TW200305560A - Process for the synthesis of chirally pure β -amino-alcohols - Google Patents

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Description

200305560 五、發明說明（ 本發明係有關〜 違景 方法及其之中間種新穎之製備手性純的β·胺基-醇類之 用於各種用途，6包括α〜胺基酸。本發明之化合物3 許多技術已福t括用於醫藥組成物之用途。 物·的方法。此等2由 α-胺基酸製備—種較佳之鏡像異相 不對稱合成來製：：需要使用解析程序或在合成中某點交 手性純的標靶化八物的方法 卫而種更有效率之製伟 本發明-方命包八發明概述 像異構物的方法。3一種製備α_胺基酸之手性純的μ 再一方面乃接 像異構物的h 種製備β絲_之手性純的μ Ν韻基·β•胺基醇類之手性· 本發明之此象 閱讀本發明之j其他方面，就熟悉該項技術者而言，' Γ列詳細說明時即可明瞭。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明之詳細說明 本發明係有關一種式(R)2CH(CH2)nCH(NH2)C(=0)0H 之 ^ 性&胺基酸（其中η為0至約10)、式(R)2CH(CH2)nC: (NH2)CH2OH 之手性 p 胺基醇及式⑻2CH(CH2)nCH (CH2〇t 之N-績醯基β-胺基醇之S鏡像異才: 物之製備方法，其中以為低烷基、經取代低烷基、 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200305560 Α7
低稀基、經取代低、錢基、經取代低炔基、環院 基、經取代魏基、祕、經取絲基、絲、經取代辛 基、CH2環院基、ch2_3,朵、CH(低烧基）2咬喃、 CH(低:1¾基）_4_ f氧基苯基、ch(低烧基）笨基或 CH(OH)-4-SCH3-苯基。 天然及非天然之（X-胺基酸、天然及非天然之p胺基醇 及彼等之中間體可根據本發明予以製備。此等α_胺基酸 和β-胺基醇亦可被稱為2-胺基酸或2胺基醇。 如本文所用者’術語“手性純的”指的是當以手性高效液 體層析法(HPLC)測量時，為⑽％s_鏡像異構體形式之化 合物。其他測量手性純度之方法包括傳統之分析方法（包 括比旋光度）及傳統之化學方法。然而，絲測定手性純 度之技術並非對本發明構成限制。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如本文所述者，本發明之方法在本方法之再結晶步驟 之後，獲得手性純的α-胺基酸或卜胺基醇。於手性純度 並非必要條件之處，本發明之方法亦可被用來提供包含某 百刀比鏡像異構形式混合物之手性α_胺基酸或卜胺基 醇例如其可藉由遵知本發明方法，在缺乏再結晶步驟 下，由約90至約99%之S-鏡像異構體所構成。 於具體例中，本發明係有關一種製備α-胺基酸之手 陡S-鏡像異構體之方法，其涉及由式 (其中X為Ο、Br或I且n為〇至約1〇)之烷基鹵化物 來製備有機金屬藥劑；添加該有機金屬藥劑至二氧化碳中 以提供一種羧酸；於第三胺鹼的存在下，以一種酸性 -4- 200305560
、發明說明（3) ^ ---- 物、二氣化磷、酸酐或亞硫醯氣活化羧酸；使活化步驟之 產物與一種S-4-苄基-2-哼唑啶酮之鹼金屬鹽反應；以一 種強力非-親核性鹼處理鹼金屬步驟之產物以形成一種烯 醇風陰離子，以2,4,6-二異丙基笨磺醯基疊氮化物捕捉烯 醇鹽陰離子，獲得一種十坐°定_疊氮化物；以水性驗水解 $氮化物，獲得一種α-疊氮酸；還原α_疊氮酸為心胺基 ，及再結晶α_胺基酸，獲得手性純的〜胺基酸。 於另一具體例中，本發明係有關一種製備卜胺基醇類 之手性S鏡像異構物的方法，其涉及製備上述之心胺基 ^還原胺基酸為卜胺基醇，及再結晶β-胺基醇，獲 得手性純的β-胺基醇。 於再一較佳具體例中，本發明係有關一種製備以下通 式之Ν磺醯基β_胺基醇類之手性S-鏡像異構物的方法：
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其中R為低烷基、經取代低烷基、低烯基、經取代低烯 基、低炔基、經取代低炔基、環烧基、經取代環烧基、笨 基、經取代苯基、苄基、經取代苄基、CH2環烷基、 3-口引°木、CH(低烧基)-2-吱喃、CH(低院基曱氧基笨 基、CH(低烷基）笨基或CH(0H)-4_SCIV笨基且n為〇至
200305560 A7 B7 五、發明說明（4) 約10。本發明涉及還原式（R)2CH(CH2)nCH(NH2)CH2OH 之心胺基酸為β_胺基醇；以5_氣_噻吩_2•磺醯基_化物來 績Si化β-胺基醇；及再結晶磺醯化步驟之產物，獲得手 性純的Ν-磺醯基卜胺基醇類。 於一具體例中，本發明之化合物包含一手性碳中心， 其中在上揭結構中之R為相同的。在某些理想之具體例 中’R基團為曱基、乙基及正-丙基，最佳R基團為乙 基。然而，本發明進一步包含製造本文所提供之通式中其 中R基團為不同者之α-胺基酸和β-胺基醇。在此等化合 物中’可存在一或多個額外之手性中心；惟額外之手性中 心必須為光學純的，且必須不會干擾本發明之手性純的 cx-胺基酸、卜胺基醇及純的冰磺醯基卜胺基醇類之$鏡 像異構物的製備。 於另-較佳具體射，手性碳中心為產生鏡像異構性純 產物之S-立體化學之碳中心。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，本發明之方法提供一有效路徑來合成卜胺基醇 之手性純的S鏡像異構體及其之中間體，其可用於ς種 用途。例如，本文所提供之例示化合物，即Ν_磺酸某Ρ 胺基醇類可用於抑制β-類殿粉的產生，其係與類以、性 血管病變、腦部類殿粉性血管病變、全身性類‘：性 病、阿滋海默症(AD)、帶荷蘭型之類殿粉變性病二傳 性大腦出血、内涵體肌炎、唐氏症候群等有關。 如本文所使用者，術語“醫藥上有用的，，指的是 生物效果之化合物，不管是作為治療劑、免疫促進劑或抑 —\\ mm ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公一 200305560 A7 B7 五、發明說明（5) 制劑、佐劑或疫苗藥劑。同樣地，適合用於非醫藥用途 (如診斷劑、標幟物等）之許多化合物可藉本發明之方法 來製造。然而其他醫藥有用之化合物可藉此方法來製造。 用於本文中之術居烧基”指的是具有一至十個碳原子， 較佳一至八個碳原子，最佳一至六個碳原子之直鏈或支鏈 飽扣之脂族碳氫基；“烯基，，係包括具有至少一個碳_碳雙 鍵及二至八個碳原子，較佳二至六個碳原子之直鏈和支鏈 烷基；“炔基”意欲涵蓋具有至少一個碳-碳三鍵及二至八 個碳原子，較佳二至六個碳原子之直鏈和支鏈烷基。如本 文所使用者，術語“低”指的是具有一至六個碳原子之任意 上述定義基團。 術語“經取代烷基”、“經取代烯基，，、“經取代炔基，，、 “經取代低烧基”、“經取代低烯基”及“經取代低炔基”指的 是如剛所述之烷基、烯基、炔基、低烷基、低烯基及低炔 基，其具有一至三個獨立選自鹵素、CN、0H、N02、胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、芳基、雜環基、經取代芳基、取代基雜碌基'烷氧 基、經取代烷氧基、芳氧基、經取代芳氧基、烷基羰基、 烷基羧基、烷胺基及烷硫基之取代基。