TW200302817A - New fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof and use thereof and use thereof as medicaments - Google Patents

Description

200302817 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係有關新穎通式_3_芴羧酸酯

其中X·和A，R，R1，R2，R3，R3、R4和R4'等基可具有申 請專利範圍和說明書中所給的意義；其製備方法及其作為 醫藥品之用途。 發明内容 本發明係有關通式1化合物

X

其中

A 表選自下列之中的雙键基

200302817 (2) ί^· χ· 為具有單一負電荷之陰離子，較佳者為選自下列 之中的陰離子：氯離子、溴離子、破離子、硫酸 根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸 根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸 根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根和到-甲苯磺 酸根； R 表氫、羥基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟； R1和R2 可相同或相異，表Ci-Cs-烷基，其可視情況含 C3-C6 -環：^兕基、备基或鹵素取代基； 或 一起表-C3-C5-伸烷基橋聯； R3, R4, R3'和R4'可相同或相異，表氫、- 烷基、- C^-Cc 烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、N024鹵素。 較佳的通式1化合物為下述者 A 表選自下列之中的雙键基

und \ /

C 一C H2 h2 X" 為具有單一負電荷之陰離子，為選自下列之中 者：氯離子、溴離子、4 -甲苯磺酸和甲烷磺酸根； R 表羥基、甲基或氟； R1和R2 可相同或相異，表甲基，乙基或氟乙基； R3，R4，R3> R4'可相同或相異，表氫、甲基、甲氧基、 羥基、-CF3、-CHF2或氟。 特別較佳的通式1化合物為下述者 200302817 (3) A 表選自下列之中的雙键基 X_ H~H Und η^Η ： 為具有單一負電荷之陰離子，為選自下列之中 者：氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，較佳者為溴 離子； R 表羥基、甲基或氟，較佳者為甲基或羥基； R1 和 R2 可相同或相異，表甲基或乙基，較佳者為甲基； R3，R4，R3'和R4'可相同或相異，表氫、-CF3、-CHF2或氟， 較佳者為氫或氟。 根據本發明特別重要的通式1化合物為下述者 A 表選自下列之中的雙键基 S~S und /\ ； Η Η Η 〇 Η X· 表溴離子； R 表羥基或甲基，較佳者為甲基； R1 和 R2 可相同或相異，表甲基或乙基，較佳者為甲基； R3 ， R4 ， R3和R4可相同或相異，表氮或氟。 本發明係有關視情況呈個別光學異構物，個別鏡像異構 物的混合物或消旋物形式之式1化合物。 於通式1化合物中，R3，R4，R3'和R4'等基若不表氫時， 於個別情況中可經配置成相對於“-C-R”基的鄭位、間位或 200302817 (4) Γ^· 對位。若R3，R4，R3'和R4'等基沒有一者表氫時，R3和R3 較加者係以對位键聯且R4和R4'較佳者係以鄰位或間位， 最佳者以間位键聯。若R3和R4兩基中有一者且R3'和R4 兩基中有一者表氫，則另一基於每一情況中較佳者係以間 位或對位，最佳者係以對位键聯。若R3，R4，R3'和等 基沒有一者表氫時，則R3，R4，R3'和R4'等基具有相同意 義的式1化合物為本發明特別較佳者。 根據本發明也具有重要性者為其中酯取代基係在氮雙 環基上呈α構型的彼等通式U匕合物。此等化合物係對應 於通式1- α化合物 X-

下列化合物為根據本發明具有特別重要性者： - 茛菪婦醇（tropenol)9-羥基-芴_9_羧酸酯甲溴化物； - 茛菪烯醇9 -氟-芴-9 -羧酸酯甲溴化物； - 東茛菪醇（scopine) 9 -經基芴-9 -叛酸酯甲溴化物； - 東茛菪醇9-氟芴-9·羧酸酯甲溴化物； - 茛菪烯醇9 _甲基-芴-9 -羧酸酯甲溴化物； -10- 200302817

東1茗醇9_甲基-苟_9·瘦酸酉旨甲溴化物。 所用的燒基’除非另有不同述說，否則為具有1到5個雙 原子的刀枝型或未分枝型燒基。其例子包括：甲基、乙基、 丙基或丁基。甲基、乙基、丙基或丁基等基視情況也縮窝 為Me ’ Et，Pr〇p或BU。除非另有不同述說，否則丙基和 丁基兩定義也包括該等標的基的所有可能異構物形式。例 如’丙基包括正丙基和異丙基，丁基包括異丁基，第二丁 基和第三丁基等。 所用的伸烷基，除非另有不同述說，為具有i到4個碳原 子的分枝型或未分枝型雙键結烷基橋聯。其例子包栝：亞 甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基。 所用的伸烷基_素基，除非另有不同述說，為具有1到4 個碳原子的分枝型或未分枝型雙键烷基橋聯，其可含有一 個’二個或三個，較佳者二個齒素取代基。據此，除非另 有不同述說，否則伸烷基_0H基表具有1到4個碳原子的分 枝型或未分枝型雙键烷基橋聯，其可含有一個，二個或三 個’較佳者一個羥基取代基。 所用的烷基氧基，除非另有不同述說，否則為具有1到4 個碳原子，透過氧原子鍵聯的分枝型或未分枝型烷基。下 列為可提及的例子：甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁 基氧基。甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基等基 视隋況也縮寫為MeO，EtO，PropO或BuO。除非另有不同 述說’否則丙基氧基和丁基氧基兩定義也包括該等標的基 的所有可能異構物形式。例如，丙基氧基包括正丙基氧基 -11- 200302817 (6) Ι^β 和異丙基氧基，丁基氧基包括異丁基氧基，第二丁基氧基 和第三丁基氧基等。在本發明範圍内烷氧基（alkoxy) —詞 也可以取代燒基氧基（alkyloxy)使用。甲基氧基、乙基氧 基、丙基氧基或丁基氧基等基也視情況稱為甲氧基、乙氧 基、丙氧基或丁氧基。 所用的伸烷基-烷基氧基，除非另有不同述說，否則為 具有1到4個碳原子的分枝型或未分枝型雙键結烷基橋 聯，其可含有一個，二個或三個，較佳者一個烷基氧基取 代基。 所用的-0-C0-烷基，除非另有不同述說，否則為具有1 到4個碳原子，透過酯基键結的分枝型或未分枝型烷基。 該等烷基可直接键結到酯基的羰基碳上。-0-C0-烷基鹵 素'词也應有類似的了解。-0-C0-CF3表二氣乙酸根。 於本發明範圍内，鹵素表氟、氯、溴或換。除非另有不 同述說，否則氟和氯為較佳的i素。CO基表羰基。 如後文中要解說者，本發明化合物可經由部份類似於技 藝中已知的方法予以製備（圖解1)。式i瘦酸衍生物為技藝 中已知者或為可經甴技藝中已知的合成方法得到。若只有 經適當取代的羧酸為技藝中已知者之時，式i化合物也可 以從彼等經由使用對應的醇以酸-或鹼-催化酯化或用對 應的齒化劑予以齒化而直接得到。 -12- 200302817 ⑺ Γ^·

