TW200397B - - Google Patents

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200397 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（1) 發明jg a 本發明係有闞脂肪酸療法，特定言之，係降低尿鈣排泄 悬*更特定言之，係治療骨疏鬆症。 體内主要多不飽和脂肪酸系列之轉化途徑如下表1: (請先閱請背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部中央桴準而A工消仲合作社印虹 -3 -_ 各紙尺度边用中8國家樣準（CNS)TM規格（2丨0><297公¢) 8L 6. 10,000張(H) 200397 Λ 6 Π 6 五、發明説明（2 η—5 η 18:2 -9,12 (亞油酸） (a 一亞麻酸） —5 (去飽和酶） 18:3 § -6,9,12 (ct 一亞麻酸） 13:4/ ό -6,9,12,15 (硬脂四烯酸） (請先閲讀背而之注意枣項#塡寫本页)

I (延長作用） 20:3 ό --8,11,14 (高二碳一7 —亞麻酸） 20:4 -8,11,14,17 裝· 訂- 5 — 5去飽和酶） 線· 20:4 d --5,8,11,14 (花生四烯酸） 20:5 ό 5,8,11,14,17 (廿碳五烯酸） (延長作用） 經濟部屮央榀準而A工消汾合作杜印¾ 22:4 S -7,10,12,16 (腎上腺酸） (δ — 4去飽和酶） 22 ： 5 -4,7,10,12,15 本紙乐尺度边用中WH家烊毕（CNS)lM規格（210x297公及） 22:5 i -7,10,12,15,19 22:5 S -4,7,12,12,15,19 (廿二碳六烯酸） 81. 6. ]〇,〇0〇張（H) 經濟部屮央標準灼CX工消t',··合作社印¾. 200397 Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明（3) 上述途徑在人體中通常·為不可逆性，η — 3與η — 6系 列脂肪酸亦不可互相轉換。 該等酸類本質上均呈順式姐態•且糸统上係依相應之十 八碳酸，廿碳酸或廿二碳酸之衍生物命名，例如：δ — 9 ，：12 —十八碳二烯酸或 5— 4，7，1〇· 13，16，19 廿二 碳六烯酸•但是相應之數字表示法如：18: 2 η — 6或 22: 6 η — 3亦很方便。最初亦使用例如：ΕΡΑ代表20: 5η — 3酸（廿碳五烯験）或DHA代表22: 6η — 3酸（ 廿二碳六烯酸），但是對相同鍵長及相同不飽和度之η — 3與η — 6酸例如·· 22: 5酸類則不逋用。η — 6系列中 較’常用或較不常用之俗名已如上述。雖然使用硬脂四烯酸 亦代表18: 4 η — 3酸，且亦使用廿碳五烯酸與廿二碳六 烯酸等俗名，但η — 3糸列中•僅較常用α —亞麻酸之俗 名代表18: 3 η — 3。亞麻酸之α —異構物之發現早於7 一亞麻酸•且相關文獻，尤其有闞亞麻酸之早期文獻中， 僅提及α —酸。 鈣排册a·封辁街窨酴 人類與動物之尿中鈣排泄量必須重視之二個理由為： 1. 尿中鈣量高時•可陡使鈣鹽结晶沈澱*造成腎结石與尿 道结石，结果損及腎臓，尿道與膀胱。 2. 鈣乃正常骨骼強度所需，尿中流失鈣會造成骨骼衮弱· 形成骨疏鬆症，為一種重要B學問題。 