TW200306832A - Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions - Google Patents

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Keulen Berend Jan Van
John Surtees
Patrice Talaga
Bernard Christophe
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Description

200306832 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明） [發明所屬之技術領域] 本發明係有關化學化合物，該化學化合物組合對人m 3 覃毒鹼受體之親和力及拮抗性、與做爲選擇性磷酸二酯酶 IV (PDE IV)抑制劑之活性，其製備方法、含有該等化學化 合物之醫藥組成物及其用作爲醫藥之用途。 [先前技術] 慢性阻塞性肺疾（C Ο P D )係以由於慢性支氣管炎及/或肺 氣腫造成呼吸道發炎及呼氣流出流受損爲特徵。C Ο P D相 關之主要發炎細胞包括巨噬細胞、CD 8 + T細胞及嗜中性細 胞。 副交感神經膽鹼激性反射爲支氣管收縮以及呼吸道之黏 膜下腺體胞外分泌及分泌的最強力活性調節劑。在人類呼 吸道中神經接合後m 3受體媒介膽鹼激性支氣管收縮及腺 體分泌。神經接合前m 2自體受體調節乙醯膽鹼的釋放， 相反地，位於副交感神經神經節之m 1受體輔助劑副交感 神經活性（B a 1： n e s P . J .， 「健康與疾病之肺臟生物學：抗膽 鹼激性劑於上及下呼吸道」，第1 3 4期，S p e c t 〇 r S . L .(編 _ )( 1 9 9 9 )，3 1 -57) ° 上呼吸道之鼻黏膜經常係由副交感神經纖維做神經分佈 ，神經纖維活化，結果導致由杯狀細胞以及黏膜下漿液和 黏液腺體二者之腺體過度分泌。m 1及m 3受體活化，結果 導致來自黏液腺及漿液腺之分泌。m 3受體亞型也存在於血 200306832 管，m 3受體經由促進血管舒張也對鼻阻塞扮演額外角色。 因此Μ 3及Μ 1蕈毒鹼受體拮抗劑適用於治療呼吸道收縮 及/或黏液過度分泌之疾病之治療（Mori ey，副交感解藥於 氣喘期刊，肺藥理學（1 9 9 4 )，7，1 5 9 - 1 6 8 )。 抗膽鹼激性支氣管擴張劑，特別是選擇性蕈毒鹼Μ 3拮 抗劑，由於其比/3 2 -腎上腺受體激動劑較爲有效且副作用 較少，故爲目前用於處理C Ο P D之較佳選擇。支氣管擴張 劑可改善症狀，但無法解決潛在慢性發炎或呼吸道結構變 化（Hay D.W.P.，化學生物學之目前觀點（2000)，4，412-419)。 磷酸二酯酶中，以PDE IV爲發炎細胞的主要亞型，發 炎細胞包括肥大細胞、嗜伊紅細胞、T淋巴細胞、嗜中性 細胞及巨噬細胞。P D E I V也是結構細胞例如感覺細胞及上 皮細胞的主要亞型（Torphy T.J.，美國呼吸危急照護醫療期 干[J (1998)，157，351-370)° 使用皮質類固醇作爲抗炎劑的標準治療顯示效果有限 (Culpitt S.V. 5 Maziak W. j Loukidis S. j Nightingale J.A. ，M a 11 h e w s J . L .，B a r n e s P . J ·，美國呼吸危急照護醫療期 干丨J (1999)，1 60，1635-9) ； Keatings V.M.，Jatakanon A.， W o r d s e 11 Y . M .，B a r n e s P . J .，美國呼吸危急照護醫療期刊 (1 9 9 7 )，1 5 5，5 4 2 - 8 )。但選擇性P D E I V抑制劑已經證實 由於可升高環狀A Μ P濃度，故可極爲有效用於緩和多種發 炎細胞反應。已知經由抑制化學激素、超氧化物自由基、 白三烯類以及蛋白質分解酶及毒性顆粒酶的產生及釋放， 而可調節嗜中性細胞之活性、遷移以及細胞凋零程序 200306832 (Torphy T.J.，美國呼吸危急照護醫療期刊（ 1 9 9 8 )，157， 3 5 1 - 3 7 0 ) ° 今日發現於單一化合物中，一種具有Μ 3覃毒鹼拮抗劑 - 之支氣管擴張與具有選擇性P D Ε I V抑制劑之抗發炎活性 . 之兩種治療活性之組合，可提供新穎且出人意外之C 0 P D 有效治療辦法。 根據本發明化合物可用於治療慢性阻塞性肺疾（C 0 P D ) 相關之呼吸病症。 $ 較佳化合物於1〇〇ηΜ至近InM濃度對人Μ3蕈毒鹼受體 具有親和力，且結合於2.5 μΜ至近50ηΜ範圍之濃度具有 作爲選擇性磷酸二酯酶I V ( P D Ε I V )抑制劑之活性。此等化 合物也可辨識帶有可變受體亞型於選擇性之m 1、m2、m4 " 及m 5受體。 · 較佳化合物證實可於活體試驗拮抗經卡巴可（carbachol) 誘生之天竺鼠氣管收縮。 [發明內容] 鲁 一方面，本發明提供具有式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽，
R
N
R3 〆i5 其中 Y爲-NH-R2或下式基團 (I) 200306832
一N
Ra Rb R 1爲環烷基或未經取代之烷基， R2爲環烷基， R3爲氫、烷基、鹵原子、羥基、烷氧基或胺基， 或R2R3爲伸烷基橋接基，
Ra爲氫、烷基、烯基、炔基、鹵原子、羥基、烷氧基、 胺基、烷基胺基、烷基磺醯氧基、氰基、羧基、酯基或醯 胺基，
Rb爲氣、院基或S原子’ 或RaRb爲羰基， R4爲氫或烷基， R5爲環烷基、芳基烷基或雜環烷基， 或N R4 R5爲雜環，其可經取代，只含有一個雜原子其爲 氮原子，或含有兩個雜原子其中一個爲氮原子而另一個爲 非氧化硫原子， 但當Y爲-N HR2及R2R3爲伸烷基橋接基時，或當Y爲 下式基團時
R 1爲環烷基。 其中γ爲-N H R 2之化合物定名爲化合物I a。 200306832
之化合物定名爲化合物lb。 「烷基」一詞用於此處定義爲包括含直鏈、分支或環狀 部分或其組合之飽和一價烴基，且含有1 - 2 0個碳原子，較 佳無環烷基含1 - 6個碳原子以及環烷基含3 - 8個碳原子（此 二較佳例中除非另行規定否則表示「低碳烷基」）；烷基包 括經以1至5個分別選自下列組成的組群之取代基取代之 烷基：鹵原子、羥基、锍基、胺基、硝基、氰基、醯基衍 生物、磺醯基衍生物、亞磺醯基衍生物、烷基胺基、羧基 、酯基、醚基、醯胺基、疊氮基、環烷基、磺酸基、磺醯 胺基、硫衍生物、酯氧基、醯胺氧基、雜環基、乙烯基、 Cm烷氧基、C6_1G芳氧基、C6_1G芳基及酮基。「未經取代 之烷基」表示含直鏈、分支或環狀部分或其組合之飽和一 價烴基，且含有1 - 2 0個碳原子，較佳爲1 - 6個碳原子之無 環烷基以及3 - 8個碳原子之環烷基（此二較佳例中除非另行 規定否則表示「低碳烷基」）。 較佳烷基爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基 或第三丁基及2,2-二甲基丙基。 「環烷基」一詞用於此處表示衍生自飽和環狀烴或多環 烴之含3至1 8個碳之一價基團，例如金剛烷基，其可選擇 性地經以任何適當基團取代，取代基包括但非限於一或多 個選自低碳烷基或C 6 〇芳基部分。非限制例爲環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[3 . 2 . 1 ]辛 200306832 基或金剛烷基。 「烯基」一詞用於此處定義爲帶有至少一個雙鍵之分支 、未分支及環狀未飽和烴基，選擇性地經以任何適當基團取 · 代，取代基包括但非限於一或多個選自低碳烷基或前文對 . 烷基所述其它基團部分。通常「烯基」表示含至少一個雙 鍵之分支、未經分支及環狀未飽和烴基，例如乙烯基（=乙 烯基）、1 -甲基-1 -乙烯基、2 -甲基-1 -丙烯基、1 -丙烯基、 2-丙烯基（=丙烯基）、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4- ^ 戊烯基、卜甲基-4 -戊烯基、3 -甲基-1-戊烯基、1-己烯基、 2-己烯基等。 「炔基」一詞用於此處定義爲包括分支、未經分支或環 狀烴基其含有至少一個碳-碳參鍵，且選擇性地經以任何適 ~ 當基團取代，該取代基包括但非限於一或多個選自烷基或 · 前文對烷基所述其它基團部分。通常「炔基」表示分支、 未經分支或環狀烴基其含有至少一個碳-碳參鍵例如乙炔 基、2-丙炔基（=丙炔基）等。 · 「伸烷基」一詞用於此處定義爲含1 - 1 2個碳原子且較佳 1 - 4個碳原子之分支、未經分支及環狀二價烴基，且選擇 性地經以任何適當基團取代，該取代基包括但非限於一或 多個選自低碳烷基或前文對烷基所述其它基團部分。 當呈橋接基存在時，烷基表示直鏈或分支鏈、C 2伸烷 基且較佳爲C i _ 4伸烷基。 分支衍生物習知以字首例如「正」、「第二」、「異」 等表示之衍生物（例如「正丙基」、「第二丁基」）之基團 -11- ' 200306832 除非另行陳述，否則係表示正形式。 「鹵原子」一詞用於此處包括C1、B r、F、I原子。 「羥基」一詞用於此處表示式-OH基團。 〜 「胺基」一詞用於此處表示式-NH2基團。 . 「锍基」一詞用於此處表示式-S Η基團。 「氰基」一詞用於此處表示式-CN基團。 「硝基」一詞用於此處表示式-Ν02基團。 「烷氧基」一詞用於此處定義爲包括-0-R6基，其中R6 ^ 表示烷基或環烷基。非限制例爲甲氧基及乙氧基。 「芳基烷基」一詞用於此處表示式- R7 -芳基基團，其中 R 7爲C ! _ ! 2直鏈、分支或環狀伸烷基。非限制爲苄基、鹵 平基、氛基平基、甲氧基平基、硝基平基、2 -苯乙基、_. 苯甲基、（4-甲氧苯基）二苯甲基及蒽基甲基。 ~ % 「芳基」一詞用於此處定義爲包括衍生自1 - 3個環且含 有6 - 3 0個碳原子組成之芳香族烴，經由去除一個氫原子所 得之有機基團，例如苯基及萘基，其各自選擇性經以1至 · 5個取代基取代，取代基分別係選自鹵原子、羥基、锍基 、胺基、硝基、氨基、C 1 · 6院氧基、C 1 _ 6院硫基、C 1 _ 6院 基、c ^ 6鹵烷基。芳基基團較佳爲含6 - 1 0個碳原子之單環 。較佳芳基爲苯基及萘其各自選擇性地經以1至5個取代 基取代，取代基分別係選自鹵原子、硝基、胺基、疊氮基 、c i _ 6烷氧基、C ! _ 6烷硫基、C i _ 6烷基及C ! _ 6鹵烷基。 「烷硫基」一詞用於此處定義爲包括-s - R 6 a基，其中R 6 a 表示烷基或環烷基。非限制例爲甲硫基、乙硫基、丙硫基 200306832 及丁硫基。 「雜環」一詞用於此處定義爲包括前文定義之芳香族或 非芳香族環狀烷基、烯基或炔基部分，其含有至少一個氧 、硫及/或氮原子岔斷碳環系環結構，以及選擇性地，碳環 系環結構之其中一個碳可由一個碳基置換。芳香族雜環之 非限制性範例有吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻 唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、喹唑啉基、喹啉哄 基、萘啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡哄基、喹啉基、異喹啉 基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、吲哚 哄基、嘌呤基、異吲哚基、卡巴唑基、噻唑基、1，2，4 -噻 二唑基、噻吩并（2,3-b)呋喃基、呋喃并吡喃基、苯并呋喃 基、苯并氧雜罩基、異噚唑基、噚唑基、噻蒽基、苯并噻 唑基、或苯并噚唑基、噌啉基、酞阱基、喹噚啉基、菲啶 基、吖啶基、□白啶基、菲啉基、菲_畊基、呋贊基、異苯 并二氫吡喃基、吲哚啉基、氧雜蒽基、次黃嘌呤基、喋啶 基、5 -氮雜胞苷基、5 -氮雜尿密啶基、三唑并吡啶基、咪 唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基及吡唑并嘧啶基其選擇性地經 以烷基或如前文對烷基所述之取代基取代。非芳香族雜環 之非限制性範例爲四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶甲基、 哌啶基、哌畊基、咪唑啶基、嗎啉基、嗎啉甲基、1 -氧雜 螺（4 . 5 )癸-2 -基、吡咯啶基、2 -酮基-2 -吡咯啶基、8 -氧雜雙 環[3 . 2 . 1 ]環辛烷基、1 5 4 -二硫庚環基、四氫-2 Η -硫吡喃基 、一氮庚環基、一氮辛環基、或可選擇性經以任何適當基 團取代，取代基包括但非限於一或多個選自低碳烷基、亞 -13- 200306832 烷基或前文對烷基所述其它基團部分。「雜環」一詞也包 括二環、三環及四環基團、螺基團其中前述雜環族環之任 一者稠合至一或二個環，該環分別係選自芳基環、環烷基 ' 環、環烯基環、或其它單環雜環族環，或此處單環雜環族 . 環係藉一個伸烷基橋接，例如喹嚀環基、7 -氮雜雙環（2 2 . 1 ) 庚烷基、7 -氧雜雙環（2.2.1)庚烷基、8-氮雜雙環（3.2.1)辛 烷基。 「雜環烷基」一詞用於此處表示式-R7-雜環基，其中R7 ^ 爲C ! 2直鏈、分支或環狀伸烷基團。其非限制例有噻吩甲 基、噻吩乙基、吡啶甲基及吡啶乙基。 「醯胺基」一詞用於此處定義爲式-CONR 8 R9基，其中 R8及R9爲相同或相異且各自分別爲氫、如前文定義之烷 * 基或芳基。 ^ 「烷基胺基」一詞用於此處定義爲包括式-NRMr1 1基團 ，其中R 1 ^及R 1 1爲相同或相異，且各自分別爲氫或如前 文定義之烷基，但R1()及R11中之至少一者非爲氫。 修 根據本發明之「醫藥上可接受之鹽」一詞包括具有治療 活性且無毒性之式I化合物可生成之鹼鹽及酸鹽形式。 式I化合物之自由態呈鹼其酸加成鹽可經由使用適當酸 處理該自由態鹼獲得，適當酸例如爲無機酸如氫鹵酸如氫 氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸如乙酸、 羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、順丁 烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺 酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、塞可米酸（c y c 1 a m i c -14- 200306832 a c i d )、水楊酸、對胺基水楊酸、巴母酸（p a m 〇 i c a c i d )等。 含有酸性質子之式I化合物可經由使用適當有機鹼及無 機鹼處理而轉成具有治療活性之無毒鹼加成鹽形式，例如 · 金屬鹽或胺鹽。適當鹼鹽形式包括例如銨鹽；鹼金屬及鹼 u 土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等；與有機鹼生成之 鹽例如N -甲基-D -葡萄糖胺鹽、海卓巴明鹽（h y d r a b a m i n e salts);以及與胺基酸生成之鹽例如氰胺酸鹽、離胺酸鹽等。 相反地此等鹽形式可經由使用適當鹼或酸而被轉成自由 0 態形式。 式I化合物及其鹽可呈溶劑合物形式，該溶劑合物也涵 括於本發明之範圍。此等溶劑合物包括例如水合物、醇合 物等。 β 若干式I化合物及其中間物帶有至少一個立體產生中心 ~ 於其結構式。此種立體產生中心可存在爲R組態或s組態 ，該R或S表示法係對應純應用化學，4 5 ( 1 9 7 6 ) 1 1 - 3 0所 述法則使用。 φ 本發明亦係關於全部立體異構形式，例如式I化合物或 其混合物之對映異構形式或非對映異構形式（包括全部可 能之立體異構物混合物）。述及化合物時意圖涵蓋各種可能 之異構形式及其混合物，除非特別指明特定異構形式。 若干式I化合物也可存在互變異構形式。此等形式雖然 並未明白指示於上式，但意圖涵蓋於本發明之範圍。 本發明之範圍也包括式I化合物之前驅藥形式及其多種 亞型及亞組。 200306832 「前驅藥」一詞用於此處包括於活體內可快速轉變成根 據本發明之親代化合物之化合物形式，例如於血液中藉水 解轉化。前驅藥爲化合物帶有基團，該基團於發揮藥理活 性之前係藉生物轉形去除。此等基團包括於活體內易由化 合物裂解之部分，該化合物於裂解後維持藥理活性或變成 藥理活性。可代謝裂解基團構成業界人士眾所周知之一組 基團。此等基團包括（但非限制性）例如烷醯基（如乙醯基、 丙醯基、丁醯基等）。未經取代及經取代之碳環系芳醯基 (例如苄醯基、經取代之苄醯基及1 -及2 -萘醯基）、烷氧羰 基（如乙氧羰基）、三烷基矽烷基（例如三甲基矽烷基及三乙 基矽烷基）、與二羧酸生成之一酯（例如丁二醯基）、磷酸酯 、硫酸酯、磺酸酯、磺醯基、亞磺醯基等。帶有代謝上可 裂解之基團之化合物具有由於存在有代謝可裂解基故讓親 代化合物之溶解度及/或吸收速率提升結果產生的生物利 用率改良效果。T · H i g u c h i及V · S t e 11 a， 「作爲新穎輸送 系統之前驅藥」，A . C . S .硏討會系列第1 4期；「藥物設計 之生物可逆載劑」，編輯，Edward B. Roche，美國製藥協 會及波佳蒙（Perga m on)出版社，1987年。 根據本發明之第一具體實施例之化合物爲式I a化合物
