活體輸送作用的時間遲滯，係介於〇·5至約4小時之間； 200404580 ⑺在舰軸義^藥學上可接受的龍起始前 之試管中輸送作用的時間遲滞，係介於〇5至約4小時之間。 在-個較佳實施例中，本發明提供包含—核心及該核 心外圍的-塗層之控制釋出型藥學配方，其中： ⑷該核心包括各位於核心内實f不同區域之一種含藥 物型組成物及一種水膨脹性組成物； ⑼該含藥物型組成物包含—種扣_抑制劑或其藥 予上可接受的-鹽類以及—種藥物輪送劑； ίο (C)該水膨脹性組成物包含—種膨脹劑；及 層具錢水㈣林純，及具有至少一個通 過该塗層的輸送口。 有關適用於實施本發明的 成份與建_詳細綱，f 卿㈣配方之組成 15 蓋本發日獅伽刚軸_谓。涵 墙麵缝 揭路内容之摘要如下。 本發明之控制釋出型配 含-種PDE，制劑或其藥學遍型組成物，包 藥物輸送劑。該含藥物型組成 ϋ類以及1 20 性組成物分開及實質不同，及構成域係與水梅脹 核心，較佳約60重量％至85重量％的50重量％至90重量％的 重量％的核心。含華物j 。、亥心’及更佳大於約70 質量比值，較‘::r含:::對於水膨脹，物: 接一㈣劑或與包圍該 可為結晶或無定形之任一形式。“上了接党的鹽類 9 在—實施例中，舰_卩龍或其” 類，係以一固能 f 6 W\ 」獲又的鹽 物中。在巧ΓΓ 體形式存在於”物型組成 學上可接受的鹽類係分散於—聚合物中，藉= ㈣料於實質上無定《非結晶《。該分 約5重⑽至9〇重量％的職〇抑制劑，較佳約旦^ :二%。無定形分散體更佳包括则抑制劑二 上可接受的_於—濃度增紐聚合物中之-固態^ 二:適宜的聚合物例如包括可離子化或非離子化纖維Si 。’诸如纖維素賴、纖維素_及纖維相類續類. 及具有選自下列群中的取代基之乙稀基聚合物與共聚物. 經基、^基醯氧基及環醯胺基，諸如聚乙職対燒綱 (γvp)來乙烯醇(PVA)及聚乙烯基吡咯烷酮與聚以酸乙烯 酉曰的共水物。其他較佳的聚合物例如包括經基丙基甲基纖 維素乙酸琥_s旨（HPMCAS)、經基丙基甲基纖維素 (HPMC)、經基丙基甲基纖維素苯二曱酸酷(HPMCP)、纖維 素乙酸苯二甲酸®旨(CAP)及纖維素乙酸苯三曱酸g旨(CAT)。 / δ 1物型組成物進一步包括一種藥物輸送劑。該藥 物輸送劑懸浮或輪送PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的鹽 類’藉此協助其等通過輸送口至使用環境中之輸送作用。 目雨認為在該配方吸入水分之際，該藥物輸送劑賦予含藥 物型組成物充分的黏性，使其得以懸浮或輸送PDE4D抑制 劑或其藥學上可接受的鹽類；同時保有充分的流體性，而 容許該藥物輪送劑得以與PDE4D抑制劑或其藥學上可接受 404580 ίο 15 的鹽類-起通過輸送口。該藥物輸送劑一般包括具有高水 冷ϋ的-物貝’及在運作時形絲度至少為观泊㈣之水 溶液，及較佳為黏度至少為2_泊以上之水溶液。 —該藥物輸送劑在含藥物型組成物中的存在量，可為含 藥物型組成物之約20重量％至98重量％。該藥物輸送劑較佳 構成^藥物型組成物之至少約15重量％。該藥物輸送劑可 ，括早-物質’或包括多種物質之―混合物。該等物質的 實例包括聚醇；及㈣的寡聚物，諸如乙二醇寡聚物或丙 ^醇寡聚物。此外’可❹多官能財繼及陽離子性物 質之混合物’諸如胺基I❹價鹽賴如顧。聚合物係 特別適时，諸如聚乙烯化氧(觸）、pVA、pvp、HP—、 甲基纖維素_)、Μ甲基纖維素(CMc)、祕乙基纖維 素(CEC)、明膠、黃原膠或所形成的水溶液黏度與上述聚合 物相近之其他任-種水溶性聚合物。較佳的藥物輸送劑包 括非交聯型PEO或PE0與上述的任—種其他物質之一混合 HDE4D#制劑或其藥學上可接受的鹽類構成含藥物 之約8〇重量%以上時，則藥物輪送謝^ 接為的^分的流體性’藉此簡抑制劑或其藥學上可 不補該藥物輸送劑即可迅逮地自配方中擠出，而 腦二造成該配方外圍的透水性塗層之破裂。當 P 〇抑制劑或1藥學上可接為66 _ * 物之約80f b ” ” 接又的風類構成含藥物型組成 物之她㈣m時，典型地吨 物輸送劑為較佳者。 I之黏度車乂问的樂 在 個較佳實施例中，含藥物型組成物進一步包括 20 種/H 脹劑—般包括在水的存在下顯㈣彡服之一 種水％脹性聚合物，較佳為—種離子性或非離子性聚合 物離子11ΛΚ合物一般為具有顯著數目的官能基之聚合 物該g此基在具生理重要性的pH 1-8範圍之至少一部 h在水〆合液中顯著地離子化。該等可離子化官能基包括 羧4及八I頦、嶒酸及其鹽類、胺及其鹽類以及吡啶鹽類。 較^勺離子丨生聚合型膨脹劑包括普拉查林㈣⑽㈣鉀、聚 丙烯酉义心、褐藻酸納、厥粉紅酸鈉及交聯㈣甲基纖 隹…’車乂4土的非離子性聚合物膨服劑包括褐藻酸、㈤C、 10 赃、微日日日纖維素、交聯型聚乙㈣糊、MC、PEO、聚 / ¥脹劑典型地以含藥物型組㈣的約2 至20重量％之一量存在。 明的另一個較佳實施例中，含藥物型組成物進 田劑型被導入至一使用環境中時， 15 流化劑促使該含藥物型 U成物在吸水之際迅速地變成流 二；:…且、物自該劑型中擠出，而不致於在核心 内$積過多的壓力。此外 壓力，藉此降低核心外園=7,可降低核心内的 、土 ^破4之風險。在需要相當 迅速的樂物釋出作用因而 2〇 高度透水性塗層之情況下，；=:知而言相當薄與弱的 被吸入核心之際可迅迷地乂^要。流化劑可包括當水 P種f人 含樂物型组成物的流動性之 任一種水溶性化合物。 H良斗 Λ 6物的水溶性一般至少為30 "克"升’及一般具有相當低的分子量(低於10。。_ 頓），藉此在吸收-定n 卞里（低灸1〇,幡道爾 、水之際’相較於不包含流化劑之 12 200404580 ίο 15 類似的含藥物型組成物而言，該含藥物型組成物迅速地具 有車乂大的机動性。“較大的流動性,,一詞，係指將藥物擠壓 通過輸送口所需的壓力低於不包含流化劑之類似組成物。 流動性之增加可騎時性的，亦即流動性之增加僅在該劑 型被V入至一使用環境之後的一段短時間（如2小時)發生， 或流動性之增加可在劑型位於使用環境中之整個期間發 生。例示性流化劑包括糖類、有機酸、有機驗、胺基酸、 聚醇:動貞及水紐聚合物的低分子量㈣物。例示性糖 類為葡萄糖、嚴糖、木糖醇、果糖、乳糖、甘露糖醇、山 j糖醇、麥芽糖醇等。例示性有機酸為棒樣酸、乳酸、抗 壞錢、酒錢、蘋、果酸、反式丁稀二酸及號減。例示 性胺基酸為丙魏與甘㈣。例示性聚醇為丙二醇與山梨 才：醇例不1±之聚合物的低分子量寡聚物為分子量為 ’ 00道爾頓以下的聚乙二醇。特佳的流化劑包括有機 酸、有機驗與糖類。 為使得流化劑可在配方核心的低水量之情況下迅速地 增加含藥物型組成物的流動性，該流化劑之存在量一般構 成含藥物型組成物之至少約10重量％。為確保含藥物型组 成物的流動性不會過高而使得該藥物輸送劑無法適當地輸 20达或齡？觸抑制劑或其藥學±可接受的歸，特別在 該配=導入使用環境許久之後，流化劑的量—般不超過約 60重$%的含樂物型組成物。當包含流化劑時，一般在含 藥物型組成物中納入具有較高的分子量及對應地具有較高 黏度之-種藥物輪送劑，但係以較低的水平納入。因而， 13 例如，當含藥物型組成物包含約20重量％至30重量％的低溶 解度藥物及30重量％的流化劑諸如一糖類時，約2〇至5〇重 量％的高分子量聚合物諸如分子量約5〇〇,〇⑻至8〇〇，⑻〇道 爾頓之Ρ Ε Ο係優於分子量較低的p E 〇。 5 在另一個較佳實施例中，含藥物型組成物進一步包括 用以增進藥物的水溶性之一種增溶劑，其以至多約為含藥 物型組成物的30重量％之一量存在。較佳的增溶劑之實例 可包括表面活性劑；pH控制劑諸如緩衝液、有機與無機酸 以及有機酸鹽；有機與無機鹼；單、二與三酸甘油甘 10油酯衍生物；多羥醇酯類；PEG與PPG酯類；聚氧乙稀與聚 氧丙烯醚類及其共聚物；磷脂類諸如卵磷脂；脫水山梨糖 醇酯類；聚氧乙浠脫水山梨糖醇酯類；碳酸鹽類；沸石； 及環糊精。較佳的表面活性劑增溶劑例如可包括拉普林 (lapyrium)氣化物；若雷〇ureth)4亦即α -十二烷基-ω-經基 15 -聚（氧-1，2-乙烷二基）或聚乙二醇單十二烷基醚；若雷 (laureth)9亦即平均每個分子具有9個乙烯化氧基之聚乙二 醇單十二烷基醚之一混合物；單乙醇胺；壬苯聚醇4、9與 10，亦即聚乙二醇單（對-壬基苯基)醚；壬苯聚醇15，亦即 α -(對-壬基苯基)-ω-經基-十五（氧乙烯）；壬苯聚醇3〇，亦 2〇即《 對-壬基苯基）_ ω -羥基-三十（氧乙烯）；布洛杉 (poloxalene)，亦即聚乙烯-聚丙二醇類型的非離子性聚合 物，分子量約為3000 ;聚氧乙烯8、40與5〇硬脂酸酯，亦即 聚（氧-I，2-乙烷二基），α-氫-ω-羥基-;十八烷酸酯；聚氧 乙烯10油烯基醚，亦即聚（氧-1,2-乙烷二基），斗十 14 八烯基皆經基·；聚山m❸ 十二烷酸酯，聚（氧、丨2乙炉^ I7脫水山梨糖醇，單 5 10 15 水山梨糖醇，單十六烷酸酿，取^’來山梨酸醋40,亦即脫 酸酯60，亦即脫水山梨糖醇，虱十1 2、乙烷二基）；聚山梨 院二基）；聚山梨酸自旨Μ，Ί 〇〇 、凡适夂®曰，聚（氧-J，1·乙 酯），聚（氧水山梨糖醇’三（十八燒酸 糖醇，單駿8° ’亦即脫水山梨 梨酸酯85,亦即脫水山梨糖醇，單二，1'乙烷二基)；聚山 乙炫二基），·月桂基碳_ 八垸_旨，聚(氧-1,2- 水山梨糖醇單㈣自旨 〜糖醇單月桂酸酿；脫 梨糖醇單硬脂酸I 7山梨糖醇單棕櫚酸酯；脫水山 糖醇三油酸酿;脫水山7半二梨糖醇倍半油酸醋;脫水山梨 增溶劑係蝴熟技藝者Μ .子二硬脂酸酉旨。較佳的環糊精 包合錯合物之天_狀=::丄，包括可與多種物質形成 包括該等在一产中 "’、、豕私。較佳的環糊精例如可 別稱作f環糊料、、Α 3:、7-及8_葡萄糖殘基者，及一般分 包括糊精及7'環糊精。特佳的環糊精 子化:rt $糊精+環糊精、占-環糊精及陽離 丁化％糊精。 15 1 0 方'一特定PDE4D#制劑之較佳的增溶劑，係依物理 2 11貝如鹽類形式、固有溶解度與pKa(亦即PDE4D抑 3 式丁烯一酸、蘋果酸與酒石酸。用於酸性pDE4D抑制劑 200404580 之例不性類型的增溶劑，包括烷基化劑、緩衝劑及有機鹼。 烷基化劑或緩衝劑之較佳實例包括檸檬酸鉀、碳酸氫鈉、 扣板馱鈉、磷酸二鈉及磷酸二氫鈉。有機鹼的實例包括甲 基葡胺、單乙醇胺、二乙醇及三乙醇。 5 在另一個較佳實施例中，含藥物型組成物進一步包括 種/辰度增強性聚合物；相較於不含有濃度增強性聚合物 的對照組成物而言，其增強PDE4D抑制劑或其藥學上可接 受的鹽類在一使用環境中之濃度。特佳的聚合物係上述揭 路用於形成PDE4D抑制劑與一聚合物之固態無定形分散體 10 者。較佳的聚合物包括HPMCAS、HPMC、HPMCP、CAP、 CAT及 PVP 〇 含藥物型組成物可進一步包括促進藥物安定性之賦形 劑。該等安定劑的實例包括pH控制劑諸如緩衝液、有機酸 與有機酸鹽以及無機鹼與無機鹼鹽。該等賦形劑可為上述 15作為增溶劑或流化劑之相同物質。另一類型的安定劑包括 抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚 (BHA)、維生素E及抗壞血酸棕櫚酸酯。安定劑於含藥物型 組成物中之用量，應足以安定化PDE4D抑制劑或其藥學上 可接受的鹽類。就pH控制而言，當諸如有機酸之安定劑存 20在時，其量約為含藥物型組成物的〇·1重量％至2〇重量0/〇。 抗氧化劑於含藥物型組成物中之用量，一般約為含藥物型 組成物的0重量％至1重量％。 最後’含藥物型組成物可進一步包括附加的習知賦形 劑，諸如該等增進該配方的性能、製錠作用及加工處理者 16 200404580 形劑包括製錠助劑、表面活性劑、稀釋劑、水溶性 =、幽整劑、填料、黏合劑、色素/染料、渗透劑、 =解錢潤滑劑。例示性賦形劑包括微晶纖維素；酸之金 · 屬鹽類諸如硬脂酸1呂、硬脂_、硬脂酸鎮、硬脂酸納及 - 5 ^月曰酉文鋅，脂肪酸、烴及脂肪醇諸如硬脂酸、掠搁酸、液 態石蠟、硬脂醇及棕櫚醇；脂肪酸酯諸如甘油基（單-與二_) ， 更曰I自曰二^甘油g曰、甘油基(棕櫚酸硬脂酸）酯、脫水山 ， 乂糖醇單硬月曰酸酉曰、嚴糖單硬脂酸酉旨、蔗糖單掠櫚酸西旨及 鲁 硬月曰基反式丁烯二酸鈉；硫酸烷基酯諸如月桂基硫酸鈉與 10月桂基I酸镁，聚合物诸如聚乙二醇、聚氧乙二醇及聚四 氟乙烯；及無機物質諸如滑石與磷酸二鈣。