吾等最近已發現一種投與7 —亞麻酸（GLA )來降低鈣 排泄量之新穎且安全之方法。如上文討論者，GLA為亞油 -5 - 本紙張尺度中 ffl Η 家樣iMCNSMMJatMZlOxZ?)/公徒) δϊΤβ. 10,000¾ (Η) (請先閲請背而之注意事項孙蜞寫本頁) 裝- 訂_ 線- 200397 Λ 6 _______Π_6 五、發明説明（4·) 經濟部屮央櫺準^只工消^合作杜印^ 酸之第一個代謝物*為膳食中的主要必需脂肪酸。亞油酸 經由δ — 6 —去飽和酶轉化成GLA 。然而即使在正常«内 ，此步骤緩慢且限制速率，因此直接投與GLA較有利。 下列討論中，除非另外說明，否則係Κ重最％表示。 患糖尿病的動物與人體均會增加排泄鈣 > 因此可使用糖 尿病動物作為鈣排泄研究之棋式。實驗中採用16雙體重 140至160克之雄性成鼠，分成二姐，各8隻，其處理法 如下： i . Μ—般實驗室飼料餵食一遇。一遇结束時•將每隻 老鼠分別置於代謝簏内2 4小時，收集尿液，利用原 子吸收光譜«测定尿中鈣含量。 ii · Μ補充10%紅花油（8隻動物）或月見箪油（ evening primrose oil) (8隻動物）之實驗室飼 枓餵食二遇。二遇结束時再次測定24小時之尿鈣排 泄量。 iii · 然後以鍵菌素（streptozotocin)處理所有動物’ 鍵菌素係一種破壊胰臟中胰島细胞之化合物’會導 致動物罹患糖尿病。再使動物持續接受紅花油或月 見草油處理二遇後，再次澜量24小時尿鈣。 月見箄油（ΕΡ0 )與紅花油（-SF0 )極相似，均極富^ 必需胞肪酸，但其中有一重點不同。紅花油含有約82%亞 油酸·但不含GLA °ΕΡ0含有約72%亞油酸與996GLA ° 因此紅花油與ΕΡ0之作用差異即可歸因於GLA ° 其结果示於下表（24小時鈣量·奄莫耳，平均值士 SD) ___- 6 ~____________ 本《«张尺度逍用中SH家樣毕(CNS)>P4規怙（210x297公及） 81.6.10，000張（{〇 (請先閲請背而之注意事項#项寫本頁) 200397 Λ 6 Π 6 五、發明説明（5) 糖尿病老親買驗室 僅接受gil室飼料霣驗室飼枓+油 0料+ ·油 SF0组 19.6 ± 4.： 17.9 ± 3 79.2 ± 17.4 EP0组 20.2 ± 3.4 - 12.3 ± 2.3 31.1 ± 8.4 Φ 該等结果清楚地頭示，SF0對尚未罹 排泄沒有效果•且如所預期者，罹患糖 當高量鈣。EP0甚至對尚未罹患糖尿病 泄量。EP0姐老鼠即使罹患糖尿病，致 •該增加量也适低於SF0组之增加置。 尚進行另一届實驗來探討 6與 患糖尿病老鼠之鈣 尿病老鼠即排出相 老鼠亦可降低鈣排 使鈣排泄量《加時 一3脂肪酸對老鼠 腎石灰沈著症之效果。此霣驗使用成鼠 内容如下： i ) K —般®驗室飼料餵食24小時。第24天時殺死動物 ，分析腎姐織之鈣含量。 ϋ ) 以一般實驗室詞料餵食2 4小時 每组η隻*詳细 (請先閱讀背而之注意事項Λ-褀寫本頁) 經濟部屮央標準而R工消#合作社印5i iii iv 經腹膜内注射（ip)葡糖酸鈣。 第1 5至2 4天期間， 依i )項進行分析 以含1 %月見草油（EP0 )之實驗室飼料餵食24小 時·並於第15至24天期間羥ip葡糖酸鈣。依上述i )項進行分析。 K含1 %月見草油/1 %冷水域海魚油（含18% 本紙張尺度逍用中β Η家煤毕（CNS)T4規W(210x297公：《：) 81. 6· 1〇,〇〇〇張.