此等取代基可被附 接至院基、稀基或炔基之任一石炭上，前提是該附接構成一 安定之化學部分。 術浯經取代苯基”指的是具有一至四個獨立選自鹵素、 CN、OH、N02、胺基、烷基、環烧基、烯基、炔基、烧 氧基、芳氧基、經取代烧氧基、、烧基獄基、⑤基叛基、烧 胺基及烷硫基之取代基的苯基。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） --- 200305560 A7 B7 五、發明說明（6) 術語“環烷基，，指的是以碳為主的環，其具有多於3個被 包含在環骨架中之碳。 術語“經取代苄基，，指的是具有一至四個獨立選自鹵素、 CM、OH、N02、胺基、烷基 '環烷基、烯基、炔基、烷 氧基、芳氧基、經取代烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烧 胺i及烷硫基之取代基的苄基。 術語“鹵素”指的是氣、溴、氟或峨。 術語“強力非-親核性鹼，，指的是一種非-親核性驗性藥 劑’其並不作為一親核劑，亦不結合至根據本反應所使用 之藥劑。許多非-親核性鹼為此技藝中習知者，包括氫化 鈉、氫化鉀、二異丙基醯胺鋰及六曱基二矽疊氮鉀。 術語“水性鹼”指的是一種由小量的鹼和水所構成之溶 液。許多易溶於水之鹼為此技藝中所習知者，包括鹼金屬 氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等。水性鹼 溶液可另包含其他不干擾本發明反應之藥劑，包括諸如四 氫呋喃、曱醇之有機溶劑或碳氫溶劑（諸如·氯化鈉之鹽 類）及緩衝劑等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 術語“有機溶劑”可包括任何此技藝中習知的溶劑，其不 與反應中所使用之藥劑反應，包括飽和之碳氫溶劑、不飽 和之碳氫溶劑（包括芳香族碳氫溶劑）、醇類、鹵碳化 物、醚類及乙酸酯等。 本發明之化合物可以鹽形式，例如衍生自醫藥上或生理 上可接受之酸或鹼來使用。此等鹽包括（但非限於）下列 具有機酸和無機酸，如乙酸、乳酸、棒檬酸、酒石酸、號 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200305560 Α7 _____ Β7 五、發明說明（7) 珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、蘋 果酸、氫氣酸、氫溴酸、麟酸、硝酸、硫酸、甲垸績酸、 曱笨磺酸及類似已知之可接受酸及其混合物之鹽類。其他 鹽類包括具鹼金屬或鹼土金屬，諸如鈉（如氫氧化鈉）、 鉀（如氫氧化鉀）、鋰、鈣或鎂之鹽類。 此等鹽類以及其他本發明之化合物可為酯、胺基曱酸酯 形式及其他傳統之“前藥，，形式（其當以此形式被投藥時， 可轉變成活體内之活性部分）。於一般較佳具體例中，前 藥為 S旨。參見如 B· Testa 及 J. Caldwell，“Prodrugs Revisited· The “Ad Hoc” Approach as a Complement to Ligand Design^, Medicinal Research Reviews, 16(3):233- 241，ed·，John wiley & Sons (1996)。 於一具體例中，本發明之α-胺基酸和β_胺基醇係與許 多藥劑反應形成具有至少一個手性碳中心之複合物。於一 具體例中，α-胺基酸和醇係與噻吩磺醯基鹵化物，尤佳為 5-鹵嗔吩續酿基_化物’最佳為孓氣噻吩磺醯基鹵化物反 應，以形成手性純的式⑻之雜環Ν-磺醯基β-胺基-醇類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於另一具體例中，本發明之α_胺基酸或β_胺基醇係與 呋喃磺醯基鹵化物反應，以形成手性純的雜環Ν-磺醯基 β-胺基-醇類。 下列流程圖（流程圖1)將幫助熟悉該項技術者進一步 瞭解本發明，而流程圖2則描述本發明之一較佳具體例。 熟悉此技藝之人將輕易瞭解如何應用本發明之方法至各種 本發明所包含之具體例中。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200305560 A7 B7 五、發明說明（Ο
R R .CO；
流程圓1
Y 2.酸性彘似勿， 酸酐 PCk MSOiCV 第三胺 ,ΟΗ ⑴
Ο (2) R. R 3. 鹼金屬 ° v_y° 'Ν' 、〇 (3> <·yj 、 (ΟΗϊΧ. ·λ\叫 (CH八 卻 Ο OH (6) 〇 OH (5) 6.水秘 還原2
Ph 4· 性 i 5·三孤41⑽ 鹼 ▼
Rv R 9. 5-0-Th-2-S02Cl
R R
(8)
OH (7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參考流程圖1，烷基鹵化物（1)至羧酸(2)之^轉化可藉烷 基鹵化物（1)先轉化至一種有機金屬藥劑來達成。各種轉 化烷基ii化物至有機金屬藥劑的技術為屬已知。參見例 如’有機金屬合成’第 2冊，John J. Eisch，ed.，Academic Press， 紐約，1981。較佳地，烷基_化物為烷基溴化物、氣化物 或碘化物。尤佳地，烷基_化物為烷基溴化物。許多金屬 和有機金屬藥劑已知可幫助烷基鹵化物轉化至羧酸，包括 格利納藥劑、有機鋰藥劑、鎂及鋰金屬等。一經製備，有 機金屬藥劑轉化為羧酸，較佳藉二氧化碳來停止。另外， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200305560 A7 B7 五、發明說明（9) 至羧酸的轉化可藉任何其他此技藝中已知的適當方法來完 成。此等方法包括使有機金屬藥劑與碳酸二乙酯或氣甲酸 乙醋反應以权供乙基酯，其利用一種水性驗被水解至叛 酸。熟悉該項技術者可選擇各種水性鹼，包括鹼金屬氫氧 化物’如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化卸等。 然後羧酸(2)被轉變成呤唑啶酮衍生物。羧酸藉羧 酸與一種藥劑’包括（但非限於）酸_化物、三氯化填、 酉欠酐、或亞V 氣反應，接著與第三胺反應而先被轉變成 經活化之羰基物種。許多酸!I化物可使用，包括酸氣化 物、溴化物及峨化物。較佳地，酸函化物為酸氣化物。許 多酸氣化物為此技術中已知者，包括三甲基乙醯基氣化 物、異戊酿基氣化物、氣碳酸乙酯及氣碳酸異丁酯等。最 佳地，酸氣化物為三甲基乙醯基氣化物。許多酸酐為此技 術中已知者，包括三氟醋酸酐及三氣醋酸酐。較佳地，酸 針為三氟醋酸酐。許多第三胺為此技術中已知者，包括三 乙fe 一曱胺、N，N- 一異丙基乙胺及。比。定等。較佳地， 第三胺為三乙胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 隨後於一適當之有機溶劑中將經活化之羰基物種盥手 性輔助藥狀驗金屬鹽反應。較佳地，手性輔助藥劑為 S 4 f基2·4唾_。惟，其他手性輔助藥劑可供使用且 為熟悉該項技藝者可輕易選擇者。參見例如，非對稱性合 成之原理與應用，G，Lin，Υ.以及 A. Chan，Wiley-Interscience, 2001 (例如第百主ο 1 q、 w 4頁，表2-13)。可用於此反應之S-‘苄 土号坐啶_之鹼金屬鹽包括鋰、鈉及鉀鹽。較佳地， -11- i張尺度適用中國國~~ - 200305560 Α7 Β7