可使用動物性 或植物性來源的硬脂酸鎂，然而，一般以植物性來源的物 質為較佳者。 水膨職j;生組成物 15 本發明的控制釋出型配方之核心另外包括一種含有一 膨脹劑之水賴性組成物。當水膨脹性組成物通過塗層而 · 自使用環境中吸收水分時，可大幅度地膨脹。當水膨脹性 組成物膨脹時，其增加核心内的壓力梯度，造成流體化的 * 含藥物型組成物被擠壓通過輪送口至使用環境中。水膨脹 一 20性組成物正常地具有至少約2的膨脹比例，較佳約3.5最佳 約5。含藥物蜜組成物相對於水膨脹性組成物之質量比至少 為 1_5 〇 存在於水膨脹性組成物中的膨脹劑，典型地包括一種 水膨脹性聚合物’其-如水膨祕城物的約3()重量。/。 17 200404580 至100重量％之-量存在。適於水膨脹性組成物之膨服劑一 般為膨脹比例約為2.0以上的親水性聚合物。例示性親水性 I合物包括多側氧基聚合物(p〇ly〇x〇mer)諸如PE〇、纖維塑 料諸如HPMC與HEC以及離子性聚合物。較佳類型的膨服劑 5包括上述用於各種含藥物型組成物實施例之離子性聚合 物。例示性離子性聚合型膨脹劑包括澱粉羥乙酸鈉、交聯 型羧曱基纖維素鈉、聚丙烯酸及褐藻酸鈉。水膨脹性組成 物可進一步包括滲透有效劑，其通常稱作“滲透質 (osmogen)”或“滲透劑（osmagent)”。該等滲透有效劑在sct ίο控制釋出型配方中之用途，係詳述於前述的％〇 01/47500 中。適用於本發明的水膨脹性組成物中之一般較佳的滲透 劑，包括細粉狀氯化鈉。使用細粉狀氯化鈉可降低在包含 水膨脹性組成物的該層中離析之可能性，及使得該配方的 水膨脹性組成物部份之外觀具有較少的斑點。 15 在另一個較佳實施例中，該核心的水膨脹性組成物進 一步包括一種製錠助劑。在水膨脹性組成物中添加介於約5 重量％與50重量％之間之一量的製錠助劑，所產生用於本發 明的SCT控制釋出型配方之一物質具有較佳硬度。一般而 言’可使用具有良好壓製性質的親水性物質。例示性製錠 20助劑包括糖類諸如木糖醇；聚合物諸如微晶纖維素、HPC、 MC或HPMC。較佳的製錠助劑包括標準等級與特定等級的 微晶纖維素。 膨服劑與製錠助劑之混合物一般有利地產生“強度，，至 少為3公碌(Kp)/平方公分之一物質。“強度，，在此係指使自該 200404580 物質所形成的核心斷裂之斷裂力（亦稱作核心“硬度”)除以 與該力垂直之核心的最大截面積。測定該“強度”之能力， 係位於獲益於本揭露内容的嫻熟技藝者之範圍内。經壓製 的水膨脹性組成物及所產生的核心皆須具有至少為3 Kp/ 5 平方公分之強度。 當適宜及/或為所欲者時，水膨脹性組成物可進一步包 括增進該配方的溶解度、製錠作用及加工處理之溶解度增 進劑或賦形劑。然而，一般而言該賦形劑較佳構成相對少 量之水膨脹性組成物。在一個較佳實施例中，水膨脹性組 10 成物含有一種潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。如上述所揭露者， 一般以植物性來源的硬脂酸鎂為較佳者。亦可含有顏料， 藉此提供配方中之對應含藥物型組成物與水膨脹性組成物 的各層之間的明顯對比。一般而言，較佳的顏料包括第2號 藍色沈澱顏料及第4號紅色沈澱顏料。 15 核心 核心可包括任一習知形狀的錠劑，其可藉由擠壓或壓 製方法形成及之後可加以塗覆，及用以輸送一藥物至一哺 乳類動物中。此外，該劑型可包括包含在一個較大型容器 如膠囊中之二或多個較小型錠劑。該錠劑尺寸的最長維度 20 一般約自1毫米至10公分，然而錠劑的最大尺寸將依不同的 動物物種而不同。塗覆之後的核心可構成該劑型的整個部 份或一部份。最終的劑型可用於口服、直腸、陰道、皮下 投藥或用以輸送至使用環境之其他已知方法。例示性的核 心形狀為球體、橢圓體、圓柱體、膠囊或膜衣錠形，或任 19 200404580 一種其他已知的形狀。 為製備該配方，首先使用技藝中已知的方法，將構成 含藥物型組成物與水膨脹性組成物之組成成份混合或摻 合。如見Lachman等人之“工業製藥學理論與操作”乙書(Lea & Febiger公司於1986年出版）。例如，首先可摻合該含藥物 型組成物的一部份組成成份，然後進行濕式粒化作用，加 以乾燥、碾磨，然後在製錠之前與附加的賦形劑摻合。可 使用類似的方法，以形成水膨脹性組成物。 在含藥物型組成物的粒化作用期間，當PE〇(p〇lyoxy ίο WSR-N80及平均分子量為2〇〇,〇〇〇)用於高剪切粒化方法中 時’觀察到PEO部份熔化，此係歸因於pE〇i65_7(rc的低 熔點。因此，當PEO用於高剪切粒化方法中時，一般較佳 使用較低的葉輪速度及/或採用較短的粒化時間。同時，在 粒化作帛月il |乙無摻合步驟—般較佳在低剪切混合器中完 15 成4如V摻合裔或料斗式摻合器。對於刚^的含量為 5%以上之換合物而言，較佳❹-種直接換合-碾磨-摻合 及[製方纟具有適宜的流動與壓縮性質之均質捧合 物，亦即毋需進行粒化作用。 一旦將組份物質適宜 20 地混合之後，藉由技藝中所熟知 的矛王序形成核心。例如， 曰认入-仏… 成旋劑形式的核心，將所欲 買的含樂物型組成物置於— 微敲實作用而使其平敕。/旋機中，及藉由壓製機的輕 物，及藉由壓製作用：成::：添加所欲量的水膨脹性組成 先添加水膨脹性組成物，：：。任擇地’可在壓錠機中首 …、谈添加含藥物型組成物。用於 20 200404580 壓製錠劑核心的力量，將依劑型的尺寸以及該組成物的可 C縮性與流動性質而定。所用的壓力較佳在製錠作用之後 產生強度至少為3 Κρ/平方公分之一錠劑，強度更佳介於3 至20 Κρ/平方公分之間。 5 在製造包含ΡΕ〇的配方核心之製程期間，通常觀察到 ΡΕΟ在製錠工具模的表面空間之間進行某種程度的流動， 而造成稱作“隆起”之劣化現象。在隆起的極端個案中，所 形成的錠劑核心在錠邊緣形成一升高的稜邊。因此，在該 錠劑核心的加工處理期間，一般較佳將壓製力量降低至一 10適宜數值，藉此減少隆起及同時保有充分的錠劑硬度及脆 性。更佳使用新或拋光的製錠工具。一般而言，若降低壓 製力量，將因而降低錠劑的硬度，及所形成鍵劑的脆性較 玎能增加。然而，觀察到包含ΡΕ0的錠劑之脆性，一般足 以讓該錠劑承受塗覆操作期間所發生的滾動過程。 15 在形成該核心之後，施用塗層。該塗層應具有充分的 高透水性，藉此藥物可在所欲的時間範圍内輸送；及具有 高的強度’同時谷易製造。選擇一透水性數值，藉此控制 水進入核心的速率，及因而控制藥物輸送至使用環境之速 2〇率。當需要i^：^PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的鹽 類時，低溶解度與高劑量之組合使其較佳採用一種高渗= 性塗層，以達到所欲的藥物釋出靡型及同時將鍵劑維持於 料受的小尺寸。需要高的強度，以在核心吸水膨脹時確 保塗層不會破裂而導致核心内容物以未受控制的方式輸送 21 200404580 至使用環境。塗層必須以高的再製性與產量而輕易地施用 至劑型上。再者，塗層在含藥物型組成物的釋出持續時間 必須具有非溶解性與非侵蝕性，一般意謂著其具有充分的 水不溶性，藉此藥物實質上全部經由輸送口輸送，而非經 5 由通過塗層的滲透作用輸送。 如上述，該塗層具有高透水性，以快速地將水吸收至 核心中，及因此快速地釋出該含藥物型組成物。可藉由將 所製備的配方放置在40°C恆溫及75%恆定相對濕度的環境 室中之一開放容器中，而獲得塗層透水性之相對量度。藉 10 由將劑型重量相對於時間繪圖所得之乾燥劑型的重量增加 的起始速率，除以劑型表面積，而得稱作“水通量（40/75)” 之一數值。已知個別配方的水通量（40/75)係塗層透水性之 一個有用的相對量度。就本發明的一個較佳實施例而言， 特別當藥物的快速釋出作用係所欲者時，塗層的水通量 15 (40/75)至少為Ι.ΟχΗΤ3克/平方公分·小時。 亦如上述，該塗層需要高的強度，以當核心自使用環 境中吸水而膨脹時，確保塗層不會破裂。可藉由將錠劑配 方置於一含水基質中10至24小時，容許該核心吸水、膨脹 及釋出藥物至基質中，而獲得塗層強度之相對量度。然後 20 可在硬度測試器上測試膨脹後的配方。將配方置於測試器 中，藉此其輸送口面對壓製板的一側。然後量化使塗層破 裂所需之力量，其係以Kp為測量單位。然後將所測得的破 裂力量除以垂直於所施用力量之劑型的最大截面積，而計 算塗層的耐用性。在本發明的一個較佳實施例中，塗層的 22 200404580 耐用性應至少為1 Kp/平方公分，較佳至少為2 Κρ/平方公 ， 分，及最佳至少為3 Κρ/平方公分。 ·· 具有該等所欲特性的塗層包含親水性聚合物，諸如塑 _ 化與未塑化的纖維素酯類、醚類及酯-醚類。特別適用的聚 5 合物包括CA、纖維素乙酸丁酸酯及乙基纖維素。特佳類型 的聚合物包括乙醯基含量為25%至42%之纖維素乙酸酯。較 _ 佳的聚合物為乙醯基含量為39.8%之CA ;及特別是美國田 · 納西州金士堡（Kingsport)的伊士曼（Eastman)化學公司所生 產之CA 398-10，其平均分子量約為40,000道爾頓。乙醯基 10 含量為39.8%之另一種較佳的CA，係平均分子量高於約 45,000之高分子量CA，及特別是平均分子量據報導約為 50,000道爾頓之CA 398-30(伊士曼（Eastman)化學公司）。 以習知方式進行塗覆製程，首先形成一塗覆溶液，然 後藉由浸塗、流化床塗覆或較佳藉由盤式塗覆作用而塗覆 15 之。因此，所形成的塗覆溶液包括塗層聚合物與一溶劑。 適用於上述所提及的纖維素聚合物之溶劑，包括丙酮、乙 # 酸曱基酯、乙酸乙基酯、乙酸異丙基酯、乙酸正-丁基酯、 曱基異丁基酮、曱基丙基酮、乙二醇單乙基醚、乙二醇乙 酸單乙基酯、二氯曱烷、二氣化乙烯、二氯化丙烯、硝基 20 乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、及其 — 混合物。特佳的溶劑為丙酮。塗覆溶液典型地含有約3重量 - %至15重量％的聚合物，較佳約5重量％至10重量％，最佳約 7重量％至10重量％。 在聚合物在用以形成該塗層的條件下維持實質溶解狀 23 200404580 態及該塗層維持透水性及保有充分的強度之前提下，塗覆 办/夜可進步包括任一量之造孔劑、非溶劑或塑化劑。造 孔劑及其用於製造塗層之用途係述於第5,612,〇59號與第 5,698,22(h虎美國專利，其揭露内容在此完整地併入本案以 5為參考資料。適宜的造孔劑包括聚乙二醇(PEG)、PVP、 PEO、HEC、HPMC，及其他水溶性纖維塑料、水溶性丙烯 酸酯或甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸及各種共聚物，及該等水 溶性與水膨脹性聚合物的混合物。腸内吸收性聚合物諸如 CAP與HPMCAS亦涵蓋於該類型的聚合物中。特佳的造孔 10劑為平均分子量自1000至8000道爾頓之聚乙二醇(peg)。特 佳的聚乙二醇之平均分子量為3350道爾頓。當使用聚乙二 醇作為造孔劑時，CA ·聚乙二醇的重量比例應自約6.5 : 3.5 至9 : 1。 一般在塗覆溶液中較佳添加非溶劑。“非溶劑，，一詞係 15指添加至塗覆溶液及實質上溶於塗覆溶液中之任一物質， 及其降低一或多種塗層聚合物於溶劑中之溶解度。一般而 言，非溶劑的作用係將多孔性賦予所產生的塗層。多孔性 塗層所具有的透水性，高於具有相同組成之相等重量的非 多孔性塗層。可藉由以漸增方式在塗覆溶液中添加候選非 2〇溶劑直至變成混濁為止，而評估一特定的候選非溶劑物質 之適用性與用量。若在至高約塗覆溶液的50重量％之任一 添加水平皆未發生混濁現象，則其一般不適於作為非溶 劑。當觀察到混濁現象時，其稱作“混濁點”，用於最大孔 隙度之適宜的非溶劑水平，係剛好低於混濁點之量。若所 24 :者係較低的孔隙度，可依所欲者降 覆溶液中之非溶劑濃度係造成…虽塗 聰以上時，可製得適宜的塗層。的非溶劑濃度之約 適宜的非溶劑包括在溶劑中具有可突 低塗層聚合物於溶财的溶解度之物/ 及降 依所選擇的溶劑與塗層聚合物而定。在二劑係 性塗覆溶劑諸如丙酮或曱一之情 劑包括水、甘油、乙二醇及其低冷 !，_道糊、丙二醇及其低分子量寡=:物(如低於約 10 咚刀千里养聚物（如低於約丨〇〇〇

