TW200303194A - Method of treating menorrhagia and/or dysmenorrhoea - Google Patents

Method of treating menorrhagia and/or dysmenorrhoea Download PDF

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200303194 A7 __ B7 五、發明説明（1) 所屬之技術領域： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一種治療方法，尤其是治療月經過多或 月經痛之方法。 先前技術： 月經過多係指經期出血過量。月經痛係指痛經。 月經過多及月經痛影響到許多婦女（尤其是西方婦女）， 是一種顯著的健康問題。在英國每20個年齡介於34至49 之間的婦女中至少有一個會因爲月經問題而與醫師諮詢。 此類婦女占所有婦科病人的十分之一以上，單就醫學處方 而言每年就花費NHS七百萬英磅以上的費用。每年進行子 宮切除術的病人中至少有70,000人（占70%)是有察覺異常 性陰道出血。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 目前，用於治療月經過多之藥品包括氨甲環酸或甲芬 那酸。在嚴重的案例中，是用（陰道的或腹部的）子宮切除治 療，但此爲重大手術，會有嚴重的發病率及一些死亡風險 。治療月經過多之評論文獻可參見Stii*i*at( 1 999)The Lancet 3 5 3，2 1 75-2 1 76。因此須要發展其它種療法。 本案發明人即提出另一種使用前列腺素EP2及/或EP4 受體拮抗劑來治療月經過多及/或月經痛之方法。相信此方 法比其它藥物治療對婦女會更爲有效。EP 2及/或EP4受體 拮抗劑可經子宮內運送。 前列腺素E2可在標的細胞經由與橫越細胞膜之G蛋 白質耦合的受體之交互作用引起其自分泌/旁分泌效應。到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶1 " -5 - 200303194 A 7 B7 五、發明説明（2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 目前爲止，基於對促效劑及拮抗劑之反應，以及在藥理上 利用替代及（在一些案例中之）相對的細胞內信號路徑，已確 認出有四種PGE2受體的主要亞型：EP1、EP2、EP3及EP4 。EP2及EP4可經Gas提高cAMP之含量。 已知EP 2及EP4受體可在人類未懷孕的子宮內膜中進 行表現。月經週期間收集之組織其EP2受體傳訊RNA之表 現並無差異；然而在晚期的增殖階段，EP4受體傳訊RNA 之表現顯著的高於子宮內膜之早期、中期及晚期的分泌階 段（MilneEt al(2001)J. Clin.Endocrinol. Met ab. 8 6, 445 3 - 44 5 9)。本案發明人發現在月經過多之婦女及月經過多及/或 月經痛之婦女中EP2及EP4受體發生過度的表現，證實阻 塞信號路徑及最後目標基因受體轉錄之拮抗劑可間接中介 血管的功能/官能障礙及過度的出血，是一種有利的治療方 式。 發明內容： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 本發明第一個特色係提供治療病患月經過多及/或月經 痛之方法，該方法包含對病患投用前列腺素EP2及/或EP4 受體拮抗劑。 月經過多及月經痛可能同時發生，因此本方法可用於 治療同一病患之此二種症狀。 病患可爲任何患有月經過多及/或月經痛之病患或有此 類症狀風險之病患。任何前更年期或近更年期的婦女均會 有月經過多及/或月經痛之風險；然而月經過多則在婦女的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -6 - 200303194 A7 B7 五、發明説明（3) 生育期初期及晚期更爲常見，所以婦女在生育期初期及40 歲以後會有更大的風險。受治療的病患可爲任何自該治療 中獲益之婦女。治療病患以人類女性典型及較佳。然而本 發明方法亦可用於治療雌性哺乳動物，例如下列之雌性物 種：牛、馬、豬、羊、貓及狗。因此，本方法可用於人類 及獸醫學。 前列腺素EP2受體拮抗劑可爲任何適當的EP2受體拮 抗劑。同樣地，前列腺素EP4受體拮抗劑可爲任何適當的 EP4受體拮抗劑。”適當的”意指可投用於病患之拮抗劑。受 體拮抗劑爲結合於各受體之分子，可與天然的配體（pge2) 競爭並抑制特定受體調節訊息傳遞路徑的引發。受體拮抗 劑通常可對特定的受體具選擇性，且其對受體的結合親和 力高於天然配體。