手性輔助劑為S-4-苄基-2-啐ϋ坐。定_之經鹽。 在使產率最大之努力中，酸至喝唑啶酮衍生物之轉變 較佳於30分鐘内進行。然而，反應時間可依許多因素而 定，包括反應溫度、藥劑之純度、反應規模、環境條件、 基質之實際結構等。可依據熟悉該項技術者決定使用較長 或較短之反應時間（如10至約60分鐘）。 流程圖2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一具體例中，羧酸（2)在第三胺之存在下藉與三甲基 乙醯基氣化物之反應被轉變成混合酸酐，及隨後藉與於四 氫呋喃（THF)中之S-4-苄基-2-之鋰鹽（藉正-丁基鋰作用 在S-4-苄基-2-哼唑啶酮上所產生）反應，形成哼唑啶酮 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ297公爱） 200305560 A7 五、發明說明（η) 衍生物（3)。見流程圖2。 呤唑啶酮衍生物（3)隨後藉強力非_親核性鹼（如本文所 定義）之作用被轉變成其之烯醇鹽陰離子。較佳地，強力 非-親核性驗為六甲基二⑪錢化钾。稀醇鹽陰離子隨後 與二石夕豐氮化物反應形成登氮基-咩唑啶酮中間體(4)。 4 Ιι基-十坐。定酮中間體(4)可藉此技術中已知之任何適 當方法被轉變成α-疊氮-酸(5)。於一較佳具體例中，疊 氮-十坐㈣中間體藉以-種水性驗（如本文所定義）之 水解被轉變成較佳地。疊氮今坐π定酮中間體 藉利用氫氧德之水溶㈣水解被轉變成a疊氣-酸。 α-疊氣-酸(5)可藉此技藝中已知的任何適當方法予以還 原成a-胺基-酸⑹，還原係在1〇%碳上纪催化劑的存在 下’以氫氣的催化㈣原來進行。另外，還原可藉辞/ HQ、喊化納或含水三苯膦來進行。在使產率最大的努 力中，還原理想是在約24小時内進行。惟，反應時間可 依許多因素而定’包括反應溫度、藥紅純度、反應規 模、環境條件、基質之實際結構等。可依據熟悉該項技術 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 者決定使用較長紐短之反應時間（如約12小時至約％ 小時）。 手性α·胺基轉後刊用熟_項技術者所熟知的技 術，包括（但非限於）層析和再結晶，予以分離。再結晶 可利用方夕此技藝中已知的有機和無機溶劑來實施，並提 供手性純的a-胺基酸。 另外，a-胺基酸(6)可藉各種此技藝中已知的方 -13- 200305560 A7 B7 五、發明說明（I2: 原成α-胺基醇(7)。於一較佳具體例中，胺基酸的還原 係藉催化性氫化、二硼烷、有關之硼烷（如兒茶紛爛 烷）、氫化鋰硼/氣化三甲基甲矽烷（TMSC1)、氫化鋰 紹、一異丁基氫化铭（DiB AL-H)、雙（2-曱氧基乙氧基）氮 化鋁（Red-Al)及丙胺烧(alane)來完成。尤佳地，還原係利 用氫化鋰硼/TMSC1經48小時來完成。 手性β-胺基醇隨後可利用熟悉該項技術者所熟知的技 術，包括（但非限於）層析和再結晶，予以分離。 曰 j卜 f j、''口日日 可利用許多此技藝中已知的有機和無機溶劑來實施。 另外，β-胺基-醇(7)在強力非_親核性鹼（諸如第三胺或 鹼金屬氫氧化物）的存在下，藉與5_氣-噻吩_2_磺醯基氣 化物反應而被轉變成標靶手性化合物（8)。利用適當溶劑 系統利用此技藝中已知技術的再結晶提供手性純的標^ 匕 合物。 反應順序之簡單性、合成的容易度、潛在原料之可取 得性及豐富性使得本方法成為製備Ν-績酿基务胺基醇類 之手性純的S-鏡像異構物之實用方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於催化劑或溶劑被包含在本發明之反應步驟之處，期 望可使用其他此技藝中已知的催化劑或溶劑（但未於本文 所提及）；熟悉該項技藝者可輕易就含括於本發明之各反 應步驟來決定適當之催化劑、溶劑和反應條件。 本發明包括某些類型之反應，諸如烯醇鹽_、 和還原反應’彼㈣此技藝巾_般_知，但先前尚未以 本發明之贿方式被《。以成本發明之㈣步驟之特 -14- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x^7^^--------- 200305560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（Π) 定方法中的變化就熟悉該項技術者而言為顯而易知者。雖 然所有此等可能之變化並未在本文中被提及，但此等變化 被認為是在本發明之範嘴内。 以下實施例被提供用來說明本發明之製造及代表性化 合物之活性，及用來說明彼等在篩選檢定上之性能。熟悉 該項技術者將瞭解儘管特定藥劑及條件被概述於下列實施 例中’但此等藥劑和條件並非對本發明構成限制。 5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公簸） 200305560 A7
3 實施例 實施例1 -乙基戊酸 Et\^Et
Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以 毫 毫
OH =-配料附接至氮氣進人管之冷凝器、機械授掉写 和一獨毫升分液漏斗之2公升3_頸燒瓶中添力嗜車削 (::_gS) (18.7克，〇 769莫耳）（其於研缽及杵中被磨
St THF以剛好覆蓋住鎂車削。關閉機械 ㈣裔將2-乙基小漠丁烷（155·5克，〇·7〇莫耳）置於 分液漏斗中益添加約2·3毫升至鮮削。然後以加熱槍加 熱此區域的THF溶液直到發生劇烈的沸騰為止。以· ( 200毫升）稀釋剩餘之2-乙基·卜;臭丁燒，並以維持溫 和迴流之速率逐滴添加至攪拌之反應混合物中。在約I# 小時内完成添加。於24小時後，以THF ( 5〇〇毫升）稀 釋灰色的«，並以熱水浴溫和加熱直卿成均勻的溶液 為止。然後將溫熱溶液倒入兩個4公升之Ndgene燒杯 (各含粉碎之固體二氧化碳（1公升））。以Teflcrn桿充分 攪拌此泥狀物，並使其靜置於室溫下。於18小時後， 乙酸乙酯（ 500毫升）稀釋溶液並以2N氫氯酸（5〇〇 升）/月洗。以氣化鈉飽和水層並再次以乙酸乙酯（5〇〇 升）萃取。乾燥（NaJO4)結合之乙酸乙酯。在減壓下 濃縮，獲得一潮濕殘餘物，使其溶解於二氣甲烷（6〇〇毫 -16-
200305560 A7 B7 五、發明說明（is 升）中、乾燥（2
.2 〇4)並在56°C及減壓下濃縮，獲得 油狀之遞化合物f Q ^91 克，99.8%) : NMR(DMSO-d6, 500 MHz): δΐΐ.95 、見 s，lH)，2.11 (d，J=6.9 Ηζ，2Η)，1·60 (septet，J=6.5 Hz, ιΗ、】, MS(-ESI):[M-Hr，12，n 28 加，4H)，〇·81 (U=7.5 HZ，6H); (00%) ’分析：c7H14o2之計算值： ’ .，，10·84。發現值：c，64.61，H，n.n。 實施例2
(3(2S)，4S)-3-(3、乙其 7 ^ L 嗣 基+氧戊基M-(苯基曱基»号唑啶 Ει
Ο ν Ο 人。
