CN109985016A - 一种非布司他的控释组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种非布司他控释组合物及其制备方法。具体而言，本发明所述的非布司他控释组合物含有至少一种遇水溶胀的基质形成剂的外包层，该组合物在胃内滞留至少4h后，片芯膨胀使得外包层破裂释药。通过本发明提供的组合物可以有效降低血浆中药物浓度峰值，延长有效药物作用时间从而减少副作用，提高患者依从性。

Description

一种非布司他的控释组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种非布司他的控释组合物及其制备方法，属于制药领域。
背景技术
非布司他(Febuxostat)化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，分子式为C16H16N2O3S，分子量为316.374，其结构式如下：
非布司他普通片由日本帝人公司于2004年在日本申请上市，做为新一代黄嘌呤氧化酶的有效的、非嘌呤的选择性抑制剂，非布司他可选择性抑制黄嘌呤氧化酶(XO)，降低高尿酸血症痛风患者血液中的尿酸水平，治疗痛风，其血浆蛋白结合率高达99.3％，Vd为33-66L，主要在肝中代谢成葡萄糖苷酸，少部分被氧化和以原型药物形式代谢，t1/2为5-8小时，CL为10-20L/h。
非布司他主要的副反应是在治疗过程中出现痛风发作，并伴有肝功能紊乱、恶心、关节痛、皮疹。临床数据显示，非布司他在治疗过程中伴随有较高概率的心血管血栓栓塞事件，甚至死亡。根据相关研究结果，非布司他浓度在100ng/ml以上，可保持80％以上的尿酸抑制水平，且非布司他吸收主要在小肠，其近端小肠的生物利用度为96.63％、远端小肠的生物利用度为84.05％，结肠的生物利用度为34.75％，导致普通缓释制剂的生物利用度低。而目前市售非布司他均为普通速释片，服用后迅速崩解吸收，血药浓度迅速上升，但非布司他清除快维持有效血药浓度(>100ng/ml)时间短，导致患者顺应性差，增加了不良反应的发生率，限制了非布司他在临床上的使用。
CN103210084A公开了一种含有立即释放非布索坦(非布司他)珠和延迟释放非布索坦珠的改进的释放药物组合物，其中延迟释放部分的惰性核芯以及含药层被肠溶聚合物层包覆，延迟释放放部分在大于或等于6.8的pH水平的溶解度并且在4-6小时的时间内提供非布索坦。CN102641255A公开了一种非布索坦的渗透泵控释片，来达到延长释放的目的。CN101773498B公开了一种含有非布司他的口服缓控释制剂的制备方法，该缓控释制剂为骨架型的片剂或者胶囊，所述的缓控释骨架为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、海藻酸盐中的一种或者几种的混合物。CN101658505A公开了一种非布索坦的缓释制剂，包含速释和缓释两个部分，该制剂采用转篮法于100rpm在37℃的900ml纯水中测定时该制剂体外溶出为12h释放大于90％。
口服的胃部滞留制剂延长了药物在胃与小肠上端的停留时间，从而产生了更高的生物利用度，提高了治疗效果，降低了给药频率及剂量，提高了患者的依从性，因此，口服的胃内滞留制剂已经在制药领域广泛使用。
US8968779B公开了一种非布司他的控释包芯片，控释层为凝胶物质与非布司他的混合物，片芯为非布司他的速释部分，控释层在消化液中溶蚀释药，但该控释包芯片并不是胃内滞留制剂。
《World Journal of Pharmaceutical Research》,2015,4(1):1063-1082公开了一种非布司他的胃内滞留片剂，采用亲水凝胶骨架羟丙甲基纤维(HPMC)K4M和泡腾剂碳酸钠以及其他辅料通过制剂压片的方式得到，通过该方法得到的非布司他片药物释放速率不随时间变化而改变，即在药物释放周期内速率保持恒定的释放，已有研究表明非布司他需要维持100ng/ml的血液浓度来提供95％或更大的黄嘌呤氧化酶抑制剂，因此通过该方法制备的片剂是否能在患者服药后立即提供大于100ng/ml的血液浓度来达到治疗效果仍然未知。
由于现有非布司他的速释制剂不能满足用药需要，缓控释制剂尚未有突破性进展，因此，本领域内对于改良释放速率的非布司他的新剂型存在渴望。
发明内容
本发明提供一种非布司他的的控释组合物，通过延长药物在胃内滞留时间，从而延长药物在整个胃肠道的转运，提高有效血药浓度的维持时间，降低副作用。
本发明提供一种非布司他的控释组合物，所述组合物包含a)含药片芯；b)外包层，其特征在于所述外包层不含活性物质且含有至少一种遇水溶胀的基质形成剂，在胃液或者模拟胃液的环境中至少4h保持完整，后破裂释药；所述组合物可溶胀至足以在进食模式下胃内滞留的尺寸。
本发明所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述组合物在胃液或者模拟胃液的环境中浸泡时间小于4h时，释药量小于10％，优选小于5％，最优选小于2％；浸泡时间大于4h，优选大于5h后，具体可为5-12h、6-10h、7-11h、8-10h释药量大于75％，优选大于85％，最优选大于95％。
本发明中所述的浸泡时间小于4h时释药量小于10％，是指所述的控释组合物至少4h基本不释药。本发明所述的浸泡时间大于4h释药量大于75％，是指只要浸泡时间在4h之后的任意时间点例如5h、5.5h、6h释药量大于75％，即满足释放药需求；浸泡时间限定为区间例如5-12h，是指区间内的任意时间点例如5h、6h、7h释药量大于75％。