（H) 200397 Λ 6 Π 6 五、發明説明（6) EPA與12%DHA ).之實驗室飼料餵食24天，於第 15至24天經iP投與葡糖酸鈣。依上述i)項進片分 析。 S驗结果如下： 辑·照组（η = 6) 對照组+葡糖酸鈣 6) 腎姐鏃鈣含量 奄克/克 第24天 74.0 土 5.4 938 + 581 (請先閲請背而之注意事項洱蜞寫本頁) Μ濟部屮央梂準而β工消fr合作社印3i 1% ΕΡΟ + 葡耱酸转 (η = 6) 350 + 125 1% ΕΡΟ/1 % 魚油 + 葡糖酸鈣 ；(η = 6) 321 土 161 由结果發現· ΕΡ0及ΕΡ0 /魚油甚至在連續ip注射葡糖 酸鈣過度增加鈣量後，仍可顯著降低腎组織鈣含量。EP0 /魚油之姐合效果大於EP0之單獨效果。 另一項實驗係探討EP0及EP0 /魚油组合對因注射鏈菌 素誘發尿钙過高之老鼠之效果。璉菌素之作用已於前文中 解釋過。此實驗採用成鼠•如下說明分姐： i ) 以檷準«驗室飼料餵食18天。 於第0天注射鏈菌素•並K標準實驗室飼料餵食 1 8天。 於第0天注射鏈菌素.並Μ含1%EP0之檷準實癀' 室飼料餵食1 8天。 於第0天注射鍵菌素.並以含1%EP0 /1%魚油 11 iii iv 之標準實驗室飼枓餵食18天 8 - 本紙張尺度边用中a a家楳毕（CNS)T4規«(210x297公*) 81. 6. 10,000ft (H) 200397 Λ (5η 6 五、發明説明（7) 拥1定基底探之尿鈣排泄‘量，將结果換算成鈣：肌酸酐 例，如下： 比 對照组 （η=6) 對照姐 + STZ () STZ + EPO (η=6) STZ + EPO/ 魚油（Π=6) 基底埭 0.30 χ 0.32 0-99 ± 1.05 0.28 土 0-26 0.67 土 0.70 第18夭 0.69 土 0.32 3.-61 土 1.11 2.24 土 1-50 1.35 ± 1.19 (請先閲請背而之注意事項洱艰寫本頁) 經濟部屮央標準杓α工消赀合作社印51 此等结果顏示' ’ EP〇及EP0 /魚油均可使第18天所觀察 到遇高之尿鈣降低’但後者之效果顯然更大。 吾等根據這些®驗設計另—項實驗’探討尿鈣過高（高 鈣尿中鈣基底線> 6·5毫莫耳/升）及尿鈣正常（正常鈣 尿）之患者，這些患者均曾復發形成含钙尿结石。亦包括 一姐正常個艘作為對照姐。 由於前述動物實驗数據中發現，與ω_3脂肪酸 之姐合對降低尿妈排泄量具有最佳效果，因此所有試驗姐 均先每日投與安慰劑油膠囊歷時4週後，每日投與8個膠 囊，係月見草油與冷水域海魚油之姐合物，可每日提供 782奄克GLA ，159奄克ΕΡΑ與106奄克DHA °於第0天 基底線，4遇安慰劑處理後，及4週活性物質處理後均測 定24小時尿鈣量•並進.行比較。结果如下： 本紙張尺度逡用中Β醸家坊if (CNS)TM規怙（210x297公货） 81. 6·】〇,〇00張（H) 2003^^ 經濟部屮央桴準局β工消伢合作社印51 五、發明说明（8) 24小時平均尿鈣量 基底錄 安恝劑活性物質安慰爾/ 4遇:， 4遇二 活性物質二 差_顯著性 尿鈣遇高结石者 9.23 ± 2.91 8.77 ± 2.86 6.74 ± 1.99 <0.05 (η=15) 尿鈣正常结石者 4.31 ± 1.39 4.87 ± 2.39 3.68 ± 1.91 ns • .. (n=15) 正，满對照组； 3.55 ± 2.11 3.83 ± 2.14 2.60 ± 1.25 <0.05 4 (n=15) EP0與魚油之姐合顯然可頚著降低尿鈣排泄量•而投與 安慰劑時則無此效果。