雖然較佳的拮抗劑與天然的配體相較之 下對受體具有較高的親和力，但亦可使用親和力較低的拮 抗劑，但可能必須使用較高濃度。較佳者，拮抗劑係可逆 地結合至其同源的受體。拮抗劑通常可選擇特定的受體且 不影響其他受體；因此，典型地EP2受體拮抗劑可結合 EP2受體，但實質上不會結合EP4受體，而EP4受體拮抗 劑可結合EP4受體，但實質上不會結合EP2受體。較佳者 ，EP 2或EP4受體拮抗劑可選擇特定的受體次型。此係指 特定的受體次型拮抗劑具有之結合親和力至少是其他EP受 體次型之十倍。因此，選擇的EP4受體拮抗劑對EP4受體 之親和力至少是EP1、EP2或EP3受體次型之十倍。 尤佳者，EP2或EP4受體拮抗劑對其同源受體具有選 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、tr 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 -7- 200303194 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明（4) 擇性。 通常EP2或EP4受體拮抗劑之投用量可有效對抗月經 過多及/或月經痛。因此，拮抗劑可用於緩和症狀（即用於減 輕症狀）或可用於治療症狀。拮抗劑可預防性地投用（”治療” 包括預防性治療）。拮抗劑可用任何適當的路徑，及任何適 當的形式投用。令人滿意的EP2或EP4受體拮抗劑治療量 可有效預防或緩和或改善或治癒月經過多及/或月經痛。 EP2 受體拮抗劑包括 AH6809(PelletierEt al(200 1 )Br· J· Pharmacol. 132，999- 1 008) ° EP4受體拮抗劑包括AH23 848B(由Glaxo所發展）及 AH2292 1 X(PelletierEt al(200 1 )Br. J. Pharmacol. 132，999-100)。AH23 848B 的化學名稱爲（[1α(ζ)，2β5α]-( + Λ)-7-[5--[[(1，厂-聯本基]甲氧基]-2-(4-嗎琳基）·3-嗣基-¾戊基]-4· 庚烯酸）（參閱 Hillock & Crankshaw(1999)Eur. J. Pharmacol. 28，99- 1 08)。EP4RA(Li i(2000)Endocrinology 141，2054-61)是 EP(4)-選擇性的配體（MachwateEt al(200 1)Mol. Pharmacol. 60 ： 3 6-4 1)。ω-經取代的前列腺素E衍生物已 描述於 WO 00/ 1 5608(EP 1 114 816)(Ono Pharm Co Ltd)，其 可選擇性地結合EP4受體且爲EP4受體之拮抗劑。 描述於 WO 01/4228 1 (Hopital Sainte-Justine)之肽類， 例如·· IFTSYLECL、IFASYECL、IFTSAECL、IFTSYEAL、 ILAS YECL、IFTSTDCL、TS YEAL(含 4 -聯苯丙胺酸）、 TSYEAL(含人屬苯基丙胺酸）亦爲EP4受體拮抗劑，某些化 合物描述於 WO 00/18744(0no Pharm Co Ltd)。描述於 WO 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 冬 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 ·線 200303194 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5) 00/03 980(EP 1 097 922)(Ono Pharm Co Ltd)之 5-硫-前列腺 素E衍生物亦可作爲EP4受體拮抗劑。 EP4受體拮抗劑亦描述於WO 0 1/1 0426(GlaXO)、WO 00/2 1 5 3 2(Merck)以及 GB 2 330 307(Glaxo)。 WO 00/2 1 53 2描述下列EP4受體拮抗劑： 5-丁基-2,4-二氫-4-[[2’-[1^(3-氯-2-噻吩甲醯基）胺磺醯基] 聯苯-4-基]甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，2,4-三唑基-3-酮 鉀鹽； · 5-丁基-2,4-二氫-4-[[2’-[N-(2-甲基-3-呋喃甲醯基）胺磺醯基 ]聯苯基]甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，2,4-三唑基-3-酮 ， 5-丁基- 2,4-二氫-4-[[2’-[N-(3-甲基-2-噻吩甲醯基）胺磺醯基 ]聯苯-4-基]甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，2,4-三唑基-3-酮 