道爾頓）、⑽醇類諸如甲醇或乙醇、乙_旨、㈣P 般而。為取大化造孔作用，非溶劑的揮發性應近 似或低时覆雜的溶劑，軌在塗難狀溶劑的最初 揮發期間’具有；L量的非溶劑留存以造成離層作用之發 15 生在D午夕If况下’虽使用諸如丙嗣作為塗覆溶液的溶巧 時’水係一種適宜的非溶劑。就包含7重量。/。的CA盘3重1 %的腦之丙騎液㈣，麵境溫度㈣約為23重^ 。的水口此可藉由變化水濃度至至高接近混濁點，而 控制孔隙度及進而控制透水性。就所包含的ca與咖油濃 20 度約為1〇重量％之丙調溶液而言，所欲者係該塗覆溶液含 :至少4重量％的水，以製得—適宜的塗層。當所欲者係較 南的孔隙度及因而較高的透水性時，塗覆溶液應含有至少 約15重量％的水。 田使用CA 398’時，CA : pEG 335():水之例示性塗 復冷液重里比例為7:3:5、8:2:5及9:1:5，而溶液的剩餘部份 25 200404580 包括一溶劑諸如丙酮。因此，例如在CA : PEG 3350 :水的 - 重量比例為7:3:5之一溶液中，CA構成7重量％的溶液，PEG 3350構成3重量％的溶液，水構成5重量％的溶液，及丙酮構 成所剩餘的85重量％。 5 較佳的塗層即使在乾燥狀態（在輸送至含水的使用環 境之前），一般亦具有多孔性。“多孔性”一詞係指該塗層的 ’ 乾燥狀態密度低於非孔性塗層物質的密度。“非孔性塗層物 - 質”一詞係指藉由使用未含有非溶劑或含有製造一均質塗 φ 覆溶液所需之非溶劑的最低量之一塗覆溶液，所形成之一 10 塗層物質。乾燥狀態塗層所具有的密度低於非孔性塗層物 質密度的0.9倍，及更佳低於0.7倍。 該塗層亦可為不均齊的，意謂著在整個塗層厚度上存 在一密度梯度。一般而言，塗層的外表面之密度高於最接 近核心的塗層。 15 該塗層可選擇性地包含一種塑化劑。塑化劑一般使得 塗層聚合物膨脹，藉此降低該聚合物的玻璃態轉化溫度， · 增加其撓性與勃性，及改變其滲透性。當塑化劑為親水性 時，諸如聚乙二醇，其一般增加塗層的透水性。當塑化劑 ， 為疏水性時，諸如苯二甲酸二乙基酯或癸酸二丁基酯，其 20 一般降低塗層的透水性。 ' 核心外圍的塗層重量依組成物與塗層孔隙度、配方之 · 表面積相對於體積的比值及所欲的藥物釋出速率而定，但 一般應以未塗覆的核心重量為基礎之約3重量％至30重量％ 之一量存在，較佳自8重量％至25重量％。然而，一般以至 26 200404580 少約8重量％的塗層重量為較佳者，藉此確保可靠性能所需 之充分強度，及更佳為大於約13重量％之一塗層。 雖然以CA、PEG及水為主的塗層產生極^吉果，在塗 層具有所需的高透水性、高強度及溶液製造之性質組合^ 5前提下，可使用藥學上可接受的其他物質。再者，科塗 層可為密實、不均齊、具有一或多個密實層及_或多個多 孔層，如第號與第Μ%，·號美國專利所述，其 揭硌内谷在此完整地併入本案以為參考資料。 5亥塗層可包括連通塗層内部與外部之至少一個輸送 10 口 ’以料含藥物型組成物釋出至配方的外部。輸送口的 數目可自至少1個至約1G個以上不等。應在塗層鄰近該含藥 物频成物之-側上形成至少一個輸送口，藉此該組成物 可藉由水膨脹性組成物的膨脹作用，而自輸送口擠出。輸 送口可為藥物顆粒之尺寸（亦即直徑約i微米至約1〇〇: 15米2可為直徑至多為5，_微米之孔。該等輸送口的形狀 可貝貝上為環狀、狹縫形式或其他習知形狀。可藉由塗覆 摘機械或加熱方式，或以—光束(如雷射）、粒子束或其他 南能光源形成輸送口，或可藉由弄破該塗層的一小部份而 在原地形成輸送口。亦可藉由侵水溶性物質塞之作 20用，或藉由將-核心凹痕上的塗層最薄部份弄破，而在原 地形成輸送口。另外，該輸送口可包括在塗覆製程期間所 形成之大量的孔洞與孔隙，如第5,612，G59號與第5,698,22〇 $美國專利所揭露，其揭露内容在此完整地併人本案以為 蒼考資料。藉由輸送口所暴露之核心的總面積總計少於約 27 200404580 5%，及一般少於約1%。 特佳者係具有一個輸送口的SCT配方，因其等較可能 提供輸送作用起始前之時間遲滯，以及PDE4D抑制劑或其 藥學上可接受的鹽類之延長釋出作用。 5 本發明進一步提供用於治療由PDE4D同功酶所調節的 疾病與病況之方法，其包括對於需要該項治療之一病患， 以本發明的控制釋出型配方投予一治療有效量之一種 PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的一鹽類。PDE4抑制劑較 佳包括化合物(R)-2-[4-({[2-(苯並[1，3]二噁茂-5-基氧)-吡啶 10 -3 -魏基]-胺基}-甲基）-3 -氟-苯氧基]-丙酸或其樂學上可接 受的一鹽類，或化合物2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(l-羥基-1-曱基 -乙基>苄基]-菸鹼醯胺或其藥學上可接受的一鹽類。 可依據本發明的方法治療之較佳疾病與病況係選自下 列群中： 15 (a)選自下列群中的發炎性疾病與病況：關節發炎、風 濕性關節炎、風濕性脊椎炎、骨關節炎、發炎性腸道疾病、 潰瘍性結腸炎、慢性血管球性腎炎、皮膚炎及克羅恩氏 (Crohn)病； (b) 選自下列群中的呼吸性疾病與病況：氣喘、急性呼 20 吸窘迫徵候群、慢性梗阻性肺病、支氣管炎、慢性梗阻性 氣道疾病及碎肺病； (c) 選自下列群中的感染性疾病與病況：敗血症、敗血 性休克、内毒素性休克、格蘭氏陰性敗血症、毒性休克徵 候群、因細菌、病毒或真菌感染引起的發燒與肌肉疼痛、 28 2004045»^ 流行性感冒； ⑷選自下列群中料疫性疾病與病 尿病、全身性紅斑狼瘡、移植物相對於 移植物排斥仙、多發性硬化症由 及 皮 况：自體免疫性糖 宿主之反應、異源 癬及過敏性鼻炎； 10 ⑷選自下列群中的其他疾 再灌注損傷、感染或惡性腫瘤之_=-雜疾^ 不全徵候群(AIDS)之次發性惡病/ 質、人類免劣 剛之感染或娜相群）人類免疫不全⑹ 組織之形成、___=)鳥狀形成、《