該效果對尿鈣遇高之结石患者最顯 著。對正常對照组亦有效果·對尿鈣正常之结石患者有效 果但不顯著。最後一组如果增加患者數目可能會顙示顯著 效果。 太發明 根據上述，本發明一方面為GLA與/或其中間物及迅速 產生之代謝物DGL A於製備一種供降低尿排泄量之藥物上之 用途。 或者，本發明係有闞一棰降低尿鈣排泄量之方法，其中 係K任何合宜方式每日投與GLA或DGL A予已罹患或可能罹 患此類排泄霣過度之動物與人類希望能防止腎结石形成 ，腎石灰沈著症及骨疏鬆症。 其他方面，不論是否使用GLA與/或DGLA於製備槩物上 -10 - 本紙張尺度遑用中Η Η家楳準(CNS)T4規怙（210x297公及） 81. 6. 10,000» (H) (請先閲請背而之注意枣項洱琪寫本頁) 200397 Λ 6 It 6 五、發明説明（9 ) 經濟部屮央榀準灼ΚΧ工消奸合作杜印¾. 或如上述治療上•本發明均相應地有醐治療或預防動物或 人類之骨疏鬆症與/或治療或預防動物或人類之腎石灰沈 著症形成與/或腎结石形成。 如上已述者，體内之GLA極迅速地轉化成高二硬一 τ 一 亞麻酸（DGLA);因此DGLA之效果槿類MGLA 。 如下文即將討論者* GLA與DGLA可以任何適當形式使用 ，包括但不限定於：甘油三酸酯，甘油二酸酯，甘油一酸 醮•游艫脂肪酸，任何通當_類•任何逋當鼸類包括：鋰 籩、納»、鉀Η、鈣Η、鋅馥、鎂》或其他鹽類，磷脂· 醣胺或任何其他藥理上可接受之形式。 (1LA或DGLA之較佳劑量範圃為0.01至1000«克/公斤/ 天* Μ0.5至50毫克/公斤/天更佳* 2至30«克/公斤 /天特別佳*且該等藥物很容易製成依此_量投與之爾量 單位形式（以70公斤成人為準）。由於鈣鹽可提供鈣同時 可降低尿鈣排泄量，因此特別適用於治療骨疏鬆症。但鈣 鹽當然不遴合治療腎结石患者，因為此類患者應減少遢取 鈣0 GLA輿DGLA可與任何η — 6或η-3族必需胞肪醴包括 例如：花生四烯酸、α —亞麻酸、廿碳五烯酸或廿二碳六 烯酸等•依類似劑量併用。特定言之，根據人體鈣排泄置 之结果，需M GLA與ΕΡΑ及/或DHA併用，可產生特別有 利之效果。 · 坶姐徐揮 逋合之投與途徑為：經口式，非經腸式（皮下*肌内* ____-11 - _ 本紙尺度边用中a國家《毕（CNS)T4規格（210x297公度） 81. 6. 10,000*'(Η) (請先閲讀背而之注意事項#璘寫本頁) Λ 6 Π 6 20039^ 五、發明説明（ι〇) 靜酿内或任何其他遘當途徑）*經腰式，呈軟膏’轧霜· 洗液，貼蕖等含GLA之_當形式局部投與·經陰道或經直 臈式。 # «睢肪醵之衍生物 如上所示者》該等酸類可依其本身形式或呈製藥上可接 受且生理上相等之衍生物使用，如，例如：詳述於下文之 GLA與DGLA之衍生物，且所述及之酸類均包括呈此等衍生 物形式之酸類。其等價性質係進入本文所示之途徑後•由 相麝於彼等酯肪酸本身莳其天然甘油酯之效果證實。因此 a用之衍生物之間接謾明方法為該酸本身在體内之有利效 果，但是其轉化作用可依標準技術·利用氣相饜析法直接 分析血液·《脂肪或其他姐嫌中之濃度來證實，例如：依 皮力克（Pe lick)等人述於'^脂肪輿脂蛋白之分析〃第 2 3 頁（* A n a 1 a y s i s 〇 f L i p i d s a n d L ί ρ 〇 p r 〇 t e i n s "，