義如前。 -16- 200306832 通常R 1爲C 3 _ 7環烷基或未經取代之烷基。 通常R2爲〇3_7環烷基，R3定義如前，或R2R3爲C2_4 伸烷基橋接基。 - 通常R3爲氫、Cm烷基、鹵原子、羥基、烷氧基或胺基 、 ;R2定義如前；或R2R3爲C2_4伸烷基橋接基。 通常R4·爲氫或Cm烷基；R5定義如前；或NR4R5爲雜 環，其可經取代，只含有一個雜原子其爲氮原子，或含有 兩個雜原子其中一者爲氮原子，另一者爲未經氧化之硫原 0 子。 通常R5爲C3_7環烷基、芳基烷基或雜環烷基；R4定義 如前；或NR4R5爲雜環，其可經取代，只含有一個雜原子 其爲氮原子，或含有兩個雜原子其中一者爲氮原子，另一 ^ 者爲未經氧化之硫原子。 > 通常R 1爲未經取代之烷基、未經取代之環烷基、經以低 碳烷基取代之環烷基、或經以環烷基取代之烷基。 較佳R1爲C3_4烷基或C3_5環烷基，更佳R1係選自環丙 φ 基、異丙基、環丁基、環戊基、2 -甲基-環丙基及環丙基甲 基。 通常R2爲未經取代之環烷基、或經以一個低碳烷基或芳 基取代之環烷基。 較佳R2爲未經取代之C3_4環烷基。更佳R2係選自環丙 基或環丁基。 通常R3爲氫、鹵原子、胺基、未經取代之烷氧基或未經 取代之烷基。 -1 7- 200306832 較佳R3爲氫、甲基、乙基、氯原子、氟原子、溴原子、 胺基或甲氧基。 其它較佳具體實施例中，R2R3爲伸烷基橋接基，其係選 自伸乙基、伸丙基及伸丁基。 通常R4爲氫或未經取代之烷基。 較佳R4爲氫或Ch4烷基。更佳R4爲氫或甲基。 較佳R5爲2-(2-噻吩基）乙基、2 -呋喃基甲基、2-噻吩基 甲基、4 -吡啶基甲基、苄基、2 -(甲硫基烷基）苄基、2,6 -二氟苄基、2 -氟苄基、2 -硝基苄基、3，5 -貳（三氟甲基）苄基 、3,5 -二氟苄基、環己基、環庚基、4 -甲基環己基或2,2-二苯基乙基。 其它較佳具體實施例中，N R 4 R 5爲1，3 -噻唑啶-3 -基、1 -一氮庚環基、1-氮雜辛環基、3，5 -二甲基-1-哌啶基、4-(2-甲氧基苯基）-1-哌啶基、4-(羥基（二苯基）甲基）-1-哌啶基、 4-(二每甲基）-1-喊D定基、4,4 -—>截-1-喊卩定基、4,4 - 一甲基 -1 -哌啶基、4 -胺基甲醯基-1 -哌啶基、4 -苄基-1 -哌啶基、 4 -竣基-1-派卩定基、4 -氛基-4-苯基-1-喊卩定基、2-乙氧鑛基-1-峨卩疋基、4 -乙基-1-峨卩疋基、4 -乙基-4-甲基-1-脈卩疋基、4_ 羥基-卜哌啶基、4 -羥基-4 -苯基-1 -哌啶基、4 -羥基甲基-1 -哌啶基、4 -甲基-1 -哌啶基、4 -亞甲基-1 -哌啶基、4 -酮基-1 -哌啶基、3，6 -二氫-1 ( 2 Η )· 1 -吡啶基、3 -氮雜雙環[3 . 2 . 1 ]辛 -3 -基、4 -硫嗎啉基、2 ·酮基-1 - 一氮庚環基、3，4 -二氫-2 ( 1 Η )-異喹啉基、1，4 -二氧雜-8 -氮雜螺[4 . 5 ]癸-8 -基、1，3，3 -三甲 基-6-氮雜雙環[3·2·1]辛-6-基、八氫-2(1Η) -異卩奎啉基或8- 200306832 氮雜螺[4 . 5 ]癸-8 -基。 以一或多種較佳化合物基團之組合爲特佳。 更佳化合物I a爲： 6-(1-—氮庚環基）-2-環丁基-N-環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺 ;6-(1 -—氮庚環基）-N，2-二環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺；6-(卜 一氮庚環基）-5 -氯-N，2 -二環丙基-4 -嘧啶胺；6 - ( 1…一氮庚環 基）-N，2 - _丙基-5-氣-4-赠卩疋胺；6 - —氣庚1哀-1-基-5-漠 -N，2-二環丙基-4-嘧啶胺；6-(1-—氮庚環基）-N,2-二環丙基 -4-嘧啶胺；6-(1-—氮庚環基）-N 4 5 2 -二環丙基-4,5-嘧啶二 胺；6 - ( 1 - —氮庚環基）-N -環丙基-2 -異丙基-5 -甲基-4 -嘧啶 胺；6-(1-—氮庚環基）-N -環丙基-5-甲基- 2- (2 -甲基環丙基） -4-嘧啶胺；6-(1-—氮辛環基）-N，2-二環丙基-5-甲基-4-嘧 啶胺；N，2 -二環丙基-5-甲基-6- [4-(三氟甲基）哌啶-1-基]-4-嘧啶胺；N 5 2 -二環丙基-6 - ( 4，4 -二氟-1 -哌啶基）-5 -甲基-4 -嘧啶胺；N，2 -二環丙基- 6- (4,4 -二甲基-1_哌啶基）-5 -甲基-4-嘧啶胺；N 5 2 -二環丙基-6 - ( 4 -乙基-1 -哌啶基）-5 -甲基-4 -嘧 D疋胺；N，2 - 一丙基-5-乙基- 6- (4 -甲基-1-脈卩定基）-4-1¾ 口疋 胺，N，2 - 哀丙基-5-甲基- 6- (4 -甲基-1-派卩定基）-4-喃Π疋胺 ;N -環丙基-5 -甲基- 2- (2 -甲基環丙基）-6-(4 -甲基-1-哌啶基） -4 -嘧啶胺；N，2 -二環丙基-5 -甲基-6 - ( 4 -亞甲基-1 -哌啶基） -4 -嘧啶胺；N，2 -二環丙基-6 - ( 3，6 -二氫-1 - ( 2 Η )-吡啶基）-5 -甲基-4 -嘧啶胺；6 - ( 3 -氮雜雙環[3 . 2 . 1 ]辛-3 -基）-Ν 5 2 -二環丙 基_ 5 _甲基-4 -嘧啶胺；Ν，2 -二環丙基-5 -乙基-6 - ( 4 -硫嗎啉基） -4 -嘧啶胺；Ν , 2 -二環丙基-5 -甲基-6 - ( 4 -硫嗎啉基）-4 -嘧啶胺 200306832 ;N 4，2 -二環丙基-N 6 - ( 2,6 -二氟苄基）-5 -甲基-4，6 -嘧啶二胺 ;N 4 -環己基-N 6 -環丙基-2 - ( 2 -甲基環丙基）-4 5 6 -嘧啶二胺； N 4 5 2 -二環丙基-5 -甲基-N 6 - ( 4 -甲基環己基）-4，6 -嘧啶二胺； 6-(1-—氮庚環基）-2-環戊基-N-環丙基-5-甲基-4-嘧啶二胺 ;4 -一氮庚環·1-基-2-環丙基- 5,6,7,8 -四氫-吡啶并[2,3-d] 嘧啶；4 - 一氮庚環-1 -基-2 -環丙基-6，7，8，9 -四氫-吡啶并 [4，5 - b ]氮呼；N，2 -二環丙基-5 -甲基-6 - ( 1 -哌啶基）-4 -嘧啶胺 ;6-(3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基）-N,2 -二環丙基-5 -甲基- 4-嘧啶胺；N 5 2 -二環丙基-5 -甲基-6 - ( 2 -甲基-1 -哌啶基）-4 -嘧 啶胺及N，2 -二環丙基-5 -甲基-6 - ( 1 -吡咯啶基）-4 -嘧啶胺， 其立體異構形式或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽。 最佳化合物I a爲： 6-(1-—氮庚環基）-N，2-二環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺；N，2-—哀丙基- 6- (4，4 - _^甲基-1-峨卩定基）-5 -甲基-4-喃D定胺；N，2-二環丙基-5 -甲基-6 - ( 4 -甲基-1 -哌啶基）-4 _嘧啶胺；6 - ( 3 -氮 雜雙環[3 . 2 . 1 ]辛-3 -基）-N，2 -二環丙基-5 -甲基-4 -嘧啶胺； N，2 -二環丙基-5 -甲基-6 - ( 4 -硫嗎啉基）-4 -嘧啶胺；4 - 一氮庚 環-1-基-2 -環丙基-5，6，7，8 -四氫-吡啶并[2，3 - d ]嘧啶及4 - 一 氮庚環-1 -基-2 -環丙基-6，7，8，9 -四氫-吡啶并[4，5 - b ]氮呼或 其醫藥上可接受之鹽。 根據本發明之另一具體實施例，化合物爲化合物I b或其 醫藥上可接受之鹽， γ
-20- 200306832 其中 γ爲下式基團
以及R1、R3、Ra、Rb、R4及R5定義如前。 通常R 1爲C 3 _ 7環烷基。 通常R3爲氫、（^_4烷基、鹵原子、羥基、烷氧基或胺基。 通常Ra爲氣、Ci_4院基、C2-6燃基、C2-6快基、鹵原子 、羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯氧基、氰基 、羧基、酯基或醯胺基；Rb定義如前；或RaRb爲羰基。 通常Rb爲氫、（^_4烷基或鹵原子；Ra定義如前；或RaRb 爲鑛基。 通常NR4R5爲雜環，其可經取代，只含有一個雜原子其 爲氮原子，或含有兩個雜原子其中一者爲氮原子，另一者 爲未經氧化之硫原子。 通常R 1爲未經取代之C 3 _ 7環烷基、或經以低碳烷基取 代之C 3 _ 7環烷基。 較佳R1爲C3_4環烷基。更佳R1爲環丙基。 通常R3爲氫、鹵原子、胺基、未經取代之烷氧基或未經 取代之C丨_ 4烷基。 較佳R3爲氫或烷基。更佳R3爲氫或甲基。 通常Ra爲氯、Ci_4院基、鹵原子、經基、院氧基、院基 磺醯氧基或氰基。 較佳Ra爲氫、甲基、羥基、甲氧基、甲基磺醯氧基、溴 -2 1- 200306832 原子、氟原子或氰基。更佳Ra爲氫、甲基、羥基或氟原子。 通常Rb爲氫或C!_4烷基。 較佳Rb爲氫或甲基。更佳Rb爲氫。 其它較佳具體實施例中，RaRb爲羰基。 較佳，NR4R5爲5至9員雜環，其可經取代，只含有一 個雜原子其爲氮原子，或含有兩個雜原子其中一者爲氮原 子，另一者爲未經氧化之硫原子。更佳NR4R5爲1 - 一氮庚 Ϊ哀基。 以此等較佳化合物基團中之一或多者的組合爲特佳。 更佳化合物I b爲： 1-(6 -—氮丁環-1-基-2-環丙基-5-甲基嘧啶-4-基）一氮庚 環；1-[2 -環丙基-5-甲基- 6- (3 -甲基一氮丁環-1-基）嘧啶- 4-基]一氮庚環；1-(6 -—氮庚環-1-基-2-環丙基·5 -甲基嘧啶 -4 -基）一氮丁環-3-醇；1-[2 -環丙基- 6- (3 -甲基一氮丁環-1-基）嘧啶-4 -基]一氮庚環；1 - ( 6 - —氮丁環-1 -基-2 -環丙基嘧 啶-4-基）一氮庚環以及1-[2 -環丙基- 6- (3 -氟一氮丁環-1-基） -5 -甲基-嘧啶-4 -基]一氮庚環或其醫藥上可接受之鹽。 最佳化合物I b爲： 1 - ( 6 - —氮丁環-1 -基-2 -環丙基-5 -甲基嘧啶· 4 -基）一氮庚 環；1 - [ 2 -環丙基-5 -甲基-6 - ( 3 -甲基一氮丁環-卜基）嘧啶-4 - 基]一氮庚環或其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦係關於式I化合物之製備方法。 下列方法說明係以舉例說明方式陳述若干合成方法。其 它替代方法及/或類似方法對熟諳技藝人士將顯然自明。 -22- 200306832 A.根據一具體實施例，通式I化合物其中R3 = H、烷基、 鹵原子、烷氧基或羥基可經由式II化合物其中R3爲Η、 烷基、鹵原子、烷氧基或羥基與式III胺根據如下反應式 製備：
當使用高沸點式I Π胺時，此種反應可於無溶劑存在下 進行；或當使用固體或低沸點式III胺時，可於高沸點醇 (例如卜甲氧基-2 -丙醇）作爲溶劑於8 0至1 3 (TC進行。 式111化合物可爲市面上購得，或可於熟諳技藝人士已 知之任一種習知方法製備。 式II化合物
(II) 其中R3 = H、烷基、鹵原子、烷氧基或羥基可經由式IV 化合物其中R3 = H、烷基、幽原子、烷氧基或羥基與式Va 第一醇（結果獲得化合物Ila)反應；或與式Vb —氮丁環反 應（結果獲得化合物lib)，該反應係根據如下反應式： -23- 200306832
反應可以不含溶劑或於二氯甲烷作爲溶劑於3 〇t至6 0 °C ，當爲一氮丁環鹽酸鹽時於鹼如碳酸鉀存在下進行。 式V a化合物爲市面可得，式V b化合物爲市面可得或可 遵照熟諳技藝人士已知之習知方法製備。 舉例言之，3 -氟一氮丁環鹽酸鹽可經由1-二苯甲基-3- ^ 瓤 氟一氮丁環之催化氫化製備。此種反應可由熟諳技藝人士 ~ 進行。 1-二苯甲基-3-氟一氮丁環可經由1-二苯甲基-3-甲烷磺 醯氧基-一氮丁環氟化製備。此種反應可於沸騰乙腈於四丁 φ 基氟化銨作爲氟化劑存在下進行，述於：Berkin A.，Szarek W. A.，Kisilevsky R.，碳水化合物硏究（2000)，3 26，2 5 0-263。 式IV化合物其中R3爲Η、烷基、鹵原子、烷氧基或羥 基可經由式VI化合物其中R3 = Η、烷基、鹵原子、烷氧基 或羥基與磷醯氯根據如下反應式反應製備：
(iv) -24- 200306832 此種反應可於沸騰磷醯氯，於1當量N，N -二乙基苯胺存 在下進行，例如述於：Evans R.F.，Savage G.P.，澳洲化 學期干U (1990)，43，733-740 或 Biagi G.，Giorgi I·，Livi 0· ，S cartoni Y .，Lucacchini A .，F a r m a c o ( 1 9 9 7 )，52，61-66 o 式VI化合物其中R3 = H、烷基、鹵原子、烷氧基或羥基 可經由式VII化合物與式VIII丙二酸二烷酯其中R3 = H、 烷基、鹵原子、烷氧基或羥基以及R8爲Ch4烷基，根據
如下反應式反應
NH R1^NH (VII) 此種反應可於醇溶劑如甲醇或乙醇於2當量金屬鈉作爲 鹼於 60°C 至 80°C 進行，述於：Gerslion H.，Braun T.，Scala A.，Rodin R.，醫藥化學期刊（1964)，7，808。 式V 111化合物爲市面可得或可遵照熟諳技藝人士已知 之任一種習知方法製備。 修 式V 11化合物爲市面可得或可根據如下反應式，由對應 腈IX製備： R1~=N (IX) NH R1 (VII)
NH2 此種反應可如下述進行：Μ o s s R . A .，L i u W ·，Κ ι· o g h -
JespersenK.，四面體函件（1993)，34，6025-6028。 B.根據另一具體實施例，具有通式I其中R3=NH2之化合 物可經由對應式I a化合物根據反應式製備： -25- 200306832
此種反應可藉熟諳技藝人士已知之任一種習知方法製備 ，例如水性二亞硫酸鈉於二噚烷於氨存在下進行，例如述 於：Chor vat R.J·等人，醫藥化學期刊（1999)，42，833-848。 式卜A化合物其中R、N02可由式VI化合物其中R3 = N02 遵照A所述程序使用式
(M-A) 化合物作爲中間物製備。 式VI化合物其中R3 = N02可經由對應式VI化合物其中 R 3 = Η與硝酸根據反應式製備： OH 0Η
(VI) R3=H (VI) R3=N02
此種反應可使用發煙硝酸於冰醋酸於3 0 °C至4 進行 ，述於：B e c k J . P .等人，生物有機醫藥化學函件（1 9 9 9 )，9 ，9 6 7或B a g 1 i J ·等人，醫藥化學期刊（1 9 8 8 )，3 1，8 1 4。 C根據另一具體實施例，通式I化合物其中R3 = Br可經 由使用N-溴丁二醯亞胺（NBS)溴化式I化合物其中R3 = H製 備，該反應係根據反應式： -26- 200306832
此種反應可於氯仿進行，例如述於：C h e n C .，D a g n i η 〇 R · ，D e Souza E.B.，Grigoriadis，D.E.，Huang C.Q.，醫藥 化學期干丨J (1996)39，4358-4360° D.根據另一具體實施例，具有通式la化合物其中R2R3 爲式-(CH2)n-CH2 -伸院基橋接基可經由式X化合物
其中n= 1-6與式III化合物根據如下反應式製備：
當使用高沸點式I Π胺時，此種反應可於無溶劑存在下 進行；或當使用固體或低沸點式111胺時，可於高沸點醇 (例如1-甲氧基-2 -丙醇）作爲溶劑於8 0至1 3 (TC進行。 D . 1式X化合物其中η = 2 - 6可經由根據如下反應式加熱 式IV化合物，其中R3表示- CH2-(CH2)„-NH2，η = 2-6製備
此種反應可於高沸醇（如1 -甲氧基-2 -丙醇）作爲溶劑於 1 2 0 t 至 1 4 (TC 進行。 -27- 200306832 式I V化合物其中R 3表示-c Η 2 - ( C Η 2) n - Ν Η 2，η = 2 - 6可經 由式 VI 化合物，其中 R3 表示- CH2-(CH2)„-NHBoc，η = 2- 6 與磷醯氯根據如下反應式製備：
此種反應可於沸騰磷醯氯，於1當量Ν 5 Ν -二乙基苯胺存 在下進行，述方令 Evans R.F.，Savage G.P·，Gough D . A . 5 澳洲化學期刊（1 9 9 0 )，4 3，7 3 3 - 7 4 0 或 B i a g i G ·，G i o I* g i I .