圖解1 : 如從圖解1中可看出者，可以使用式i化合物作為起始物 以製備式L化合物。此等化合物都是技藝中已知者。 從式i化合物開始，通式4酯可以經由與式叛酸衍生物 反應而得，其中R’表例如氯或烷基氧基。當R’等於 C 1 - C 4 -坑基氧基時v此反應可以在例如鋼溶融體内於南 溫，較佳者約5 0 - 1 5 0 °c，更佳者在約9 0 - 1 0 0 °c，低壓，較 佳者低於5 00毫巴，最佳者低於75毫巴之下進行。另外， 取代其中表Ci-Cc烷基氧基的衍生物3者，也可以使用 對應的酸氯化物（R=C1)。 如此所得之式i化合物可經由與化合物R2-X(其中R2和 X可具有上述意義）反應而轉化為式JL標的化合物。此合成 也可以用類似於WO 92/16528中揭示的合成實施例來進 行。於R1和R2 —起形成一伸燒基橋聯的情況中，如諳於此 技者所明白者，不需要再添加藥劑R2-X。於此情況中， 式化合物含有一經適當取代的根據上述定義之R1基（例 -13 - 200302817 ⑻ 如-c3-c5-伸烷基齒素）且式1化合物可經由胺的分子内四 級化而製備成。 取代圖解1中所示的合成式4化合物之方法者，其中氮雙 環表一東茛营醇衍生物之式生衍生物可以經由將其中氮雙 環基為茛菪烯醇的式生彳厅生物予以氧化（環氧化）而得到。 根據本發明可以使用下述程序。將A表-CH = CH-的化合物4 懸浮於一極性有機溶劑，較佳者為選自下列之中的溶劑： N·甲基-2·吡咯烷酮（NMP)，二甲基乙醯胺和二甲基甲醯 胺，較佳者為二甲基甲醯胺，之内，然後加熱到約30-90 °C，較佳者40-70 °C的溫度。接著加入適當的氧化劑並在 定溫下攪拌該混合物2到8小時，較佳者3 - 6小時。該氧化 劑較佳者為五氧化釩混合H202，最佳者為-尿素複合物組 合著五氧化釩。以常用方式處理該混合物。其產物可經由 結晶或層析術予以純化，決定於彼等的結晶化傾向。 或者，式4中R表鹵素的化合物也可以用圖解2中所示方 法予以製備。 〆 R1

4 (mit R= OH) 4 (mit R=鹵素）η) 圖解2 : 對於此，使用適當的化劑將R表羥基的式1化合物轉 -14- 200302817 (9) 化成式4中R表ή素的化合物。要根據圖解2進行的#化反 應所用方法係技藝中充分地熟知者。如從圖解1中所明白 者，通式4中間產物具有主要重要性。據此，於另一方面 中，本發明係有關式4中間體

N

其中A，R，R1，R3，R3'，R4和R4'可為上面所定義者，視 需要成為其酸加成鹽形式。 酸加成鹽意指選自下列之中的鹽：鹽酸鹽、氫溴化物、 氫碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氳鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫 鹽、順丁婦二酸氫鹽 '乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁婦二 酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫 鹽、和對-甲苯磺酸氫鹽，較佳者為鹽酸鹽、氫溴化物、 硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽和對-甲苯磺酸氫 鹽。 如在通式匕合物中者，在式化合物中，R3，R3'，R4 和Rv等基若不表氫時，於個別情況中也可經配置成相對 於“ -C R ”基的鄰位、間位或對位。若R3，R4，R3和R4 等基沒有一者表氫時，R3和R3'較加者係以對位键聯且R4 -15- 200302817 (ίο) 和R4較佳去& 和R4兩基中有：：位ί間位’最佳者以間位鍵聯。若 基於每一情：R、°R4’兩基中有-者表氫，則另一 鍵聯。若R3，r4 ^者係以間位或對位，最佳者係以對位 發明特別較二二Γ等基沒有？表氣時，則對本 具有相同意義者…化合物為其中R，〜…基 根據本發明，較伟 物作為起始物。：J::……形式的通式伙合 重要者且對應於通式^合物因而為根據本發明特別 h\ π 八

η 、 π哪遇式I化合物製備通； 化合物之用途。再者，本發 係有關通式化合物作為 備通式1化合物所用起始物 、 用途。再者，本發明係有 通式4化$物作為通式1化合 1備中的中間體之用途。 下面所述合成實施例係用 卜 、 水進一步闡述本發明。不過 彼等要視為僅做為該程序的 、 例用作為本發明的進一 示範說明，而不是將本發明 民制到下面舉例說明的物件 -16 - (11)200302817

實施例J :

烯身羧酸酯甲溴化I

L^Ll^zM 基-芴-9-羧酸·· 將5〇·4克（0·223莫耳）9_幾基_苟_9_叛酸溶解於5〇〇毫 甲事中興5笔升（C . 0 8 9莫耳）濃硫酸組合並回流i小時。 冷卻之後，加入1 〇 G晕升碳酸氫鈉溶液（約p H g )並將大部 份甲醇蒸發掉。用二氯甲烷和水萃取該混合物，將有機相 脫水及蒸發乾。用乙酸乙酯再結晶以純化產物。 產率·· 50克白色晶體（=93〇/〇理論值）。 菪烯醇9-產^基-芴-9-淼酩 4a ·· 將13.4克（0.056莫耳）甲基酯η·65克（0.084莫耳）茛 菪烯醇和〇 · 3克鈉以熔融體形式在75毫巴下於沸水浴上加 熱4小時，偶而加以擺拌。於冷卻之後，用乙如；谷解納剩 餘物，將溶液蒸發乾並使用二氯甲烷和水萃取該混合物。 用水萃洗有機層，以M g S Ο 4脫水並蒸餾掉溶齊彳。以乙醚再 結晶將產物純化。 產率·· 1 1.40克白色晶體（=29%理論值）。 1. 3 :茛菪烯醇9 甚-笏-9 _游酸甲邊 -17- 200302817 (12) 將1.75克（0.005莫耳）溶解於30毫升二氯甲烷和15毫 升乙腈中並與2.85克（0.015莫耳）50%甲基溴/乙腈溶液組 合。將反應混合物靜置於周溫下3天，於此期間產物結晶 出來。分離出晶體沉澱物並用乙醚再結晶純化彼等。 ^ 產率：1.95克白色晶體（=88%理論值）；熔點：250它 元素分析：計算值：C(62.45)H(5.47)N(3.17) 實測值·· C(61·53) Η (5·84) N (3.22) 實施例2 :茛菪烯醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物 ·