Ed Perkins * American Oil Chemistry Society Champaign · Illinois USA)之方法。 該方法係M氣仿：甲酵（2 : 1)萃取血漿樣本（1奄 升）*萃液纆疏酸納遇濾•蒸發至乾，並溶於0.5毫升氱 仿：甲酵中。利用薄層β析法或矽除板分離脂肪部份。可 最敏感地反應必需脂肪酸含曇之磷脂部份係利用三氟化砸 一甲酵進行甲基化作用。分離所得之脂肪酸之甲酯，並使 用患普（Hewlett-Packard ) 5880氣相層析儀，Μ填充 10% s ilar on chroaosorb WAW 106 / 230 之 6 呎管柱澜 定。流動氣《為氬（30奄升/分鐘）。槽溫之設定為依2 — -12 - (請先閲讀背而之注意事項洱碘寫本頁) 裝< 線· 經濟部屮央標準而Η工消IV·合作杜印3i 本紙张尺度遇用中國國家標毕（CNS)>fM規格（210x297公;《：) 81. 6. 10,000張.(Η) 200397 Λ 6 Π 6 五、發明説明（11) 經濟部屮央櫺準而β工消"合作社印虹 t： /分鏟之速率自165 tr上升至190 X：。偵澜器溫度為 220 υ，注射口溫度為200 TC。滯留時間與高峰面積均由 惠普 4 型漬分器（Hewlett-Packard Level 4 integrator)自動計算。高峰與檷準脂肪酸甲酸對照即可 艦定。 嫌金坦合物 · 本發明主要說明治療方法及GLA或DGLA於製備製蕖姐合 物上之用途•但成了解，本質上為膳食補充品之7 —亞麻 酸與其他EAFs可加入膳食乳瑪琳或其他食品中，且咸了解 •此等食品均涵括在本文（包括申請専利範園）目的所在 之製藥姐合物或蓁物名詞範圓內。 若需要時•製傅供本發明使用之製槩姐合物時，係使天 然或合成酸類本身或其衍生物，與一種製藥上可接受之載 劑姐合。然而，目前適宜至少提供含高量GLA之油形式 GLA ，因此本文中稱為"油類"。 目前可取得之一種油類來源為月見草臞之種子*如： Oenothera biennis L.與 Oenothera laiarckiana * 該油 萃物含有呈甘油酯形式之約8% GL A與約7 2%亞油酸•及 其他甘油酯類（百分比係依脂肪酸缌最計算）°GLA之其 他來涯為瑰璃苣《如：Borago officinal is，其G L A含最 更高於Oenothera油。來自Μ粟(R i bes )科植物之種子 油亦常窗含GLA 。最近輿菌研究利用醱酵培養，成為真菌 油源。有些海_亦產生GLA且可以收穫與栽培。亦可能合 成0 _- 13 - _ 本紙張尺度逍用中《«家楳準（CNS)T4規岱（210x297公址） 81. 6. 10,000張_({〇 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 20039*7 Λ 6 It 6 五、發明説明CL2) 經濟部屮央榀準·-工消赀合作社印製 自種子萃取油之方法係習知之一棰萃取法如：冷壓榨部 份烹煮種子後進行孀旋壓榨，或溶爾萃取。 本文所述工作中所採用呈甲酯形式之月見草油典型樣本 之相對成份比例如下： 棕觸酸_ 6.15 硬脂酸酯 1.6 油酸酯 10.15 亞油酸醣 72.6 7 —亞麻酸_ 8.9 上述種子油萃物可依其本身形式使用或若需要時，可分 離成含7 —亞麻酸與亞油酸之甘油三酸酯為主要脂肪酸成 份之油姐合物，若需要時，以7 —亞麻酸含量佔主要比例 。