，Livi O .，Lucacchini A.，Farmaco(1 997)，52，61-66。 式乂1化合物其中113表示-0：}12-((：^12),1-1^118〇(：，11 = 2- 6可 經由式VII化合物與式VIII丙二酸二烷酯其中R3表示 -C Η 2 - ( C Η 2 ) n - Ν Η B 〇 c，η = 2 - 6，根據A所述程序反應製備。 式 VIII 化合物其中 R3 表示-CH2-(CH2)n-NHBoc，n = 2- 6 可經由對應式V 111化合物其中R 3 = Η以及R 8 = C卜4烷基與 式XI化合物其中L爲離去基，根據如下反應式製備： (XI)
(VIII) R3 = H 〇〇 :2-6
(VIII) R3 = CH2-(CH2)n-NHBoc 此種反應可始於帶有離去基L (例如：鹵原子、甲烷磺酸 根）之經保護之烷基胺於醇溶劑如甲醇或乙醇，於2當量金 屬鈉作爲鹼於6 0 °C至8 (TC進行。 式V 11化合物爲市面可得。 -28- 200306832 式x i化合物可經由熟諳技藝人士已知之任一種習知方 法製備。 D . 2式X化合物其中η = 1可經由式X 11化合物與磷醯氯 根據如下反應式反應製備：
此種反應可於沸騰磷醯氯進行。 式X 11化合物可經由式V 11化合物與2 -乙氧基-4 5 5 -二氫 -3 Η -吡咯-3 -羧酸乙酯（X 111)根據如下反應式反應製備：
(XII)
此種反應可於醇溶劑如甲醇或乙醇，於1當量金屬鈉作 爲鹼存在下，於6 0 °C至8 (TC進行，述於·· G e r s h ο η Η .，B r a u η R.，ScalaA.，Rodin R.，醫藥化學期干(1(1964)，7，808 及 G r a n i k V · G ·，G 1 u s h k o v R · G ·，藥物化學期刊（英文譯本） (1967)， 5， 247-249 ° 式（XIII)2-乙氧基-4,5-二氫-3 Η-吡咯-3-羧酸乙酯之製法 係述於：G 1· a n i k V . G ·，G 1 u s h k ο ν R . G .，製藥化學期刊（英 文譯本）（1967)，5, 247-249 以及 Lindstrom K.J.，Crooks S . L ，合成通訊（1990)， 2335-2337。 E.根據另一具體實施例，通式lb化合物其中Ra = Br可經 由使用溴化鈉溴化式I b化合物其中R a = 0 S 0 2 C Η 3，根據如 -29- 200306832 下反應式反應製備：
R，/ N N (lb) R1 (lb) R5 此種反應可於N , N -二甲基甲醯胺，於8 0 °C至1 2 0 °C進行 ’述於·· Okada T.，Ezumi K.，Yamakawa Μ·，Sato Η . 7 TsujiT.，化學製藥公報（1993)， 41， 126-131。 具有通式lb化合物其中Ra = 0S02CH3可經由使用式lb 化合物其中Ra = OH之甲烷磺醯氯，經甲烷磺醯化製備。此 種反應可由熟諳技藝人士進行。 F.根據另一具體實施例，通式lb化合物其中Ra = CN可經 由使用氰化鈉氰化式lb化合物其中Ra = 0S02CH3，根據如 下反應式反應製備：：
此種反應可於N，N -二甲基甲醯胺於8 0 °C至1 2 0 °C進行， 述方令：Frigola J·，Pares J.，Corbera J.，V a η o D·，M e r c e R. ，醫藥化學期刊（1 9 9 3 )，3 6，8 0 1 - 8 1 0。 G.根據另一具體實施例，具有通式lb其中RaRb =羰基之 化合物可經由使用三氧化硫/吡啶化合物氧化式I b化合物 其中Ra = 0H，根據如下反應式反應製備： -30- 200306832
此種反應可於二甲亞碾於室溫進行，述於：KaUitzky A.R. ，Cundy D. J.，Chen J.，雜環化學期刊（1 9 9 4)，3 1，2 7 1 - 2 7 6。 當式I化合物具有一或數個立體產生中心，且使用非立 體選擇性合成方法時，立體異構物混合物之解析可於一或 多個步驟進行，通常包括將非對映異構物混合物循序分離 成爲其組成之外消旋混合物，該方法包含較佳使用於非對 掌相或對掌相於反相模式或較佳於直接模式藉層析術分離 ;接著爲至少一個最終步驟，將此外消旋混合物光學分割 成爲其對映異構物，此步驟較佳係於對掌相於反相或較佳 於直接模式藉層析術分離。另外，當使用部分立體選擇性 合成方法時，最終步驟可於非對掌相或對掌相於反相或較 佳於直接模式使用層析術分離而分離非對映異構物。 另一具體實施例中，本發明亦係有關合成式11中間物之 方法
其中Y、R1及R2定義如前，R3爲氫、烷基、鹵原子、 烷氧基或羥基；Ra爲氫、烷基、烯基、炔基、鹵原子、羥 基、院氧基、胺基、院基胺基、院基擴醒氧基、_基、殘 -3 1- 200306832 基、酯基或醯胺基；以及Rb爲氫、烷基或鹵原子；或RaRb 爲羰基。 合成式II中間物時，若Y表示下式基團
則R 1較佳爲環院基，更佳爲環丙基；以及R3較佳爲氫或 烷基，更佳爲氫或甲基。 較佳具體實施例中，本發明亦係關於選自下列組成的組 群之中間物之合成：6 -氯-N，2 -二環丙基-5 -氟-4 -嘧啶胺； 6-氯-N，2-二環丙基-4-嘧啶胺；6-氯-N，2-二環丙基-5-甲基 -4 -嘧啶胺；5，6 -二氯-N，2 -二環丙基-4 -嘧啶胺；6 -氯-N，2 -二環丙基-5-甲氧基-4-嘧啶胺；6 -氯-N，2 -二環丙基-5-乙基 -4 -嘧啶胺；N - [ 6 -氯-2 - ( 2 -反-甲基環丙基）-4 -嘧啶胺]-N -環 丙基胺及其對映異構物；6 -氯-N-環丙基-5-甲基- 2- (2 -反-甲基运丙基）-4-1¾ Π疋胺，6 -氯- Ν-ί哀丙基-5-甲基- 2- (2 -順-甲基環丙基）-4-嘧啶胺；N_[6 -氯-2-(環丙基甲基）-5 -甲基 -4 -嘧啶胺]-N -環丙基胺；6 -氯-2 -環丁基-N -環丙基-5 -甲基 -4 -嘧啶胺；6 -氯-N -環丁基-2 -環丙基· 5 -甲基-4 -嘧啶胺；6 -氯-N-環丙基-2-異丙基-5-甲基-4-嘧啶胺；6-氯-2-環戊基 -N -環丙基-5 -甲基-4 -嘧啶胺；6 -氯-2 -環丙基-5 -甲基-N - ( 2 -甲基環丙基）-4-嘧啶胺；6-氯-2-環丙基-5-甲基-N-(l-甲基 環丙基）-4 -嘧啶胺；6 -氯-2 -環丙基-5 -甲基-N - ( 2 -苯基環丙 基）-4 -嘧啶胺；4 - ( 一氮丁環基）-6 -氯-2 -環丙基-5 -甲基嘧 啶；4 - ( 1 - 一氮丁環基）-6 ·氯-2 -環丙基嘧啶；4 -氯-2 -環丙基 -32- 200306832 _ 5 -甲基_ 6 _ ( 3 _甲基-i _ 一氮丁環基）嘧啶；4 -氯-2 -環丙基 -6 - ( 3 -甲基-1 - 一氮丁環基）嘧啶；4 -氯-2 -環丙基-6 - ( 3 , 3 -二 甲基-1-一氮丁環基）-5 -甲基嘧啶；1-(6 -氯-2-環丙基-5-甲 基-4-嘧啶基）-3 -—氮丁環醇；4 -氯-2-環丙基- 6- (3 -氟-1-一 氮丁環基）-5 -甲基嘧啶；4 -氯-2-環丙基- 6- (3 -甲氧基-1-一 氮丁環基）-5 -甲基嘧啶。 另一具體實施例中，本發明係有關下列式11 - A合成中間 物：6 -氯-N，2 -二環丙基-5 -硝基-4 -嘧啶胺。 | 另一具體實施例中，本發明係有關下列式V 11合成中間 物：2 -甲基環丙烷羧醯亞胺醯胺。 另一具體實施例中，本發明係有關下列式VI合成中間物。
OH lY (V1) ·.
入〇H 其中R1爲烷基或環烷基以及R3爲烷氧基。通常R1爲烷基 或C 3 _ 5環烷基。 _ 較佳具體實施例中，本發明亦係關於選自下列組成的組 群之合成中間物：2 -環丙基-5 -氟-4，6 -嘧啶二酚；5 -氯-2 -環丙基-4，6 -嘧啶二酚；2 -環丙基-5 -甲氧基-4，6 -嘧啶二酚； 2 -環丙基-5-乙基-4,6 -嘧啶二酚；2-(2-甲基環丙基）-4,6 -嘧 啶二酚；5 -甲基-2 - ( 2 -甲基環丙基）-4，6 -嘧啶二酚；2 -(環丙 基甲基）-5 -甲基-4，6 -嘧啶二酚；2 -環丁基-5 -甲基-4，6 -嘧啶 二酚；2 -異丙基-5 -甲基-4，6 -嘧啶二酚；2 -環戊基-5 -甲基 -4 5 6 -嘧啶二酚；[3 - ( 2 -環丙基-4，6 -二羥基-嘧啶-5 -基）-丙基]- -33- 200306832 胺基甲酸第三丁酯以及[4 - ( 2 -環丙基-4 5 6 -二羥基-嘧啶-5 -基）-丁基]-胺基甲酸第三丁酯。 另一具體實施例中，本發明係有關下列式I V合成中間物 :4，6 -二氯-2 -環丙基-5 -氟嘧啶；4 5 5，6 -三氯-2 -環丙基嘧啶 ;4，6 -二氯-2 -環丙基-5 -嘧啶基甲基醚；4，6 -二氯-2 -環丙基 -5 -乙基嘧啶；4，6 -二氯-2 - ( 2 -甲基環丙基）嘧啶；4，6 -二氯 -5-甲基-2-(2-甲基環丙基）嘧啶；4,6-二氯-2-(環丙基甲基） -5 -甲基嘧啶；4，6 -二氯· 2 -環丁基-5 -甲基嘧啶；4，6 -二氯-2 -異丙基-5 -甲基嘧啶以及4，6 -二氯-2 -環戊基-5 -甲基嘧啶。 另一具體實施例中，本發明係有關如下式Ι-A合成中間 物：6-(1-—氮庚環基）-N，2-二環丙基-5-硝基-4-嘧啶胺。 另一具體實施例中，本發明係有關式X合成中間物
其中η爲1 - 6以及R1爲環烷基。 較佳式X合成中間物係選自下列組成的組群：4 -氯-2 -壤丙基-6,7 - 一氣- 5Η-Ρ比略并[2,3-d]Bfg、卩定；4 -氣- 2-ί哀丙基 -5，6，7，8 -四氫-5 Η -吡啶并[2，3 - d ]嘧啶以及4 -氯-2 -環丙基 -6，7，8，9 -四氫-5 Η -嘧啶并[4，5 - b ]氮呼。 另一具體實施例中，本發明係有關式XII合成中間物
-34- 200306832 其中R 1爲環烷基。 較佳式X 11合成中間物爲2 -環丙基-6，7 _二氫-5 Η -吡咯并 [2，3 - d ]嘧啶-4 -醇。 今曰發現式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於多種 藥物適應症。 例如本發明化合物可用於治療慢性阻塞性肺疾（C Ο P D ) 關聯之呼吸道病症。 此等化合物也可用於治療有關下列病症之症狀，例如慢 性支氣管炎、肺氣腫、咳嗽、無論是否與C Ο P D關聯以及 囊性纖維硬化、肺纖維化、成人呼吸窘迫症候群、鼻炎及 氣喘。 較佳化合物於1 OOnM至約InM之濃度對人M3覃毒鹼受 體具有拮抗活性，以及於2.5μΜ至約50ιιΜ之濃度具有選 擇性磷酸二酯酶I V ( P D E I V )抑制劑活性。此等化合物也以 可變性受體亞型選擇性辨識m 1、m 2、m 4及m 5受體。 較佳化合物證實可於試管內拮抗因卡巴可誘生之天竺鼠 氣管收縮。 此外，本發明化合物可用於治療與P D E IV或Μ 3相關之 症狀。 PDE IV相關 P D Ε中，P D Ε I V對c A Μ Ρ有高度選擇性。已經識別四種 人P D Ε I V亞型，有獨特之組織及細胞分布。P D Ε I V Α顯 然分布於各處。P D E I V B表現於心、腦、骨骼肌及肺。P D E I V C於神經元組織含量豐富，但不存在於免疫細胞及發炎 -3 5- 200306832 細胞。P D E IV D於免疫及發炎細胞之含量豐富。例如胃酸 分泌、子宮肌層鬆弛、支氣管鬆驰及腎臟利尿等相關功能 效果促成P D E IV抑制功效。如此有利於胃腸道病症、腎 功能不良、呼吸及發炎病症之治療。 此外，PDE IV也具有生物學意義以及於CNS治療適應 症例如憂鬱症及痴呆之治療相關性。經由抑制P D E I V增 加c A Μ P產量利用率，刺激典型抗鬱劑例如伊拉明 (i m i ρ 1· a m i n e )於突觸後層面之新腎上腺素產量的增高 (W a c h t e 1 Η ·，精神藥理學（1 9 9 0 )，2 3，2 7 - 3 2 )。丹比夫林 (Denbufyl line)也於腦皮質切片顯示可增加cAMP，表示可 用於治療認知功能障礙（Nicholson C.D.，精神藥理學（ 1 9 9 0 ) ，101 ， 147-159)° 此外P D E IV酶由於對腫瘤細胞生長有抑制效果，故也 可作爲抗癌治療的潛在目標（D r e e s Μ ·，Z i m m e 1· m a η n R ·， E i s e n b r a n d G·，癌症硏究（1993)，53，3 0 5 8 - 3 0 6 1 )；以及 P D E I V 抑制有利於組織移植（P i n s k y D ·，Ο z Μ .，Μ o r r i s S · ，臨床硏究期刊（1 9 9 3 )，9 2，2 9 9 4 - 3 0 0 2 )，以及可用於心 血管病包括動脈粥狀硬化及高血壓（Demouliou-Mason C· ，治療專利實驗觀點（1 9 9 4 )，4，8 1 3 - 8 2 3 )。 M3相關 下泌尿道病症： 副交感神經系統爲尿道膀胱迫肌平滑肌的主要興奮神經 分布系統。由神經節後膽鹼激性神經釋放出的乙醯膽鹼， 乙醯膽鹼活化迫肌之神經接合後蕈毒鹼受體，造成膀胱的 -36- 200306832 收縮，該膀胱的收縮與出口的鬆弛協調，調果導致排出尿 液（De Groat W.C.，Booth A.M.，Yoshimura N.， 「泌尿生 殖系統之神經控制」，Mag gi，C. A.(編輯），哈沃德（Harwood) 學術出版社，阿牡斯特丹（1 9 9 3 )，22 7-29 0)。m2及m3覃毒 鹼受體二者於膀胱迫肌平滑肌表現（H e g d e S . S .，E g 1 e n R . Μ ，生命科學（1999)，64，419-428)。覃毒鹼m3受體於乙醯 膽鹼（ACh)之收縮效果的媒介上扮演關鍵角色；但m2受體 也透過對抗腎上腺激性交感神經張力的鬆弛效應而促成排 尿。也涉及神經接合前之m 1輔助覃毒鹼受體。 老化、發炎或刺激劑及神經創傷皆可能導致神經傳入與 傳出活性增高，膀胱過動，結果導致造成尿急、頻尿及尿 失禁等症狀的困擾。 因此，非選擇性蕈毒鹼Μ 3拮抗劑用於治療下列膀胱的 病症，包括尿急之混合型尿失禁、頻尿、神經性膀胱或不 穩定膀胱過度反射以及慢性膀胱炎（G i 11 b e r g P . G .， Sundquist S .， Nilvebrant L .，歐洲藥理期干ij ( 1 9 9 8 )， 349 ，285-292; SchwantesU.，TopfmelerP.，國際臨床藥理 治療學期干〇(1999)，37，209-218; AnderssonK.E.等人， 於：「第一屆國際尿失禁會議，1998年6月28日至7月1 日，摩納哥」，Abrams P·，Khouri S.，Wein A.，Les Editions Vingt et Un，巴黎，（1999)， 447-486)。 胃腸道病症： 胃腸道平滑肌收縮係處於副交感神經張力及乙醯膽鹼 (ACh)之控制下。腸道平滑肌的收縮主要係仰賴蕈毒鹼m3 200306832 受體的活化，但m 2蕈毒鹼受體的刺激也可能與m 3媒介之 反應產生協同效果（Sawyer G. W.，Ehlert F. J.，藥理實驗治 療學期刊，（1998)， 284， 269-277)° 胃分泌也是處在副交感神經系統的控制之下。A C h之分 泌類似效果係依據神經接合後m 3受體的活化決定，同時 位在腸肌層神經叢之神經節後神經的m 1受體也對副交感 神經活性扮演輔助角色。 因此，m 3及m !蕈毒鹼受體拮抗劑可強力用於治療於腸 道活動力亢進相關的胃腸道病症，例如激躁性腸症候群、 痙攣性結腸炎及憩室炎（W a 11 i d R . Μ ·，N a p i e 1· C · Μ ·，生命 科學（1 9 9 9 )，6 4，3 9 5 - 4 0 1 );以及減少酸分泌、胃活動力 、輔助消化性潰瘍的癒合，以及治療胃食道逆流病及緊張 所弓丨起的糜爛症候群（Ra demake r J.W·，Hunt R.H·，斯堪地 那維亞胃腸道期刊（1 9 9 0 )，2 5，1 9 - 2 6 ; C o r u z z i G · ’ A d a m i M·，BertacciniG·，國際藥效學治療學論文集（1989)，302 ，232-241)〇 CNS-認知障礙 中樞膽鹼激性神經釋放出乙醯膽鹼係透過m 2或m 4自體 受體而處在自體抑制控制之下。 因此M2或M4拮抗劑可降低ACh的釋放濃度，提供認知 障礙的治療之道，該認知障礙之原因係有關腦皮質膽鹼激 性神經元的劣化或缺損，例如老年痴呆及阿茲海默氏病 (Doods H . N .，Q u i n r i ο n R ·，M i h m G .，生命科學（1 9 9 3 )， 52 ， 497-503) ° -3 8- 200306832 C N S -運動障礙 黑紋狀體具有遠多於任何其它組織的m4受體（Santiago M . P .