Me. + Me \ ， N

2.1 :茛菪烯醇9·氣-芴-9-羧酸酯 4b: 將1.66毫升（0.009莫耳）三氟化雙-(2-甲氧基乙基）-胺基 φ 硫置於10毫升二氯甲烷中並在15° -20 °C下20分鐘期間於 其中逐滴加入2.4克（0.007莫耳）4a/2 5毫升二氯甲烷溶液。 在周溫下攪拌該混合物2 0小時，冷卻到0 °C並透過攪拌 小心地與80毫升水組合。然後用NaHC03水溶液將混合物 小心地調整到pH 8，分離出有機層，用二氯甲烷再萃取水 相，將合併有機相用水萃取，以MgS04脫水並蒸發乾。沉 澱出鹽酸鹽並用乙腈/乙醚再結晶。然後使用1 0%碳酸鈉 水溶液再釋出游離鹼。產率：1.05克淡黃色晶體（=5 3 %理 -18- 200302817 03) 論值）。 2.2 :茛菪烯醇9-氟-芴-9-羧酸甲溴化物 將1.05克（0.003莫耳Mb Ί解於20毫升乙腈中並與1.71 克（0.009莫耳）50%甲基溴/乙腈溶液以類似於步騾1.3之方 式反應。用乙腈再結晶以純化產物。 產率：0.80克白色晶體（ = 60%理論值）；熔點：252 °C 元素分析：計算值：C(62.17)H(5.22)N(3.15) 實測值：C(62.04) Η (5·23) N (3. 15) 實施例3 :東茛菪醇9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物

Me、+ Me N

3.1 :東茛菪醇9-羥基-芴-9-羧酸酯 4c: 將9.0克（0.026莫耳）茛菪婦醇酯k懸浮於90毫升二甲基 甲醯胺中並與0.47克（0.003莫耳）氧化釩-(V)組合。於60 °C 下逐滴加入4.89克（0.052莫耳）H202-尿素/20毫升水溶液 並於60 °C下攪拌6小時。於冷卻到20 °C後，抽氣過濾出所 形成的沉澱物，用4 N鹽酸將濾液調整到pH 2並與溶於水 的Na2S205組合。將所得溶液蒸發乾，用二氯甲烷/水粹取 剩餘物。用Na2C03將酸性水相調成驗性，用二氯甲燒萃 取並將有機相以Na2S04脫水及蒸發。 -19- 200302817 (14) 然後於周溫下加入1毫升乙醯氯並攪拌該混合物1小 時。於用1 N鹽酸萃取之後，將水相調成鹼性，用二氯甲 烷萃取，用水萃洗有機相並以Na2S04脫水。然後蒸餾移 除溶劑。用乙醚再結晶純化粗產物。 產率：2.8克白色晶體（ = 30%理論值）。 3.2 :東茛菪醇9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物 將1.3克（0.004莫耳）生溶解於20毫升氯仿和20毫升乙腈 中並與2.279克（0.0 12莫耳）50%甲基溴/乙腈溶液以類似於 步騾1. 3之方式反應。用乙腈再結晶以純化產物。

產率：1.25克淡棕色晶體（ = 68%理論值）；熔點：243-244 °C 元素分析：計算值：C(60.27)H(5.28)N(3.06) 實測值：C(60.03) Η (5.35) N (3.55) 實施例4 :東茛菪醇9-氟·芴-9-羧酸酯甲溴化物

MeN^ + /Me N〆

4.1 :東茛菪醇9-氟·芴-9-羧酸酯 4d : 將0.885毫升（0.005莫耳）三氟化雙-(2-甲氧基乙基）-胺 基硫置於2 5毫升二氯甲燒中並以類似於根據2.1的程序與 1.42克（0.004莫耳）的反應。 20- 200302817 (15) 產率·· 1.1克棕色晶體（ = 75%理論值）。 4 · 2 :東茛菪醇9 ·氟-笏-9 -羧酸酯甲溴化物 將ι·ι克（0.003莫耳）生皮溶解於30毫升乙腈中並與171克 (0.0 0 9莫耳）5 0 甲基溴/乙猜溶液以類似於步驟1 $之方式 反應。用異丙醇再結晶以純化產物。 產率：〇.45克白色晶體（=33〇/〇理論值）；熔點：2〇〇_2〇1

°C 元素分析：計算值：C(60.01) Η (5.04) N (3.04) 實測值：C(59.91) Η (5. 18) 1〇) 實施例5 :茛菪烯酶9-甲某笏-9-勒酸酯甲^^匕物

5· 1 : 9二甲基-苟-9-# 酸 3b : a) 9·甲基-芴_9·羧酸甲酯 用7· 6克（0.33莫耳）鈉和3 00毫升乙醇，製備乙氧化納溶 液’於其中分批加入6 9,6克（〇 . 3 3莫耳）9 -荀幾酸。於添加 結束之後’在周溫下擾摔混合物2 · 5小時。然後將其蒸發 乾’將剩餘物懸浮於600毫升一甲基甲酿胺内並滴加93 96 克（0.662莫耳）甲基碘。在定溫下攪拌混合物3小時。將混 濁溶液攪拌到5 0 0毫升水和3 0 0亳升乙醚中並冷卻與萃 (16) [^· (16) [^·200302817 取，有機相經用水和1 ο %碳酸鋼溶液萃洗後，予以脫水和 蒸發乾。以管柱層析術用溶析劑：環己烷/乙酸乙酯96 : 4 純化剩餘物。

產率：12.61克白色晶體（二16%理論值）；熔點：108° -109 °C b) 9-甲基-芴-9-羧酸ϋ: 將12.6克（0.053莫耳）9-甲基-芴-9·羧酸甲酯和53毫升2 Μ氫氧化鈉水溶液置於120毫升1，4-二氧雜環己烷中於周 溫下攪捽24小時。將二氧雜環己烷蒸餾掉，用水調到3 00 毫升之總體積並用乙醚萃取。將水相用3 M HC1水溶液予 以酸化’結晶並過滤。