種子油萃物中若含有DGLA時，對DGLA似乎具有安定效果 Ο 茸他胞肪秘夾滙 DGLA可依化學合成法或輿菌醱酵法製備。製備高^一 6 酸類時，22: 4與22: 5 η — 6酸類之天然來源包括來自 屠宰場之腎上腺（22: 5)與腎臓（22:4)，這些來源 亦為ΑΑ來源。 η — 3酸類長久以來即可自海魚油中取得，尤其是20: 5η-3 (ΕΡΑ )與 22: 6n — 3 (DHA )酸類 * 最近更 可得自《I[生物與海薄之醱酵作用。自此等來源單離脂肪酸 -14 - 本紙張尺度遑用中國國家《準(CNS) ΤΜ規格(2丨0x297公⑴ 81. 6. lO.OOOft(H) (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝< 訂- 線< 20039^ Λ 6 _ η 6 五、發明説明（13) 經濟部屮央诈準/ίοβ工消费合作杜印¾. 之方法為例如：在溫和之·非氧化條件下進行容化作用後， 利用製備性氣《液相雇析儀分離。合成法雖困難但並非不 可能*也是另一種來源。mm m ^ 如上文所述，該等姐合物宜於一種遘當之製藥載劑中， 呈逋於口服•局部，非纆腸式或其他途徑投與之形式，如 詳述於例如：威廉斯英國專利說明窨Ho· 1082624 (已併 為本文之參考文獻）及任何特殊製法習知之任何系例中。 因此例如：V可依霈要製備藥片，膠囊，可食性液腰或敗劑 製品，當7 —亞麻酸或其他酸類係透遇皮虜吸收時，亦可 製成局部用藥製品。水解之月見草（Oenothera,)油或其 他油之注射液可使用白蛋白溶解游離酸而製成。乳液輿Μ 類亦可烴貼薄或注射投與。 製品中宜添加防《劑。已發現濃度約0.1重量％之® — 生育酚適於此目的使用且為相關領域中習知許多種可能之 安定®中之一種，且亦包括例如：抗壊血酸醯基棕槲酸酯 與硬脂酸酯。 咸了解•任何_量單位中之活性物質絕對含量不應超遇 所採用投與方式與投輿速率所適合之量*另一方面亦臛邂 於少量劑量所能達到之所箱投與速率。投與速率尚依所霈 之確S藥理作用而定。 g例 下列為姐合物«例及其供本文所述目的使用之投與方法 (請先Klift背而之注意事項再埸寫本頁) 裝- 訂· 線- _- 15 - ____ 本紙张尺度边用中明《家楳毕(CNS)IM規格（210x297公*) 81. 6. 10,000¾ (H) 20039^ Λ 6η 6 經濟部屮央標準而β工消汾合作杜印虹 五、發明説明（1句 1. Κ軟性或硬性明膠囊·或藥片形式每日投與100奄克至 2 0 0 0署克G L A *其中 (¾每俚膠囊提供40至80蠹克呈月見單油形式之GLA (b每個膠囊提供50至150毫克呈瑰璃苣•黑Μ粟，輿 菌或其他遘當油形式之GLA 。 ⑵每倨皤囊提供100 — 500奄克呈甘油三酸酯GLA形 式，或GLA之任何遘當鹽類如：鋰，鈣，鎂，鋅或鉀 鹽等形式之GLA 2. W上述1 (c>形式毎日投與10 0-毫克至2000¾克DGLA。 3. Μ含或不含DHA之GLA或DGLA與EPA併用投與，例如 :每届膠囊含40至80«克呈月見草油形式之GLA及每 届膠囊含10毫克至100奄克呈冷水域海魚油形式之 ΕΡΑ ° 4. 以一種水溶性散劑或起氣泡顆粒形式投與GLA或 DGLA，係由如上述1 (α之任何通當GLA鹽類與賦形劑 如：檸樺酸單水合物*碳酸氫納或其他二元酸類如： 酒石酸或馬來酸加上甜味劑如*·蔗耱或山梨糖酵與香 料等製成。 5. 