，P 〇 11 e L . T .，腦硏究（2 0 0 1 )，8 9 4，1 2 - 2 0 )。此等受 體對多巴胺（D 1 )受體媒介之運動刺激具有抑制控制作用 (Gomeza J .，Zhang L .，Kostenis E.，Felder C.，Bymaster F.，Brodkin J . ? Shannon H.，Xia B.，Deng C.，Wess J . ，美國國家科學院議事錄（1 9 9 9 )，9 6，1 0 4 8 3 - 1 0 4 8 8 )。 因此，作用於中樞之M4蕈毒鹼拮抗劑可用於治療其病 | 因相信係與黑紋狀體的多巴胺神經元劣化有關的帕金森氏 病及運動障礙（S a 1 a ηι ο n e J · D .，C a 1· 1 s ο η B . B .，C ο 1· 1· e a Μ ， Wisniecki A.，Nisenbaum E .，Nisenbaum L.，Felder C .， 「神經科學會第30屆年會紐澳良2001年11月」，Mayorga 等人，（1999)，摘要 278.5; Mayor ga A.J·，Cousins M.S. * ，Trevitt J . T .， Con lan A .，Gianutsos G .， S a 1 a m ο n e J . D . ，歐洲藥理期干[J ( 1 9 9 9 )，3 6 4，7 - 1 1 )。 C N S -進食障礙 _ 位在外側下視丘之蕈毒鹼m 3受體的活化促成進食行爲 (YamadaM.等人，自然（2001)，410，207-212)。 因此M3抗劑對肥胖、貪食症及代謝症候群的治療上提 供新穎治療展望。 C N S -睡眠障礙 活化背側中央小腦蓋之m 1及m 3受體，結果導致非常規 睡眠顯著增加，指示作用於中樞之M3拮抗劑可用於治療 睡眠障礙（I m e r i L，B i a n c h i S .，A n g e 1 i P .，M a n c i a Μ ，腦 -39- 200306832 硏究（1994)，636，68-72; Sakai，K.，Onoe Η.，歐洲神經 科學期刊（1 9 9 7 )，9，415-23)° 心血管病症 心搏率係透過S A節點上的蕈毒鹼m2受體處於副交感神 經系統控制之下。 因此，m 2受體拮抗劑用於急性心肌梗塞的急救治療有效 -，此時心臟的主要自發性影響係透過迷走神經，造成竇性 或結節性心動徐緩（V a η Z w i e t e η P . A .，D ο 〇 d s Η · N ·，心血 _ 管藥物與治療（1995)，9，159-167)。 如此本發明係有關一種式I化合物或其醫藥上可接受之 鹽用作爲藥物。 又另一方面，本發明係有關式I化合物或其醫藥上可接 < 受之鹽用於製造治療P D E I V及/或Μ 3相關病症例如前述 ‘ 病症治療用藥之用途。 特別本發明係有關使用式I化合物或其醫藥上可接受之 鹽用於製造C Ο P D或症狀相關病症治療用藥之用途，該等 · 症狀相關病症例如慢性支氣管炎、肺氣腫、咳嗽、囊性纖 維硬變、肺纖維化、成人呼吸窘迫症候群、鼻炎及氣喘。 本發明亦係關於於需要治療之哺乳動物治療C Ο P D或症 狀相關病症之方法，該病症例如爲慢性支氣管炎、肺氣腫 、咳嗽、囊性纖維硬變、肺纖維化、成人呼吸窘迫症候群 、鼻炎及氣喘，該方法包含對病人投予至少一種式I化合 物或其醫藥上可接受之鹽。 「治療」一詞用於此處包括治癒性治療及預防性治療。 -40- 200306832 「治癒性」治療表示處理病症或病情之目前症狀之功效。 「預防性」治療表示防止病症或病情之發生或復發。 用於治療疾病，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可以 有效每日劑量以醫藥組成物形式投藥。 因此本發明之另一具體實施例係有關一種醫藥組成物， 包含有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽組合醫藥 上可接受之稀釋劑或載劑。 爲了製備本發明之醫藥組成物，一或多種式I化合物或 其醫藥上可接受之鹽根據熟諳技藝人士之習知製藥技術與 醫藥稀釋劑或載劑緊密混合。 包含本發明化合物之醫藥組成物可經口或經腸道外投藥 ，亦即靜脈、肌肉、皮下或藉吸入（經口或經鼻吸入）途徑 投藥。較佳具體實施例中，醫藥組成物係藉吸入投藥。 適合供口服投藥之醫藥組成物可爲固體或液體，例如呈 錠劑、九劑、糖衣錠、明膠膠囊、溶液劑、糖漿劑、氣霧 劑、吸入性粉末等劑型。以適合藉吸入投藥之醫藥組成物 爲佳。 [實施方式] 下列實施例係供舉例說明之用。 除非於實施例中規定，否則化合物之特徵決定係根據下 列方法進行’· NMR光譜係記錄於布魯克（BRUKER)AC 2 5 0富立葉轉換 N M R光譜儀，光譜儀裝配有A s p e c t 3 0 0 0電腦及5毫米 1 Η广3 C雙重探針頭，或記錄於布魯克D R X 4 0 0 F T N M R， 200306832 該NMR裝備有SG Indigo 2電腦以5毫米反相機何 三重探針頭。化合物係於D M S Ο - d 6 (或C D C 13)溶液於探針 溫度3 1 3度K以及於2至2 0毫克/毫升濃度進行硏究。儀 器鎖於D M S Ο - d 6 (或C D C 13)信號。化學位移係以T M S用作 爲內部標準，以距T M S下野之p p m表示。 以LC/MS模式進行質譜術測量進行如後： Η P L C條件 分析係使用瓦特氏（W A T E R S )聯盟Η P L C系統進行，該系 統裝配一根伊納特索（I N E R T S I L ) Ο D S 3 -、D Ρ 5微米、 250x4.6毫米管柱。 進行梯度洗提’由1 0 0 %溶劑Α (乙腈、水、T F A ( 1 0 / 9 0 / 0 . 1 1/“¥))至1〇〇%溶劑]5(乙腈、水、丁？六（90/10/0.11/\^¥)) 共7分鐘時間，且維持於1 〇 〇 % B經歷4分鐘時間。流速設 定於2 . 5毫升/分鐘’恰於a P I來源前使用1 / 1 〇分岔。層 析術係於3 0 °C進行。 M S條件 樣本以約2 5 0微克/毫升濃度溶解於乙腈/水，7 0 / 3 0，ν / ν ° API光譜（+或-)係使用菲尼根（FINnIGAN)(美國加州聖荷 西）L C Q離子捕捉質譜儀進行。a P C I來源係於4 5 0 °C操作 ’毛細加熱器係於1 6 0 °C操作。E S I來源係於3 . 5千伏特操 作，毛細加熱器係於2 1 0 °C操作。 以EI/DIP模式進行質譜測量進行如後：樣本係經由將探 針以5分鐘時間由5 0 °C加熱至2 5 0 t氣化。E I (電子衝擊） 光譜係使用菲尼根（美國加州聖荷西）TSQ700銜接四重質 200306832 譜儀記錄。來源溫度設定於1 5 (TC。 比旋係於伯金愛瑪（p e 1· k i η - E 1 m e 1·) M C 2 4 1或M C 3 4 1偏光 計記錄。旋轉角係於2 5 °C 1 %甲醇溶液記錄。用於某些分子 ，因溶解度問題，溶劑係使用二氯甲烷或D M S 0。 水含量係使用美崇（Metr ohm)微庫倫卡爾費雪（Karl F i s c h e r )滴定計測定。 製備性層析分離係於矽膠6 0默克（M e r c k )粒徑1 5 - 4 0微 米，參考編號1 . 5 1 1 1 . 9 0 2 8進行，使用殼內修改之哲賓伊 凡（J 〇 b i η Y v ο η )型軸向壓縮管柱（內徑8 0毫米），流速7 0至 1 5 0毫升/分鐘。矽膠及溶劑混合物用量述於個別程序。 製備性對掌層析術分離係於戴錫爾（DAICEL)對掌包 (Chiralpak)AD 20微米進行，100x500毫米管柱，使用殼體 內建儀器，低碳醇及C 5至C 8線性、分支或環狀烷之各種 混合物於士 3 5 0毫升/分鐘進行。溶劑混合物係如個別程序 所述。 熔點係於布奇（Β ϋ c h i) 5 3 5或5 4 5托托里（T 〇 11 ο 1 i)型熔融 計測定，未經校正；或藉伯金愛瑪D S C 7之起點溫度測定。 除非於實施例中另行規定，否則化合物係以中性形式獲 得。 表中立體化學資訊係含於標頭「組態資料」的三欄。第 二欄指示化合物是否不含立體產生中心（非對掌），或爲純 組態異構物或對映異構物（純質），外消旋混合物（RAC)或兩 種或兩種以上立體異構物可能爲不等比例混合物（Mix T) 。第一欄含有各個辨識中心之立體化學指定，接著爲前一 -43- 200306832 欄使用的I u P A C編號。單獨數目指示於該中心存在有兩種 組態。一個數目後面接著「R」或「S」表示該中心具有已 知絕對組態。一個數目接著爲^ §」指示於該中心存在有只 有一個但未知的絕對組態。前方字母（A、B、C、D )爲區別 相同結構式之多種組態異構物、對映異構物或外消旋混合 物。第三欄標示順式或反式異構。 表中大半例中，熔點係由D S C曲線的起點決定。當標示 目測（熔融計）熔點時該値標示於括弧。 實施例1 :式V11脒類之合成 1.1 2 -甲基環丙烷甲腈1之合成。
於氫化鈉（1 1克，〇 . 2 8莫耳，6 0 %於油，以正己烷洗兩次） 於四氫呋喃（1 5 0毫升）之懸浮液內於室溫以0 . 5小時時間加 入氰基甲基膦酸二乙酯（4 5 . 5克，0.2 8莫耳）。混合物攪拌 0.2 5小時。於室溫逐滴加入環氧丙烷（1 6.3克，0.2 8莫耳）· ，溶液攪拌1小時然後回流加熱4小時。混合物經冷卻及 加入氯化銨（1 1 5克）。蒸餾去除溶劑，殘餘物倒至碎冰上及 以乙醚萃取三次。合倂有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水 ，濃縮（大氣壓），最終殘餘物於減壓下（7 5度，7 0毫米汞 柱）蒸餾獲得純2 -甲基環丙烷甲腈1 ( 7 · 5克，3 3 % )，呈油。 1 . 2 2 -甲基環丙烷羧醯亞胺醯胺鹽酸鹽2之合成
NH 2 -44- 200306832 氣態鹽酸於〇 °C通過2 -甲基環丙烷甲腈1 ( 7 . 5克，9 2毫 莫耳）於乙醇（8 . 5毫升）之溶液，只吸收7克。所得混合物 於冰箱維持4 8小時。然後加入乙醇（1 5 0毫升），氣態氨於 -5 °C通過溶液歷4小時。真空蒸發去除溶劑。加入鹽酸於 乙醚（3 N溶液，3毫升），溶液經真空濃縮及脫水獲得2 -甲 基環丙烷羧醯亞胺醯胺鹽酸鹽2 ( 6 . 1 5克，5 0 % )，/呈糊狀， 該糊未經進一步純化即供使用。 實施例2 :式V I 4 5 6 -嘧啶二酚衍生物之合成 2 . 1 2 -環丙基-5 -氟-4 5 6 -嘧啶二酚3之合成
鈉（6 4 6毫克，2 8毫莫耳）於氮氣氣氛下溶解於甲醇（5 0毫 升）。一次加入環丙烷羧醯亞胺醯胺鹽酸鹽（3 . 4 0克，2 8毫 莫耳）。混合物於室溫攪拌0.25小時然後經海佛希（hyflo cel) 過濾。濾液經真空濃縮。自由態鹼於氮氣氣氛下於室溫添 加至鈉（1 · 2 9克，5 6毫莫耳）於甲醇（5 0毫升）之溶液，加入 氟丙二酸二乙酯（5克，2 8毫莫耳），混合物於6 0 °C攪拌5 小時。蒸發去除溶劑，所得黃色固體溶解於6 0毫升水。p Η 以5 Ν鹽酸溶液調整至6，生成之白色沈澱經過濾及脫水。 獲得2 -環丙基-5 -氟-4，6 -嘧啶二酚3 ( 3 . 6克，7 6 % )，呈白色 粉末，未經進一步純化即用於次一步驟。 lH NMR( 2 5 0 MHz? DMSO) ： 0 . 9 5 ( m ? 4H)? 1 . 8 3 ( m ; 1H)， 1 2. 1 (bs? 2 H ) ° -45- 200306832 表1所述化合物可以類似方式合成。 表1 4 2-環丙基-4,6-嘧啶二酚 專利案嘉基1966，NL6513321 5 2-環丙基-5-甲基-4,6-嘧啶二酚 MS(M + ):166 6 5-氯-2-環丙基-4,6-嘧啶二酚 MS(M + ):187/189 7 2-環丙基-5-甲氧基-4,6-嘧啶二酚 MS(M + ):182 8 2-¾丙基-5-乙基-4,6-1¾、卩疋—酣 MS(M + ):180 9 2-(2-甲基環丙基）-4,6-嘧啶二酚 ]H NMR(250 MHz, DMSO): 0.83(m? 1H)? l.ll(d, 3H)? 1.18(m5 1H)? 1.38(m? 1H)? 1.61(m, 1H)，5.03(s, 1H) 10 5-甲基-2-(2-甲基環丙基）-4/-嘧啶二酚 MS(MH + ):181 11 2-(環丙基甲基）-5-甲基-4,6-嘧啶二酚 MS(MH + ):181 12 2-環丁基-5-甲基-4,6-嘧啶二酚 MS(M + ):180 13 2-異丙基-5-甲基-4,6-嘧啶二酚 MS(MH + ):169 14 2 -ί哀戊基-5-甲基-4,6-¾、卩疋_^^酣 MS(M + ):194 15 [3-(2-環丙基-4,6-二羥基-嘧啶-5-基）-丙 基l·胺基甲酸第三丁酯 MS(MH + ):3 10 16 [4-(2-環丙基-4,6-二羥基-嘧啶-5-基）-丁 基]-胺基甲酸第三丁酯 MS(MH + ):324 2.2 2 -環丙基-5-硝基-4,6 -嘧啶二酚17之合成
OH OH
-46- 200306832 冰醋酸（9 0毫升）於0 °C添加至發煙硝酸（4 0毫升）。溶液 溫熱至3 0 °C ，分成數份加入2 -環丙基-4，6 -嘧啶二酚4 ( 3 5 克，0.2 5莫耳）。溫度維持於3 0至4 0 °C。1小時後，混合 物倒至碎冰上及過濾，濾液經真空濃縮至5 0毫升。加入甲 醇，沈澱經過濾出及脫水。獲得純2 -環丙基-5 -硝基-4,6 -嘧啶二酚1 7' ( 3 9 . 8克，8 1 % )，未經進一步純化即用於次一 步驟。 M S ( Μ + ) : 1 9 7 ° 實施例3 :式I V 4,6 -二氯嘧啶衍生物之合成 3.1 4，6-二氯-2-環丙基-5-氟嘧啶18之合成
2 -環丙基氟-5 -氟-4，6 -嘧啶二酚3 ( 3 . 5 1克，2 1毫莫耳）懸 浮於磷醯氯（15毫升）。Ν，Ν -二乙基苯胺（3.08克，21毫莫 耳）及磷醯氯（1 5毫升）之混合物於0 °C逐滴添加至懸浮液。 所得混合物於1 1 (TC攪拌2小時，然後冷卻至室溫。褐色 溶液倒至碎冰上及以二氯甲烷萃取5次。合倂有機層以1 N 鹽酸溶液洗三次，以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得4，6 -二氯 -2 -環丙基-5 -氟嘧啶1 8，呈橙色油（4.8 0克，1 0 0 % )，其未 經進一步純化即用於次一步驟。 MS(M + ) :205/207/209 ° 表2所述化合物可以類似方式合成。 200306832 表2 19 4,6-二氯-2-環丙基嚼n定 MS(M + ):189/191/193 20 4,6 - 一氣- 2-ί哀丙基-5-甲基tP密Π定 MS(M + ):202/204/206 2 1 4,5,6-三氯-2-環丙基嘧啶 MS(M + ):222/224/226 22 4,6-二氯-2-環丙基-5-嘧啶基甲基醚 MS(M + ):2 1 8/220/222 2 3 4，6-二氯-2-環丙基-5-乙基嘧啶 NMR(250 MHz, CDC13)： 1.12(m? 4H)5 1.20(t, 3H)5 2.16(m，1H)，2.85(q，2H) 24 4，6-二氯-2-(2-甲基環丙基）嘧啶 e b. = 8 5 °C /1 m m H g 25 4,6-二氯-5-甲基-2-(2-甲基環丙基）嘧啶 MS(M + ):216/218/220 26 4,6-二氯-2-(環丙基甲基）-5·甲基嘧啶 MS(MH + ):217/219/221 27 4，6 -二氯-2-環丁基-5-甲基嚼π定 MS(MH + ):216/218/220 2 8 4,6-二氯-2-環丙基-5-硝基嘧啶 MS(M + ):233/235/237 29 4,6-二氯-2-異丙基-5-甲基嘧啶 MS(M + ):204/206/208 3 0 4,6-二氯-2-異戊基-5-甲基嘧啶 MS(M + ):230/232/234
實施例4 ··式11及式11 - A化合物之合成 4.1 6 -氯-N，2 -二環丙基-5-氟-4-嚼H定胺31之合成