Ph 二::=進二機她和具有塞子之分 ⑼克，o.C中添加由實施例1而來之產物 氣下並冷卻至、了 :和THF(1公升）。將.溶液置於氣 莫 0.734 l。添加三乙胺（〗no 1古 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳）。接著添加=田A U〇2.3笔升，〇·734 小時。 oc下攪拌濃稠料漿 口之： 克， 氮棄 同時’於-配設有塞子、機 公升㈣驗中㈣(sw.)—氣;^口 0.767莫耳）和挪㈠ =定柄⑴6 1.6Γ 下並冷卻至—正丁_=合:置之於 -17. 本紙張尺度巾 ® 0 家標^(CNS)A4 規格（210x297 ------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200305560 A7 B7 五、發明說明（Μ) 於己烷中之溶液，0.768莫耳）。在-78°C下攪拌形成之溶 液40分鐘。將混合酸酐之濃稠料漿再冷卻至-78°C，然後 通過一粉末漏斗倒入（S)-(-)-4-苄基-2- 4 ϋ坐σ定_之稀醇鋰 溶液。經過一夜使反應混合物緩慢回溫至室溫。將反應混 合物分成三個1公升的部分。各部分以乙酸乙酯（ 800毫 升·）稀釋並以飽和磷酸單酸鉀（ 300毫升）清洗一次，以 冰· IN NaOH ( 1 ·· 1，300亳升）清洗兩次，以飽和鱗酸 單酸鉀（ 300毫升）清洗一次，以食鹽水（ 300毫升）清 洗一次，並乾燥（Na2S04)。於減壓下濃縮後，將粗殘 餘物與己烷和乙酸乙酯通過矽膠填塞物（1公斤），產生 琥珀色油（123.7克，61% ):最適旋光度[a]D25 = +94.75。（ 1% 溶液，DMSO) ; NMR(DIviSO-d6, 500 MHz): δ 7.35- 7.15 (m55H), 4.65 (m5 1H), 4.31 (t, J=8.6 Hz, 1H)，4.17 (dd，J=2.8, 8.9 Hz，1H)，3.00 (dd，J=3.2, 13.4 Hz， 1H)，2.91 (dd，J=7.7, 13·5 Hz，1H)，2.81(dd，J=6.7, 16.2 Hz， 1H)，2.69 (dd，J=6.9, 16.2 Hz，1H) 1.80 (septet，J=6.4 Hz， 1H)，1.32 (m，4H)，0.84 和 0.83 (兩重疊三重線，J=7.3 Hz， 6H); 13C NMR (DMSO-d6，100 MHz); 5 172.15，153.27, 135.65, 129.39, 128.47, 126.81，65.96, 54.26, 38.41，36.70, 36.19, 25·07, 24.98，10.62，10.52; MS(+ESI):[M+H]·，290 (100%);分析：Ci7H23N03 之計算值：C，70.56, H，8.01， N，4·84。發現值：C，70.69, H，8.31，N，4.83。分析用 HPLC (4.6¾ 米 x 100 毫米 Chromolith Monolith 管柱，溶離液 70:30 AcCN/水，各含0.1%之TFA，穩定流速=4毫升 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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200305560 五、發明說明（Π) /分鐘，在254 nm下UV偵測）顯示一主成分（977 %) 〇 實施例3 (3(2S)，4S)-3-(2-疊氮基各乙基-1-氧戊基)-‘(苯基曱基
Π号唾σ定酿J
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一配設有氮氣進入管、機械攪拌器和具有塞子之500 毫升分液漏斗之12公升3-頸燒瓶中添加由實施例2而來 之產构（122.8克；〇·4α4矢耳）和THF ( 943毫升）。將 溶液置於氮氣下並冷卻至-78°C。於2.5小時内逐滴添加 雙（三曱基矽烷基）醯胺鉀O.018公升之於甲笨中之〇.5M 溶液，0.509莫耳）於THF ( 943毫升）中之溶液。於在_ 78°C下攪拌1小時後，藉由套管（兩個18規雙尖頭針） 添加預冷（-78°C，50分鐘）之2,4,6-三異丙基笨績酿基 疊氮化物（170.6克，0.55莫耳）於thF ( 573毫升）中 之浴液’歷時14分鐘。於-78 C下又經9分鐘之後，經由 一漏斗迅速添加冰醋酸（111.7毫升，1.95莫耳）。於-78 °C下2分鐘後，添加無水醋酸鉀（166.5克，1.70莫 耳）。降低-78°C水浴，使反應混合物在室溫下攪拌過 夜。將反應混合物分成四個1公升部分，各部分以乙酸乙 酯（400毫升）稀釋，並以飽和鱗酸單酸狎（400毫升） -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200305560 A7 B7 五、發明說明（18) 清洗兩次，以食鹽水（400毫升）清洗一次，並乾燥 (Na2S04)。於減壓下濃縮後，將粗殘餘物與己烷和乙 酸乙酯通過矽膠之填塞物（1公斤），獲得一種油（79 克，56%):最適旋光度[a]D25=+112.16° (1% 溶液， DMSO); !H NMR(DMSO-d65 500 MHz): δ 7.35-7.15 (m5 5Η), 5.11 (d，J=6.1 Ηζ，1Η)，4·72 (m，1Η)，4·41 (t，J=8.5 Ηζ，1Η)， 4.27 (dd，J=2.4, 8·9 Hz，1H)，3.07 (dd，JN3.1，13.6 Hz，1H)， 3.00 (dd5 J=7.5, 13.6 Hz, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.55- 1.20 (m5 4H)，0.87 和 0.84 (兩重疊三重線，J=7.6 Hz，6H); 13C NMR(DMSO-d6，100 MHz); 5 170.58, 153.48, 136.00, 130.13，129.26，127.65, 67.38, 62.74, 55.55, 42.35, 36.86, 22.74, 21.58, 11.54, 11.19 ;分析：C17H22N403 之計算值： C，61.80, H，6·71。發現值：C，62.53, H，6.88。 實施例4 2(S)-豎氣基-3 -乙基戍酸 ·
於一配設有溫度計、機械攪拌器及氮氣進入管之3公 升3-頸燒瓶中放入由實施例3而來之產物（79克，0.239 莫耳）和THF:H2〇（3:1，1.196公升）。將溶液置於氮氣 下然後以冰/鹽浴冷卻。於攪拌50分鐘之後，反應混合 物之内部溫度為-0.5°C。以使反應混合物之内部溫度不會 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200305560 A7 五、發明說明（^) 超過2.5。(：的速率添加氫氧化經單水合物（2〇 料）。藉薄層層析監視反應。於1小時後，添加固體 = 石反酸鈉（60克）。將反應混合物分成兩個〇·6公， 分’各部分以飽和重碳酸鈉（8〇毫升）和水（16〇亳升7 稀釋，並以乙酸乙_(毫升）萃取。以飽和重=酸納 (160愛升）再久清洗乙酸乙自旨層。此乙酸乙自旨層包含手 性輔助劑並將其置於一旁。以2Ν氫氣酸（6〇〇亳升）酸 化混合之重碳酸鈉層至ρΗ<2。以乙酸乙酯（5〇〇毫升） 萃取經酸化之水層，然後以氣化鈉飽和，並再次以乙酸乙 酿（500毫升）萃取。乾燥（Na2S〇4 )結合之乙酸乙酷 層’經過濾及於減壓下濃縮，獲得一種油（31·7克，77 %):最適旋光度[a]D25 =-82.5。（1% 溶液，DiviSO); 4 NMR(DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.12 (寬 s，1Η)，4·26 (d， J=4.3 Ηζ，1Η)，1.67 (m，1Η)，1.45- 1.15 (m，4Η)，0·88 (t， J=7.5 Hz，3H)，0.83 (t，J=7.5 Hz，3H); MS(-ESI):[M-H]_， 170 (85%) 〇 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例5 2(S)-胺基-3-乙基戍酸