5-丁基_2,4-二氫-4-[[2MN-(2-噻吩甲醯基）胺磺醯基]聯苯- 4- 基]甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，2,4-三唑基-3-酮； 5- 丁基_2,4-二氫-4-[[2’-[N-[2-(甲基吡咯）羰基]胺磺醯基]聯 苯-4-基]甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，2,4-三唑基-3-酮. GB 2 3 3 0 3 07 描述[1 a ( Z)，2 β，5 α] - (士）- 7 - [ 5 - [ [ ( 1，1 1 -聯苯 )-4-基]甲氧基]-2_(4-嗎啉基）-3-酮基環戊基]-4-庚烯酸及 [lR[la(z)，2p，5a]]-(-)-7-[5-[[(l，l·-聯苯）-4-基]甲氧基]-2-(4-嗎啉基）-3-酮基環戊基]-4-庚烯酸。 WO 00/ 1 8405 (Phai*magene)描述 EP4 受體拮抗劑 AH2292 1 及 AH23 84 8(彼亦描述於 GB 2 028 805 及 US 4, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 200303194 A7 B7 五、發明説明（ 342，7 5 6)。WO 0 1 /723 02(Pharmagene)進一步的描述 EP4 受 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 體拮抗劑，例如描述於參考文獻之化合物，以及下列第八 頁包括之通式⑴化合物。 所有此類EP2及EP4受體拮抗劑之參考全文在此倂入 參考文獻。 一種或多種EP2受體拮抗劑、或一種或多種EP4受體 拮抗劑可投用於病患。一種或多種EP2或EP4受體拮抗劑 之組合亦可投用於病患。較佳者係投用EP4受體拮抗劑於 病患。 本發明之第二個特色係提供前列腺素EP 2及/或EP4受 體拮抗劑之用途，以製作治療月經過多及/或月經痛之藥劑 〇 本發明第三個特色係提供前列腺素EP2及/或EP4受體 拮抗劑之用途，以治療月經過多及/或月經痛。 本發明第四個特色係提供前列腺素EP2及/或EP4受體 拮抗劑，以治療月經過多及/或月經痛。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述的EP 2或EP4受體拮抗劑、或其調配物，均可以 任何習見方法，包括口服以及非經腸（例如皮下或肌肉內）注 射投用。治療程序可以單一劑量或於一段期間以多次劑量 投用。 雖然本發明化合物可單獨投用，但宜與一個或多個可 接受的載體作爲藥學調配物共同投用。載體必須是”可接受 的"，其與本發明之化合物的功能相容且對其接受者無害。 典型的載體爲滅菌及無熱原之水或生理食鹽水° 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -10- 200303194 A7 B7 五、發明説明（7) 調配物可輕易地以單劑形式存在，且可用任何技藝上 已知的製藥方法製備。該方法包括結合拮抗劑與載體以構 成一個或多個附加成份之步驟。一般而言，調配物之製備 方式係將有效成份與液體載體或細分的固體載體或二者均 勻而緊密地結合，然後視須要再對產物進行造形。 依據本發明適用於口服投藥之調配物可爲分離的單位 ，例如：膠囊、澱粉囊劑或藥片，其中各含預定量的有效 成份；粉末或顆粒；溶液或水溶性液體或非水溶性液體之 懸浮液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。有效成份 亦可爲食團、藥糖劑或糊狀醬料。 藥片可藉由壓縮或製模製造，並視需要具有一種或多 種附加成份。可藉由適當的機器將流動（例如粉末或顆粒）形 式的有效成份壓縮而製備成壓縮的藥片，並視需要混合結 合劑（例如：聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基丙基甲基纖維素） 、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑（例如澱粉乙醇酸 鈉、交聯的聚乙烯吡咯烷酮、交聯的羧甲基纖維素鈉）、表 面-活性劑或分散劑。可將以惰性液體稀釋劑潮濕化的粉末 狀化合物混合物用適當的機器製模成模製藥片。此藥片可 視需要塗覆或細分，並可使用例如不同比例之羥丙甲基纖 維素調製成緩釋或控制釋放有效成份之藥片以提供所要求 的釋放型態。 