環丙基胺（11.4克，0.200莫耳）添加至4,6 -二氯-2-環丙 基-5 -氟嘧啶1 8 ( 4 . 8 0克，2 3毫莫耳），混合物於室溫攪拌1 小時。混合物以乙醚稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次。 合倂有機層以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得6-氯- N，2-二環 丙基-5 -氟-4 -嘧啶胺3 1 ’呈黃色油（4.9 9克，9 5 % )，其未經 -48- 200306832 進一步純化即用於次一步驟。 MS(M + ):2 2 7 /2 2 9。 表3所述化合物可以類似方式合成。 表3 3 2 6-氯- N，2-二環丙基- 密H定胺 MS(MH + ):210/212 3 3 6-氯-N，2-二環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺 MS(MH + ):223/225 3 4 5,6-二氯_队2-二環丙基-4-嘧啶胺 MS(MH + ):244/246/248 3 5 6-氯-N，2-二環丙基-5-甲氧基-4-嘧啶胺 MS(MH + ):240/242 3 6 6-氯-NJ-二環丙基-5-乙基-4-嘧啶胺 MS(MH + ):238/240 3 7 N-[6-氯-2-(2-反-甲基環丙基）-4-嘧啶基] 環丙基胺（i) MS(MH + ):224/226 3 8 N-[6-氯-2-(2-反-甲基環丙基）-4-嘧啶基] -N-環丙基胺 MS(MH+):224/226 [a]D25=+87.28(c=l，CH2C12) 3 9 N-[6-氯-2-(2-反-甲基環丙基）-4-嘧啶基] -N-環丙基胺 MS(MH+):224/226 [a]D25=-83.80(c=l? CH2C12) 40 6-氯-N-環丙基-5-甲基-2-(2-反-甲基環 丙基）-4-嘧啶胺 MS(MH + ):238/240 4 1 6-氯-N-環丙基-5-甲基-2-(2-順-甲基環 丙基）-4-嘧啶胺 MS(MH + ):23 8/240 42 N-[6-氯-2-(環丙基甲基）-5-甲基-4-嘧啶 基]-N-環丙基胺 MS(MH + ):238/240 43 6-氯-2-環丁基_N_環丙基甲基嘧啶胺 MS(MH + ):237/239 44 6 -氯- N，2 -—環丙基-5_硝基-4-喃B定胺 MS(MH + ):255/257 45 6-氯-N-環丁基-2_環丙基_5-甲基_4_嘧啶胺 MS(MH + ):238/240 46 6-氯-N-環丙基·2_異丙基_5_甲基_4-嘧啶胺 MS(MH + ):226/228 47 6-氯-2-環戊基_Ν_環丙基-5_甲基嘧啶胺 MS(MH + ):252/254 15 8 6-氯-2-環丙基-5_甲基-Ν-(2_甲基環丙基） -4-嘧啶胺 MS(MH + ):238/240 15 9 6-氯-2-環丙基_5_甲基甲基環丙基） -4-嘧啶胺 MS(MH + ):23 8/240 1 60 6·氯環丙基-5-甲基-Ν-(2-苯基環丙基） -4-嘧啶胺 MS(MH + ):300/302 200306832 (i)化合物37係經由於對掌撐體（戴錫爾對掌包AD，異 丙醇/正己烷1/99，20°C )藉層析術光學分割成爲其對映異 構物37(首先洗提出）以及39(第二洗提出）。 4.2 4 -氣- 2- ¾丙基- 6·(3 -截·一'氣丁运-1-基）-¾、卩疋163之合成 4.2.1 1-二苯甲基-3-氟一氮丁環161之合成
N-四丁基氟化銨（1M於THF溶液，32毫升，32毫莫耳） 之溶液逐滴添加至甲烷磺酸1 -二苯甲基-一氮丁環-3 -基酯 (1 0.7 5克，3 2毫莫耳）於乙腈（2 5 0毫升）之溶液。溶液回流 _ 3 〇小時，然後真空濃縮。混合物以二氯甲烷稀釋及以水洗 ~ 兩次。合倂有機層以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得1 〇 . 5克粗 產物混合物，其藉管柱層析術（二氯甲烷/己烷3 / 1 )純化， 獲得1 -二苯甲基-3 -氟一氮丁環1 6 1 ( 4 · 3克，5 5 % )。 籲 MS(MH + ):242。 4.2.2 3 -氟一氮丁環鹽酸鹽162之合成
鈀/硫酸鋇（5 %，1.5克）於氮氣氣氛下懸浮於甲醇（20毫 升）。加入1-二苯甲基-3-氟一氮丁環161(4.3克，18毫莫 -50- 200306832 耳）連同水（〇 . 6毫升），甲醇（8 0毫升）及3 N鹽酸-甲醇溶液 (1 6毫升）。混合物置於5 0 p s i氫氣壓力下及於5 5 °C加熱3 日。催化劑經過濾，濾液經真空濃縮。混合物以水稀釋及 以己烷洗三次。合倂水層經真空濃縮獲得3 -氟一氮丁環鹽 酸鹽1 6 2 ( 2 . 1克，9 9 % )，其未經進一步純化即用於次一步 驟。 M S ( Μ Η + ) : 7 6。
4 · 2.3 4 -氯-2 -環丙基-6 - ( 3 -氟-一氮丁環-1 -基）-嘧啶1 6 3之 合成
4,6 -二氯-2-環丙基-嘧啶19(1.05克，5.5毫莫耳），3-氟 一氮丁環鹽酸鹽162(0.68克，6毫莫耳）及碳酸鉀（2.48克 ，1 8毫莫耳）之1 -甲氧基-2 -丙醇（1 0毫升）之混合物於6 5 Τ： 加熱2小時。混合物經冷卻，真空濃縮，以二氯甲烷稀釋 及以水洗三次。合倂有機層以硫酸鎂脫水，真空濃縮獲得 4 -氯-2-環丙基- 6- (3 -氟-一氮丁環-1-基）-嘧啶163(1_16克 ，9 2 % )，呈黃色油，其未經進一步純化即用於次一步驟。 MS(MH + ) :228/230 ° 表4所示化合物可根據此種方法合成。 200306832 表4 IUPAC名稱 MS(LC-MS) 164 4-(1-一氮丁環基）-6-氯-2-環丙基-5-甲基嘧啶 224/226 165 4-(1-一氮丁環基）-6-氯-2-環丙基嘧啶 210/212 166 4-氯-2-環丙基-5-甲基-6-(3-甲基-1-一氮丁環基）嘧啶 238/240 167 4-氯-2-環丙基-6-(3-甲基-1·-氮丁環基）嘧啶 224/226 168 4-氯-2-環丙基-6-(3,3-二甲基-1-一氮丁環基）-5-甲基嘧啶 252/254 169 1-(6-氯-2-環丙基-5-甲基-4-嘧啶基）-3-—氮丁環醇 240/242 170 4-氯-2-環丙基-6-(3-氟-1-一氮丁環基）-5-甲基嘧啶 242/244 171 4-氯-2-環丙基-6-(3-甲氧基-1-一氮丁環基）-5-甲基嘧啶 254/256 實施例5 :式XII 4-羥基嘧啶之合成 5.1 2-環丙基-6,7 -二氫- 5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酚48之 合成
鈉（〇 . 4 1 7克，1 8 · 1毫莫耳）於氮氣氣氛下溶解於甲醇（6 5 毫升）。依次加入環丙烷羧醯亞胺基醯胺鹽酸鹽（2.19克， 1 8 · 1毫莫耳）。混合物於室溫攪样〇 . 2 5小時，然後經海佛 希過濾。濾液經真空濃縮成3 0毫升。此種自由態鹼於氮氣 氣氛下於室溫添加至鈉（0 · 8 3 4克，3 6 · 2毫莫耳）於甲醇（1 3 0 毫升）之溶液。2 -乙氧基-4，5 -二氫-3 Η -吡咯-3 -羧酸乙酯（3 . 4 克，1 8 · 1毫莫耳）於甲醇加入其中，混合物於6 0 °C攪拌隔 夜。冷卻後，蒸發去除溶劑，所得固體溶解於水。p Η以 - 52- 200306832 5 N鹽酸溶液調整至5，生成之白色沈澱經過濾出及脫水。 獲得2 -環丙基-6，7 -二氫-5 Η -吡咯并[2，3 - d ]嘧啶-4 -酚 4 8 ( 1 . 8 8克，5 9 % )呈白色粉末，未經進一步純化即用於次 一步驟。 MS(MH + ):1 78。 實施例6 :式X 4 -氯嘧啶之合成 6.1 4 -氯-2-環丙基- 5,6,7,8 -四氫- 5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶50 之合成
[3-(2 -ί哀丙基-4,6 - 一經基-¾¾、卩疋-5-基）-丙基]-胺基甲酸弟 三丁酯1 5 ( 1 · 4克，4 · 5毫莫耳）懸浮於磷醯氯（1 0毫升）。 N，N -二乙基苯胺（0.744克，5毫莫耳）及磷醯氯（10毫升）之 混合物於室溫逐滴添加至懸浮液。所得混合物於1 〇 〇 °C攪 拌隔夜。溶液倒至碎冰，使用二氯甲烷萃取兩次。水層使 用飽和碳酸氫鈉溶液（pH8)鹼化，以二氯甲烷萃取兩次，再 度使用5 N鹽酸酸化（p Η 3 )，且再度使用二氯甲烷萃取。合 倂水層經鹼化（pH 10)，生成之白色沈澱經過濾及脫水。合 倂有機層以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得4 -氯-2 -環丙基-5， 6 5 7，8 -四氫-5 Η -吡啶并[2，3 - d ]嘧啶5 0與非環化3 - ( 4，6 -二氯 -2 -環丙基·嘧啶-5 -基）丙基胺4 9之混合物。此種混合物溶 解於卜甲氧基-2 -丙醇，於M (TC加熱5小時。冷卻後，溶 -53- 200306832 液以二氯甲烷稀釋，以水洗條（兩次）及以鹽酸溶液（1 N )洗 滌。合倂有機層以硫酸鎂脫水及真空濃縮。所得粗產物混 合物於矽膠製備板（二氯甲烷/乙醇/氨97/3/0.3)藉層析術 純化獲得固體，固體組合初次形成的沈澱。獲得純質4 -氯 -2 -環丙基-5，6，7，8 -四氫-5 Η -吡啶并[2，3 · d ]嘧啶5 0，呈橙色 固體（209毫克，20%)。 MS(MH + ):210/212。 4-氯-2-環丙基- 6,7,8,9 -四氫- 5H-嘧啶并[4,5-b]氮呼51 係以類似方式合成。 MS(MH + ):224/2 2 6 ° 6.2 4-氯-2-環丙基-6,7-二氫-5：«-吡咯并[2,3-(1]嘧啶52之 合成
2 -環丙基-6,7 -二氫-5 Η -吡咯并[2 5 3 - d ]嘧啶-4 -酚4 8 ( 0 · 5 克，2 . 8毫莫耳）懸浮於磷醯氯（0.7毫升）。N，N -二乙基苯胺 (0.4 6克，3 · 1毫莫耳）及磷醯氯（0.7毫升）之混合物於室溫 逐滴添加至懸浮液。所得混合物於1 2 0 °C攪拌3小時。溶 液倒至碎冰上，以二氯甲烷萃取兩次。水層經鹼化（Ρ Η 1 0 ) ，以二氯甲烷萃取四次，合倂有機層以硫酸鎂脫水及真空 濃縮。粗產物混合物（3 7 0毫克，6 8 %，9 1 %純度）因化合物 不穩定，故未經進一步純化即用於次一步驟。 -54- 200306832 MS(MH + ) :196/198 〇 實施例7 :式I化合物之合成 7 . 1 N , 2 -二環丙基-5 -氟-6 - ( 4 -硫嗎啉基）-4 -嘧啶胺1 2 0之合成
硫嗎啉（2.27克，22毫莫耳）與6 -氯-N，2 -二環丙基-5-氟 -4 -嘧啶胺3 1 ( 1克，4.4莫耳）之混合物於1 1 0 t攪拌1 8小 時。冷卻後，褐色溶液以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉 溶液洗兩次。合倂有機層以硫酸鎂脫水及於高度真空濃縮 獲得褐色油。粗產物油藉管柱層析術（己烷/乙酸乙酯： 8 0 / 2 0 )純化獲得N，2 -二環丙基-5 -氟-6 - ( 4 -硫嗎啉基）-4 -嘧啶 胺1 2 0 ( 9 1 5毫克，7 1 % )，呈黃色固體。 7.2 N4 -環己基-N6,2 -二環丙基-5-甲基-4，6-嘧啶二胺141之
合成
環己基胺（1 .78克，1 8毫莫耳）及6-氯-N，2-二環丙基-5-甲基-4 -嘧啶胺3 3 ( 0 . 7 0克，3毫莫耳）於1 -甲氧基-2 -丙醇（2 毫升）之混合物於1 2 5 °C攪拌1 2 0小時。冷卻後，褐色溶液 -55- 200306832 以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次。合倂有機 層以硫酸鎂脫水及於高度真空濃縮，獲得褐色油。粗產物 油藉管柱層析術（二氯甲烷/甲醇：97. 3/2.7)純化獲得純質 N4-環己基-N6,2-二環丙基-5-甲基-4,6-嘧啶二胺141(0.150 克，1 7 % )。 7.3 6-(1-—氮庚環基）-N4,2 -二環丙基-4,5-嘧啶二胺63之 合成
6-(1-—氮庚環基）-N，2-二環丙基-5-硝基-4-嘧啶胺197 係如7 . 1所述使用6 -氯-N，2 -二環丙基-5 -硝基-4 -嘧啶胺4 4 及一氮環作爲起始物料而合成。 MS(MH + ):3 1 8。 於6-(1-—氮庚環基）-N,2-二環丙基-5-硝基-4-嘧啶胺197 (0.5克，16毫莫耳）於1，4-二噚烷（35毫升）及水（35毫升） 之懸浮液內加入亞硫酸氫鈉（2 . 1 9克，1 3毫莫耳）及氨（2 5 % 溶液，1 . 2毫升）。混合物於室溫攪拌1 0小時，然後以乙酸 乙酯稀釋及以水洗三次。合倂有機層以硫酸鎂脫水及真空 濃縮獲得黃色油。粗產物油藉管柱層析術（二氯甲烷/乙醇/ 氨：95/5/0.5)純化獲得純質6-(1-—氮庚環基）-N4,2-二環丙 基-4，5 -嘧啶二胺6 3 ( 1 3 7毫克，3 0 % )，呈紅色固體。 -56- 200306832 7.4 1 - [ 2 -環丙基-6 -(環丙基胺基）-5 -甲基-4 -嘧啶基]-4 -哌 啶酮水合物1 〇 7之合成
1N鹽酸（15毫升）溶液添加至N,2 -二環丙基- 6- (1，4 -二氧 雜-8 -氮雜螺[4 · 5 ]癸-8 -基）-5 -甲基-4 -嘧啶胺1 4 9 ( 2 8 5毫克 ，〇 . 8 6毫莫耳）於四氫呋喃（1 5毫升）之溶液。混合物於室溫 攬拌1 6小時，然後以二氯甲烷稀釋及以碳酸氫鈉洗三次。 合倂有機層以硫酸鎂脫水及真空濃縮，獲得白色糊狀物。 化合物經真空脫水獲得純質1 - [ 2 -環丙基-6 -(環丙基胺基） _ 5 -甲基-4 -嘧啶基]-4 -哌啶酮水合物1 0 7 ( 1 6 0毫克，6 1 % )， 呈白色糊狀物。 7.5 6-—氮庚環-1-基-5-溴-N，2-二環丙基嘧啶-4-胺61之合成
N -溴丁二醯亞胺（0.39克，2.2毫莫耳）添加至6-(1-—氮 庚環基）-N，2 -二環丙基-4-嘧啶胺62(0.5克，1.84毫莫耳）
於氯仿（2毫升）之溶液。混合物於6 0 °C攪拌隔夜然後冷卻 ，以二氯甲烷稀釋及以水洗兩次。合倂有機層以硫酸鎂脫 水及真空濃縮，粗產物混合物藉管柱層析術（二氯甲烷/乙 -5 7- 200306832 醇：97/3)純化獲得純質6-—氮庚環-1-基-5-溴-N，2-二環丙 基嘧啶-4 -胺6 1 ( 1 3 4毫克，2 1 % )，呈褐色糊。 7.6 4 -—氮庚環-1-基-2-環丙基-5，6,7,8 -四氫-吡啶并[2,3-d] 嘧啶1 5 5之合成
一氮庚環（18.2毫升，142毫莫耳）及4 -氯-2-環丙基-5, 6, 7,8 -四氫- 5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶50(0.851克，4.06毫莫耳） 之混合物於1 1 (TC攪攪4日。冷卻後褐色溶液以二氯甲烷 稀釋，以水洗兩次。合倂有機層以硫酸鎂脫水及於高度真 空濃縮獲得褐色油。粗產物油藉管柱層析術（二氯甲烷/乙 醇/氨：9 0 / 1 0 / 1 )純化獲得純質4 - 一氮庚環-1 -基-2 -環丙基 -5 5 6，7,8 -四氫-吡啶并[2，3 - d ]嘧啶1 5 5，呈褐色糊。 7.7 1-[2 -環丙基- 6- (3 -氟-一氮丁環-1-基）-嘧啶-4-基]一氮 庚環反丁烯二酸鹽（3:2)195之合成
六亞甲基亞胺（2.87克，29毫莫耳）及4-氯-2-環丙基- 6-(3-氟-一氮丁環-1 -基）-嘧啶1 6 3 ( 1 . 1克，4 · 8毫莫耳）於1 -甲氧 基-2-丙醇（2毫升）之混合物於1 10t攪拌6小時。冷卻後 -5 8- 200306832 ，溶液以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次。合 倂有機層以硫酸鎂脫水及於高度真空濃縮獲得褐色油（2 . 1 5 克）。粗產物油藉管柱層析術（二氯甲烷/甲醇9 9 . 5 / 0.5 )純化 獲得純質1 - [ 2 -環丙基-6 - ( 3 -氟-一氮丁環-1 -基）-嘧啶-4 -基] 一氮庚環（1克，7 2 % )。 MS(MH + ):291。 反丁烯二酸（0.6克）於異丙醇（4毫升）之溶液添加至1-[2-環丙基-6 - ( 3 -氟-一氮丁環-1 -基）-嘧啶-4 -基]一氮庚環於二 異丙基醚（1 〇毫升）之溶液。混合物經濕磨，然後經過濾， 由二異丙基醚再結晶及真空脫水獲得純質1 - [ 2 -環丙基-6 -(3 -氟-一氮丁環-1-基）-嘧啶-4 -基]一氮庚環反丁烯二酸鹽 (3 : 2 ) 1 9 5 ( 1 · 2 克，5 8 % )。 MS(MH + ):291。 7.8 甲烷磺酸1 - ( 6 - —氮庚環-1 -基-2 -環丙基-5 -甲基-嘧啶 -4 -基）-一氮丁環-3-基酯190之合成
甲烷磺醯氯（〇 · 6 3毫升，7 . 6毫莫耳）於二氯甲烷（1 0毫升） 之溶液於〇 °C逐滴添加至1 - ( 6 - —氮庚環-1 -基-2 -環丙基-5 -甲基-嘧啶-4 -基）-一氮丁環-3 -醇1 8 9 ( 1 . 9 0克，6 . 3毫莫耳） 及三乙基胺（1 · 7 4毫升，1 3毫莫耳）於二氯甲烷（9 0毫升） -59- 200306832 之溶液。混合物於〇 °C攪拌1小時及於室溫攬拌1小時。 加水（4 0毫升），混合物以二氯甲烷萃取三次。合倂有機層 以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得純質甲烷磺酸1 - ( 6 _ —氮庚 環-1 -基-2 -環丙基-5 -甲基-嘧啶-4 -基）-一氮丁環-3 -基酯 190 (2.66 克，10 0%) 〇 7.9 1-[6-(3 -溴-一氮丁環-1-基）-2-環丙基-5-甲基-嘧啶- 4- 基]-一氮庚環182之合成