產率：11.25克白色晶體（ = 95 %理論值）；熔點：168° -169 °C 5.2 ··茛菪烯醇9_甲基-芴·9_羧酸酯 4e : 將6.73克（0.03莫耳）&懸浮於60毫升二氯甲烷内，與5.0 克草醯氯和1滴二甲基甲醯胺組合，然後在周溫下攪拌1 小時且於最後蒸發掉溶劑。剩餘酸氯化物不做任何進一步 純化即用於下一步騾中。 將4.18克（0.03莫耳）茛菪烯醇和4.27克（0.033莫耳）二異 丙基乙胺懸浮於10 0毫升二氯甲烷内，於35-40 °C下將該酸 氯化物滴加到3 0毫升二氯甲烷内並在40 °C下攪拌24小 時。用二氯甲烷稀釋該懸浮液並用稀鹽酸萃取。然後使用 水萃洗有機相，以MgS04脫水並用HC1/乙醚溶液將產物轉 化為其鹽酸鹽。之後移除溶劑。將沉澱出的鹽酸鹽溶解在 -22- (17) 200302817 水中並用乙醚萃取以進行純化。使用1 0 /〇碳酸鈉水溶液將 水相調整成為鹼性並用二氯f炼萃取。將有機相以MgS〇4 脫水並蒸餾掉溶劑。 產率：4·40克白色油狀物（42%理論值） 甲基-苗冬羧真 將1.8克（0·005莫耳）游離^以類似於步騾1·3中的方法 予以反應。用丙酮再結晶以純化雇物

產率：1.80克白色晶體（二s2%i里論值）；溶點：25 8-259 °C 元素分析：計算值：C(65.46)H(5.95)N(3.18) 實測值：C(64.15) H (5·95) N (3.18) 醇9-甲某-芴二酯甲溴化物

Me、./Me

UU東茛菪醇9 -甲某-芴_ 9 - # _ _ 4 f : 將2.5克（0.007莫耳）茛菪烯醇酯生^與〇13克（0.001莫耳） 氧化釩-(V)和1.43克（0.015莫耳）h2〇2_尿素以類似於根據 步騾3 . 1的程序反應。 產率：1.8克白色晶體（=7 1 %理論值）。 6.2 ·•象莨菪醇9 - _酯甲溴化物 23 - 200302817

(18) 將1.8克（0.005莫耳）il溶解於30毫升乙腈中並與2.848 克（0,0 15莫耳）5 0%甲基溴/乙腈溶液以類似於步騾1.3之方 式反應。

產率：1.6克白色晶體（二70%理論值）；熔點：214°C 元素分析：計算值：C(62.13)H(5.93)N(4.26) 實測值：C(62.23) Η (6·05) N (4.32) 本發明式1_化合物經發現為M3受體（亞型3蕈毒鹼受體） 的拮抗劑。本發明化合物就其對Μ 3受體的親和力而言具 有低於10 ηΜ得Ki值。此等值係以下述方法測定者。 化學品 3 H-NMS 係得自 Messrs Amersham，Braunschweig，其比放射性 為3〇71 GBq/mmol(83 Ci/mmol)。所有其他藥劑都得自Serva， Heidelberg 和 Merck，Darmstadt。 細胞膜 ： 我們使用來自經使用人類蕈毒驗受體亞型h m 1到 hm5 (BONNER)的相應基因轉染過之CHO(中國倉鼠即巢） 細胞的細胞膜。將合意類型的細胞膜解凍，用玻璃句化器 用手予以再懸浮並用HEPES緩衝液將其稀釋到2〇_3〇毫克 蛋白質/毫升之最後濃度。 受體結合研究： 該結合檢定係在1毫升的最後體積中進行且包括1 〇 〇微 升不同濃度的未標記物質，100微升放射配位基（3 H-N-甲 基茛菪胺2毫微莫耳/升（3H-NMS)，200微升膜製備物和 600微升HEPES緩衝液（20毫莫耳/升HEPES，1〇亳莫耳/升 -24- 200302817 (19)