本发明提供的非布司他控释组合物在胃液或者模拟胃液的环境中快速吸水，具体表现在5-120min溶胀至最大尺寸，优选5-60min溶胀至最大尺寸。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于所述外包层还含有至少一种凝胶剂。
本发明提供一种非布司他的控释组合物，所述组合物含有a)含药片芯，b)外包层，其特征在于所述外包层不含活性物质且含有至少一种遇水溶胀的基质形成剂。
进一步的本发明提供的非布司他的控释组合物的外包层还含有至少一种凝胶剂。
本发明提供的非布司他的控释组合物的外包层不溶于胃内消化液，但可吸水膨胀且维持其完整性，并有助于控制药物的释放速率。具体的所述的基质形成剂选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素、壳聚糖、半乳糖甘露聚糖、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、黄原胶、果胶、瓜尔胶、明胶、阿拉伯树胶、角叉菜胶、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚羧乙烯、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、鲸蜡醇、巴西棕榈蜡，优选丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于外包层中基质形成剂占外包层总重的40％-95％，优选60％-90％，最优选75％-85％，作为具体的数值可选75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％(本发明中除特别说明，百分比含量均为质量百分比)。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的非限制性实施例包括RLPO、RSPO、RL100、RS100。
本发明提供的非布司他的控释组合物的外包层中的凝胶剂是指与水接触而溶胀并凝胶化的水溶性高分子，该凝胶剂遇水膨胀一方面使得片剂的体积进一步增大，另一方面凝胶状的物质将外包层中的基质形成剂遇水膨胀产生的孔径进一步填充且在与水接触且维持一段时间后逐渐被溶蚀，后外包层破裂从而使片芯的非布司他释放，达到预期的释放曲线。
具体的，外包层中的凝胶剂选自乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、丙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基羟乙基纤维素，优选羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，最优选羟丙甲基纤维素。
本发明优选的实施方案中外包层的凝胶剂为羟丙甲基纤维素，市售的羟丙甲基纤维素有多种型号，例如来自美国陶氏化学公司的E、K，具体可选自E3、E5、E6、E15、E50LV、E4M、E10M、K100LV、K4M、K15M、K100M等，不同的型号对应不同的粘度，本发明中羟丙基甲基纤维素粘度的测试方法为2％(w/w)水溶液20℃测试，粘度在5mPa·s-100000mPa·s的羟丙甲基纤维素均在本发明的范围内。
本发明中可用于凝胶剂的其他材料包括但不限于预胶化淀粉、乙酸乙烯基聚维酮聚合物基质、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚环氧乙烷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油基脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物和其他丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸氯的均聚物和共聚物。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于外包层中凝胶剂的重量占外包层总重的1％-30％，优选5％-20％，最优选8％-15％，作为具体的数值可选5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于所述外包层进一步含有粘合剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物，优选聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物。非限制性实施例包括SR、V64、25、30、90F、17PF、12PF。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于外包层中粘合剂的重量占外包层总重的1％-30％，优选5％-20％，最优选8％-15％，作为具体的数值可选8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15.0％。