° OH 將由實施例4而來之產物（31.7克，0·185莫耳）、 10%碳上鈀（7.9克）、冰醋酸（ 370毫升）和水（926 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200305560 A7 B7 五、發明說明（20) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫升）置於氫氣氛圍（40磅/平方英寸）下並於一 Parr 氫化器上振盪。於20小時後，通過一 Celite墊（1/2")(其 業經水（ 200毫升）充分沖洗過）予以過濾。將濾物於一 被加熱至70°C之水浴中，於減壓下濃縮，產生白色固 體。以乙酸乙酯（ 500毫升）研磨固體，過濾，並以乙酸 乙酯（ 500毫升）再次清洗，然後予以風乾。獲得呈白色 固體之標題化合物（21.2克，79%) ·•最適旋光度[a]D25 =+12.0Γ (1%溶液，H20); NMR(D20，500 MHz) : δ 4·65 (s，3Η)，3·69 (d，J=3.4 Ηζ，1Η)，1.69 (m，1Η)，1.44 (m， 1H)，1.03-1.10 (m，3H)，0.83 和 0.81(兩重疊三重線，J=7.5 Hz，6H) ; MS (-ESI):[M-H]·，144 (100%);分析：C7H15N02 之計算值· C，57.90, H，10.41，N，9·65。發現值：C，57·75, H， 10.89，N，9.40。為馬菲氏(Marfey’s)藥劑（Ν-α-(2,4-二石肖 基-5-氟笨基）-L-丙胺酸醯胺）所衍化之胺基酸之手性 HPLC分析（Symmetry C18管柱，溶離液：溶劑A=50 mM三乙胺，以磷酸調整pH至3.0，溶劑B=AcCN，梯 度80%A/20%B至50%A/50%B歷經20分鐘，流速1.0 毫升/分鐘，在340 nm下偵測，S異構體具有12.26分 鐘之滯留時間，而R異構體具有15.46分鐘之滯留時間） 獲得99.5:0.5(2S_.2R)之鏡像異構物比例。 實施例6 2(S)-胺基-3-乙基戊醇 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200305560 Α7 Β7
Et
\〇H 於一配設有氮氣進入管、機械攪拌器及具有塞子之八 液漏斗之3公升3-頸燒瓶中放入爛氫化鋰 丄刀 〈145毫升之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2M於THF中之溶液，0.29莫耳）。將溶液置於氮氣下並 冷卻至〇°C。逐滴添加氣三曱基矽烷（73.8毫升，〇 58莫 耳），歷時30分鐘。去除冰浴並將形成之料嘴在室、、四下 攪拌30分鐘。冷卻反應混合物至0°C並將呈固體之由〒 施例5而來之產物（21.1克，0.145莫耳）部分地添加， 歷時15分鐘。隨著冰浴融化，使反應混合物緩慢回溫至 室溫ύ於室溫下3天之後，冷卻反應混合物至並小心 添加甲醇（217毫升），歷時80分鐘。在室溫下授掉溶 液又40分鐘，然後於60。(：之水浴中於減壓下濃縮。以2〇 %氫氧化鈉（37.5毫升）使形成之料漿成鹼性。添加水 (37.5毫升），以二氣甲烷（ 300毫升）萃取·整個水層並 乾燥（（NajO4)。於減壓下濃縮，獲得油狀之標題化合物 (17·3克，91% )，其被立即使用或貯存於冰箱中過 夜：最適旋光度[a]D25= -3.7° (1 %溶液，DMSO); 4 NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ): δ 4.38 (寬 s，1H)，3.35 (dd 在 δ 3.32 下與寬 s 重疊，J二4.5，10.3 Ηζ，3Η)，3.14 (dd，J=7.9, 10.2 Hz，1H)，2.63 (m，1H)，1·45- 1·〇5 (m，5H)，0.82 和 0.81 (兩重疊之三重線，J=7.4 Hz，6H); MS(+ESI):[M+H]' 132 (60%) 〇 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200305560 A7 B7 五、發明說明（22) 實施例7 5-氣-N-[(lS)-2-乙基]-(羥曱基）丁基]-2-噻吩磺醯胺
將2(S)-胺基-3-乙基戊醇（34.1克，0.26莫耳）和二 氣曱烷（ 700毫升）之混合物置於氬氣下並冷卻至0°C。 添加三乙胺（36.2毫升，0.26莫耳），接著逐滴添加於 二氣曱烷（ 400毫升）中之5-氣噻吩-2-磺醯基氣化物 (56·4克，0.26莫耳）。隨著冰浴融化，使反應混合物 緩慢回溫至室溫。於室溫下3天之後，將反應混合物分成 兩個ϋ·6公升的部分。以乙酸乙酯（1公升）豨釋各部 分，並以飽和磷酸單酸鉀（ 200毫升）清洗三次，以食鹽 水（200毫升）清洗一次並乾燥（Na2S04)。在減壓下濃 縮獲得白色固體（74.5克，92%)。組合由數次回合而 來之產物（ 87.98克）並由熱庚烷：乙酸乙廊（4:1，775 毫升）予以再結晶，獲得晶體狀之標題化合物（74.9 克，85 % ) ••熔點115-117.6 °C ;最適旋光度 [a]D25=+10.81° (1% 溶液，MeOH); 4 NMR (DMS〇-d6, 500 MHz): δ 7.71 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.44 (d，J=4.1 Hz，1H)， 7.22 (d，J=4.1 Hz，1H)，4.56 (t，J二5.2 Hz，〇H)，3.31-3.15 (m， 3H)，1.40-1.15 (m，4H)，1.07 (m，1H)，0-79 和 0.76 (兩重疊 之三重線，J=7.3 Hz，6H) ; 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz); δ 141.75, 133.73, 130.95, 127.60, 60.41，56.89, 41.57, 21.31，20.80, -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公茇）
200305560 A7 B7 五、發明說明（23) 11.79, 11.51; MS(-ESI):[M-H]-, 1 氣同位素圖型，310 (100 %)，312(30%);分析：CMH18C1N03S2 之計算值：C，42.37, Η，5·82, N，4.49。發現值：C, 42.34, H，5.65, N，4.43。手性 HPLC (Chiralpak AD，25x0.46 公分，溶離液含 0·1% TFA之8:2己烷/異丙醇，流速0.5毫升/分鐘，在254 nm下UV偵測，S和R異構物之滯留時間分別為10.95 分鐘和11.95分鐘）顯示S/R比例為100.0 : 0·0。 以下化合物係根據本發明所製備： i 訂 線