適用於口腔局部投藥之調配物，包括：錠劑，其包含 有效成份及風味劑，通常爲蔗糖及阿拉伯膠或特拉加康斯 膠樹；含藥的錠片，其包含有效成份及惰性物質，例如： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 經濟部智惡財產局員工消費合作社印t -11 - 200303194 A7 B7 五、發明説明（Θ 明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠；以及漱口水，其包含有 效成份與適當的液體載體。口頰投藥亦爲較佳的投藥方式 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適用於不經腸道的方法給藥之調配物，包括：水溶性 以及非水的滅菌之注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝溶 液、抑菌劑以及使調配物與服用者之血液等張的溶質；以 及水溶性以及非水溶性的滅菌懸浮液，其可含有懸浮劑及 增稠劑。調配物可存在於單劑或多劑量容器（例如密封安瓿 以及管形瓶）內，並可以冷凍乾燥狀態儲存，在使用時僅須 加入滅菌液體載體（例如注射用水）即可。即用型注射溶液 及懸浮液可以先前描述之滅菌粉末、顆粒及藥片製備。 較佳的單劑形式調配物內含每日劑量或單位、每曰次 劑量或其適當的溶析份之有效成份。 除了上述的成分之外，本發明調配物可包括其它在此 技藝中關於調配問題方面習見的藥劑，例如適用於口服投 藥者可包括調味劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 某些 EP2及EP4受體拮抗劑爲蛋白質或肽類。蛋白質 及肽類可使用注射型長效釋放藥物傳輸系統運送。此類設 計係特別用以降低注射次數。該系統之實施例爲NiiUopin Depot，其係將重組型人類生長激素（rhGH)封包於生物可降 解的微球體內，一旦注射後即可長期緩慢的釋放rhGH。 蛋白質及肽可用植入式外科裝置投用，直接將藥物釋 放至需要的位點。例如，Vitrasert可直接釋放更昔洛韋至 眼睛以治療CMV視網膜炎。直接施用此毒性藥劑至疾病位 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 200303194 A7 B7 五、發明説明（9) 點可有效達成治療效果而無顯著的全身性藥物副作用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦可使用電穿透作用治療（EPT)系統投用蛋白質以及肽 類。運送脈衝電場至細胞之裝置可增加細胞膜對藥物之滲 透性，顯著的增強細胞內藥物的傳輸。 蛋白質及肽類可經電倂入作用（EI)運送。當皮膚表面之 小顆粒（直徑高達3 0微米）經歷相同或相似於電穿透作用的 電脈衝時會產生E1。在E1作用下，可驅動此類顆粒經由角 質層進入皮膚深層。此類顆粒可負載或塗覆藥物或基因或 可僅作爲”子彈”在皮膚上產生孔隙，可使藥物經由此方式 進入體內。 另一蛋白質及肽傳輸之方法爲具有熱敏感性之ReGel 注射系統。在低於體溫之溫度下，R e G e 1是注射型液體，而 在體溫之溫度下彼可立即形成凝膠儲藏所，並緩慢的腐蝕 及溶解成習知的、安全的、生物可降解的聚合物。EP2或 EP4受體拮抗劑可在生物聚合物溶解的時間內運送。 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 蛋白質及肽的醫藥亦可口服運送。此方法可使用身體 口服的攝入維生素B12的天然過程共同運送蛋白質及肽類 。 經由維生素B i 2攝入系統之協助，蛋白質或肽可通過 腸壁。介於維生素B 12類似物及藥物之間的合成複合物 可保有複合體中對內在因子（IF)具有顯著親和力的維生素 B !2部份以及複合體中具有顯著生物活性的藥物部份。 蛋白質及多胜肽可經”特洛伊肽類”引入細胞。此類多 胜肽被稱爲滲透素，其帶有易位作用的性質並能攜帶親水 性的化合物通過細胞膜。此系統可使寡肽直接送至細胞質 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公慶） -13- 200303194 Α7 Β7 五、發明説明（1)3 及細胞核，且爲非細胞類型專一性，具有高度效率。參閱
DerossiEt al( 1 998)，Trends Cell Biol 8，84-87。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可對病患投用產生有利治療效果劑量（或多重劑量）的拮 }/L Μ。適虽的劑量可由醫師決定。可視年齡、體重、投藥 模式、治療的持續期間、及拮抗劑之藥物動力學以及毒性 決定投用劑量。 較佳者，拮抗劑係口服投用。更佳者，拮抗劑係投用 於女性生殖系統。例如，拮抗劑可適當使用例如：凝膠或 乳油或陰道的環或月經棉塞進行陰道內投用。拮抗劑亦可 有利地使用子宮內避孕器投用。 通常凝膠或乳油係調製成陰道投藥之製劑。其可爲油 性的或水性的製劑。