本发明提供的非布司他的控释组合物的外包层任选含有肠溶性聚合物，所述的肠溶性聚合物选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基醚纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟乙基纤维素、苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁醛邻苯二甲酸酯以及聚乙烯醇醋酸缩醛邻苯二甲酸酯中的至少一种。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的含药片芯含有崩解剂、凝胶剂、漂浮助剂的一种或者多种。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的含药片芯中崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、交联聚维酮，优选羧甲基淀粉钠、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、最优选交联羧甲基纤维素钠。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的含药片芯中崩解剂的含量占片芯总重的5％-70％，优选10％-50％。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于所述含药片芯中凝胶剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、明胶、琼脂、黄蓍胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、角叉菜胶、羧乙烯基聚合物、聚环氧乙烷、乙酸乙烯酯聚维酮聚合物基质、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、普鲁兰、聚丙烯酸钠和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于所述含药片芯中漂浮助剂为至少一种选自柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苹果酸的酸性物质与至少一种选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙的碱性物质的组合。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于含药片芯中非布司他的含量占片芯总重的5％-60％，优选10％-45％，最优选15％-35％。
在一种实施方案中，本发明提供的非布司他的控释组合物含有：a)含药片芯，b)外包层，所述含药片芯含有崩解剂；所述外包层不含活性物质且含有至少一种遇水溶胀的基质形成剂、至少一种凝胶剂。
本发明另一方面提供一种非布司他的控释组合物，在上述组合物的基础上，进一步包含了非布司他的速释组分。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的含药片芯与外包层构成迟释组分。
本发明所述的非布司他控释组合物的速释组分可通过双层片压片、包芯片、薄膜包衣、的方式加入，优选薄膜包衣的方式。
本发明提供的含速释组分的非布司他的控释组合物，其特征在于所述速释组分在胃液或者模拟胃液的环境中1h内，释药量大于速释组分药物总量的70％，优选80％，最优选90％。
本发明的一种实施方案，含速释组分的非布司他的控释组合物三层片等多层片。
本发明提供的含速释组分的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的含药片芯与外包层构成迟释层、非布司他速释组分构成速释层，从而形成非布司他的胃滞留双层片。
本发明提供的含有速释组分的非布司他控释组合物，其特征在于所述速释组分在胃液或者模拟胃液的环境中1h内，释药量大于速释组分药物总量的70％，优选80％，最优选90％；所述迟释组分在胃液或者模拟胃液的环境中浸泡4h内基本不释放，具体的，浸泡时间小于4h时，迟释组分中非布司他的释放量小于迟释组分药物总量的10％(w/w)，优选小于5％，最优选小于2％；浸泡时间大于4h后，外包层破裂，片芯药物突释，迟释组分中非布司他的释放量大于释组分药物总量的大于75％，优选大于85％，最优选大于95％。
本发明提供的含有速释组分的非布司他控释组合物，优选的实施方案中所述非布司他速释组分以包衣形式包覆于外包层。
本发明一个优选的实施方案中所述非布司他的控释组合物包含如下组分：含非布司他、崩解剂的片芯；含丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、羟丙甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的外包层；速释含药包衣。
本发明一个优选的实施方案中所述非布司他的控释组合物包含如下组分：含非布司他、交联羧甲基纤维素钠的片芯，含RLPO、RSPO、羟丙甲基纤维素、Kollidon SR的外包层；速释含药包衣。
本发明提供的含有速释组分的非布司他控释组合物，其特征在于所述非布司他速释组分中活性成分与片芯中活性成分的重量比为1:0.1-1:20，优选1:0.5-1:15，最优选1:1-1:10。
本发明提供的含有速释组分的非布司他控释组合物单位剂型中非布司他总量为10-120mg，优选20-100mg，最优选30-90mg。本发明优选的实施方式中，含有速释组分的非布司他控释组合物的单位剂型中非布司他含量为30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg，优选30mg、60mg。
在本发明优选的实施方案中，当非布司他速释组分以包衣形式包覆于外包层时，所述外包层与速释含药层中间还包含有隔离层。
本发明提供的含有速释组分的非布司他控释组合物，其特征在于所述的隔离层的材料选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物的一种或多种，优选羟丙甲基纤维素。