可依據本發明的方H療之較佳 急H啤吸箸迫徵候群、慢性梗阻性肺 梗阻性氣道疾病及矽肺病。 疾病與病況為氣喘、 病、支氣管炎、慢性 15 20 ，、型地，構成本發明的控制釋出型配方之·鱗 劑或古其藥學上可接受的鹽類之劑量，係每日削丨微克至 5〇.〇耄克/公斤體重’較佳每曰約 母H、、勺5·0彳政克至約5·0毫克/公> 體重’更佳每日制.0微克蝴騎克/公斤體重，及㊉ 每日約20.0微克至約0.5毫克/公斤體重。然而，該一般劑」 範圍可能依所治療病患的年齡與體重、所投予的特； PDE4D抑糊、並行療法(若存在之情況)之性冑與類型、^

療的頻率與所欲的效應等，而有所變異。用於一特定病患 的劑量範圍與最佳劑量之判定，係位於獲益於本揭露内^ 的嫻熟技藝者之能力範圍内。 本發明進一步提供降低PDE4D抑制劑療法在一哺乳類 29 200404580 動物中所引發㈣心及/或催吐效應之方法，其包括對於該 。南乳類動物投予本發明的控制釋出型配方形式之pde4d抑 制劑。適用於該方法之較佳的服4抑制劑包括具下列結構 式（I)與(la)之化合物及其藥學上可接受的鹽類。 本餐明進-步提供Tmax約大於1.5小時之控制釋出型 藥學配方。介於約3小時至6小日寺之間的丁腿係一般較佳 者；而介於約12小時至18小時之間的丁max係特佳者。在此 所用的Cmax與Tmax等詞，係自血漿濃度相對於時間廓型所 獲得之熟知的藥物動力學參數。 1〇 树明進—步提供在約U小時在活體#出少於約80% 的PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的鹽類之控制釋出型配 方。一般較佳者係在約3小時至6小時之期間，在活體釋出 大於約80%的PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的鹽類之釋 出作用；特佳者係在約12小時至18小時之期間，在活體釋 15出大於約80%的PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的鹽類之 釋出作用。 ~ 本發明進一步提供在約1·5小時在試管中釋出少於約 80%的PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的鹽類之控制釋出 型配方。 20 *發明進一步提供控制釋出型配方，其在PDE4D抑制 劑或其藥學上可接受的鹽類起始釋出前之活體輸送作用的 時間遲滯，係介於約〇·5至約4小時之間。—般以介於約〇5 至約2小時之間的活體時間遲滯為較佳者。 · 本發明進一步提供控制釋出型配方，其在？〇]^4〇抑制 30 200404580 劑或其藥學上可接受的鹽類起始釋出前之試管中輸送作用 的時間遲滯，係介於約〇.5至約4小時之間。一般以介於約 0.5至約2小日寺之間的試管中日寺間遲滞為較佳者。 本發明進一步提供化合物⑴的SCT控制釋出型配方， 5其〇麵相對於Tmax之比值小於約4〇。具有介於約15與4〇 之間之Cmax相tj·於Tmax比值之化合物⑴的SCT控制釋出 型配方，係一般較佳者；介於約15與20之間之Cmax相對於 Tmax比值係特佳者。 雖然在本發明的控制釋出型配方與方法中可使用任一 H)種PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的鹽類，一般較佳的 p麵抑制劑包括包括化合離>2·[4.似[UM 茂基氧Ρ比。定I縣]-胺基曱基)·3|苯氧基]-丙酸及 Μ-氟笨氧細仰姻曱基_乙基)_节基]_於驗酿 胺，亦即分別具結構式(1)與㈨之化合物，及其藥學上可接 15 受的鹽類。 '、 20

可依據嫻熟技藝者所知之習知製傷方法，或更方便 依據下列第1流程圖中所概述者，製備具結構式(I)之較佳 腦犯抑軸或其藥學上可接受_貞。具結構式(Ia)之 外的較佳PDE4D抑制劑’可依據共同讓渡的第6,38〇,218, 吳國專利所揭露者加以製備，其揭露内容在此完整地併, 本案以為參考資料。 J ϋ. 31 200404580

O F

(I) ο

F (la) 一種用於製備具結構式⑴的化合物之較佳方法，係說 明於下列第1流程圖中。用於製備菸鹼酸(III)及胺中間產物 (IV)之較佳方法，係分別說明於下列第2與3流程圖中。 0 32 200404580 第1流程圖 〇

在上述的第1流程圖中，在一種偶合劑諸如1，1’-羰基二 咪唑(CDI)、1 -(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC) 5 或1，3-二環己基碳化二亞胺（DCC)及一種有機鹼諸如三乙 基胺之存在下’ 2-(苯並-[1，3]-二°惡戊-5 -基氧）-於驗酸(III) 與(R)-2-(4-胺基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲基酯鹽酸鹽（IV) 縮合。該縮合作用較佳在環境溫度及典型地在一種非質子 溶劑諸如N，N-二曱基甲醯胺或二氯甲烷中達成。然後，依 10 此方式所形成的曱基酯（II)在一種質子溶劑（較佳為曱醇或 33 200404580 四氫呋喃/曱醇混合物）中，以含水鹼例如氫氧化鋰或氫氧化 鈉加以皂化，而得具化學式（I)的化合物。 具化學式（I)的化合物之藥學上可接受的鹽類較佳為鹼 加成鹽類，及可依據習知方法製備之。例如，較佳的鹼加 5 成鹽類之製備，係藉由將化合物⑴與一化學計算量之一種 適宜的有機或無機鹼接觸，而得對應的驗加成鹽類。本發 明的無機鹼加成鹽類包括但不限於鋁、銨、鈣、銅、鐵、 亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉及鋅鹽。在所述的無機 鹼加成鹽類中之較佳者為銨；鈉與鉀之鹼金屬鹽類；鈣與 10 鎂之鹼土金屬鹽類。自無毒性有機鹼所衍生之具化學式(I) 的化合物之鹽類，包括但不限於一級、二級與三級胺之鹽 類；經取代的胺類包括天然存在之經取代的胺類；環胺； 及驗性離子交換樹脂，如精胺酸、甜菜驗、咖啡因、氯普 魯卡因（chloroprocaine)、膽驗、N，N’-二苄基乙撐二胺（苄 15 星）、二環己基胺、二乙醇胺、二乙基胺、2-二乙基胺基乙 醇、2-二曱基胺基乙醇、乙醇胺、乙撐二胺、N-乙基嗎啉、 N-乙基嘬啶、還原葡萄糖、葡萄糖胺、組織胺酸、哈胺 (hydrabamine)、異丙基胺、利多卡因（lidocaine)、離胺酸、 葡曱胺、N-甲基還原葡萄糖、嗎啉、嗫嗉、聚胺樹脂、 20 普魯卡因（procaine)、嗓σ令、可可鹼、三乙醇胺、三乙基胺、 三曱基胺、三丙基胺及三-(羥基甲基)-曱基胺（胺基丁三醇）。 具化學式（la)的化合物之藥學上可接受的鹽類較佳為 酸加成鹽類，及可依據習知方法製備之。例如，較佳的酸 加成鹽類之製備，係藉由將化合物(la)與一化學計算量之一 34 200404580 種適宜的無機或有機酸接觸，而得對應的酸加成鹽類。無 機酸加成鹽類例如可包括氫氣酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及 磷酸加成鹽類。有機酸加成鹽類例如可包括乙酸、苯磺酸、 檸檬酸、反式丁烯二酸、酒石酸及曱苯磺酸加成鹽類。 5 用於製備菸鹼酸中間產物（III)之較佳方法，係說明於 下列第2流程圖中。