通常拮抗劑係以充分的濃度存在於乳 油或凝膠內，而可在單次（或多次重覆）施用方式下投用有效 量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常陰道環包含一種可形成”油炸圏餅”形狀之聚合物 ，其可塞入陰道內。拮抗劑存在於聚合物內，一般是作爲 核心，其可經由聚合物散播並以控制的方式進入陰道及/或 子宮頸。陰道環是已知的技藝。陰道環可爲用完即丟棄的 裝置且可於婦女的生理期間仍置於陰道內，因爲彼含有充 分的拮抗劑以進行釋出，故於婦女的生理期間仍然有效。 此外，陰道環之使用期爲三個月至一年，於該期間內可釋 出充分的拮抗劑在該期間具有有利的效應。據認知取決於 該環是否只用於一個月經週期或更久，可選擇製作該環之 聚合物、環的大小及形狀以及拮抗劑之含量、與其它因數 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -14- 200303194 A7 _ B7 五、發明説明（1>1 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 月經棉塞通常充滿著拮抗劑，且月經棉塞中有足量的 拮抗劑，由於一般每天會使用到一個以上之月經棉塞，例 如每天多達1 0至1 5個月經棉塞。 子宮內避孕器通常長期置於子宮內，例如一至五年。 通常子宮內避孕器包含塑膠框架，經常爲"T”形，且含有足 量的拮抗劑以便長期釋出。一般而言，拮抗劑係存在於或 包含在屬於裝置之一部份的慢速釋放之聚合物內，例如拮 抗劑以”香腸π的形式包裹著"T”之長臂，通常由緩釋型薄膜 覆蓋著。子宮內避孕器在技藝上已知。 本發明亦提供由一種或多種ΕΡ2及/或ΕΡ4受體拮抗劑 與一種或多種目前用於治療月經過多之藥劑（例如： tranexarnic酸或甲芬那酸）之結合物，例如藥學調配物。 本發明將用下列非限制性實施例及圖示更詳細的描述 〇 圖示簡單說明： 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 圖1顯示經血過多及對照組婦女的子宮內膜切片，其 係使用實施例2之EP2受體及EP4受體抗體染色。 實施方式： 實施例1 :比較EP2及EP4受體在月經過多及非月經過多 婦女的子宮組織內之表現。 從習知患有月經過多及/或月經痛適應症之婦女以及正 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ~ -- -15- 200303194 A7 _ B7 五、發明説明（企 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 常子宮功能的婦女中收集子宮組織，用組織切片進行檢查 。評估組織中EP受體包括EP2及EP4之表現。使用各種 評估此類受體對PGE2之反應的分子生物技藝進行評估。組 織係在PGE2存在或不存在下培養不同時間以測量此類處理 方法下二級傳訊者cAMP之反應量。 具有習知的月經過多及/或月經痛病史之婦女的子宮組 織’其EP2及/或EP4受體之表現升高。此外，此類病患對 PGE2反應之信號亦增加。 ^ 因此證實具有此類症狀之婦女應可受惠於受體拮抗劑 治療’以便阻塞信號路徑及最後目標基因之轉錄，調控血 管功能/官能障礙及過度的出血。 實施例 2 :比較月經過多及對照組之婦女，子宮內膜內 EP2及EP4受體升高的表現。 方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從二個對照組之婦女（每週期血液流失<80毫升）或月經 過多之婦女（每週期血液流失>80毫升）收集樣品進行子宮內 膜切片（5微米），用二曱苯脫蠟並用降低濃度之乙醇再水合 。於PBS漂洗之後，用3%H202/甲醇終止內生性過氧化酶 活性。施用非免疫豬血淸（10%血淸之PBS)20分鐘後與一次 抗體在4 °C下反應過夜。然後以卵白素-生物素過氧化酶偵 測系統（DAKO Ltd，UK)以3,3·-二胺基聯苯胺（DAB)作爲呈 色劑進行偵測。切片在覆蓋之前用Harris、蘇木紫反染色。 此硏究使用之一級抗體爲兔子對抗人類EP2或EP4受體肽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -16- 200303194 A7 B7 五、發明説明（伯 序列之抗體（Cay man Chemicals，USA)。所使用之抗體係經 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 : 25 0稀釋。除非另行說明，所有處理均在室溫下進行。 結果 EP2及EP4受體之染色係位於腺上皮細胞及內皮細胞 。相較於患有月經過多之婦女的子宮內膜，在出血模式正 常之婦女收集到的子宮內膜樣品覲察到的染色強度較低。 