本发明提供的含有速释组分的非布司他控释组合物，其特征在于所述隔离层及速释含药层进一步包含塑化剂，所述的塑化剂选自选自石蜡、玉米油、精制椰子油、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、甘油、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸三乙酯、邻苯二甲酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油和三乙酸甘油酯，优选柠檬酸三乙酯。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的隔离层中隔离层材料与塑化剂的重量比选自50:1-1:50，优选20:1-1:20，最优选15:1-1:1。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的隔离层增重为含药片芯及外包层总重的0.5％-10％，优选1％-5％，最优选1.5％-3％。本发明提供的含有速释组分的非布司他控释组合物，其特征在于当非布司他速释组分以包衣形式包覆于外包层时，所述的速释含药层还包含粘合剂，所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮淀粉、蔗糖、糊精的至少一种，优选羟丙甲基纤维素。
本发明提供的含有速释组分的非布司他控释组合物，其特征在于所述组合物中速释组分的粘合剂与塑化剂的重量比选自50:1-1:50，优选20:1-1:20，最优选15:1-1:1。
本发明提供的含有速释组分的非布司他控释组合物，其特征在于所述速释层增重为含药片芯、外包层、隔离层总重的2％-10％，优选3％-6％。
本发明提供的含有速释组分的非布司他控释组合物，其特征在于在体内可维持大于100ng/ml的非布司他的血浆浓度的时间为10h-24h，具体为约10h、约11h、约12h、约13h、约14h、约15h、约16h、约17h、约18h、约19h、约20h、约21h、约22h、约23h、约24h，优选13-24h。
本发明提供的非布司他控释组合物的含药片芯进步一含有润滑剂，所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、淀粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、液体石蜡的任一种或其组合，优选硬脂酸镁。润滑剂降低了在压缩和排出期间颗粒和模具壁之间的摩擦力，防止颗粒粘附于片剂冲压机(tablet punches)，促进其从片剂冲压机中排出等。本发明中非布司他控释组合物的含药片芯中润滑剂的含量为片芯总重的0.01％-5％，优选0.1％-3％，最优选1％-2％。
本发明提供的非布司他控释组合物的含药片芯进一步含有填充剂，所述填充剂包括但不限磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、海藻糖、高岭土、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、氯化钠、干燥淀粉、山梨醇、小麦淀粉、玉米淀粉，马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、糊精，优选微晶纤维素。
本发明非布司他控释组合物的含药片芯中填充剂的含量为片芯总重的30％-90％，优选40％-85％。
本发明提供的非布司他控释组合物的含药片芯进一步任选含有粘合剂，所述粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮淀粉、蔗糖、糊精。
本发明的一个最优选的实施方案含以下所示的活性物质及赋形剂：
其中所述的羟丙甲基纤维素与柠檬酸三乙酯的重量比选自50:1-1:50，优选20:1-1:20，最优选15:1-1:1；隔离层增重为含药片芯及外包层总重的0.5％-10％，优选1％-5％，最优选1.5％-3％；所述组合物中速释组分的羟丙甲基纤维素与柠檬酸三乙酯的重量比选自50:1-1:50，优选20:1-1:20，最优选15:1-1:1；速释层增重为含药片芯、外包层、隔离层总重的2％-10％，优选3％-6％。
本发明提供一种非布司他的控释组合物用于制备用于治疗痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭的疾病的药物中的用途。
本发明提供一种制备非布司他的控释组合物的方法，其特征在于包含以下步骤：1)粉末直压法压制含非布司他的片芯；2)干法压制含基质形成剂的包衣材料成片芯包衣。
本发明提供含有速释组分的非布司他的控释组合物的制备方法，其特征在于包含以下步骤，1)粉末直压法压制含非布司他的片芯；2)干法压制含基质形成剂的包衣材料成片芯包衣；3)薄膜包衣成隔离层；4)薄膜包衣成速释层。本发明提供含有速释组分的非布司他的控释组合物的制备方法，其特征在于包含以下步骤，1)粉末直压法压制含非布司他的片芯；2)干法压制含基质形成剂的包衣材料成片芯包衣；3)薄膜包衣成隔离层；4)薄膜包衣成速释层，其中隔离层增重为含药片芯及外包层总重的0.5％-10％，优选1％-5％，最优选1.5％-3％，速释层增重为含药片芯、外包层、隔离层总重的2％-10％，优选3％-6％。
本发明提供含有速释组分的非布司他的控释组合物的制备方法，其特征在于薄膜包衣成隔离层的步骤包含薄膜包衣材料、塑化剂与水、乙醇或其混合物混合物的步骤。
本发明提供的含有速释组分的非布司他的控释组合物的制备方法，其特征在于薄膜包衣成速释层的步骤包含粘合剂、塑化剂与水、乙醇或其混合物混合物的步骤。