MgCl2，100毫莫耳/升NaCl，用1莫耳/升NaOH調整到pH 7.4)。非特異性結合係使用10微莫耳/升阿托品（atropine)測 定的。將製備物置於96-洞微滴定板（Beckman，聚苯乙 烯，No.267001)中以雙重測量形式在37它下溫置45分鐘。 經由使用 Inotech Cell Harvester (IH型 110)過濾過 Whatman G-7 滤紙而終止溫置。使用3毫升冰冷的Η E P E S緩衝液洗該濾 紙並予以乾燥之後才測量。 放射性測定： 濾紙片的放射性係使用二維數位放射自顯儀（Berthold， Wildbad，3052型）同時測量的。 評估： 使用從質量作用定律直接導出的有隱方程式（implicit equation)，對1受體2配位基反應的模型計算出Ki (SysFit-Software，SCHITTKOWSKI)。 文獻 ： BONNER TI? New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors Trends Pharmacol. Sci. 10? Suppl.: 1 l-15(1989);SCHITTKOWSKI K Parameter estimation in systems of nonlinear equations Numer Math. 68:129-142(1994)。 本發明式L化合物具有彼等在治療領域中的使用範圍之 特點。要特別提及者為本發明式JL化合物較佳者可根據彼 等作為抗膽鹼能藥的藥學活性而使用。 彼等用途的例子為喘哮或COPD(慢性堵塞性肺病）之治 療。通式1_化合物也可以用來治療迷走神經謗發的竇性心 -25- 200302817 (20) 動徐緩（sinus bradycardia)。通常本發明化合物也可以用來以 治療方式治療痙攣，例如在胃腸道内者。彼等也可以用來 治療尿道中的痙攣及治療，例如月經痛。在上述適應症範 圍中’特別重要者為使用本發明式匕合物治療喘哮或 COPD。 通式L化合物可以就其本身或配合其他式1活性物質使 用。通式L化合物也可以與其他藥學活性物質組合使用。 彼等活性物質可為，特別者，冷-擬藥（betamimetics)、抗過 敏劑、PAF拮抗劑、PDE IV抑制劑、白三烯拮抗劑、p38 激酶抑制劑、EGFR-激酶抑制劑和皮質類固醇以及該等活 性物質的組合。 可以根據本發明配合式L化合物使用的々-擬藥之例子 包括選自下列之中的化合物：幫備（bambuterol)，雙甲苯喘 定（bitolterol)，脲喘寧（carbuteroal)，克喘素（clenbuterol)，芬 戎醇（fenoterol) ’ 福莫特羅（formoterol)，哮平靈 (hexoprenaline)，ibuterol，pirbuterol，丙卡特羅（procaterol)， reproterol，沙美特羅（salmeterol)，sulphonterol，叔 丁喘寧 (terbutaline)，tolubuterol，4-¾ 基-7-[2·{[2-{[3_(2-苯基乙氧 基）丙基]石頁酿基}乙基]-胺基}乙基]-2(3Η) -苯并ρ塞口坐鋼， 1·(2-氟_4_羥基苯基）_2-[4-(1-苯并咪唑基）-2 -甲基·2· 丁胺 基]乙醇，1·[3-(4 -甲氧基苯甲胺基）-4_羥基苯基]-2_[4-(1· 苯并咪唑基）-2 -甲基_2_ 丁胺基]乙醇，ΐ-[2Η-5 -羥基·3 -酮 基-4Η-1，4-苯并吟畊-8-基]-2-[3-(4-Ν，Ν-二甲基胺基苯 基）-2 -甲基-2-丙胺基]乙醇，1-[2Η-5_幾基·3·酮基-4Η_1，4- -26- 200302817 (21) 苯并哼畊-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基）-2 -甲基-2 -丙胺基] 乙醇，1-[2Η-5-羥基-3-酮基-4Η-1，4_苯并呤畊·8-基]-2-[3-(4 -正丁氧基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇， 1-[2H_5-羥基-3-酮基-4Η-1，4-苯并呤畊-8-基]_2·{4-[3_(4-甲氧基苯基）-1，2，4 -二峻-3-基]-2 -甲基-2-丁胺基}乙酵’ 5 _ 喪基-8-(1-¾基-2-異丙胺基丁基）-2Η-1，4-苯并崎17井 -3-(4Η)-酮，1(4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯基）_2_第三丁胺 基）乙鮮和1-(4-乙氧談基胺基-3-戴基-5-氣苯基）-2-(弟二 丁胺基）乙醇，視需要呈彼等的外消旋物、鏡像異構物、 非鏡像異構物與視情況的藥學可接受酸加成鹽等形式，及 彼等的水合物。可以根據本發明配合式1化合物使用的最 佳活性物質之0 -擬藥是選自芬忒醇，福莫特羅，沙美特 維’ 1-[3-(4 -甲氧基苯甲胺基）-4-¾基苯基]·2-[4-(1-苯并 咪唑基）-2-甲基-2_ 丁胺基]乙醇，1-[2Η-5_羥基-3-酮基 -4 Η - 1，4 -本并5呼-8 -基]-2-[3 - (4-Ν，Ν_二甲基胺基豕 基）-2·甲基-2-丙胺基]乙醇，1-[2Η-5_羥基-3-酮基-4Η-1，4-琴并p亏ρ井-8 -基]-2-[3-(4 -甲氧基苯基）-2 -甲基-2 -丙胺基] 乙醇，1-[2Η-5·羥基-3-酮基-4Η·1，4-苯并呤畊-8-基]-2-[3-(4·正丁氧基苯基）-2·甲基-2-丙胺基]乙醇， 1·[2Η-5-羥基 _3_ 酮基-4Η-1，4-苯并哼畊-8·基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基）-1，2,4-三唑-3·基]-2 -甲基-2-丁胺基}乙醇，視 需要呈彼等的外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物與視 情況的藥學可接受酸加成鹽等形式，及彼等的水合物，上 述諸沒-擬藥中，特別較佳者為福莫特羅和沙美特羅等化 -27- 200302817 (22) 合物，視需要呈彼等的外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異 構物與視情況的藥學可接受鹽等形式，及彼等的水合物。 根據本發明，較佳的yS -擬藥之酸加成鹽係選自下列之中 者：鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、 甲烷磺酸鹽和羥酸鹽。於沙美特羅的例子中特別較佳的鹽 為選自下列之中者：鹽酸鹽、硫酸鹽和羥酸鹽，其中羥酸 鹽為特別較佳者。於福莫特羅的例子中特別較佳的鹽為選 自下列之中者：鹽酸鹽、硫酸鹽和反丁烯二酸鹽，其中鹽 酸鹽和反丁烯二酸鹽為特別較佳者。根據本發明，反丁烯 二酸鹽福莫特羅具有異常重要性。 於本發明範圍之内，可以視情況配合式j_化合物使用的 皮質類固醇可為選自下列之中的化合物：flunisolide，氯地 米松（beclomethasone)，去炎松（triamcinolone)，布地蓁德 (budesonide)，氟替卡松（fluticasone)，莫米他松（mometasone)， ciclesonide，rofleponide，GW 215864，KSR 592，ST-126 和地塞 米松（dexamethasone)。較佳者，於本發明範圍之内，該皮質 類固醇為選自下列之中者：flunisolide，氯地米松，去炎松， 布地莕德，氣替卡松，莫米他松，ciclesonide和地塞米松， 而其中重要者為布地莕德，氟*替卡松，莫米他松和 ciclesonide，且布地莕德和氟替卡松為特別重要者。於某些 情況中，在本專利應用範圍之内，類固醇一詞係以其本身 取代“皮質類固醇”一詞使用。於本發明範圍之内，對於類 固醇的任何指稱包括可從類固醇形成的鹽或衍生物之指 稱。可能的鹽或衍生物之例子包括：鈉鹽、磺酸基苯甲酸 -28· 200302817 (23) 鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、 棕橺酸鹽、三甲基乙酸鹽或呋喃甲酸鹽。於某些情況中， 皮質類固醇也可以呈彼等的水合物形式。 可以根據本發明與式L化合物組合使用的P D E -1V抑制 劑之例子包括選自下列之中的化合物：enprofylline， roflumilast ，ariflo ，Bay-198004 ，CP-325 ，366 ，BY343 ， D-4396(Sch-351591)，V-11294A和 AWD-12-281。