此意指患有月經過多之婦女在此二種受體均有較高的表現 模式。 此結果如圖1。 實施例 3 :用EP2受體拮抗劑治療月經過多 婦女係因月經過多之症狀而就診。經醫師診斷確認彼 患有月經過多症。對此婦女人投用有效劑量之AH6 809。 實施例4 :以EP4受體拮抗劑治療月經痛 婦女係因月經痛而就診。醫師診斷其爲月經痛。對該 婦女投用有效劑量之AH2292 1。 實施例 5:栓劑 _ 臺克/栓劑 AH2292 1 (63 μηι)1 250 Hart Fat, BP(Witepsol Η 15 -Dynamit Nobel) 1770 2020 經濟部智慧財產局K工消費合作社印製 -17- 1 拮抗劑AH2292 1爲粉末狀，其中至少90%之顆粒直徑爲 6 3微米或更少。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200303194 Α7 Β7 五、發明説明（加 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將五分之一的Witep溶膠 H15在極大値45°C下於保溫 鍋中熔化。將有效成份通過2〇0微米之篩濾並使用含切割 頭之silverson硏磨器在攪拌加入熔融的鹽，直到達成均勻 的分散爲止。將混合物置於4 5 °C下，在懸浮液中加入剩餘 的Witepsol H15並攪拌以確保混合均勻。將全部懸浮液通 入25 0微米之不銹鋼篩網並連續攪拌及冷卻至40°C。在溫 度38至4〇°C下將2.02克之混合物塡入適當的塑膠模具。 將栓劑冷卻至室溫。 實施例 6 :陰道藥栓 臺克/陰道藥栓 ΑΗ23 848Β 250 無水葡萄糖 380 馬鈴薯澱粉 363 硬脂酸鎂 7 1000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將上述成分直接混合並將所產生的混合物直接壓縮製 備成陰道藥栓。 實施例 7:陰道環 內含5 -丁基-2,4 -二氮- 4- [[2'-[Ν-(3·氣-2-嚷吩甲釀基）胺 磺醯基]聯苯-4-基]甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]- U2,4-三唑 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨0Χ 297公釐） -18- 200303194 Α7 Β7 五、發明説明（也 基-3-酮鉀鹽之陰道環係使用核心擠壓成形技藝製成。 實施例8 :子宮內避孕器 內含AH68〇9之子宮內避孕器係使用標準技藝製作。 實施例 9 :月經棉塞 治療月經過多及/或月經痛之月經棉塞係將標準月經棉 塞含浸有效劑量之5-丁基-2,4-二氫-4-[[2，-[.[2-(甲啦略） 羰基]胺磺醯基]聯苯-4 -基]甲基]-2 - [ 2 -(三氟甲基）苯基]_ 1，2,4-三唑基-3-酮而製成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -19-

Claims (1)

  1. 200303194 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 1 · 一種治療病患月經過多及/或月經痛之藥學組成物， 該組成物包含前列腺素EP2及/或EP4受體拮抗劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含前 列腺素EP2受體拮抗劑。 3 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含前 列腺素EP4受體拮抗劑。 4. 如申請專利範圍第1至 3項中任一項之藥學組成 物，其中病患爲前更年期或近更年期的病患。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含任 何一種或多種 AH6809、如 WO 00/15608(0nopharnl Co Ltd)所述之ω-經取代的前列腺素E衍生物、AH23 848B、 AH2292 1 X 、 IFTSYLECL 、 IFASYECL 、 IFTSAECL 、 IFTSYEAL、ILASYECL、IFTSTDCL、TSYEAL(含 4-聯苯丙 胺酸）、TSYEAL(含高苯丙胺酸）、如 WO 00/03980(0no Pharm Co Ltd)所述之5-硫-前列腺素E衍生物、5-丁基-2,4-二氫-4-[[21-[N-(3-氯-2-噻吩甲醯基）胺磺醯基]聯苯-4-基]甲基卜2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，2,4-三唑基-3-酮鉀鹽、.5-丁基- 2,4-二氫- 4-[[2·-[Ν-(2 -甲基-3-呋喃甲醯基）胺磺醯基] 聯苯_4-基]甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，2,4-三唑基-3-酮 、5-丁基- 2,4-二氫-4-[[2’-[Ν-(3-甲基-2-噻吩甲.