第2流程圖 OH

在上述的第2流程圖的第1步驟中，在一種無機鹼諸如 10 碳酸鉀或碳酸鉋的存在下，2-氯-菸鹼酸乙基酯與苯並[1，3] 二噁茂-5-醇（芝麻酚)縮合。該縮合作用典型地在升高的溫 度及在一種非質子溶劑諸如二曱基甲醯胺、四氫呋喃或二 噁烷中達成。該縮合作用較佳在位於迴流的二噁烷中之碳 酸鉋的存在下完成。在第2流程圖的第2步驟中，最方便係 15 措由自2 -氯-於驗酸乙基S旨與苯並[1，3 ]二σ惡戊-5 -醇的縮合 作用所產生之(III)的乙基酯先質之原地水解作用，製備菸鹼 酸中間產物(III)。然而，嫻熟技藝者將瞭解若為所欲及/或 35 200404580 適宜者，可在一分開的步驟中分離與水解(III)的乙基酯先 質。 用於製備胺中間產物（IV)之較佳方法，係說明於下列 第3流程圖中。 5 第3流程圖

在上述的第3流程圖中，2-氟-4-羥基苯曱腈經由所謂的 水信（Mitsunobu)反應而與甲基（S)-(-)-乳酸酯縮合，而得苯 甲腈(V)。該縮合作用典型地在一種脫水劑例如一化學計算 10 量的一種重氮羧基化合物（諸如偶氮二羧酸二乙基酯）及一 種膦（例如三苯基膦）之存在下完成。該反應係於一種反應惰 性、非質子溶劑諸如四氫吱喃中完成。然後，較佳在一種 質子溶劑諸如曱醇中，藉由氫氧化鈀之催化性氫化作用， 將依此方式形成的官能化苯曱腈（V)還原。所產生的游離 36 胺，最方便地係以其酸加成鹽類形式分離。較佳的酸加成 鹽類包括鹽酸鹽（IV)。可依據已知方製備酸加成鹽類，包括 較佳的鹽酸加成鹽類(IV)。較佳在至少i莫耳當量的鹽酸之 存在下，藉由進行苯甲腈（V)的催化性氯化作用，而製備較 佳的鹽酸加成鹽類(IV)。 化學合成作用 芩照上述第1、2與3流程圖所述之合成作用中，使用下 歹J貝例中的中間產物而製備化合物⑴。鏗於本發明，其他 的合成作用變化將為嫻熟技藝者所知或所明瞭的。所有的 反應物皆以商品取得，除非另外說明之。 第1例 2-(苯並[1，3]二噁茂基氧)_终鹼酸肌^

(III) 在…k的〜。惡烧(40毫升）中混合2•氯_菸鹼酸乙基酯 (1〇克）、本並[1，3]二°惡茂Ι醇（芝麻S分，8·2克)及碳酸铯(21 克）將所產生的衆狀物加熱至迴流達16小時。在另-個燒 杯中在加/皿之下，將氫氧化經（I2·9克)溶於水(8〇毫升）中， 200404580 然後添加至迴流狀態的混合物中，及再加熱4小時。將混合 物冷卻至環境溫度，然後在真空中濃縮以除去二噁烷。逐 滴添加濃鹽酸直至pH值為3。然後以乙酸乙酯（7x100毫升） 萃取酸化後的溶液，而得粗製產物，其自乙酸乙酯中再結 5 晶而得純化的標題化合物（10.8克）。

】HNMR (CD3〇D): (5 8.28 (dd，J=8與2 Hz，2H)，7.13 (m5 1H)，6.79 (d，J=8 Hz，1H)，6.62 (s，J=2 Hz，1H)，6.53 (dd，J=8 與2 Hz，1H)，5.95 (s，2H)。 第2例 10 (R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸曱基酯(V) Η3\

ch3 (V)

在室溫中，在2-氟-4-羥基苯曱腈（0.2克，1.5毫莫耳）、 曱基（S)-(+乳酸酯（0.14毫升，1.5毫莫耳）及三苯基膦（1.15 15 克，4.4毫莫耳)於四氫呋喃中之經擾拌的一溶液中，逐滴添 加偶氮二羧酸二乙基酯。該混合物於室溫中攪拌過夜，以 乙酸乙酯加以稀釋，及依序以稀釋的氫氧化鈉水溶液、稀 釋的鹽酸水溶液、鹽水加以清洗，及以硫酸鈉乾燥。然後 在真空中汽提除去溶劑。所得的油以二乙基醚加以清洗， 20 及濾出沈澱物。將母液吸附於矽膠上，然後藉由閃蒸管柱 層析法(20%二氣甲烷/己烷）純化該產物，而得0.12克粉紅色 38 200404580 油（36%產量）。 ^NMR (CDC13)： 5 7.51 (t? J=7.5 Hz? 1H) ^6.71 (d? J=9 Hz，1H)，6.67 (d5 J=10 Hz, 1H)，4.78 (q5 J=7 Hz, 1H)，3.77 (s5 3H)，1.64 (d5 J=7 Hz, 3H)。 5 第3例 (R)-2-(4-胺基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸曱基酯鹽酸鹽(IV)

(IV) 在200毫升甲醇中，將第2例的標題化合物（6.5克，29 10 毫莫耳）與氫氧化鈀(900毫克）及2.5毫升濃鹽酸混合，及氫 化18小時。將混合物過濾通過矽藻土，藉由乙醇（lx 1〇〇毫 升）的共沸蒸餾作用加以濃縮，及於真空中濃縮而得一固體 物。將該產物懸浮於100毫升的二乙基醚中，加以過濾與乾 燥而得7.5克(98%產量）標題化合物。 15 4 NMR (CDC13) ·· 5 7.41 (t，J=8 Hz，1H)，6.90 (br， 2H)，6.58 (m，2H)，4.69 (q5 J=7 Hz，1H)，4.00 (s5 2H)，3.71 (s，3H)，1.56 (d，J=7 Hz，3H)。 第4例 (R)-2-[4-({[2-(苯並[1，3]二噁茂-5-基氧）-吡啶-3-羰基]-胺 20 基卜甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸〒基酯(II)

39 200404580

在14公升的二氯甲烧中，將第1例的標題化合物(221·ι 克，〇.857莫耳）、第3例的標題化合物(226.0克，〇·857莫耳） 5 1-經基苯並三嗤（127.3克，0.943莫耳）、Nhn,_(3、_二甲 .基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽（181〇克，〇9幻莫耳）及二乙 基胺〇19.2毫升，86.6克，〇·857莫耳)混合’所得的混^ 於至溫中授拌過夜。該混合物以水㈤公升）清洗，過㈣ 過石夕藻土，及以脫色性活性炭處理之1硫酸鎂乾料、、θ 1〇合物，過濾通過矽藻土，及於真空中^ T /辰鈿而得一固體物。

將該產物懸浮於2.5公升的二乙基㈣，及於環境溫度騎 過仗。過慮收集該固體物，而得347 3克(87%產量）標題化 合物。 MS (M/Z) : 469 (Μ+ +1，2〇)，455 (Μ+ % 15 ΜΙΜ. ()2 [4 ({[2 (笨並惡茂基氧幾基], 基卜甲基)-3-氟、笨氧基]-丙酸⑴ 40 200404580

(i) ^ 在冰浴冷卻之下，將第4例的標題化合物（344.0克， φ 0.734莫耳)與1N氫氧化鈉（1.47公升）緩慢地混合，接著與曱 5 醇（5.18公升）混合。該混合物於室溫中攪拌過夜，然後以3 公升的水稀釋之。該混合物於冰浴中冷卻，然後緩慢地逐 滴添加735毫升的2N鹽酸。收集固體物，溶於7公升的二氯 曱烷中，及以鹽水（1x2公升）清洗該溶液。以硫酸鎂乾燥該 溶液，過濾通過矽藻土，及於真空中濃縮而得一固體物， 10 其自2.5公升的乙腈中再結晶。製得276克的粗製產物。將 該固體物漿化於2.76公升己烷/830毫升乙酸乙酯/140毫升 馨 曱醇之一混合物中，及進行迴流30分鐘。在冷卻之際，收 集該固體物，以己烷清洗，及乾燥而得253.6克（76%產量） . 標題化合物，熔點151-152.5°C。 15 C23H19FN207經分析計算為：碳：60.79，氫：4.2卜氮： 6.16。測得：碳：60.86，氫：4.35，氮：6.15。 iHNMRCCDClJ: 5 8.59(dd，J=2與8 Hz，1H)，8.31 (t， J=6 Hz，1H)，8.21 (dd5 J=2與5 Hz, 1H)，7·30 (t5 J=8 Hz, 1Η)，7·12 (dd，J=5與8 Hz，1Η)，6·81 (d，J=8 Hz，1H)，6.61 (m， 41 200404580 3H)，6.00 (s，2H)，4·74 (q，>7 HZ，1H)，4.63 (d5 J=6 Hz， 2H)，1.64 (d，J=7 Hz，3H)。 藥學配^ 可依據前述WO 01/47500所揭露之通用方法，製備本發 5明的控制釋出型配方。該等配方之特定製備作用，包括其 特定的較佳實施例，係詳述於下列實例中。 第la例 如下製備包含(R)-2-[4_({[2-(苯並[1，3]二噁茂-5_基氧)_ 吡啶-3-羰基]-胺基卜曱基苯氧基]-丙酸⑴之本發明 10 配方的1毫克與10毫克錠劑。 含藥物型組成物 將（R)-2-[4-({[2-(苯並[1，3]二噁茂-5-基氧）-吡啶-3-羰 基l·胺基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸(I)、聚乙烯化氧（美國密 西根州米德蘭（Midland)的道氏（Dow)化學公司之Polyox 15 WSR N80)、乳糖Fast-Flo 316(美國威斯康辛州巴拉布 (Baraboo)的Foremost Farms USA公司）及經基丙基纖維素 (美國達拉威爾州威明頓（Wilmington)的阿奎隆(Aqualon)公 司之Klucel EF)之一摻合物，於V-摻合器（美國賓州東史崔 德堡（East Stroudsburg)的派特森-訊利（Patterson-Kelly)公司） 20 中混合30分鐘，直至獲得一均質摻合物為止。該摻合物然 後在一個SP1高剪切混合器（美國馬里蘭州哥倫比亞 (Columbia)的尼洛(Niro)公司Aeromatic部門）中進行粒化， 加以濕磨，及於盤式混合器中乾燥過夜，及於V-摻合器以 硬脂酸鎂加以潤滑。 42 200404580 脹性組成物 . 藉由混合聚乙烯化氧(Polyox WSR凝結劑等級）、氯化 鈉粉末及第40號紅色沈澱顏料（美國紐澤西州南普蘭菲爾 德（South Plainfield)的 Sensient Pharmaceutic Technology 公 5司）’而製造水膨脹性組成物。該混合物於於V-摻合器進行 乾式換合’而得一均質接合物。 化合物（I)的1毫克劑量配方之含藥物型組成物與水膨 服性組成物的配方，分別示於第1與2表中。以類似於1毫克 劑量的方式製備之化合物(I)的1〇毫克劑量配方，分別示於 10 第3與4表中。 第1表 1毫克劑量 含藥物型組成物（層重100毫克) 編3虎 成份 目的 批料(％) 毫克/旋劑 1 化合物⑴ PDE4D抑制劑 1.000% 1.00 2 PEO WSR N80 輸送劑 66.000% 66.00 3 乳糖Fast-Flo 316 稀釋劑 27.000% 27.00 4 HPC(Klucel E) 黏合劑 5.000% 5.00 5 硬脂酸鎂 潤滑劑 1.000% 1.00 總計 100.000% 100.000 43 200404580 第2表 1毫克劑量 水膨脹性組成物（層重50毫克) 編號 成份 目的 批料(％) 毫克/錠劑 1 Polyox WSR凝結 劑等級 膨脹劑 65.000% 32.50 2 氯化納 滲透劑 34.400% 17.20 3 第40號紅色沈澱 顏料 顏料 0.100% 0.05 4 硬脂酸鎂 潤滑劑 0.500% 0.25 總計 100.000% 50.000