甲烷磺酸1 - ( 6 - —氮庚環-1 -基-2 -環丙基-5 -甲基-嘧啶-4 -基）-一氮丁環· 3 -基酯1 9 0 ( 0.4克，2毫莫耳）及溴化鈉（0 · 1 0 3 克，1毫莫耳）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（10毫升）之混合物於 1 0 0 °C加熱6日。然後混合物經冷卻及真空濃縮。混合物 以二氯甲烷稀釋，以水洗兩次。合倂有機層以硫酸鎂脫水 及真空濃縮，獲得〇 . 8克粗產物混合物，藉管柱層析術 (二氯甲烷/甲醇9 8 / 2 )純化。獲得1 - [ 6 - ( 3 -溴-一氮丁環-1-基）-2 -環丙基-5 -甲基-嘧啶-4 -基]-一氮庚環1 8 2 ( 0 . 1 1克， 3 0%)。 MS(MH + ):3 6 5 / 3 6 7 ° 7 1 0 1 - ( 6 - —氮庚環-1 -基-2 -環丙基-5 -甲基-嘧啶-4 -基）-一 氮丁環-3-甲腈183之合成 -60- 200306832
Λ 甲烷磺酸1 - ( 6 - —氮庚環-1 -基-2 -環丙基-5 -甲基-嘧啶-4 -基）-一氮丁環-3-基酯190(0.3克，0.8毫莫耳）及氰化鈉 ( 0.0 4 7克，1 ·0毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）之混 合物於1 2 (TC加熱2 4小時。然後混合物經冷卻及真空濃縮 。混合物以二氯甲烷稀釋及以水洗兩次。合倂有機層以硫 酸鎂脫水及真空濃縮，獲得〇 . 4克粗產物混合物，粗產物 混合物藉管柱層析術（二氯甲烷/乙醇98/2)純化。獲得0.10 克（6 0 % ) 1 - ( 6 - —氮庚環-1 -基-2 -環丙基-5 -甲基-嘧啶-4 -基） -一氮丁環-3-甲腈183。 MS(MH + ):3 12。 7.11 1·(6-—氮庚環-1-基-2-環丙基-5-甲基-嘧啶-4-基）-一 氮丁環-3-酮193之合成
三氧化硫/吡啶錯合物（1 · 4克，8 · 8毫莫耳）於D M S 0 ( 3 · 5 毫升）之溶液逐滴添加至1- ( 6 - —氮庚環-1 -基-2 -環丙基-5 -甲基-嘧啶-4 -基）-一氮丁環-3 -醇1 8 9 ( 0 . 3克，0 . 7毫莫耳） 200306832 及三乙基胺（1毫升）於D M S Ο ( 7毫升）之溶液。混合物於室 溫攪拌2 4小時，倒至冰上，以乙酸乙酯稀釋及以水洗兩 次。合倂有機層以硫酸鎂脫水及真空濃縮，獲得〇 . 4克（9 6 %) 純質1-(6 - —^氣庚環-1-基- 2- ¾丙基-5-甲基-嚼D定-4-基）-一* 氮丁環-3-酮1 93。 MS(MH + ):319。 表5所示化合物可根據前述任一種方法合成。
-62- 200306832 ς m ο ϋ -58 79 + 57 65 DSC 〇C(mp) 〇〇 204 4 149 9 85.2 1 1 1.2 124 6 (76.9) ΜΗ+(Μ+) [262] [264] 301 287 287 301 307 291 35 1/353 273 288 289 301 301 j 301 301 301 321 自由態鹼IUPAC名稱 N,2-二環丙基-6-(1，3-噻唑啶-3-基）-4-嘧啶胺 N-環丙基-2-異丙基-6-(1，3-噻唑啶-3-基）-4-嘧啶胺 6-(1-—氮庚環基）-2-環丁基-N-環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺 η 6-(1-—氮庚環基）-Ν,2-二環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺 6-(1-—氮庚環基;)-Ν,2-二環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺 6-(1-—氮庚環基）-Ν-環丁基-2-環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺 6-(卜一氮庚環基)-5-氯-N,2-二環丙基-4-嘧啶胺 6-(1-—氮庚環基）-N,2-二環丙基-5-氟-4-嘧啶胺 6-—氮庚環基-1-基-5-溴-N，2-二環丙基嘧啶-4-胺 6-(卜一氮庚環基）-N,2-二環丙基-4-嘧啶胺 狴 11 m W 1 寸 m E m 11 i (N 1 m u 1 1 t ' i V-^ 1 v〇 6-(1-—氮庚環基）-N-環丙基-2-異丙基-5-甲基-4-嘧啶胺 6-(1-—氮庚環基）-N-環丙基-5-甲基-2-(2-甲基環丙基）-4-嘧啶胺 |6-(1-—氮庚環基）-N-環丙基-5-甲基-2-(2-甲基環丙基）-4-嘧啶胺 +6-(1-—氮庚環基）-N-環丙基-5-甲基-2-(2-甲基環丙基)-4-嘧啶胺 6-(1-—氮庚環基）-N-環丙基-5-甲基-2-(2-甲基環丙基）-4-嘧啶胺 6-(1-—氮庚環基）-N-環丙基-2-(環丙基甲基）-5-甲基-4-嘧啶胺 6-(1-—氮庚環基）-5-氯-N-環丙基-2-(2-甲基環丙基）-4-嘧啶胺 組態資料 , 1 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 外消旋 外消旋 純質 純質 非對掌 外消旋 B-1,2 |B-1§,2§ A-l§,2§ A-1,2 鹽/溶劑合物 1鹽酸鹽 1鹽酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 G/2反丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1 |ι順丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 I 1順丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 m 〇〇 ON IT) CN un \〇 VO 〇〇 〇\ \〇 〇 -ε9- 200306832 -寸9 —
ο d DSC °C(mp) 108.5 91.2 123 6 oo (86 4) 121 9 230 6 132.1 219.6 145.3 On CO MH+(M+) 287 301 301 301 379 455 341 309 301 301 cn 363 卜 3 74 345 301 301 315 自由態鹼IUPAC名稱 6-(1-—氮庚環基）-N-環丙基-2-(2-甲基環丙基）-4-嘧啶胺 6-(卜一氮辛環基）-N，2-二環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺 6-(1-—氮辛環基）-N-環丙基-2-(2-甲基環丙基）-4-嘧啶胺 N，2-二環丙基-6-(3,5-二甲基-1-哌啶基）-5-甲基-4-嘧啶胺 |Ν,2-二環丙基-6-[4-(2-甲氧基苯基）-1-哌啶基甲基-4-嘧啶胺 Μ m m 1 寸 1 r 鏗 iH i 1 寸 Bl· 1 1 狴 IE m 1 VO IE馳 ^ i 二擀 N，2-二環丙基-5-甲基-6-[4-(三氟甲基）哌啶-1-基]-4-嘧啶胺 N,2-二環丙基-6-(4,4-二氟-1-哌啶基）-5-甲基-4-嘧啶胺 N，2-二環丙基-6-(4,4-二甲基-1-哌啶基）-5-甲基-4-嘧啶胺 N，2-二環丙基-6-(4,4-二甲基-1-哌啶基）-5-甲基-4-嘧啶胺 l-[2-環丙基-6-(環丙基胺基）-5-甲基-4-嘧啶基]-4-哌啶羧醯胺 6-(4-苄基-1-哌啶基）-N，2-二環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺 M2-環丙基-6-(環丙基胺基）-5-甲基-4-嘧啶基]-4-哌啶羧酸 卜[2-環丙基-6-(環丙基胺基)-5-甲基-4-嘧啶基]-4-苯基-哌啶甲腈 l-[2-環丙基-6-(環丙基胺基)-5-甲基-4-嘧啶基]-4-哌啶羧酸乙酯 N,2-二環丙基-6-(4-乙基-1-哌啶基）-5-甲基-4-嘧啶胺 N,2-二環丙基-6-(4-乙基-1-哌啶基）-5-甲基-4-嘧啶胺 Ν，2-二環丙基-6-(4-乙基-4-甲基-1-哌啶基）-5-甲基-4-嘧啶胺 組態資料 外消旋 非對掌 外消旋 混合物 非對掌 i非對掌 非對掌 非對掌 j 非對掌 非對掌 [ i非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 A-1,2 (N 1 < 鹽/溶劑合物 0.2 iPr〇H,l 順丁 烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1 iPrOH,l 順丁 烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1鹽酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1鹽酸鹽 (N un VO 卜 00 〇\ (N 00 m 00 yn 〇〇 00 〇〇 00 200306832
200306832 Q ζ3 1- +48 7 -52.0 + 66 9 -68 6 DSC °C(mp) 129 1 151 9 CO r—η 107 4 165.3 99.5 224.5 (87) 1 丨 89 64 MH+(M+) 315 299 301 271 271 271 299 296 296 305 (290) 295 (276) 307 293 1 (304) (304) (290) (290) 自由態鹼IUPAC名稱 狴 11 眷 1 寸 稍 K1 Ϊ 響 1 (N v^ 1 (N 1 v〇 ffl- 1 m Ε m 11 1 (Ν rr N4,2-二環丙基-N6-(2-呋喃基甲基）-N6,5-二甲基-4,6-嘧啶二胺 狴 11 智 響 1 寸 I 稍 EE- 響 層 (N a SO ή BS- 1 Λ K m 11 1 (N Tj- N，2-二環丙基-6-(3,6-二氫-1(2H)-吡啶基）-5-甲基-4-嘧啶胺 N-環丙基-6-(3,6-二氫-1(2H)-吡啶基)-2-(2-甲基環丙基)-4-嘧啶胺 N-環丙基-6-(3,6-二氫-1(2H)-啦啶基)-2-(2-甲基環丙基)-4-嘧啶胺 |6-(3-氮雜[3.2.1]辛-3-基）-N，2-二環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺 N4,2-二環丙基-5-甲基-N6-(4-吡啶基甲基）-4,6-嘧啶二胺 N4-環丙基-2-(2-甲基環丙基)-N6-(4-吡啶基甲基)-4-嘧啶二胺 N，2-二環丙基-5-乙基-6-(4-硫嗎啉基）-4-嘧啶胺（1:1) N，2-二環丙基-5-甲基-6-(4-硫嗎啉基）-4-嘧啶胺 N，2-二環丙基-5·氟-6-(4-硫嗎啉基）-4-嘧啶胺 N，2-二環丙基-6-(4-硫嗎啉基）-4-嘧啶胺 N，2-二環丙基-5-甲氧基-6-(4-硫嗎啉基）-4-嘧啶胺 N-環丙基-5-異丙基-5-甲基- 6-(4-硫嗎琳基）-4-喃0定胺 N-環丙基-5-甲基-2-(2-甲基環丙基）-6-(4-硫嗎啉基）-4-嘧啶胺 N-環丙基-5-甲基-2-(2-甲基環丙基）-6-(4-硫嗎啉基）-4-嘧啶胺 N-環丙基-2-(2-甲基環丙基）-6-(4-硫嗎啉基）-4-嘧啶胺 N-環丙基-2-(2-甲基環丙基）-6-(4-硫嗎啉基）-4-嘧啶胺 1 Ν4-苄基-Ν6,2-二環丙基-5-甲基-4,6-嘧啶二胺 丨 組態資料 Μ 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 外消旋 外消旋 非對掌 |非對掌 1 i外消旋 1 !非對掌 1 非對掌 非對掌 1 !非對掌 ^對掌 非對掌 純質 純質 純質 純質 J 非對掌 A-1,2 A-1,2 A-1,2 Α-1§,2§ B-l§,2§ A-l§，2§ ! B-l§,2§ 鹽/溶劑合物 1順丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1鹽酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1 1順丁烯二酸鹽 ;1鹽酸鹽 1順丁烯二酸鹽 i 1鹽酸鹽 1鹽酸鹽 1鹽酸鹽 1鹽酸鹽 1順丁烯二酸鹽 109 〇 — 112 cn 116 卜 00 Os 120 121 122 123 124 125 126 I 127 128 丨99 — 200306832
200306832
200306832 -69 —
ο DSC 〇C (nip) 88.0 102.3 96.5 102.2 137.7 100 4 159.1 77.5 129 9 + ! 365/367 312 287 301 301 301 315 303 381 287 273 319 305 291 317 自由態鹼IUPAC名稱 1-[6-(3-溴-一氮丁環-1-基)-2-環丙基-5-甲基-嘧啶-4-基]-一氮庚環 1-(6-—氮庚環-1-基-2-環丙基-5-甲基-嘧啶-4-基)-一氮丁環-3-甲腈 1-(6-—氮庚環-1-基-2-環丙基-5-甲基-嘧啶-4-基）一氮庚環- 1-[2-環丙基-5-甲基-6-(3-甲基一氮丁環-1-基)嘧啶-4-基]一氮庚環 1-[2-環丙基-5-甲基-6_(3-甲基一氮丁環-1-基)嘧啶-4-基]一氮庚環 1-[2-環丙基-5-甲基-6-(3-甲基一氮丁環-1-基）嘧啶-4-基]一氮庚環 1-[2-環丙基-6-(3,3-二甲基一氮丁環小基)-5-甲基嘧啶-4-基卜氮庚環 1-(6-—氮庚環-1-基-2-環丙基-5-甲基-嘧啶-4-基)-一氮丁環-3-甲醇 甲烷磺酸卜(6-—氮庚環-1-基-2-環丙基-5-甲基-喃啶-4-基)-一氮丁環-3-基酯 1-[2-環丙基-6-(3-甲基一氮丁環-1-基）嘧啶-4-基]一氮庚環 1-(6-—氮丁環-1-基-2-環丙基嘧啶-4-基）一氮庚環 1-(6-—氮庚環-卜基-2-環丙基-5-甲基-嘧啶-4-基）-一氮丁環-3·酮 1-[2-環丙基-6-(3-氟一氮丁環-1-基）-5-甲基-嘧啶-4-基]一氮庚環 1-[2-環丙基-6-(3-氟一氮丁環-1-基)-嘧啶-4-基]一氮庚環反丁烯二酸鹽 1-[2-環丙基-6-(3-甲氧基一氮丁環-1-基)-5-甲基-嘧啶-4_基]一氮庚環 組態資料 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 非對掌 鹽/溶劑合物 1順丁烯二酸鹽 1,5反丁烯二酸鹽 2順丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1反丁烯二酸鹽 1水合物 1,5反丁烯二酸鹽 1順丁烯二酸鹽 1 82 m 〇〇 1 84 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 200306832 化合物97係經由於對掌撐體（對掌包AD戴錫爾，異丙醇 /異己烷/二乙基胺5/98/0.1(v/v)，30°C)進行層析術光學分 割成爲其對映異構物，獲得化合物9 9 (首先洗提出）以及化 合物100(第二洗提出）。 化合物65係經由於對掌撐體（對掌包AD戴錫爾，異丙醇 /異己烷/二乙基胺5/98/0.1，30°C )進行層析術光學分割成 爲其對映異構物，獲得化合物67(第二洗提出）以及化合物 6 8 (第一洗提出）。 _ 化合物1 4 2係經由於對掌撐體（對掌包A D戴錫爾，異丙 醇/異己烷/二乙基胺3 / 9 7 / 0 . 1，3 0 °C )進行層析術光學分割 成爲其對映異構物，獲得化合物1 4 3 (首先洗提出）以及化合 物1 4 4 (第二洗提出）。 ' 化合物1 〇 1係經由於對掌撐體（對掌包A D戴錫爾，異丙 ' 醇/己烷混合物4 / 9 6，3 (TC )進行層析術光學分割成爲其對 映異構物，獲得化合物104 (首先洗提出）以及化合物105 (第二洗提出）。 春 實施例8 :對人覃毒鹼受體之親和力 可表現人類重組m 1、m 2、m 3、m 4及m 5受體之中國倉 鼠卵巢細胞（C Η Ο )於漢氏F 1 2培養基培養，該培養基係補充 100 IU /毫升青黴素，100微克/毫升鏈黴素，400微克/毫升 健它黴素及5 %胎牛血淸。細胞培養於3 7 t及5 %二氧化碳 碳維持於潮濕孵育器內。 可表現人類m 1、m 2、m 3、m 4及m 5蕈毒鹼受體之融合 C Η Ο細胞經收穫且再懸浮於不含鈣及鎂之磷酸鹽緩衝鹽水 -70- 200306832 。細胞懸浮液於1 5 0 0 x g離心3分鐘（4 °C )。細胞九粒於1 5 m Μ T r i s - H C 1 ( ρ Η 7 . 5 )緩衝液均化，該緩衝液含有2 m Μ M g C 12， 0.3mM EDTA及ImM EGTA。粗製膜部分係於40,000xg藉 兩次連續離心步驟收集2 5分鐘時間（4 °C )。最終九粒再度 懸浮於7.5 m Μ T r i s - H C 1 ( p Η 7 . 5 )緩衝液，懸浮蛋白質濃度爲 2至6毫克/毫升，緩衝液含有12_.5mMMgCl2、0.3mMEDTA ，：ImM EGTA及2 5 0 mM蔗糖，且儲存於液態氮。 結合檢定分析係根據下述程序進行：B u c k 1 e y N . J .， Bonner T.I.，Buckley C.M·，Brann M.R.，分子藥理學（1989) ，3 5，4 6 9 - 4 7 6，但略有修改。 簡言之，25至50微克膜蛋白質於室溫於1毫升50mM T r i s - H C 1 ( p Η 7.4 )緩衝液培養，緩衝液含有2 m Μ氯化鎂， O.lnM [3H]-NMS(N -甲基莨菪鹼，85Ci/mmol，得自亞玻泰 (Apbiotech)，英國公司）以及遞增濃度之試驗化合物溶解於 D M S Ο ( 1 %終濃度）。於1 μ Μ阿托品存在下測定非特異性結 合。經6 0分鐘[m 2 ]或1 2 0 ( m 3 )分鐘培養後，樣本通過預先 浸泡於〇 . 3 %聚伸乙基亞胺之玻璃纖維過濾器（過濾墊A，瓦 雷克（Wal lac)公司，比利時）快速真空過濾至少兩小時，停 止檢定分析。樣本進一步以8毫升冰冷5 0 m Μ T r i s - H C 1 ( p Η 7 . 4 )緩衝液淸洗。捕捉於過濾器上之放射活性藉貝它板計數 器（瓦雷克公司）計數。競爭結合曲線係藉非線性回歸使用 XL fit軟體（IDBS，英國公司）分析。 實施例9 : P D E IV酶活性 酶來源 200306832 得自 U 9 3 7細胞之溶胞部分t八。 刀於3 7 t事先使用洛黎潘 (rolipram)30pM 及薩布塔摩