本发明含药片芯的硬度控制在10-100N，优选15-60N，最优选20-40N左右，本发明的外包层硬度控制在100-400N，优选150-350N。
本发明中提供的制备非布司他控释组合物的方法中任选包含干燥的步骤，包衣方法可以选用本领域常用的方法。
本发明提供的非布司他的控释组合物，其特征在于所述组合物的单位剂型尺寸选自8-22mm，优选10-14mm。
本发明提供的非布司他的控释组合物可以是片剂，可选圆形片或其他异性片，例如椭圆、三角形、四边形、五边形、六边形等，圆形片直径或异形片短径不小于8mm。由于成人的幽门的平均直径为约9-14mm，进食之后适度闭合，成人正常状态幽门直径一般不超过10mm，所以本发明提供的非布司他的控释组合物的单位剂型膨胀后的剂型尺寸可达约11mm至约22mm或更大，约13mm至约22mm或更大，或约17mm至约22mm或更大的范围内。本发明中所述的“尺寸”对应于剂型的具有最小面积的横截面的最长线性尺寸。
本发明提供的非布司他的控释组合物在体内胃液环境下3-8h，优选4-6h内可维持一定硬度，使制剂本身在胃内维持一定的大小和刚性，因此在胃滞留期内不被胃液及胃蠕动破坏，但片剂膨胀无法通过幽门。
本发明提供的控释组合物中含有非布司他的片芯与外包层构成迟释层，该迟释层中包覆着片芯的外包层到达胃部之后与胃液接触吸水膨胀，从而实现胃滞留；速释层中不含具有吸水膨胀的聚合物，其目的是在摄入该剂型时立即将活性药物释放到患者的胃部中，而不需要通过聚合物层扩散。
本发明提供的控释组合物在被患者服用后提供两个脉冲浓度，在0.5-1h速释层中活性物质基本释放完全，但是迟释层的药物基本不释放，迟释层在胃部滞留约3-8h，更具体的为4-6h后外包层破裂，片芯的活性药物开始释放，4-12h片芯活性物质释放完全。
本发明提供的非布司他的控释组合物通过增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度，减少药物剂量及给药次数，从而降低毒副作用，并降低用药成本。
如本文所用的术语“约”与术语“大约”同义使用。例示地，术语“约”的使用表示略微在引用值之外的值，即加或减10％。这样的剂量由此通过引用术语“约”和“大约”的权利要求的范围来涵盖。
本发明所属的“聚合物”是指含有多个共价连接的单体单元的分子，并且可以包括支化、树枝状和星形聚合物以及线性聚合物。该术语还包括均聚物和共聚物，例如无规共聚物，嵌段共聚物和接枝共聚物，以及未交联的聚合物和轻微至中等至基本交联的聚合物。
附图说明
附图1.批次1提供的非布司他控释组合物的溶出图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明，凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。
试验中使用的材料来源如下：尤特奇RSPO(Evonik)、尤特奇RLPO(Evonik)、Kollidon SR(BASF)、羟丙甲纤维素K100(Ashland)、羟丙甲纤维素E5(Ashland)。
实施例1、非布司他胃滞留片的制备(12mm)
表1.非布司他胃滞留片处方
制备方法：
1)片芯制备：取处方量微晶纤维素、CC-Na、非布司他加入TURBULA三维混合机混合罐中，预混后加入非布司他总混，采用8.0mm圆形浅凹冲头压片，理论片重150mg，控制硬度30～40N；
2)包芯片包衣制备：取处方量尤特奇RSPO、尤特奇RLPO、Koliidon SR、HPMC K100、HPMC E5加入混合罐中混匀，作为外包层材料，采用旋转式包芯片压片机压制包芯片，模具为12.0mm圆形浅凹冲头，外包层理论重量500mg，控制硬度200N300N；
3)隔离衣制备：取柠檬酸三乙酯5g加入95％药用乙醇945g中，搅拌均匀，在搅拌下缓慢加入HPMC E550g，后充分搅拌，过80目筛，作为隔离层包衣液。采用小伦BGB-5F包衣机包衣，包衣增重至2.0％-3.0％时停止包衣；
4)速释层包衣：取柠檬酸三乙酯2g加入700g纯化水中，搅拌均匀，在搅拌下缓慢加入HPMC E520g，搅拌至完全溶解，再加入非布司他50g，搅拌至分散均匀，过80目筛，作为速释层包衣材料。采用小伦BGB-5F包衣机包衣，包衣增重至4.0％(含非布司他18mg)时停止包衣。
实验例1溶出效果及外包层破裂时间的测定
溶出实验方法：采用中国药典2015版溶出度测定第二法测定，转速50rpm，介质温度37℃，以pH4.5磷酸盐缓冲液(0.5％SDS)500ml为溶出介质，实验5h，分别在0.5h、1h、2h、3h、4h、5h取样，并补液；加入磷酸盐缓冲液补液500ml调节溶出介质至pH6.8，继续实验，分别在5.5h、6h、7h、8h、9h、11h取样，并补液，将供试品采用高效液相法测定。
pH4.5磷酸盐缓冲液(0.5％SDS)配制：称取NaH2PO4·2H2O 31.20g+SDS 20g，加纯水4L，混匀，调节pH至4.5(用磷酸或者氢氧化钠溶液)
磷酸盐缓冲液补液：称取NaH2PO4·2H2O 31.20g+NaOH 7.17g+SDS 20g，加纯水4L，混匀，调节pH使补液和pH4.5PBS(0.5％SDS)等量混合pH为6.8(用磷酸或者氢氧化钠溶液)。
结果：通过实验1制备得到的非布司他的胃滞留片的外包层在4-6h时外包层破裂，且幅度大。
采用实施例1相同的制备方法，得到批次1的胃滞留片(6片)，测定外包层破裂时间及溶出数据如表2。
表2.批次1溶出数据
结论：样品速释层在30min-1h基本释放完全(30％)，外包层破裂后片芯药物突释现象明显。