5 第3表 10毫克劑量 含藥物型組成物（層重200毫克)

編號 成份 目的 批料(％) 毫克/旋劑 1 化合物⑴ PDE4D抑制劑 5.000% 10.00 2 PEO WSRN80 輸送劑 66.000% 132.00 3 乳糖Fast-Flo 316 稀釋劑 23.000% 46.00 4 HPC(Klucel E) 黏合劑 5.000% 10.00 5 硬脂酸鎂 潤滑劑 1.000% 2.00 總計 100.000% 200.000 44 200404580 第4表 10毫克劑量 水膨脹性組成物(層重1 毫克) 編號 成份 目的 批料(％) 毫克/錠劑 1 Polyox WSR凝結 劑等級 膨脹劑 65.000% 65.00 2 氯化納 滲透劑 34.400% 34.40 3 第40號紅色沈澱 顏料 顏料 0.100% 0.10 4 硬脂酸鎂 潤滑劑 0.500% 0.50 總計 100.000% 100.000 5 核心 含藥物型組成物與水膨脹性組成物係在一個哈塔 (Hata)多層壓録;機（美國賓州北杭亭頓(North Huntingdon)的 伊莉莎白哈塔(Elizabeth Hata)公司）上壓製成雙層錠劑核 心，其係藉由使用11/32英吋的標準圓凹板（SRC)平面工 10具，壓製用於化合物(I)的1〇毫克配方之2〇〇毫克含藥物型組 成物與1〇〇毫克水膨脹性組成物。藉由使用9/32英时的src 工具’壓製100毫克含藥物型組成物與5〇毫克水膨 物，而製備化合物⑴的丨毫克配方。 脹i且成 塗層 15 在一個維特(Vector) LDCS-20塗覆盤（美國愛荷華州美 利叩（Marion)的維特(Vect〇r)公司）中塗覆該錠創核心。⑽ 笔克（1笔克)錠劑的塗覆水平為30%重量/重量（45毫克），而 3〇〇笔克（1 〇耄克）錠劑的塗覆水平為重量/重量（6〇毫 克）。塗覆組份係示於第5表中，及製程條件係示於第6表 45 200404580 中。將經塗覆的錠劑置於45°C的盤式乾燥器中24小時，以 除去任何的殘餘塗覆溶劑。 第5表 塗層配方 編號 成份 批料(％) 1 純化後的水 5.000% 2 PEG 3350 2.000% 3 丙酮 85.000% 4 纖維素乙酸酯(398-10) 8.000% 100.000%

第6表 LDCS-20塗覆盤中之塗覆製程 製程參數 設定 設備 LDCS-20塗覆盤 批料尺寸 600-1000克 盤速度 20 rpm 製程空氣流量 30-40 cfm 入口空氣溫度 43〇C 出口空氣溫度 30°C 霧化/模式空氣 15 psi 喷灑速率 20克/分鐘 輸送口 10 使用一個雷射鑽孔單元或一個具有0.9毫米鑽頭的壓 鑽機，在錠劑的含藥物型組成物側的塗層上，以雷射鑽通 一個直徑0.9毫米的輸送口。雷射鑽孔單元的製程參數示於 46 200404580 下列第7表。 第7表 化合物⑴配方 雷射鑽孔參數 製程參數 設定 光罩 7.5毫米 光罩位置 540毫米 縮小作用 8.33 HV水平 5 起始激發 15 Hz 鑽孔重複次數 14 鑽孔總數 15 化合物（I)配方之試管中的性能

本發明的SCT控制釋出型配方之卓越屬性，係在於以 一控制方式將PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的鹽類輸送 至一使用環境中。可採用嫻熟技藝者所熟知之試管中溶解 10 試驗，以測定一劑量配方是否提供一控制釋出廓型。如下 揭露該溶解試驗之一實例。該溶解試驗的其他實例，係揭 露於前述的WO 01/47500中。 使用USP裝置11(美國喬治亞州雀斯霍斯(Chatsworth)之 Hansen Research Corp.公司或美國紐澤西州布隆斯威克 15 (Brunswick)之Distek有限公司），測定含有化合物(I)之1毫克 與10毫克SCT控制釋出型配方的溶解作用（對於1毫克配方 而言，葉輪係於500毫升的10 mM磷酸鉀緩衝液中以50 rpm 旋轉；對於10毫克配方而言，則於900毫升的10mM磷酸鉀 47 200404580 緩衝液中）。藉由逆相HPLC測定化合物⑴的溶解量。溶解 廓型展現約2小時的時間遲滯，接著近似零級的釋出作用及 約80%的化合物（I)於12小時内溶解。第1圖顯示1毫克與10 毫克配方的平均釋出速率。 5 第1圖 1毫克與10毫克配方的溶解數據 200080604020 1 1

12 時間（小時） 18 -1毫克錠劑（基質為pH 6. 8的緩衝液） -Θ-10毫克錠劑（基質為pH 6. 8的緩衝液） 24 第2圖顯示得自pH交叉試驗之數據。採用pH交叉試 10 驗，以模擬本發明的SCT配方自胃通過小腸之活體（生理) 暴露條件。在pH交叉試驗中，將錠劑置於pH值為1.2之不含 酵素的模擬胃液中2小時，然後移至pH值為6.8的磷酸鹽緩 衝液中。結果顯示在pH值為6.8的緩衝液與pH交叉溶解試驗 之間，並無顯著的釋出廓型變化。 15 一#-10毫克錢劑（基質為ρΠ 6 8的緩衝液） 10毫克從劑（基質為pH交又）

ίο 200404580

σ 4刀⑴的1毫克控制釋出型配方之作 =基_值的—㈣彻數據。來自1毫克配方之化 (顺管中溶解作用，實質上與溶解 =:)在。Η值為h2的模擬胃液中量:、: 方中的剩餘量，及自起初的存在里^ 因，在於化合物咸去。採用該程序」 溶解期間維持沈降條^ &的师之溶解度較低，及無:

49 200404580 第3圖 1毫克錠劑之作為pH值的一函數之溶解數據 %邀姨忘(1)蓉命^ 120.0 100.0 80.0 60.0 40.0 20.0 0.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 時間（小時） 第4圖顯示化合物（I)的10毫克控制釋出型配方之溶解 5 數據。來自10毫克配方之化合物(I)的試管中溶解作用，實 質上與溶解基質的pH值無關。 第4圖 10毫克錠劑之作為pH值的一函數之溶解數據 ο 20. .0.0.0.0.0 00.80.60.40.20. ο 0.

一·-pH 1.2 (SGN) 一♦一未經緩衝的水 —#~ρΠ 6.8(磷酸鹽緩衝液） 一Α·— pH 7.4(磷酸鹽緩衝液） 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 時間（小時） 200404580 第2a例 如下測定塗層重量對於本發明的控制釋出型配方的溶 解作用之衫響。如上述第la例所述，製備含有化合物(I)的 1 〇毫克劑型錠劑。 在一個維特(Vector) LDCS-20塗覆盤中塗覆該錠劑核 心’及在9.4%重量/重量及17.2%重量/重量之塗覆水平取 樣。塗層組份係示於第8表中。第2a例中之纖維素乙酸酯相 對於PEG-3350的比例為9 :卜而第ia例為8 : 2。 第8表 塗層配方 編號 成份 批料(％) 1 純化後的水 5.000% 2 PEG 3350 1.000% 3 丙酮 85.000% 4 纖維素乙酸酯(398-10) 9.000% ---. 〜----- 100.000% 配方之試管中的性能 依據第la例所述之方法，測定第2&例所製備配方的溶 解作用。溶解廓型示於第5圖中，及顯示相較於9.4%塗覆配 15方而言’ 17.2°/❹塗覆配方的時間遲滯較長及釋出速率較低。 再者’相較於第la例所述的1〇毫克配方，9 : 1的CA/PEG-3350塗覆組成物所產生塗層的滲透性，低於8:2的CA/PEG-3350塗覆組成物所產生之塗層。類似地，7 : 3的CA/PEG-3350塗覆組成物所產生塗層的滲透性，高於8: 2的CA/PEG- 51 200404580 3350塗覆組成物所產生之塗層。有關塗層的釋出速率廓型 與滲透性作為CA/PEG-3350比例的一函數之該等觀察，係 與藉由掃描電子顯微鏡（SEM)分析所觀察到之塗層隨著 CA/ PEG-3350比例的增加而孔隙度較低及較為密實乙節相 符。 第5圖 10毫克錠劑的溶解數據(9: 1塗層）