I 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 所有本說明書中所引述之公開案併入本文作為參考。雖然 本發明已參照特佳具體例予以描述，惟應瞭解在不偏離本 發明之精神下可從事修飾。此種修飾亦落入附隨之申請專 利範圍的範略内。 -25- 實施例# 名稱 1 3-乙基戊酸 2 (3-(2S)，4S)-3-(3-乙基-1-氧戊基）-4-(苯基甲 基)-2-呤唑啶酮 3 (3-(2S)，4S)-3-(2-偶氮-3-乙基-1-氧戊基 >4-(笨基曱基)-2-畤唾啶酮 4 2(S)-疊氮基-3-乙基戊酸 5 2(S)-胺基-3-乙基戊酸 6 2(S)-胺基-3 -乙基戊酵 7 5-氣-N-[(lS)-2-乙基-1-(羥甲基）丁基]-2-噻吩 績§蓝胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公*)

Claims (1)

  1. 200305560 A8 B8 C8 申請專利範圍 種製備（X-胺基酸之手性純的S_鏡像異構體之方法， 其包括以下步驟： ⑷由式(R)WH(CH2)nCH2X(其中χ為α、Br或丨且n 為〇至約1G)之烧基i化物來製備有機金屬藥劑； (b)添加該有機金屬藥劑至二氧化碳中以提供一種叛 . 酸； (C)於第三胺驗的存在下，以一種酸性函化物、三氣 化磷、酸酐或亞硫醯氣活化該羧酸； ⑷使步驟(c)之產物與一種千基士号唾销之鹼 金屬鹽反應； ⑷以-種強力非·親核性鹼處理步驟⑷之產物以形成 一種烯醇鹽陰離子； ⑴以2,4,6-二異丙基苯石黃醯基叠氮化物捕捉該稀醇鹽 陰離子，獲得一種啐唑啶_疊氮化物； (g) 以水性驗水解該十坐。定_疊氮化物，獲得一種α· 疊氮酸； (h) 還原該α-疊氮酸為α-胺基酸；及 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ⑴再結晶該α-胺基酸，獲得手性純.胺基酸。 H製備β_胺基醇之手性純的s_鏡像異構體之方法， 其包括以下步驟： ⑷由式(RhC^C^CH^其中χ為α、Br或ι且n 為〇至約10)之函化物來製備有機金屬藥劑； (b)添加該有機金屬藥劑至二氧化碳中以提供一㈣ 酸； -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复^ ------ A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200305560 六、申請專利範圍 )於第二胺驗的存在下，以一種酸性!I化物、三氣 化磷、酸酐或亞硫醯氣活化該羧酸； (d) 使步驟(c)之產物與一種S-4-苄基唑啶酮之鹼 金屬鹽反應； (e) 以一種強力非-親核性鹼處理步驟(d)之產物以形成 • 一種烯醇鹽陰離子； (f) 以2,4,6-三異丙基苯磺醯基疊氮化物捕捉該烯醇鹽 陰離子’獲得一種哼唾σ定嗣疊氮化物； (g) 以水性驗水解該吟。坐淀酮疊氮化物，獲得一種α_ 疊氮酸； (h) 還原該α-疊氮酸為α_胺基酸；及 (0 還原該α-胺基酸為β-胺基醇；及 Cj) 再結晶該β-胺基醇以形成該手性純的β-胺基醇。 3·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中步驟…係 利用該酸鹵化物來完成。 4·根據申請專利範圍第3項之方法，其中該酸鹵化物為三 曱基乙醯基氣化物。 5·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該強力非一 親核性鹼係選自由氫化鈉、氫化鉀、二異丙基醯胺鋰及 六曱基二石夕疊氮鉀所成組群中。 6·根據申請專利範圍第5項之方法，其中該強力非-親核 性驗係六曱基二石夕疊氣卸。 7.根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該有機金屬 化合物為格利納樂劑。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）
    200305560 A8 B8 __ C8 六 ~--- 8·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該第 三胺驗 為三乙胺。 i根據中請專利範圍第1或2項之方法’纟中該水性鹼係 遥自氫氧化鐘、氫氧化鉀和氫氧化鈉之組群中。 1〇·根據中请專利範圍第i或2項之方法，纟中該還原步驟 h)係利用帶氫氣之催化性還原，在10%之碳上鈀催化 劑上所完成者。 11·根據申請專利範圍第i或2項之方法，其中該還原步驟 h)係利用催化性氫化、二硼烷、兒茶酚硼烷、氫化鋰硼 /氣化三曱基曱矽烷(TMSC1)、氫化鋰鋁、二異丁基氫 化铭(DiBAL-H)、雙(2_曱氧基乙氧基）氫化鋁(κ‘Αι)或 .¾月女：來完成C 12·根據申請專利範圍第2項之方法，其中該卜胺基醇為 下式：
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R為選自由低烷基、經取代低烷基、低烯基、經取代低 烯基、低炔基、經取代低炔基、環烷基、經取代環烧 基、苯基、經取代苯基、苄基、經取代苄基、Ch2環烷 基、CIV3-吲哚、CH(低烷基)-2-吱喃、CH(低烷基)-4-甲乳基本基、CH(低烧基）苯基和CH(OH)-4-SCH3-笨基 所成之組群中。 13.根據申晴專利範圍第1或2項之方法，其中該緩酸為下 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200305560 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    其中R為選自由低烷基、經取代低烷基、低稀基、經 取代低烯基、低炔基、經取代低炔基、環烷基、經取代 環炫基、苯基、經取代笨基、+基、經取代辛基、CH2 環烷基、CHd-吲哚、CH(低烷基）-2-呋喃、CH(低烷 基）-4-曱氧基笨基、CH(低院基）苯基和CH(0H)-4-SCH3-苯基所成之組群中。 14·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該步驟d) 之產物為以下之化合物： R
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R為選自由低烧基、經取代低烧基、低稀基、經取代低 烯基、低炔基、經取代低炔基、環烧基、經取代環烧 基、苯基、經取代笨基、苄基、經取代苄基、CH2環烷 基、CHy-吲哚、CH(低烷基)-2-呋喃、CH(低烷基)-4-甲氧基笨基、CH(低烷基）苯基和CH(0H)-4-SCH：r苯基 所成之組群中。 15·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該σ号唑啶酮 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200305560 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 為下式： 丫
    Ph 其中R為選自由低烷基、經取代低烷基、低烯基、經 取代低烯基、低炔基、經取代低炔基、環烷基、經取代 環烧基、笨基、經取代苯基、苄基、經取代苄基、cH2 環炫基、CH2·3-吲哚、CH(低烧基)冬呋喃、CH(低烷 基曱氧基苯基、CH(低烷基）苯基和CH(〇H)-4-SC%笨基所成之組群中c 16·根據申晴專利範圍第1或2項之方法，其中該α-疊氮 酸為下式： 丫 (CH2)n