較佳的 PDE-IV抑 制劑係選自下列之中者：enprofylline，roflumilast，ariflo和 AWD-12_281，而AWD-12-281為要與本發明通式JL化合物組合 使用者之中特別較佳者。對於上述PDE_IV抑制劑的任何 指稱也包括，於本發明範圍之内，對其可能存在的任何醫 藥可接受之酸加成鹽的指稱。可以由上述PDE-IV抑制劑 所形成的生理可接受酸加成鹽之意係意指，例如，選自下 列酸之中所形成的醫藥可接受鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、 磷酸、甲烷磺酸、乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸 檬酸、酒石酸和順丁婦二酸。根據本發明，較佳者為選自 下列之中的鹽：乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽和甲烷磺酸鹽。 於本發明範圍之内，可以視情況與式1_化合物組合使用 的多巴胺激動劑表選自下列之中的化合物：溴麥角卡里鹼 (bromocriptine) ’ cabergolin ， α -二氫麥角卡里驗 (alpha-dihydroergocryptine)，lisuride，pergolide，pramipexol，roxindol， ropinirol，talipexol，tergurid 和 viozan。較佳者在本發明範圍之 内，有關作為與式1化合物的組合對照物，選自pramipexol， -29- 200302817 (24) talipexol，和viozan之中的多巴胺激動劑為具有特別重要性 者。對上述多巴胺激動劑的任何指稱也包括，於本發明範 圍之内，對其可能存在的任何醫藥可接受之酸加成鹽和水 合物的指稱。可以由上述多巴胺激動劑所形成的生理可接 受酸加成鹽之意係意指，例如，選自下列酸之中所形成的 醫藥可接受鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、 乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和順 丁烯二酸。 可以根據本發明與式1化合物組合使用的抗過敏劑之例 子包括下列：epinastin，cetirizin，azelastin，fexofenadin， levocabastin，氯雷他定（loratadine)，mizolastin，凱多芬 (ketotifen)，emedastin，dimetinden，氯馬斯斤（clemastine)，bamipin， cexchloropheniramine，非利拉明(pheniramine)，苯口比拉明 (doxylamine)，chlorophenoxamine，乘暈寧（dimenhydrinate)，苯 海拉明（diphenhydramine)，普魯米近（promethazine)，ebastin， desloratidine和meclizine。在本發明範圍之内，可以根據本發 明與式化合物組合使用的較佳抗過敏劑係選自下列之中 者：epinastin，cetirizin，azelastin，fexofenadin，levocabastin，氯 雷他定，desloratidine 和 mizolastin，且特別較佳者為 epinastin 和desloratidine。對上述抗過敏劑的任何指稱也包括，於本 發明範圍之内，對其可能存在的任何醫藥可接受之酸加成 鹽的指稱。 可以根據本發明與式JJ匕合物組合使用的PAF拮抗劑之 例子包括4-(2-氯苯基）-9-甲基_2-[3-(4-嗎啉基）-3-丙酮-1- -30- 200302817 (25) 基]-611-嶁吩-[3;24][1，2,4]三唑并[4,31][1，4]二氮雜萆和 6-(2-氯苯基）-8,9-二氫-卜甲基-8-[(4_嗎啉基）羰 、 基]-4Η，7Η-環戊烷-[4,5]嘧吩并_[3,24][1，2,4]三唑并 [4,3-a][l，4]二氮雜萆。 · 可以根據本發明與式1化合物組合使用的EGFR-激酶抑 制劑之特別較佳例子包栝，特別者4-[(3-氯-4·氟-苯基）胺 基]-7-[4-((R)_6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基）-丁基氧 基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]喳唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基） 籲 胺基]-7_[4-((S)-6_甲基_2·酮基-嗎啉-4 -基）· 丁基氧 基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]喹唑啉，4_[(3-氯-4_氟-苯基）-胺基]_7-(2-{4-[(S)-(2-酮基-四氫呋喃-5-基）_羰基]•派丼 -l-基}乙氧基）-6-[(乙烯基羧基）胺基]喹唑琳，4_[(3 -氯- 4-氣-笨基）胺基]_7，[2-((S)-6 -甲基-2-嗣基-嗎琳·4_基）_乙氧 基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]喹唑啉，4_[(3_氯-4-氟-苯基） 月；基]_6-[(4-{Ν_[2_(乙氧碳基）乙基][(乙氧碳基）甲基] 胺基卜1-酮基-2-丁烯-1-基）胺基]-7-環丙基甲氧基_喹唑 鲁 啉，4_[(RM1-苯基·乙基）胺基]_6-{[4-(嗎啉_4_基）酮基 -2-丁烯-^基；]胺基卜7-環丙基甲氧基_喹唑啉和4-[(3-氯 _4_氟_笨基）胺基]-6-[3-(嗎啉_4_基）_丙基氧基]_7_甲氧基_ 喹唑啉。對上述EGFR-激酶抑制劑的任何指稱也包括，於 本發明範圍之内’對其可能存在的任何醫藥可接受之酸加 成鹽的指稱。 可以由EGFR-激酶抑制劑所形成的生理或藥學可接受 酸加成鹽之意係意指，例如，選自下列酸π ^ j 又 4馱又中所形成的醫 -31 · 200302817 (26) 藥可接受鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙 酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和順丁 烯二酸。根據本發明，較佳的EGFR-激酶抑制劑之鹽為選 自下列之中的鹽：乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、 轉酸鹽和甲焼續酸鹽。 可以根據本發明與式U匕合物組合使用的ρ 3 8 -激酶抑制 劑之特別較佳例子包括，特別者1-[5·第三丁基-2·對-甲苯 基- 2Η-ρ比竣-3-基]-3·[4·(2·嗎1(1 林-4-基-乙氧基）奈-1-奈基] 尿素；1-[5-第三丁基_2_對·甲苯基-2Η_吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-嗣基硫代嗎琳-4 -基）·乙氧基）蕃·1_基]尿 素；1-[5 -第三丁基-2-(2-甲基-吡啶-5 -基）-2Η-吡唑-3· 基]·3_[4-(2·吡啶_4_基·乙氧基）蓁-1-基]尿素；1-[5_第三丁 基-2·(2_甲氧基吡啶-5_基）_2Η-吡唑-3-基]-3_[4-(2-嗎啉 -4-基-乙氧基）莕-1-基]尿素或1-[5-第三丁基-2-甲基- 2Η-吡唑_3·基]-3·[4_(2-嗎啉-4·基-乙氧基）莕-1-基]尿素。對 上述？3 8_激酶抑制劑的任何指稱也包括，於本發明範圍之 内，對其可能存在的任何醫藥可接受之酸加成鹽的指稱。 可以由ρ 3 8 -激酶抑制劑所形成的生理或藥學可接受酸加 成鹽之意係意指，例如，選自下列酸之中所形成的醫藥可 接受鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、鱗酸、甲燒續酸、乙酸、 反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和順丁烯二 酸。 若式1化合物係與其他活性物質組合使用時，特別較佳 者為，在上述諸化合物項類中，與類固醇類、PDE IV抑 -32- 200302817 (27) 制劑或/5 -擬藥的組合。與沒-擬藥，特別是長作用性冷-擬藥的組合具有特別重要性。本發明式1化合物係與沙美 特羅或福莫特羅的組合為特別較佳者。