時間（小時） 第3 a例 10 如下製備包含5宅克的2-(4-氟苯氧基)[4-(1-¾基-1-曱基-乙基)-苄基]-菸鹼醯胺(la)之本發明配方的SCT控制釋 出型配方。 含藥物型組成物 藉由混合2-(4-氟苯氧基)[4-( 1 -羥基-1 -甲基-乙基)-苄基]-菸鹼醯胺（la)、澱粉羥乙酸鈉（美國紐澤西州派特森 (Patterson)的Pennwest藥學公司之Explotab)、聚乙稀化氧（美 國密西根州米德蘭（Midland)的道氏（Dow)化學公司之 52 200404580

Polyox WSR-205)、木糖醇與繞甲基纖維素鈉之一粒化混合 物（美國伊利諾州湯姆森(Thomson)的Danisco Sweeteners& 司之Xyhtab 200)及硬脂酸鎭，而製備含藥物型組成物。將 更月曰酉夂鎮以外的所有組份摻合2Q分鐘，過篩通過如號網孔 篩，及再度摻合20分鐘。然後添加硬脂酸鎂，接著再摻合4 分鐘。化合物⑽的5毫克劑量配方之含藥物型組成物的配 方組份，係示於下列第9表中。

J9表 5毫克劑量 含藥物型組成物(層重200毫克) 編號 成份 目的 批料(％) 毫克/鍵劑 1 化合物(la) PDE4D 抑制劑 2.50% 5.00 2 Explotab 膨脹劑 7.50% 15.00 3 Polyox WSR-205 輸送劑 44.25% 88.50 4 Xylitab 200 稀釋劑/ 滲邊劑 44.25% 88.50 5 硬脂酸鎂 潤滑劑 1.50% 3.00 總計 100.000% 100.000

水膨脹性組成物 使用類似於上述用於製備化合物（ja)的含藥物型組成 物之摻合-過篩-摻合-潤滑-摻合程序，藉由混合Expl〇tab、 15微晶纖維素（美國賓州費城的FMC Corp公司之Avicel PH102)、乳糖Fast-Flo、第40號紅色沈澱顏料及硬脂酸鎂， 而製備水膨脹性組成物。化合物(1勻的5毫克劑量配方之水 膨脹性組成物的配方組份，示於下列第1〇表中。 53 200404580 第10轰 5毫克劑量 水膨脹性組成物(層重100毫克) 編號 成份 目的 批料(％) 毫克/1 定劑 1 Explotab 膨脹劑 42.00% 42.00 2 Avicel PH 102 製錠助劑 42.60% 42.60 乳糖 Fast-Flo 滲透劑 14.23% 14.23 3 第40號紅色沈澱顏料 顏料 0.15% 0.15 4 硬脂酸鎂 潤滑劑 1.02% 1.02 總計 100.000% 100.000 5 核心 藉由在單台壓機上，使用11/32英吋SRC平面工具壓製 200毫克之包含化合物(la)的含藥物型組成物與1〇〇毫克水 膨脹性組成物，以達到約12 Kp的硬度，而製備雙層錠劑。 5毫克錠劑的核心重量約為300毫克。 10 塗層 使用一個LDCS-20塗覆盤，以包含纖維素乙酸酯（美國 田納西州金士堡（Kingsport)的伊士曼（Eastman)化學公司之 CA 398-10)、5&乙一醇（永備（union carbide)公司之peg_ 3350)、水及丙硐之塗覆溶液，塗覆包含化合物(Ia)的雙層 15錠劑核心。所用的塗覆製程參數係示於下列第U表中，^ 製程條件係示於下列第12表中。塗覆核,。，以翻丨與 21.8%之重量增加。塗覆之後，將_置於35t的盤式乾燥 器中過夜。 54 200404580 第11表 LDCS-20塗覆盤中之塗覆製程 製程參數 設定 盤速度 20 rpm 入口空氣溫度 40°C 出口空氣溫度 28〇C 霧化/模式空氣 22 psi 喷灑速率 20克/分鐘 第12表 5 LDCS-20塗覆盤中之塗覆製程參數 製程參數 設定 設備 LDCS-20塗覆盤 批料尺寸 600-1000克 盤速度 20 rpm 製程空氣流量 30-40 cfm 入口空氣溫度 40°C 出口空氣溫度 28〇C 霧化/模式空氣 15 psi 噴灑速率 20克/分鐘 輸送口 使用一個具有0.9毫米鑽頭的壓鑽機，在錠劑的含藥物 型組成物側上，以機械方式鑽通直徑各為〇·9毫米的5個孔。 10 化合物（la)配方之試管中的性能 55 200404580 使用USP裝置U(葉輪係於PH值為75的9〇〇毫升麟酸針 緩衝液中以⑽_旋轉），測定包含化合物⑽之5毫克sct 控制釋出型gi方的溶解作用。藉由使肋W⑽測作用之 HPLC，喊化合物(Ia)的溶解量。溶解廓型展現約3小時的 時間遲滞，接著化合物(la)·塗覆水平直接相關之一速率 釋出。第6圖顯示5毫克配方的平均釋出速率。 第6圖 5毫克錠劑的溶解數據

+ 10.7%塗層 + 21.8%塗層 〇--------, ___ 0 6 : :--~ 時間（小時） 24 10 皮體p惡心及/或彳崔吐之血渡廓型 為證實本發明的SCT控制釋出型配方在降低PDE4i^p 制劑療法所引發的噁心及/或催吐現象之用途，使用含有化 合物（I)之重組用口服粉末(0PC)的立即釋出型（IR)配方及 本發明的SCT控制釋出型配方，進行活體的口服劑量逐步 15調升實驗。該等實驗的結果係概述於下列第13與14表 56 200404580 在曰第^與14表中，標準偏差數值係報導於括弧内。再者， 疋係拍半數以上的個體經歷過所示的副作用，而“否，，係 指並無個體或少於半數的個體經歷過所示的副作用。 士 ^13與14表中所示之化合物(1)的3毫克劑量，係包括同 5時投藥之本發明SCT配方的三個1毫克錠劑。類似地，化合 物⑴的3〇笔克劑量，係、包括同時投藥之本發明SCT配方的 三個10毫克錠劑。 藉由以水將粉末狀檸檬酸鈉稀釋至0.02M之最終濃 度及在指1拌下將化合物(I)溶解於其中，而以即席方式，穿 10備含有化合物⑴之0PC立即釋出型配方。然後以口服方式 將所製得的溶液投藥至個體。 在投予化合物(I)的立即釋出型配方之後之平均峰值血 漿濃度(Cmax)與達到該峰值濃度之時間（Tmax)，係示於下 列第13表中。分析該等數據之，以建立投予化合物⑴劑量 15的人類個體中之藥物動力學與嗔心與催吐效應之間之關 係。在低於60奈克/毫升2Cmax數值，一般對於化合物⑴ 的耐受性良好。在禁食狀態投予3毫克以上的劑量，或在飽 食狀悲投予1 〇 ¢:克以上的劑量，開始發生0惡心現象，顯示 噁心現象發生的閾值約為60奈克/毫升。類似地，在禁食狀 20悲投予1 〇宅克劑里或在飽食狀態投予3 0毫克劑量，其對應 於約200奈克/¾升之cmax數值，顯著地發生催吐現象，顯 示催吐現象的閾值約為2〇〇奈克/毫升。因為所產生的噁心 與催吐現象之嚴重性，而無法成功地在禁食狀態投予毫 克以上或在飽食狀態投予30毫克以上之化合物⑴的劑量。 57 ‘vaj4U458〇 弟13表 化合物（I)的立即釋出型配方之 血漿濃度(Cmax)相對於時間（Tmax)麼型

Cmax 奈》毫升 Tmax 小時 AUC (奈克•小時/毫升） 口惡心 催吐 2.72 (0.961) 1.4 (〇.4) 7.03 (3.47) 否 否 0.J亳克 8.72 1.42 42.2 否 ——— _ 禁食 (2.51) (0.5) (16.1) 否 1亳克 27.6 (8.56) 1.3 (0-3) 151 (64) 否 否

5 在投予化合物⑴的控制釋出型配方之後之平均峰值血 漿濃度（Cmax)與達到該峰值濃度之時間（Tmax)，係示於下 列第14表中。數據顯示本發明的SCT配方所提供之血漿濃 度，顯著高於先前所建立之立即釋出型（IR)配方的噁心與催 吐閾值。在飽食狀態領受30毫克劑量之一些個體中，峰值 10濃度超過25〇奈克/毫升，及平均為198奈克/毫升。若依據2〇〇 奈克/毫升之催吐現象的Cmax閾值加以預測，則會預期在爷 劑量具有顯著較高的催吐現象發生率。然而，在該等濃产 僅發生一些噁心現象，而未觀察到催吐現象。 58 200404580 第14表 化合物（I)的SCT配方之 血漿濃度(Cmax)相對於時間（Tmax)靡型 劑量及禁食/ Cmax Tmax AUC 口惡心 催吐 士包食狀況 奈克/毫升 小時 (奈克•小時/毫升） 1毫克 2.63 5.36 23.4 否 否 禁食 (139) (2.77) (18.67) 3毫克 7.37 4.92 110 否 否 禁食 (4.04) (1.88) (70.6) 10毫克 24.9 5.17 329 否 否 禁食 (13.0) (2.72) (170) 10毫克 59 11.2 954 否 否 飽食 (18) (1.8) (319) 30毫克 61 10.4 1330 否 否 禁食 (42.4) (4.42) (771) 30毫克CR 142 10.8 2240 否 否 低脂肪餐 (68) (3.5) (1210) 30毫克 198 11.5 3230 是 否 高脂肪餐 (70.3) (2.84) (989) 20毫克 137 12 2480 否 否 高脂肪餐 (51.3) (3.46) (1020) 5 含有化合物（I)之本發明的SCT配方之Tmax數值亦顯著 較高，其平均值約10.4至12小時。該等觀察係與化合物⑴ 的延長釋出作用與延長吸收作用相符。因此，當Tmax自約 1.5小時增加至10小時以上時，發現噁心與催吐的閾值亦增 力口。雖然並未明確地知道Cmax、Tmax及。惡心與催吐現象之 10 間的確實關係，然而，如第7圖所示，可合理地假設一線性 增加關係。 59 200404580 第7圖 化合物（I)的SCT與IR配方之 血漿濃度(Cmax)相對於時間（Tmax)噁心/催吐廓型 600 -Γ-- (4ί/Λϊυ2 500 --