    經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其中R為選自由低烷基、經取代低烷基、低烯基、經 取代低烯基、低炔基、經取代低炔基、環烷基、經取代 環烷基、笨基、經取代苯基、苄基、經取代苄基、c% 環炫基、CH2-3令朵、CH(低烷基）冬吹喃、CH(低烷 基）冰曱氧基苯基、CH(低烷基）笨基和CH(〇H)-4-SCH：r笨基所成之組群中。 17.根據中請專·圍第丨或2項之方法，其中該α胺基 -30- 本紙張尺度適用家標準^NS)M ^7ϊϊ〇χ29*7 ---- Λ8 B8 C8 D8 200305560 六、申請專利範圍 酸為下式： Y (CH^ Ο^^ΟΗ · 1 其中R為選自由低烷基、經取代低烷基、低烯基、經 -取代低烯基、低炔基、經取代低炔基、環烷基、經取代 環烷基、苯基、經取代苯基、苄基、經取代苄基、ch2 環烷基、CH2-3-吲哚、CH(低烷基）-2-呋喃、CH(低烷 基）-4-曱氧基苯基、CH(低烷基）苯基和CH(0H)-4-SCH3-苯基戶斤成之組群中。 18.根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該羧酸為 3 -乙基戍酸c 19·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該啐唑啶酮 疊氮化物為（3-(2S)，4S)-3-(2-疊氮基-3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基曱基)-2-哼唑啶酮。 20. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其_中該步驟d) 之產物為（3-(2S)，4S)-3-(3-乙基小氧戊基)-4-(苯基曱基)-2-α号。坐α定酮。 21. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該α-疊氮 酸為2(S)-疊氮基-3-乙基戊酸。 22. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該α-胺基 酸為2(S)-胺基-3-乙基戍酸。 23. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中R為乙 基。 -31 -
    i I I I I I 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公簸） 200305560 A8 B8 C8 -—- ______ D8_____ 六、申請專利範圍 24·根據申請專利範圍第2項之方法，其中該β-胺基醇為 2(s)-胺基-3-乙基戊醇。 25·一種製備以下通式之N-磺醯基β-胺基醇類之手性S-鏡 像異構物的方法：
    經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 其中： Ρ、為選自由低烷基、經取代低烷基、低烯基、經取代低 烯基、低炔基、經取代低炔基、環烷基、經取代環烷 基、笨基、經取代苯基、苄基、經取代苄基、CH2環烷 基、CH2-3-吲哚、CH(低烷基)-2-呋喃、CH(低烷基)-4-甲氧基笨基、CH(低烷基）笨基和CH(QH)-4-SCH3-笨基 所成組群中；其中該方法包括步驟： a)還原下式之α_胺基酸為β·胺基醇； R R
    b) 以5-氣-噻吩磺醯基鹵化物來磺醯化該β—胺基醇； 及 c) 再結晶步驟b)之產物以獲得該手性純的N-磺醯基β_ -32- _ ——- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公* ) 200305560 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 胺基醇類。 26·根據申請專利範圍第25項之方法，其中該手性純的n 續醢基β-胺基醇為5-氣善[(1S)、2-乙基小(經甲美）丁 基]-2-噻吩磺醯胺。 27·—種製備以下通式之N-磺酿基β-胺基醇類之手性&鏡 像異構物的方法：
    NhT OH 其中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R為選自由低说基、經取代低说基、低烯基，、經取代低 烯基、低炔基、經取代低炔基、環烷基、經取代環烷 基、苯基、經取代苯基、苄基、經取代苄基、環烷 基、CH2-3-吲哚、CH(低烷基)_2·呋喃、CH(低烷基 甲氧基笨基、CH(低烷基）苯基和CH(QH)-4-SCH3-笨基 所成組群中；其中該方法包括步驟： a)由式(R)2CHCH2X (其中X為a、Br或I)之鹵化 物製備格利納藥劑； (b)添加該格利納藥劑至二氧化碳中以提供下式之羧 酸；
    OH -33 本紙張尺度邮巾_家標準(CNS)M規格⑽咖公楚） 200305560 AR A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (C)於第三胺鹼的存在下，以一種酸性氣化物活化該 羧酸； (d)使步驟(c)之產物與一種S-4-苄基-2-4唑啶酮之鋰 鹽反應以提供下式之化合物； R
    Ph (e)以六曱基二矽疊氮鉀處理步驟（d)之產物以形成一 種烯醇鹽陰離子； ⑴以2,4,6-三異丙基苯磺醯基疊氮化物捕捉該烯醇鹽 陰離子以提供下式之唾ϋ定酮疊Ιι化物； 裝--------- R
    Ph 線丨 (g) 以選自氫氧化链、就氧化鉀或氫氧化納之水性驗水 解該啐。坐。定酮疊氮化物以提供下式之α-疊氮酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R O^^OH. (h) 在10%之碳上鈀催化劑的存在下利用氫氣還原該 α-疊氣酸為下式之（X-胺基酸· ·11111111· -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200305560 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    〇 OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (i) 利用催化性氫化、二硼烷、兒茶酚硼烷、氫化鋰硼 /TMSC1 ' 氫化鋰鋁、DiBAL-H、Red-Al 或丙胺 •烷來還原該α-胺基酸為下式之β-胺基醇： R^\.x\NH2 \〇H j) 以5-氣-噻吩-2-磺醯基氣化物來磺醯化該β-胺基 醇；及 k) 再結晶步驟j)之產物以獲得該手性純的N-磺醯基 β-胺基醇類。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公釐） 200305560
    (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無
    無 第2-2頁
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2267853T3 (es) 2000-12-13 2007-03-16 Wyeth Inhibidroes de sulfonamida heteriociclicos de la produccion de beta amiloides.