Claims (31)

1.一种非布司他的控释组合物，所述组合物含有a)含药片芯，b)外包层，其特征在于所述外包层不含活性物质且含至少一种遇水溶胀的基质形成剂，在胃液或者模拟胃液的环境中至少4h保持完整，后破裂释药，所述组合物可溶胀至足以在进食模式下胃内滞留的尺寸。
2.根据权利要求1所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述组合物在胃液或者模拟胃液的环境中浸泡时间小于4h时，释药量小于10％，优选小于5％，最优选小于2％；浸泡时间大于4h后，优选大于5h后，释药量大于75％，优选大于85％，最优选大于95％。
3.根据权利要求1-2任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述外包层还含有至少一种凝胶剂。
4.根据权利要3所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述组合物单位剂型的尺寸选自8-22mm，优选10-14mm；吸水溶胀后尺寸可达11-22mm，优选13-22mm。
5.一种非布司他的控释组合物，所述组合物含有a)含药片芯，b)外包层，其特征在于所述外包层不含活性物质，且含有至少一种遇水溶胀的基质形成剂。
6.根据权利要求5所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的外包层还含有至少一种凝胶剂。
7.根据权利要求1-6任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述外包层中的基质形成剂选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素、壳聚糖、半乳糖甘露聚糖、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、黄原胶、果胶、瓜尔胶、明胶、阿拉伯树胶、角叉菜胶、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚羧乙烯、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、鲸蜡醇、巴西棕榈蜡，优选丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物。
8.根据权利要求3、6任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述外包层中的凝胶剂选自乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、丙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基羟乙基纤维素、预胶化淀粉、乙酸乙烯基聚维酮聚合物基质、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚环氧乙烷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油基脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物，优选羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，最优选羟丙甲基纤维素。
9.根据权利要求1-8任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的外包层进一步含有粘合剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物，优选聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物。
10.根据权利要求9所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的含药片芯含有崩解剂、凝胶剂、漂浮助剂的一种或者多种。
11.根据权利要求10所述的的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的含药片芯中崩解剂的含量占片芯总重的5-70％，优选10-50％。
12.根据权利要求9所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的含药片芯中崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、交联聚维酮，优选羧甲基淀粉钠、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、最优选交联羧甲基纤维素钠。
13.根据权利要求9所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述含药片芯中凝胶剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、明胶、琼脂、黄蓍胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、角叉菜胶、羧乙烯基聚合物、聚环氧乙烷、乙酸乙烯酯聚维酮聚合物基质、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、普鲁兰、聚丙烯酸钠和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。