12 Tmax (小時） 18 24 所獲得的進一步結論為：化合物⑴的血漿濃度之上 升，係決定PDE4E耐受性之一關鍵因子；而以奈克/毫升/ 小時為單位所界定之Cmax/Tmax比值，可近似估算血漿濃 度上升的速率。自上述的IR配方數據，所得的結論為：低 10 於約40之Cmax/Tmax比值，將維持低的°惡心現象發生率； 低於約100之Cmax/Tmax比值，將維持低的催吐現象發生 率。因為噁心現象的閾值低於催吐現象的閾值，故噁心現 象之減少，將伴隨著發生催吐現象之減少。涵蓋於本發明 範田壽内之最低的Cmax/Tmax比值約為15，而最佳的比值係 15 介於15至40之間。以介於15至30之間的Cmax/Tmax比值為 特佳者。目前認為高於約15至40之Cmax/Tmax比值亦適 用，因為其等雖未能減少噁心現象的發生率，但可減少催 60 200404580 吐現象的發生率，而其係目前認為有利者。 因此，相較於立即釋出型配方中所觀察到者，所產生 的Tmax大於1.5小時之控制釋出型配方，將提供噁心與催吐 現象之較高的血漿濃度閾值。事實上，1.5小時以上的Tmax 5 每增加1小時，則噁心與催吐的閾值增加13奈克/毫升。因 此，對於6小時的Tmax而言，噁心與催吐的閾值估計分別 約為120奈克/毫升與228奈克/毫升。對於12小時的Tmax而 言，噁心與催吐的閾值估計分別約為198奈克/毫升與306奈 克/毫升。對於18小時的Tmax而言’ σ惡心與催吐的閾值估計 10 分別約為276奈克/毫升與384奈克/毫升。 進一步顯示在試管中具有約12小時的釋出持續時間之 控制釋出型配方，所產生的Tmax約為12小時，其係與所觀 察到之SCT控制釋出型配方之良好的試管中-活體内相關性 相符。因此，為增進噁心與催吐的副作用廓型，控制釋出 15 型配方的試管中輸送持續時間應大於約1.5小時。雖然可設 計活體内輸送持續時間為24小時以上之控制釋出型配方， 因為劑量配方之有限的胃腸道通過時間（口至肛門的通過 時間），大於約18小時的輸送持續時間一般並非較佳者。一 般以大於約6小時的活體内輸送持續時間為較佳者。以介於 20 約12小時至約18小時之間的活體内輸送持續時間為較佳 者。“輸送持續時間”係指在活體内自劑型中釋出約80%以上 的初始藥物量之時間。 在不受限於特定理論、假設或機轉之前提下，目前認 為包含PDE4D抑制劑（I)之本發明的SCT配方在噁心與催吐 61 —^υ4580 副作用廓型方面所觀察到之增進作用，至少與^3£41)抑制 劑輪送作用起始前之活體時間遲滯部份相關，其據信在上 GI道中產生較低的PDE4D抑制劑濃度，以胃及/或十二# 一^寸曰知 中特別顯著。本發明的SCT控制釋出型配方展現試管中與 5活體内的時間遲滯。 ‘‘活體内時間遲滯，，一詞，一般係指就本發明的劑型及 一立即釋出型劑型諸如一溶液、一懸浮液或習知的快速溶 解型錠劑或膠囊而言，在藥物投藥作用及吸收相開始之間 的平均延遲之差異。使用嫻熟技藝者所熟知之反褶積技 10 2、扣除法或質量平衡方法，自至少六名個體的單一劑量 實驗後所得的血漿濃度時間廓型，計算活體内時間遲滯。 如見 Wagner 等人於 j· Pharm Sci.第 53 期第 1392_1394 頁 (1964年）乙文或Μ·―與丁 N τ_之“臨床藥物動力 予·觀念與應用”乙書第三版(Lippinc〇u，—斯胞 a司於1995年出版）。“活體内（血浆）時間遲滯，，一詞，係指 自配方投藥至_動物或人類至藥物出現於血漿中之間之延 遲。猎由外插法將血漿濃度增加回至又軸(時間抽)之最初幾 们時間點，1¾自血槳濃度相對於時間廊型估算該時間遲 Ψ I而。較佳的時間遲滞係介於約0.5至4小時之範 20圍，較佳約2至4小時。

在飽食狀態投予10、20及30毫克含有化合物⑴的SCT - 健康的人類志願者之化合物(I)的平均血漿濃度，係 示於下列第8圖中。 62 200404580 第8圖 投予10、20及30毫克SCT配方 之健康人類中之化合物(I)的平均血漿濃度 ooooooo 6 4 2 0 8 6 4 1111

時間（小時） 5 活體内時間遲滯係介於約0.5至4小時之範圍，較佳介 於約0.5至2小時。相較於以IR配方形式所投予的相同劑 量，控制釋出型配方之顯著大於約4小時的活體内時間遲 滯，可能造成較低的總暴露作用。 10 “試管中的時間遲滯”一詞，係指將SCT配方加至溶解基 質之時間與PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的鹽類開始自 其釋出之間之時間延遲。當約10重量％的藥物但較佳約5重 量％的藥物自該劑型釋出時，則視作開始釋出。可使用已 知方法，自試管中溶解試驗數據計算試管中的時間遲滯。 15 含有化合物⑴與(la)之本發明的SCT配方之試管中的時間 遲滯，係以圖式方式說明於上述第1至6圖中。 63 200404580 【圖式簡單說明3(無） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無)

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Claims (1)

1. 200404580 拾、申請專利範圍： 1_ 一種控制釋出型藥學配方，复 ，、包含一磷酸二酯酶4D類型 (PDE4D)抑制劑或其藥學上可接受的-鹽類，該配方展 現至少一項下列特性： ίο ⑴當投藥於活體時之大於約15小時之τ·χ; ()在、勺1.5小日^，在活體釋出少於約的該 PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的該鹽類； (ill)在、力1.5小知’在試管中釋出少於約，/〇的該 PDE4D抑制劑或其藥學上可接受的該鹽類； ㈣在該職D抑制劑或其藥學上可接受的該鹽類 起始釋出前之試管中輸送作用的時間遲滯，係介於0.5 至約4小時之間；

   15 20 (V)在該PDE4D#_或其轉上可接受的該鹽類 起始釋出前之活體内輸送作用的時間遲滞，係介於0.5 至約4小時之間。 2·如申請專利範圍第！項之控制釋出型配方，其中該 咖仍抑制劑包括(R)_2_[4_({[2_(苯並叫：嚼茂^ …比。定基]-胺基卜曱基)_3|苯氧基]•丙酸或二 樂學上可接受的一鹽類，或2-(4_氟苯氧基)例4-(1_經基 -1·甲基-乙基)-苄基]-菸鹼醯胺或其藥學上可接受的一 鹽類。 ^如申請專利範圍第1項之控制釋iU型配方，其包括_核 心及包圍該核心之一塗層，其中： 0)泫核心包括各位於核心内實質不同區域之一種

   65 含藥物型組成物及一種水膨脹性組成物； 心（b)該含藥物型組成物包含_種咖仍抑制劑或其 某本上可接叉的一鹽類以及一種藥物輸送劑； (C)该水膨脹性組成物包含一種膨脹劑；及 (d)该塗層具有透水性與水不溶性，及具有至少一 個通過該塗層的輸送口。 4·如申請專利範圍第3項之控制釋出型配方，其中該 咖4D抑制劑包括⑻_2侧[2 (苯並[⑶二喔茂^基 幻+定-3-幾基]•胺基卜甲基)_3_氣_苯氧基]_丙酸或其 藥學上可接受的一鹽類，或2_(4-氣苯氧基)-N-[4-(1_經基 1甲基-乙基)-苄基]•菸鹼醯胺或其藥學上可接受的一 鹽類。 5·如申請專利範圍第3項之控制釋出型配方，其中該水膨 脹性組成物的該膨脹劑包括一種離子性或非離子性聚 合型膨脹劑。 6·如申請專利範圍第3項之控制釋出型配方，其中該水膨 脹性組成物進一步包括一種滲透有效劑。 / 7·如申請專利範圍第3項之控制釋出型配方，其中該含藥 物型組成物相對於該水膨脹性組成物的質量比例之數 值至少為1.0，及在製錠後該核心具有至少為3 平方 公分之強度。 8·如申請專利範圍第3項之控制釋出型配方，其中該塗層 具有至少為l.OxlO-3克/平方公分·小時之水通量 (40775%相對濕度），及至少為j Kp/平方公分之耐用性。 66 200404580 9·如申請專利範圍第3項之控制釋出型配方， 進一步包括一種流化劑，該流化劑=: 至少重量；Γ讀度，及構成該麵物型組成物的 jlu·戈σ 石月範圍弟3項之控制釋出型配方，其中該含藥 物型組成物進-步包括-種濃度增強性聚合物。 如申請專利範圍第3項之控制釋出型配方，其中該 二DE4D抑制劑或其藥學上可接受的該鹽類係處於一固 態、無定形分散體形式。 ίο 12·如申請專利範圍第u項之控制釋出型配方，其中該固 態、無定形分散體形 < 包括該觸4]〇抑·或其藥學上 可接受的該鹽類於一濃度增強性聚合物中之一固態分 散體。 〜、刀 13.如申請專利範圍第3項之控制釋出型配方，其中該 PDE4D抑制劑包括(11>2书_({叫苯並[】，3]二。惡茂^基 氧)-吡啶-3-羰基]-胺基甲基)-3-氟_苯氧基>丙酸或其 藥學上可接受的一鹽類；及其中該膨脹性組成物包括介 於約50%至75%重量：重量之間之分子量（重量平均）約 1，000,000至約7,000,000之間之聚乙烯化氧的膨脹層，及 包括約25%至50%重量··重量之間的氯化鈉；及該藥物 組成物包括介於約0.5至10%(重量··重量）之間之該藥 物、約50%至70%之重量平均分子量約1〇〇,〇〇〇至約 600,000之間之聚乙烯化氧；及該塗層包括纖維素乙酸酯 及分子量（重量平均）介於約1，〇〇〇至約10,000之間之聚乙 67 200404580 二醇。 專矛J乾圍弟3項之控制釋出型配方，其中該 PDE4D抑制劑包括2_(4_氣苯氧基)善[4_(丄·經基· 1 ·甲基_ 乙基 > 节基>菸鹼醯胺或其藥學上可接受的一鹽類；及 其中该膨脹性組成物包括約35至約45%(重量：重量）之 間之丨殿粉羥乙酸鈉、約35%至約45%的微晶纖維素及約 10%至約2〇%的乳糖；該藥物層包括介於約〇.5至1〇。/。的 該藥物、約5%至10%的澱粉羥乙酸鈉、約30%至50%之 重量平均分子量約200,000至約1，000,000之間之聚乙烯 化氧及約30%至55%的木糖醇；及該塗層包括纖維素乙 酸酯及分子量（重量平均）介於約丨，〇〇〇至約1 〇,〇〇〇之間之 聚乙二||：。