EP1549306A4 (en) * 2002-06-11 2007-06-06 Wyeth Corp PHENYLSULFONAMIDE SUBSTITUTED INHIBITORS OF BETA-AMYLOID PRODUCTION
MXPA05010368A (es) 2003-03-31 2005-11-17 Wyeth Corp Sulfonamidas heterociclicas que contienen fluor- y trifluoroalquilo como inhibidores de la produccion beta amiloide y derivados de las mismas.
JP2009527476A (ja) * 2006-02-17 2009-07-30 ワイス ２−アミノトリフルオロアルキル置換アルコールの選択的ｎ−スルホニル化
EP1984321A1 (en) * 2006-02-17 2008-10-29 Wyeth Methods for preparing sulfonamide substituted alcohols and intermediates thereof
CA2649396A1 (en) 2006-04-21 2007-11-08 Wyeth Production of chirally pure amino alcohol intermediates, derivatives thereof, and uses thereof
CA2724450A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Takeshi Tsubuki Method for producing optically active aminoalcohol derivative
US8440844B2 (en) * 2011-06-21 2013-05-14 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of β-amino alcohol
CN103319323A (zh) * 2013-02-20 2013-09-25 上海晶纯实业有限公司 一种奇碳饱和高级脂肪酸及其酯的制备方法
CN103360405B (zh) * 2013-05-24 2015-09-09 武汉工程大学 一种螺环化合物2,4,8,10-四羰基-3,9-二氧杂螺环[5,5]十一烷的合成方法
CN106397172A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 海门华祥医药科技有限公司 一种长链脂肪酸的合成方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US13892A (en) * 1855-12-04 Improvement in quartz-crushing machines
US183361A (en) * 1876-10-17 Improvement in plow-fenders
US2440356A (en) * 1945-08-24 1948-04-27 Lilly Co Eli Process and culture media for the production of penicillin
US4105696A (en) * 1974-05-06 1978-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Asymmetric synthesis of organic compounds
DE3711911A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-20 Bayer Ag Optisch aktive (alpha)-aminoaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur stereoselektiven herstellung optisch aktiver ss-aminoalkohole
US5466798A (en) * 1992-03-06 1995-11-14 The Regents Of The University Of California Synthesis of lithium aminoborohydrides and reactions thereof
US5264577A (en) * 1992-04-22 1993-11-23 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5470949A (en) * 1992-12-15 1995-11-28 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method for making amino acid glycosides and glycopeptides
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
EP0713848B1 (en) * 1994-10-28 1999-09-08 SUMIKA FINE CHEMICALS Company, Limited Process for producing optically active carbinols
WO1997018190A1 (en) * 1995-11-16 1997-05-22 G.D. Searle & Co. N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates
AU4952199A (en) * 1998-05-18 1999-12-06 Penn State Research Foundation, The Catalytic asymmetric hydrogenation, hydroformylation, and hydrovinylation via transition metal catalysts with phosphines and phosphites
WO2000041997A1 (fr) * 1999-01-18 2000-07-20 Nippon Soda Co., Ltd. Procede de preparation d'amino-alcools optiquement actifs
US6541645B1 (en) * 1999-07-26 2003-04-01 New York University Electron-driven chirality switches
US6657070B2 (en) * 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
ES2267853T3 (es) * 2000-12-13 2007-03-16 Wyeth Inhibidroes de sulfonamida heteriociclicos de la produccion de beta amiloides.

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