醯基）胺磺醯 基]聯苯-4-基]甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，2,4-三唑基-3-酮，5-丁基-2，4-二氫-4 [[2·-[Ν-(2-噻吩甲醯基）胺磺醯基]聯 苯-4-基]甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，2,4-三唑基-3-酮、 以及5-丁基-2,4-二氫-4-[[2’-[Ν-[2-(甲吡咯）羰基]胺磺醯基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) -20- 200303194 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 聯苯_4-基]甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-i，2,4-三唑基-3-酮 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 ·如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中EP 2 受體拮抗劑是任何一種或多種AH6 809。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 ·如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其中EP4受 體拮抗劑任何一種或多種之 AH23 848B、AH2292 1 X、 IFTSYLECL 、 IFASYECL 、 IFTSAECL 、 IFTSYEAL 、 ILASYECL、IFTSTDCL、TSYEAL(含 4-聯苯丙胺酸）、 TSYEAL(含高苯丙胺酸）、及如 w〇 00/03980(0no Pharm Co Ltd)描述之5-硫-前列腺素E衍生物、5-丁基-2,4-二氫-4-[[2’-[1^-(3-氯-2-噻吩甲醯基）胺磺醯基]聯苯-4-基]甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，2‘，4-三唑基-3-酮鉀鹽、5-丁基-2,4-二氫-4-[[2'-[N-(2-甲基-3-呋喃甲醯基）胺磺醯基]聯苯-心基] 甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，2,4-三唑基-3-酮、5-丁基-2,4-二氫-4-[[2·-[Ν-(3-甲基-2-噻吩甲醯基）胺磺醯基]聯苯-4-基]甲基]-2-[2-(二氟甲基）苯基]-1,2,4 -三哩基-3 -酮、5 -丁 基-2,4-二氫-4-[[2’-[1(2-噻吩甲醯基）胺磺醯基]聯苯-4-基] 甲基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1,2,4-三唑基-3-酮、及5-丁基-2,4二氫-4-[[2·-[Ν-[2-(甲吡咯）羰基]胺磺醯基]聯苯-4-基]甲 基]-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，2,4-三唑基-3-酮。. 8. —種治療月經過多及/或月經痛之前列腺素ΕΡ 2及/或 ΕΡ4受體拮抗劑。 9. 一種治療月經過多及/或月經痛之陰道環或月經棉塞 或子宮內避孕器，其包含ΕΡ2及/或ΕΡ4受體拮抗劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) ' " -21 - 200303194 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 10. —種由任何一個或多個EP2及/或EP4受體拮抗劑 與其它用於治療月經過多及/或月經痛之藥劑所形成之組合 〇 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之組合，其中其它藥劑爲氨 甲環酸或甲芬那酸。 12.—種治療月經過多及/或月經痛之藥學組成物，其係 包含如申請專利範圍第1 〇或11項之組合及醫藥學上可接 受的載體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -22-
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