給用式1鹽所用的適當製劑包括例如錠劑、膠囊、栓藥 和溶液等。經由吸入的本發明化合物之給用根據本發明係 特別重要者（特別是用以治療喘哮或COPD者）。醫藥活性 化合物的含量必須在組合物整體的0.0 5到9 0重量％，較佳 者0 . 1到5 0重量％之範圍内。適當錠劑可經由，例如，將 活性物質與已知的賦形劑，例如惰性稀釋劑例如碳酸#5、 磷酸鈣或乳糖，崩解劑例如玉米澱粉或海藻酸，潤滑劑例 如硬脂酸鎂或滑石及/或緩釋劑，例如羧甲基纖維素，纖 維素乙酸酯苯二甲酸酯，或聚乙酸乙婦基酯。錠劑也可以 包括數層。

塗覆錠劑可以相應地使用常用於錠劑塗覆的物質，例 如，collidone或蟲膠，阿膠，滑石，二氧化鈦或糖，塗覆 以類似錠技之方式製成的錠核而製備成。為了達到緩釋性 或防止不相容性，該核也可以包括數層。類似地，錠塗層 可包括數層以達到缓釋性，可以使用上述對於錠劑所述及 的賦形劑。 含有本發明活性物質或其組合的糖漿或驰劑可補加地 含有甜味劑例如糖精、甜精（cyclamate)、甘油或糖，及增 味劑，例如調味料如香草醛或橘子萃取物。彼等也可以含 有懸浮佐劑或增稠劑例如羧甲基纖維素鈉，濕潤劑例如脂 肪醇與環氧乙烷的縮合產物，或防腐劑例如對-羥基苯甲 -33 - 【00302817 (28) 酸酯類。 溶液係以常用方式製備，例如添加等張劑，防腐劑 對-羥基苯甲酸酯類或安定劑例如伸乙基二胺四乙酸 屬鹽，視需要使用乳化劑及/或分散劑，且於例如使 作為稀釋劑之時，可以視需要使用有機溶劑作為溶解 或溶解助劑，且可以將溶液轉移到注射管瓶或針藥瓶 輸瓶。 含有一或多種活性物質或多種活性物質的組合之 可經由例如將活性物質與惰性載劑例如乳糖或山梨 合並將彼等填充到明膠膠囊内而製成。 適當的栓藥可以經由例如與用於此目的所提供的 例如中性脂肪或聚乙二醇或彼等的衍生物混合而製成 可以使用的賦形劑包括例如，水、醫藥可接受的有 劑例如石躐（例如石油鶴份）、植物油（如花生油或 油），單-或多官能醇類（如乙醇或甘油），載劑例如中 物質粉（如高嶺土、黏土、滑石粉，白堊粉），合成礦 粉（如高分散性矽酸和矽酸鹽），糖類（如蔗糖、乳糖 萄糖），乳化劑（如木質素、廢亞硫酸液、甲基纖維素 粉和聚乙烯基吡咯烷酮）與潤滑劑（如硬脂酸鎂、滑石 脂酸和月桂基硫酸鈉）。 供經口服用時，錠劑中除了所述載劑之外，可明顯 有添加劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣以及各種 物質例如澱粉、較佳者為馬鈐薯澱粉、明膠和類似者 可以使用潤滑劑例如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石 例如 驗金 用水 化劑 或注 膠囊 醇混 載劑 〇 機溶 芝麻 性礦 物質 和葡 、澱 、硬 地含 添加 0也 來製 -34- 200302817 ㈣ Γ^· 造錠劑。於水性懸浮液的情況中，除了上述諸賦形劑之 外，可以將活性物質與各種增味劑或著色劑組合。

當式1_化合物係用於喘哮或C Ο P D的治療時，彼等較佳者 係以吸入所用的製劑或醫藥調配物形式給用。用於吸入 時，該化合物可呈可吸入粉形式，含氣霧劑基質之計量氣 霧劑或無氣霧劑基質之可吸入溶液。於本發明範圍之内， 無氣霧劑基質之可吸入溶液也包括即可使用的濃縮液或 無菌可吸入溶液。可以在本發明範圍之内使用的調配物在 本發明說明書下一部份中有詳細說明。

可以根據本發明範圍使用的可吸入粉可含有化合物1本 身或與適當生理可接受賦形劑的摻合物形式。若活性物質 1係以與生理可接受賦形劑的摻合物形式存在時，可以採 用下列生理可接受賦形劑來製備根據本發明的此等可吸 入粉：單醣類（如葡萄糖或阿拉伯糖），雙醣類（如乳糖、 蔗糖、麥芽糖），寡醣或多醣（如聚葡糖），多元醇類（如山 梨醇、甘露醇、木糖醇），鹽類（如氯化鋼、後酸#5 )或此 等賦形劑彼此的混合物。較佳者係使用單醣或雙醣，而使 用乳糖或葡萄糖為較佳者，特別者，但非唯一者，呈彼等 的水合物形式。為本發明目的，乳糖為特別較佳的賦形 劑，而乳糖單水合物為最特別較佳者。 於本發明可吸入粉的範圍之内，該賦形劑具有最大2 5 0 微米，較佳者介於1 0與1 5 0微米之間，最佳者介於1 5到8 0 微米之間的平均粒度。有時候似乎宜於在上述賦形劑内添 加具有1到9微米平均粒度的更細賦形劑部份。此等更細的 -35 - (30) (30)2〇〇3〇2817 貝我形妾丨1 A、|g a Λ 、 也k自前文所列出的可能賦形劑群組之中。最後， 為了製備本發明可吸入粉，可在賦形劑混合物中添加微粉 - 化活丨生物貝1，較佳者具有〇 . 5到i 〇微米，更佳者1到5微米 的平均粒度者。經由研磨和微粉化及最後將諸成分混合在 ， 一起以製造本發明可吸入粉所用的方法都是先前技藝中 已知者。本發明可吸入粉可以使用先前技藝已知的吸入器 來給用。 可以根據本發明使用的含有氣霧劑基質氣體的吸入氣 翁 霧劑可含有經溶解在氣霧劑基質氣體内或呈分散形式的 多種化合物h該多種化合物上可存在於分開的製劑或於組_ 合製劑内，而該多種化合物L可同時溶解，同時分散或只 有一成分溶解而另一成分可分散。 可以用來製備吸入氣霧劑的氣霧劑基質氣體都是先前 技藝中已知者。適當的氣霧劑基質氣體為選自下列之中 者：烴類例如正丙烷、正丁烷或異丁烷及自烴類例如甲 烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷的氟化衍生物。 _ 上述氣霧劑基質氣體可以彼等自身或以彼等的混合物使 用。特別較佳的氣霧劑基質氣體為選自TG 13 4a和TG227 之中的氟化燒衍生物。 氣務劑基負氣體驅動的吸入氣霧劑也可以含有其他成 刀例如共各背彳、安定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑 和pH調整劑。所有此等成分都是技藝中已知者。 上述氣霧劑基質氣體驅動的吸入氣霧劑矽使用技藝中 已知的吸入器給用的（MDIs =計量劑量吸入器）。 -36- 200302817 (3D [^· 再者，本發明活性成分1可用無氣霧劑基質的可吸入溶 液和懸浮液形式給用。所用溶劑可以為水本身或水與乙醇 的混合物。乙醇對水的相對比例沒有限制但其最大值可高 達70體積％，更佳者高達60體積％且最佳者高達30體積 %。其餘體積部份係使用水調成。含有1的溶液或分散液 係使用適當的酸調到2到7，較佳者2到5之pH值。該pH值 可以使用選自無機酸或有機酸予以調整。特別適當的無機 酸之例子包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特 別適當的有機酸之例子包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、 酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁婦二酸、乙酸、甲酸 及/或丙酸等。較佳的無機酸為鹽酸和硫酸。也可以使用 即可形成酸加成鹽的酸。於有機酸中，較佳者為抗壞血 酸、反丁烯二酸和檸檬酸。於需要時，可以使用上述諸酸 的混合物，特別是除了彼等的酸化性質之外另具其他性質 例如作為調味劑、抗氧化劑或錯合劑等的酸之情況中，例 如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明，特別較佳者為使用鹽 酸來調整pH值。 於此等調配物中，可以不必添加乙底酸（EDTA)或其已 知的鹽，例如乙底酸鋼，作為安定劑或錯合劑。其他具體 實例可含此化合物（此等化合物）。於一較佳具體實例中， 以乙底酸為基準的含量係少於1 0 0毫克/1 0 0毫升，較佳者 少於50毫克/100毫升，最佳者少於20毫克/100毫升。通 常，較佳者為其中的乙底酸鈉含量為0到10毫克/100毫升 的可吸入溶液。於該無氣霧劑基質的可吸入溶液中可以添 -37- 200302817 (32)