Ualbutamol)l μΜ之混合物前置 刺激 4 小時（Τ 〇 r p h y T . J ·，Z h 〇 u Η v · τ π 藏 H.L. ， Cieslinski L.B.，樂 理實驗治療學期刊（1 9 9 2 )，2 6 h h d(3)，1 1 9 5 - 1 2 0 5 )。 磷酸二酯酶檢定分析（阿莫杉法理泥λ u ·、 瑪西亞（A e r s h a m P h a r m a c 1 a) 生技公司；比利時）。 檢定分析係於1 〇 〇微升5 0 ηι Μ τ r i s H C 1緩衝液（ρ Η 7.4 )進 行，緩衝液含有 5 m Μ M g C 1 2 ’ 2 m Μ E G T A，2 0 ii Μ I；3 Η ] - c A Μ P (4 0 - 6 0 Ci/mmol)，5 0,0 0 0 U 9 3 7細胞之溶胞部分以及適當濃 度化合物（通常爲1〇μΜ)溶解於DMSO (檢定分析終濃度不 超過1 % )。於室溫經3 0分鐘培養後，0 · 5毫克S P A矽酸釔 珠粒添加至各樣本。結合至珠粒之放射線（5 A Μ P )係藉液 體閃爍測定。非PDE IV活性及/或加標記酶基質對SPA珠 粒之非特異性結合係定義爲於洛黎潘3 2 μ Μ (非p D E I V活性 占總活性之約40%)存在下保留之殘餘活性。PDE IV活性係 由總活性中扣除非P D E IV活性決定。 根據本發明化合物顯示對m 3受體之p I C 5 G値爲6.5至1 0 ，對PDEIV顯不pIC5G値於5.7至8。化合物55、56、57 、 5 9 、 60 6 1 > 62、 63、 64、6 5 Λ 6 6 、67 、 72 、 77、 78、 7 9 8 C 1、 8 6 8 7 、9 4 、9f ;、98、 106、 1 1 2、1 1 5 、1 1 8 、119 、 13 2 ' 1 44 14 5、1 54、 1 5 5 > 15 6、 1 75 > 176、 1 77 、1 80 \ 1 84 > 1 8 5 、 18 6、1 87、 189、 19 1、 192 及 194 特別 顯不 雙 重 咼 度 親 和 力 〇 -72- 200306832 實施例1 〇 :試管內抑制天竺鼠氣管因卡巴可誘生之收縮 本方法係根據 Leff P.，Dougall I.G.，Harper D.，英國 藥理期刊（1 9 9 3 )，1 1 0，2 3 9 - 2 4 4所述程序發展。氣管環係 由雄唐金哈克利天竺鼠準備。組織安裝於2 0毫升器官浴， 器官浴含有經改性克雷白氏溶液且有3 X 1 (Γ 6 Μ引朵美沙辛 (indomethacin)，3 x 1 0 ·4 Μ 海剎美索寧（h e x a m e t h ο n i u m )及 1 (Γ 6 M丙醇共存。浴槽溶液維持於3 7 °C且使用9 5 % 0 2 - 5 % C Ο 2通氣。讓組織於休止張力1 g之下平衡一段6 0分鐘時 ( 間。等長收縮係藉力-位移轉換器耦合至10 X電腦系統測定 ，該電腦系統可控制自動資料取得，以及於預定時間藉流 體通過電動閥門自動循環進行浴的洗除。藥物係以人工或 機器人方式根據測定信號之穩定性自動注入浴槽內。 ' 6 0分鐘穩定期結束時，氣管使用1 0 _6 Μ卡巴可刺激收縮 ‘ 兩次，間隔3 0分鐘。於有及無試驗化合物存在下連續繪出 兩條累進濃度-反應曲線（培養時間：1小時）。結果係由至 少3或4個個別實驗獲得。對照組織係使用溶劑處理。 < 試驗化合物之拮抗強度係經由根據下述方法計算P D 2及/ 或p A 2値，該等方法係述於V a n R 〇 s s u m [ V a n R 〇 s s u m J · Μ . ，H u r k m a η s J · A . T · Μ .，W ο 11 e r s C · J . J .，國際藥效治療學論 文集（1963)，143 5 299-330]或 Arunlakshana & S c h i 1 d ( A r υ η 1 a k s h a n a 〇.，S c h i 1 d H . 0 ·，英國藥理期干 ij ( 1 9 5 9 ) ，14， 48-58)° 根據本發明之較佳化合物顯示pA2値典型於5 . 5至8之 範圍。 -73-

Claims (1)

  1. 200306832 拾、申請專利範圍
    其中 Y爲-NH-R2或下式基團
    R 1爲環烷基或未經取代之烷基， R2爲環烷基， R3爲氫、烷基、鹵原子、羥基、烷氧基或胺基， 或R2R3爲伸烷基橋接基， Ra爲氫、烷基、烯基、炔基、鹵原子、羥基、烷氧基 、胺基、烷基胺基、烷基磺醯氧基、氰基、羧基、酯基 或醯胺基， Rb爲氫、烷基或鹵原子， 或RaRb爲羰基， R4爲氫或烷基， R5爲環烷基、芳基烷基或雜環烷基， 或NR4R5爲雜環，其可經取代，只含有一個雜原子其 爲氮原子，或含有兩個雜原子其中一個爲氮原子而另一 個爲非氧化硫原子， -74- 200306832 但當Y爲-NHR2及R2R3爲伸烷基橋接基時，或當Υ 爲下式基團時
    R 1爲環烷基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Υ爲-N H-R2。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中 R 1爲C 3 _ 7環烷基或未經取代之烷基。 _ R 2爲C 3 _ 7環烷基， R3爲氫、Cm烷基、鹵原子、羥基、烷氧基或胺基， 或R2R3爲C2_4伸烷基橋接基， R4爲氫或Ci_4烷基， 、 R5爲C3-7環院基、方基院基或雜環院基， 或NR4R5爲雜環，其可經取代，只含有一個雜原子其 爲氮原子，或含有兩個雜原子，其中一者爲氮原子以及 另一者爲未經氧化之硫原子。 · 4 .如申請專利範圍第2或3項之化合物，其中R1爲C3_4 烷基或C 3 _ 5環烷基，較佳爲環丙基、異丙基、環丁基、 環戊基、2 -甲基-環丙基及環丙基甲基。 5 .如申請專利範圍第2至4項中任一項之化合物，其中 R2爲C 3.4未經取代之環烷基，或經以C!_6烷基或芳基 取代之環烷基，較佳爲環丙基或環丁基， 及/或R3爲氫、甲基、乙基、氯原子、氟原子、溴原 子、胺基或甲氧基， -75- 200306832 或r2r3爲選自伸乙基、伸丙基及伸丁基之伸烷基橋接 基。 6 .如申請專利範圍第2至5項中任一項之化合物，其中 R4爲氫或C^4烷基。較佳爲氫或甲基； 及/或R5爲2-(2-噻吩基）乙基、2 -呋喃基甲基、2 -噻吩 基甲基、4-吡啶基甲基、苄基、2-(甲基硫烷基）苄基、 2,6 -二氟苄基、2 -氟苄基、2 -硝基苄基、3，5 -貳（三氟甲 基）苄基、3，5-二氟苄基、環己基、環庚基、4-甲基環己 基或2,2 -二苯基乙基； 或NR4R5爲1，3-噻唑啶-3-基、1-一氮庚環基、1-一氮 雜午基、3,5 - 一甲基-1-呢D定基、4-(2 -甲氧基苯基）-1_ 哌啶基、4-(羥基（二苯基）甲基）-1-哌啶基、4-(三氟甲基） -1 -哌啶基、4，4 -二氟-1 -哌啶基、4，4 -二甲基-1 -哌啶基、 4 -胺基甲醯基-1 -哌啶基、4 -苄基-1 -哌啶基、4 -羧基-1 -哌啶基、4 -氰基-4 -苯基-1 -哌啶基、4 -乙氧羰基-1 -哌啶 基、4 -乙基-1-哌啶基、4-乙基-4 -甲基-1-哌啶基、4 -羥基 -1 -哌啶基、4 -羥基-4 -苯基-1 -哌啶基、4 -羥基甲基-1 -哌 啶基、4 -甲基-1-哌啶基、4 -亞甲基-1-哌啶基、4 -酮基-1-哌啶基、3，6 -二氫-1 ( 2 Η )-哌啶基、3 -氮雜雙環[3 . 2 · 1 ]辛 -3 -基、4 -硫嗎啉基、2 -酮基-1 - 一氮庚環基、3 , 4 -二氫 -2(1!1)-異喹啉基、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基、 1，3,3-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基、八氫-2(1：»卜 異D奎啉基或8 -氮雜螺[4.5 ]癸-8 -基。 7 . —種化合物，其係選自6-(1-—氮庚環基）-Ν，2-二環丙基 -76- 200306832 -5 _甲基-4 -嘧啶胺；N，2 -二環丙基-6 - ( 4，4 -二甲基-1 -哌 啶基）-5 -甲基-4-嘧啶胺；N，2 -二環丙基-5-甲基- 6- (4 -甲 基-1 -哌啶基）· 4 -嘧啶胺；6 - ( 3 -氮雜雙環[3 · 2 . 1 ]辛-3 -基） -N，2-二環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺；N，2-二環丙基-5-甲基 -6 - ( 4 -硫嗎啉基）-4 -嘧啶胺；4 - 一氮庚環-1 -基-2 -環丙基 -5，6，7，8 -四氫-吡啶并[2，3 - d ]嘧啶及4 - 一氮庚環-1 -基-2 -環丙基- 6,7,8,9 -四氫-吡啶并[4,5-b]氮呼或其醫藥上可 接受之鹽類。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲下式基團
    9 .如申請專利範圍第8項之化合物，其中NR4R5爲5員至 9員雜環，其可經取代，只含有一個雜原子其爲氮原子 A ，或含有兩個雜原子，其中一者爲氮原子以及另一者爲 未經氧化之硫原子，較佳爲1 - 一氮庚環基。 1 0 .如申請專利範圍第9項之化合物，其中 鲁 R 1爲C 3 _ 7環烷基， R3爲氫、烷基、鹵原子、羥基、烷氧基或胺基， Ra爲氣、Ci_4院基、C2-6嫌基、C2-6快基、®原子、 羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯氧基、氰基 、羧基、酯基或醯胺基， Rb爲氫、Cm烷基或鹵原子， 或R a R b爲羰基。 1 1 .如申請專利範圍第8至1 0項中任一項之化合物，其中 -77- 200306832 R1爲C3_4烷基且較佳爲環丙基。 1 2 .如申請專利範圍第8至1 1項中任一項之化合物，其中 R3爲氫或Ci_4院基且較佳爲氫或甲基。 1 3 .如申請專利範圍第8至1 2項中任一項之化合物，其中 Ra爲氫、甲基、羥基、甲氧基、甲基磺醯氧基、溴 原子、氟原子或氰基且較佳爲氫、甲基、羥基或氟原子， 及/或Rb爲氫或甲基，且較佳爲氫， 或RaRb爲羰基。 1 4 . 一種化合物，其係選自1- ( 6 - —氮丁環-1 -基-2 -環丙基 -5-甲基嘧啶-4 -基）一氮庚環及1-[2 -環丙基-5-甲基- 6-(3 -甲基一氮丁環-1-基）嘧啶-4-基]一氮庚環或其醫藥 上可接受之鹽類。 1 5 .如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其係呈對 映異構物形式。 1 6 . —種醫藥組成物，包含有效量之如前述申請專利範圍各 項中任一項之化合物與一種醫藥上可接受之稀釋劑或 載劑之合劑。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之組成物，其係經由吸入投藥。 1 8 .如申請專利範圍1至1 5項中任一項之化合物，或其醫 藥上可接受性鹽，其係用作爲藥物。 1 9 . 一種如申請專利範圍1至1 5項中任一項之化合物應用 ，其係用於製造藥物供治療與慢性阻塞性肺疾病有關之 呼吸道病症，或用於治療慢性支氣管炎、肺氣腫、咳嗽 、囊性纖維硬變、肺纖維化、成人呼吸窘迫症候群、鼻 -78- 200306832 炎及氣喘之相關症狀。 2 〇 . —種治療與慢性阻塞性肺疾病有關之呼吸道病症，或用 於治療慢性支氣管炎、肺氣腫、咳嗽、囊性纖維硬變、 肺纖維化、成人呼吸窘迫症候群、鼻炎及氣喘之相關症 狀之方法，該方法包含對病人投予至少一種如申請專利 範圍第1至1 5項中任一項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽。。
    21. —種式II化合物，或其醫藥上可接受之鹽， R1
    (II) 其中 Y爲-NH-R2或下式基團 一N
    Ra Rb R 1爲環烷基或未經取代之烷基， R2爲環烷基， R3爲氫、烷基、鹵原子、烷氧基或羥基， Ra爲氫、烷基、烯基、炔基、鹵原子、羥基、烷氧 基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯氧基、氰基、羧基、酯 基或醯胺基， Rb爲氫、烷基或鹵原子， 或R a R b爲羰基。 22. —種式VI化合物，或其醫藥上可接受之鹽， -79- 200306832
    N OH 其中R 1爲C 3.5環烷基或未經取代之烷基，及R3爲烷 氧基。 23 . —種式X化合物，或其醫藥上可接受之鹽，
    其中η爲1 - 6以及R1爲環烷基。 24. —種式XII化合物，或其醫藥上可接受之鹽，