以液搌月見草油，瑰璃苣油或其他適量油類形式投與 GLA或DGLA，可以其油本身投與或添加相翮技g之專 家們習知之遘當香料與安定劑製成奶油（whip)黏心 或乳劑投輿。 6. K任何«當化學形式投與GLA或DGLA，係使用教粉， _ - 16 -_ 本蛛尺度遑用中SB家樣準(CNS)甲4規怙（210X297公;¢) 81. 6, 10,000張(H) (請先聞讀背而之注意事項一本頁) 裝- 訂- -線- 200397 五、發明説明（15) 明膠，阿拉伯膠或相· Μ技藝之專家們習知之其他適當 配方進行微包埋投與。 7. 以泵壓麵（pressary〉 *坐藥*皮虜貼蕖等形式或任 何其他通當途徑投與GLA 。 8. Μ含500毫克GLA鈣鹽之鈣一 GLA蕖片或软性或硬性 明膠囊投與1至5次/天。 (請先閲請背而之注急事項洱填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 經濟部屮央楛準沁貝工消费合作杜印製 _-17 - 本紙5fc尺度通用中8«家樣孕(〇吣）〒4規怙（21(1父297公龙） 81. 6. 10,000張（H)

Claims (1)

1. A7 B7 C7 D7 六、 申請專利範固 修jI …、4、 年 曰補充 2 . 一種用於降低人類或動物尿鈣排泄.量之醫藥姐合物，其 包含7 —次亞麻油酸（gamma-iin〇ienic acid,GLA)或高 ___'碳—7 —次亞麻油酸（dihofflo-gamma-linolenic acid，DGLA)或其鹽類或他種藥理上可接受之形式，視需 要可與廿碳五稀酸（6丨(；;〇8£1061^以11〇1(：3<:丨〇1，£?4)，廿 二碳六嫌酸（’docosahexaenoic acid,DHA)或 GLA或 DGLAM外之其他必需胺基酸或其鹽類或他種藥理上可接 受之形式併用。 根據申謅專利範圍第1項之醫藥组合物，可經由降低尿 鈣排泄量治療與預防腎石灰沈著症與/或腎结石之發生 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 揉 準 3h 印 3. 根據申請專利範圍 尿鈣排泄量治療與 4. 根據申請專利範圍 必需脂肪酸係Μ鈣 5. 根據申請專利範圍 肪酸各必需脂肪 /公斤/天，最好 30毫克/公斤/天 6. 根據申請專利範圍 酸係以單位劑量形 7. 根據申請專利範圔 肪酸或各必需脂肪 /公斤/天’最好 第1項 預防骨 第3項 鹽形式 第1項 酸之投 0.5至 更佳。 第5項 式投與 第2項 酸之投 之署褛姐合物，可經由降低 疏鬆症。 之路藥姐合物，其中一或多種 投。 之《藥姐合物，其 與劑量範圍為〇. 1 50牽克/公斤/天 中該必需脂 至.1000¾克 ，以2至 之B藥姐合物，其中該等脂肪 之B槩組合物，其 輿劑量範圍為〇 . 1 〇.5至50毫克/公斤/天 中該必需脂 至1000奄克 ，Μ 2至 甲 4 (210X297 公廣) A? 20039^ g _D7 六、申請專利範® 經濟部中央搮準局印製 3 0毫克/公斤/天更佳。 ‘ 8. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該必需脂 肪酸或各必需脂肪酸之投與劑量範圍為0.1至1000毫克 /公斤/天，最好0 . 5至5 0毫克/公斤/天，以2至 30毫克/公斤/天更佳。 參 (請先閱讀背面之注意事項再滇荈本頁) f 4(210X297 公; -—.2—-