14.根据权利要求10所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述含药片芯中漂浮助剂为至少一种选自柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苹果酸的酸性物质与至少一种选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙的碱性物质的组合。
15.根据权利要求1-14任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于含药片芯中非布司他的含量占片芯总重的5％-60％，优选10％-45％，最优选20％-35％。
16.根据权利要求1-15任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于进一步包含非布司他速释组分。
17.根据权利要求16所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述速释组分在胃液或者模拟胃液的环境中1h时，释药量大于速释组分药物总量的70％，优选80％，最优选90％。
18.根据权利要求16-17任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述非布司他速释组分以包衣形式包覆于外包层。
19.根据权利要求18所述的非布司他的控释组合物，其特征在于包含如下组分：含非布司他、崩解剂的片芯；含丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、羟丙甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的外包层；速释含药包衣。
20.根据权利要求根18-19任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述外包层与速释含药包衣层中间还包含有隔离层。
21.根据权利要求20所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的隔离层的材料选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物的一种或多种，优选羟丙甲基纤维素。
22.根据权利要求16-21任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述非布司他速释组分中活性成分与片芯中活性成分的重量比为1:0.1-1:20，优选1:0.5-1:15，最优选1:1-1:10。
23.根据权利要求16-22任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述控释组合物的单位剂型中非布司他总量为10-120mg，优选20-100mg，最优选30-90mg，特别优选30mg、60mg。
24.根据权利要求23所述的非布司他的控释组合物，其在患者体内维持大于100ng/ml的非布司他的血浆浓度时间为10h-24h，优选13-24h。
25.根据权利要求1-24任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于外包层中基质形成剂占外包层总重的40％-95％，优选60％-90％，最优选75％-85％。
26.根据权利要求3、6、8-24任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于外包层中凝胶剂的重量占外包层总重的1％-30％，优选5％-20％，最优选8％-15％。
27.根据权利要求9-24任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于外包层中粘合剂的重量占外包层总重的1％-30％，优选5％-20％，最优选8％-15％。
28.根据权利要求20-24任一项所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述隔离层及速释组分进一步包含塑化剂，所述的塑化剂选自选自石蜡、玉米油、精制椰子油、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、甘油、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸三乙酯、邻苯二甲酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油和三乙酸甘油酯，优选柠檬酸三乙酯。
29.根据权利要求16-28所述的非布司他的控释组合物，其特征在于所述的速释组分还包含粘合剂，所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮淀粉、蔗糖、糊精的任一种其组合，优选羟丙甲基纤维素。
30.根据权利要求1-29任一项所述的非布司他的控释组合物在制备用于治疗治疗痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭的疾病的药物中的用途。
31.一种制备权利要求1-29任一项所述的非布司他的控释组合物的方法，其特征在于包含以下步骤：1)粉末直压法压制含非布司他的片芯；2)干法压制含有基质形成剂的外包层材料成片芯包衣。
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