    Ν ΌΗ 其中R 1爲環烷基。 2 5 . —種化合物，其係選自下列化合物組成的組群：6 -氯 -Ν，2 -二環丙基-5-氟-4-嘧啶胺；6-氯-Ν，2 -二環丙基- 4-嘧啶胺；6 -氯-Ν，2 -二環丙基-5 -甲基-4 -嘧啶胺；5，6 -二 氯-Ν，2 -二環丙基-4-嘧啶胺；6 -氯-N，2 -二環丙基-5-甲氧 基-4-嘧啶胺；6-氯-Ν，2-二環丙基-5-乙基-4-嘧啶胺； Ν - [ 6 -氯-2 - ( 2 -反-甲基環丙基）-4 -嘧啶胺]-Ν -環丙基胺 及其對映異構物；6-氯-Ν-環丙基-5-甲基-2-(2-反-甲基 環丙基）-4 -嘧啶胺；6 -氯-N -環丙基-5 -甲基-2 - ( 2 -順-甲 基環丙基）-4 -嘧啶胺；N - [ 6 -氯-2 -(環丙基甲基）-5 -甲基 -80- 1 1200306832 -4 -嘧啶胺]-N -環丙基胺；6 -氯-2 -環丁基-N -環丙基-5 -甲基-4 -嘧啶胺；6 -氯-N 5 2 -二環丙基-5 -硝基-4 -嘧啶胺； 6 -氯-N -環丁基-2 -環丙基-5 -甲基-4 -嘧啶胺；6 -氯-N -環 丙基-2-異丙基-5-甲基-4-tfeD疋胺；6 -氣- 2-1 哀戊基-N-运 丙基-5-甲基- 4-¾、卩疋胺；6 -氯-2-ί哀丙基-5-甲基- N- (2 -甲 基ί哀丙基）-4-赠卩定胺，6 -氣- 2-ί哀丙基-5-甲基-N-(l -甲基 環丙基）-4 -嘧啶胺；6 -氯-2 -環丙基-5 -甲基-N - ( 2 -苯基環 丙基卜4 -嘧啶胺；4 - ( 1 - 一氮丁環基）-6 -氯-2 -環丙基-5 -甲基嘧啶；4 - ( 1 - 一氮丁環基）-6 -氯-2 -環丙基嘧啶；4 -氯-2-環丙基-5-甲基- 6- (3 -甲基-1-一氮丁環基）嘧啶；4-氯-2-環丙基- 6- (3 -甲基-1-一氮丁環基）嘧啶；4-氯-2-環 丙基-6 - ( 3，3 -二甲基-1 - 一氮丁環基）-5 -甲基嘧啶；1 - ( 6 -氯-2-環丙基-5-甲基-4-嘧啶基）-3 -—氮丁環醇；4 -氯- 2-環丙基-6 - ( 3 -氟-1 _ 一氮丁環基）-5 -曱基嘧啶；4 -氯-2 -環 丙基-6 - ( 3 -氧-1 -氮丁環）嘧啶；4 -氯-2 -環丙基-6 - ( 3 -甲氧 基-1 - 一氮丁環基）-5 -甲基嘧啶；2 -甲基環丙烷羧醯亞胺 釀胺，2-¾丙基-5-銳-4,6 -喃卩疋—> 酣；5 -氣- 2- ¾丙基-4,6-嘧啶二酚；2 -環丙基-5 -甲氧基-4，6 -嘧啶二酚；2 -環丙 基-5 -乙基-4 5 6 -嘧啶二酚；2 - ( 2 -甲基環丙基）-4,6 -嘧啶二 酚；5 -甲基- 2- (2 -甲基環丙基）-4,6 -嘧啶二酚；2-(環丙 基甲基）-5 -甲基- 4,6 -嘧啶二酚；2 -環丁基-5-甲基-4,6-嘧啶二酚；2 -異丙基-5 -甲基-4 5 6 -嘧啶二酚；2 -環戊基-5 -甲基-4，6 -嘧啶二酚；[3 - ( 2 -環丙基-4，6 -二羥基-嘧啶-5 -基）-丙基；l·胺基甲酸第三丁酯；[4 - ( 2 -環丙基-4，6 -二羥 -8 1- 200306832 基-嘧啶-5 -基）-丁基]-胺基甲酸第三丁酯；4，6 -二氯-2 -環丙基-5 ·氟嘧啶；4，5，6 -三氯-2 -環丙基嘧啶；4，6 -二氯 -2 -環丙基-5-嘧啶基甲基醚；4,6 -二氯-2-環丙基-5-乙基 嘧啶；4，6 -二氯-2 - ( 2 -甲基環丙基）嘧啶；4 5 6 -二氯-5 -甲 基-2 - ( 2 -甲基環丙基）嘧啶；4,6 -二氯-2 -(環丙基甲基）-5 -甲基嘧啶；4，6 -二氯-2 -環丁基-5 -甲基嘧啶；4，6 -二氯 -2 -異丙基-5 -甲基嘧啶；4，6 -二氯-2 -環戊基-5 -甲基嘧啶 ;6-(1-—氮庚環基）-N,2-二環丙基-5-硝基-4-嘧啶胺； 4 -氯-2-環丙基- 6,7-二氫- 5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4 -氯 -2-環丙基-5,6,7,8-四氫-511-吡啶并[2,3-(1]嘧啶；4-氯 -2 -環丙基- 6,7,8,9 -四氫- 5H-嘧啶并[4,5-b]氮呼；2 -環丙 基- 6,7 -二氫- 5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酚；3 -氟一丁環 鹽酸鹽以及1-二苯甲基氟-3-—氮丁環。
    -82- 200306832
    〔彡“7/尸乙一_ 第9 2 1 0 7 8 9 2號「具有雙重活性之藥品化合物，其製彳去& 醫藥組成物」專利案修正理由書 一、本案經92年7月2日向 鈞局補呈中文專利說明書在 案。 A茲依照專利法施行細則第1 6條相關規定，修正申請專 利範圍各項間之依附關係，詳如附件。 三、本案經上述修正後，諒已完全符合專利要件，敬請交付 倂案審查，並賜准專利爲禱。若仍有不盡妥當之處，敬 請再爲賜知，切勿逕予核駁。 謹呈 經濟部智慧財產局 附件：申請專利範圍中文劃線本一式二份、中英文修正 本各一式三份。 申請人：優稀美聯合化學公司 UCB. SA
    代理人：何金塗 專利代 李明宜 專利f 地址：台北市敦化南路2段飞7$了扁 文彬國際專利商標事務所 中 華 民 國 9 2 年 月 曰 200306832 拾、申請專利範圍 第9 2 1 0 7 8 9 2號「具有雙重活性之藥品化合物，其製法及 醫藥組成物」專利案 (;丨9 2年7月修正） 式 有 具 一一glj 種 物 合 化 燶續委一
    其中 Y爲-NH-R2或下式基團
    R 1爲環烷基或未經取代之烷基， R2爲環烷基， R3爲氫、烷基、鹵原子、羥基、烷氧基或胺基， 或R2R3爲伸烷基橋接基， Ra爲氫、烷基、烯基、炔基、鹵原子、羥基、烷氧 基、胺基、院基胺基、院基礦薩氧基、氧基、錢基、酉旨 基或醯胺基， Rb爲氯、院基或鹵原子’ 或RaRb爲羰基， R4爲氫或烷基， -74- 200306832 R5爲環烷基、芳基烷基或雜環烷基， 或NR4R5爲雜環，其可經取代，只含有一個雜原子其 爲氮原子，或含有兩個雜原子其中一個爲氮原子而另一 個爲非氧化硫原子， 但當Y爲-NHR2及R2R3爲伸烷基橋接基時，或當Y 爲下式基團時 N
    R 1爲環烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲-N H-R2。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中 R 1爲C 3 _ 7環烷基或未經取代之烷基。 R2爲C3_7環烷基， R3爲氫、CV4烷基、鹵原子、羥基、烷氧基或胺基， 或R 2 R 3爲C 2 _ 4伸烷基橋接基，
    R4爲氫或C,_4烷基， R5爲C3.7環烷基、芳基烷基或雜環烷基， 或NR4R5爲雜環，其可經取代，只含有一個雜原子其 爲氮原子，或含有兩個雜原子，其中一者爲氮原子以及 另一者爲未經氧化之硫原子。 4.如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1爲C3_4烷基 或C 3 _ 5環烷基，較佳爲環丙基、異丙基、環丁基、環 戊基、2 -甲基-環丙基及環丙基甲基。 -75- 200306832 5 .如申請專利範圍第2 項之化合物，其中 R2爲C3_4未經取代之環烷基，或經以CV6 基取代之環烷基，較佳爲環丙基或環丁基， 及/或R3爲氫、甲基、乙基、氯原子、氟H 子、胺基或甲氧基， 或R2R3爲選自伸乙基、伸丙基及伸丁基之 接基。 6 .如申請專利範圍第2 項之化合物，其中 R4爲氫或Ch4烷基，較佳爲氫或甲基； 及/或R5爲2-(2-噻吩基）乙基、2-呋喃基甲 吩基甲基、4 -吡啶基甲基、苄基、2-(甲基硫 、2，6 -二氟苄基、2 -氟苄基、2 -硝基苄基、3: 甲基）苄基、3，5 -二氟苄基、環己基、環庚基 己基或 2,2- _*苯基乙基 ; 或NR4R5爲1，3-噻唑啶-3-基、1-一氮庚環 氮雜辛環基、3，5 -二甲基-1 -哌啶基、4 - ( 2 -甲 1-峨D定基、4 -(經基（二苯基）甲基）-1 -派卩定基、 基）1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4,4-二甲： 基、4 -胺基甲醯基-1 -哌啶基、4 -苄基-1 -哌啶 基-1-峨H定基、4 -氨基-4-苯基-1-峨D定基、4-Z 哌啶基、4 -乙基-1-哌啶基、4 -乙基-4-甲基-1 4 -經基-1-脈卩疋基、4 -經基-4-本基-1-派卩疋基、 基-1-喊D定基、4 -甲基-1-派D疋基、4-亞甲基-1 4-酮基-1-哌啶基、3,6-二氫-1(2H)-哌啶基、 烷基或芳 〔子、溴原 伸烷基橋 基、2 -瞎 烷基）苄基 ，5-貳（三氟 、4 -甲基環 基、1-一 氧基苯基）-4-(三氟甲 基-1 -哌啶 基、4-羧 j氧鐵基_ 1 _ -哌啶基、 4 -羥基甲 -哌啶基、 3 -氮雜雙環 -76- 200306832 [3 · 2 . 1 ]辛-3 -基、4 -硫嗎啉基、2 -酮基-1 - 一氮庚環基、3，4 -二 氫 - 2 ( 1 Η ) - 異喹 啉基、 1 ， 4 - 二氧雜 - 8 - 氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 -基、1，3, 3-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基、八氫-2(1H) -異睦啉基或8 -氮雜螺[4.5]癸-8-基。 7.—種化合物，其係選自6-(1-—氮庚環基）-N，2-二環丙基 - 5 -甲基-4 -嘧啶胺；N，2 -二環丙基-6 - ( 4，4 -二甲基-1 -哌啶 基）_5_甲基-4-嘧啶胺；N，2-二環丙基-5-甲基-6-(4-甲基-1-哌啶基）-4 -嘧啶胺；6 - ( 3 -氮雜雙環[3 · 2 · 1 ]辛-3 -基） -N，2-二環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺；N，2-二環丙基-5-甲基 -6-(4-硫嗎啉基）-4-嘧啶胺；4-一氮庚環-1-基-2-環丙基-5，6,7,8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶及4 -一氮庚環-1-基-2-環 丙基- 6,7，8,9 -四氫-吡啶并[4,5-b]氮呼或其醫藥上可接受 之鹽類。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲下式基團
    9.如申請專利範圍第8項之化合物，其中NR4R5爲5員 至9員雜環，其可經取代，只含有一個雜原子其爲氮 原子，或含有兩個雜原子，其中一者爲氮原子以及另 一者爲未經氧化之硫原子，較佳爲1 - 一氮庚環基。 1 〇 .如申請專利範圍第9項之化合物，其中 R 1爲C 3 _ 7環烷基， R3爲氫、CV4烷基、鹵原子、羥基、烷氧基或胺基， Ra爲氫、C^4烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、鹵原子、 -77- 200306832 經基、院氧基、胺基、院基胺基、院基擴薩氧基、気 基、羧基、酯基或醯胺基， Rb爲氫、C^4烷基或鹵原子， 或RaRb爲羰基。 1 1 .如申請專利範圍第8 項之化合物，其中 R1爲C3_4環烷基且較佳爲環丙基。 12.如申請專利範圍第8 項之化合物，其中R3爲氫或CV 4烷基且較佳爲氫或甲基。 1 3 .如申請專利範圍第8 項之化合物，其中 Ra爲氫、甲基、羥基、甲氧基、甲基磺醯氧基、溴原 子、氟原子或氰基且較佳爲氫、甲基、羥基或氟原子， 及/或Rb爲氫或甲基，且較佳爲氫， 或RaRb爲羰基。 14. 一種化合物，其係選自1-(6-—氮丁環-1-基-2-環丙基-5-甲基嘧啶-4 -基）一氮庚環及1-[2 -環丙基-5-甲基- 6- (3 -甲基一氮丁環-1-基）嘧啶-4-基]一氮庚環或其醫藥 上可接受之鹽類。 1 5 .如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之化合物，其係 爲純的對映異構物。 1 6 .如申請專利範圍1至1 4項中任一項之化合物，或其醫 藥上可接受性鹽，其係用作爲藥物。 1 7 . —種於需要之病患中治療與慢性阻塞性肺疾病有關之 呼吸道病症、或用於治療慢性支氣管炎、肺氣腫、咳 嗽、囊性纖維硬變、肺纖維化、成人呼吸窘迫症候群 -78- 200306832 、鼻炎及氣喘之相關症狀之醫藥組成物，其包含如申 請專利範圍第1至1 5項中任一項之化合物或其醫藥上 可接受之鹽。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，包含有效量之 如申請專利範圍第1至1 5項中任一項之化合物與一種 醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之合劑。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之醫藥組成物，其係經由吸入 投藥。 2 0 . —種式11化合物 _
    其中 Y爲-NH-R2或下式基團
    R 1爲環烷基或未經取代之烷基， R2爲環烷基， R3爲氫、烷基、鹵原子、烷氧基或羥基， Ra爲氣、院基、燦基、快基、鹵原子、經基、院氧 基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯氧基、氰基、羧基、 酯基或醯胺基， Rb爲氫、烷基或鹵原子， -79- 200306832 或RaRb爲羰基； 或其醫藥上可接受之鹽。 2 1 . —種式V I化合物， OH
    R3 OH (VI) 其中R1爲C3_5環烷基或未經取代之烷基，及R3爲 烷氧基；
    或其醫藥上可接受之鹽。
    2 2 . —種式X化合物 R1 其中η爲1-6以及R1爲環烷基；
    或其醫藥上可接受之鹽。 2 3 . —種式X 11化合物
    其中R 1爲環院基； 或其醫藥上可接受之鹽。 2 4 . —種化合物，其係選自下列化合物組成的組群：6 -氯-Ν，2 - —^環丙基-5-氣-4-喃Β疋胺；6 -氯-Ν，2 - 一^丨哀丙基-4-嘧啶胺；6 -氯-Ν，2 -二環丙基-5 -甲基-4 -嘧啶胺；5，6 ·二 氯-Ν，2-二環丙基-4-嘧啶胺；6-氯-Ν，2-二環丙基-5-甲 -80- 200306832 氧基-4-嘧啶胺；6-氯-N，2-二環丙基-5-乙基-4-嘧啶胺 ;N-[ 6-氯- 2-(2-反-甲基環丙基）-4-嘧啶胺]環丙基 胺及其對映異構物；6 -氯環丙基-5-甲基-2- (2-反_甲 基環丙基）-4 -嘧啶胺；6 -氯-N -環丙基-5 -甲基-2 - ( 2 -順-甲基環丙基）-4 -嘧啶胺；N - [ 6 -氯-2 -(環丙基甲基）-5 -甲 基-4-嘧啶胺]環丙基胺；6-氯-2-環丁基-N-環丙基- 5-甲基- 4-Bg、D疋胺，6 -氯-N，2 - 一^環丙基-5-硝基-4-嚼H定胺 ;6-氯-N-環丁基-2-環丙基-5-甲基-4-嘧啶胺；6-氯-N-環丙基-2-異丙基-5-甲基-4-嘧啶胺；6-氯-2-環戊基-N-ί哀丙基-5 -甲基-4 -險D定胺，6-氣-2-環丙基-5-甲基- Ν- (2· 甲基Ϊ哀丙基）-4 -赠卩疋胺，6 -氯-2-環丙基-5-甲基-Ν - ( 1 _ 甲基ϊ哀丙基）-4-1¾ Β疋胺，6 -氯-2-環丙基-5-甲基-Ν-(2-苯基環丙基）-4 -嘧啶胺；4 - ( 1 - 一氮丁環基）-6 -氯-2 -環 丙基-5-甲基嘧啶；4-(1-一氮丁環基）-6 -氯-2-環丙基嘧 啶；4 -氯-2-環丙基-5-甲基- 6- (3 -甲基-1-一氮丁環基） 嘧啶；4 -氯-2 -環丙基-6 - ( 3 -甲基-1 - 一氮丁環基）嘧啶； 4-氯-2-環丙基- 6-(3，3-二甲基-1-一氮丁環基）-5-甲基嘧 啶；1 - ( 6 -氯-2 -環丙基-5 -甲基-4 -嘧啶基）-3 - —氮丁環 醇；4 -氯-2 -環丙基-6 - ( 3 -氟-1- 一氮丁環基）-5 -甲基嘧 啶；4 -氯-2 -環丙基-6 - ( 3 -氟-1 -氮丁環）嘧啶；4 -氯-2 -環 丙基- 6- (3 -甲氧基-1-一氮丁環基）-5 -甲基嘧啶；2 -甲基 環丙烷羧醯亞胺醯胺；2 -環丙基-5 -氟-4，6 -嘧啶二酚； 5 -氯-2-環丙基-4,6 -嘧啶二酚；2 -環丙基-5-甲氧基-4,6-嘧啶二酚；2 -環丙基-5 -乙基-4，6 -嘧啶二酚；2 - ( 2 -甲基 -81- 200306832 環丙基）-4，6 -嘧啶二酚；5 -甲基-2 - ( 2 -甲基環丙基）-4，6 -嘧啶二酚；2 -(環丙基甲基）-5 -甲基-4，6 -嘧啶二酚；2 -環丁基-5 -甲基-4，6 -嘧啶二酚；2 -異丙基-5 -甲基-4，6 -嘧啶二酚；2-環戊基-5-甲基-4,6-嘧啶二酚；[3-(2-環丙 基-4,6-二羥基-嘧啶-5-基）-丙基]-胺基甲酸第三丁酯； [4-(2-環丙基-4,6-二羥基-嘧啶-5-基）-丁基]-胺基甲酸 第三丁酯；4,6 -二氯-2-環丙基-5-氟嘧啶；4,5, 6-三氯-2 -環丙基嘧啶；4，6 -二氯-2 -環丙基-5 -嘧啶基甲基醚； 4.6 -二氯-2-環丙基-5-乙基嘧啶；4,6 -二氯- 2- (2 -甲基環 丙基）嘧啶；4,6 -二氯-5-甲基- 2- (2 -甲基環丙基）嘧啶； 4.6 -二氯- 2- (環丙基甲基）-5 -甲基嘧啶；4,6 -二氯-2 -環 丁基-5-甲基嘧啶；4,6-二氯-2-異丙基-5-甲基嘧啶；4,6-二氯-2-環戊基-5-甲基嘧啶；6-(1-—氮庚、環基）-N，2-二 環丙基-5 -硝基-4 -嘧啶胺；4 -氯-2 -環丙基-6，7 -二氫-5 Η -吡咯并[2，3 - d ]嘧啶；4 -氯-2 -環丙基-5，6，7 5 8 -四氫-5 Η -吡啶并[2，3 - d ]嘧啶；4 -氯-2 -環丙基-6，7，8，9 -四氫-5 Η -嘧啶并[4，5 - b ]氮呼；2 -環丙基-6，7 -二氫-5 Η -吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-酚；3-氟一丁環鹽酸鹽以及1-二苯甲基 -3 -氟一氮丁環。 -82- 200306832 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_匱 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    -4-
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