加共溶劑及/或其他赋形劑。較佳的共溶劑為含有羥基或 其他極性基者，例如醇類-特別是異丙醇，二醇類-特別者 丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧伸乙 基醇和聚氧伸乙基脂肪酸g旨。赋形劑和添加劑之意，於本 文中，為不是活性物質，但可以與活性物質一起調配在醫 藥適當溶劑内以改良活性物質調配物的性質之任何醫藥 可接受物質。較佳者，此等物質不具有顯著或至少不具有 在合意治療範疇中不要的藥學活性。該等賦形劑和添加劑 包括例如界面活性劑例如大豆即鱗脂、油酸、山梨糖醇Sf 酯例如聚山梨酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其他安定劑，錯 合劑，可確保或延長成品醫藥調配物的貯存期限之抗氧化 劑及/或防腐劑，調味劑，維生素及/或技藝中已知的其他 添加劑。該等添加劑也包括醫藥可接受的鹽例如氯化納作 為等張劑。較佳的賦形劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸， 除非已經用來調整pH，維生素A，維生素E，生育酚類和 人體内含有的類似維生素或維生素原。 防腐劑可以用來保護調配物免於受到病原所污染。適當 的防腐劑都是技藝中已知者，特別是氯化錄壤基p比違，氯 化苄烷銨，或苯甲酸或苯甲酸酯例如苯甲酸鈉，其濃度為 先前技藝中已知者。上述防腐劑的含量較佳者為高達5 0 毫克/100毫升，最佳者介於5到20毫克/100毫升之間的濃 度。較佳調配物中除了溶劑水和活性物質1_之外，只含氯 化苄烷銨和乙底酸鈉。於另一較佳具體實例中，沒有用到 乙底酸鈉。 -38 - 200302817 (33) 本發明化合物的劑量當然高度決定於給藥方法和藥治 療的疾病。於經由吸入給藥時，式L化合物的特徵在於即 使在微克範圍内的劑量下也具有高效力。式JJ匕合物也可 以有效地使用微克範圍以上的劑量。例如，該劑量可在克 範圍内。於採用吸入以外的途徑給藥時，可以用更高的劑 量給用本發明化合物（例如，但不限於，在1到1 0 0 0毫克範 圍内者）。 下列調配物實施例係用以示範說明本發明而不用來限 制本發明範圍。 醫藥調配物實施例 每錠 100 毫克 140 毫克 240 毫克 15毫克 5毫克 A) 活性物質1 乳糖 玉米澱粉 聚乙烯基P比洛垸酮 硬脂酸鎂 500 毫克 將經細磨過的活性物質，乳糖和一些玉米澱粉混合在一 起。將該粉何物過篩，然後用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液予 以濕潤，捏合，濕式造粒及乾燥。將該等顆粒，剩餘的玉 米澱粉和硬脂酸鎂過篩並混合在一起。將該混合物壓縮製 成具有適當形狀和尺寸的錠劑。 B) 錠 每錠 80毫克 55毫克 190 毫克 35毫克 15毫克 活性物質1 乳糖 玉米澱粉 微晶纖維素 聚乙婦基p比洛统酮 -39- 200302817 (34) 羧甲基澱粉鈉 23 毫克 硬脂酸鎂 2 毫克 400 毫克 將經細磨過的活性物質，一些玉米澱粉，乳糖，微晶纖 維素和聚乙烯基吡咯烷酮混合在一起，將該粉何物過蒒， 然後用剩餘的玉米殿粉和水處理形成顆粒及乾燥。加入叛 甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂並混合在一起。將該混合物壓縮形 成具有適當尺寸的錠劑。 ， C) 針藥溶液 活性物質1 5 0 毫克 氯化鈉 5 0 毫克 注射用水 5 毫升 將活性物質溶解於其本身的pH或視情況於5.5到6.5的 pH之水，中，並加入氯化鈉使該溶液呈等張性。過濾所得 溶液以移除熱原並在無菌條件下將該濾液轉移到針藥瓶 内，然後予以滅菌與熱封合。該針藥瓶裝有5毫克、2 5毫 克和5 0毫克活性物質。 0.005 0.1 加到1 0 0 D) 計量氣霧劑 活性物質 山梨糖醇酐三油酸酯 一氟三氯甲燒和 二氟二氯甲烷2: 3 將懸浮液轉移到裝有劑量閥的習用氣霧劑容器内。較佳 者每次驅動釋出5 0微升懸浮液。於需要時，也可以釋出更 高劑量的活性物質（如0.02重量％)。 E) 溶液（毫克/100毫升） 活性物質3 3 3.3 毫克 反丁烯二酸福莫特羅 333.3 毫克 -40- 200302817 (35) 氯化爷烷銨 EDTA 10.0 毫克 50.0 毫克 HC1(1N) 加到 pH 3·4 以常用方式製備該溶液。 F) 可吸入粉 活性物質 反丁婦二酸福莫特羅 乳糖一水合物 6 微克 6 微克 加到2 5毫克 以習用方式將諸個別成分混合製備該可吸入粉。 G) 可吸入粉 活性物質1 乳搪一水合物 10微克 加到5毫克 以習用方式將諸個別成分混合製備該可吸入粉。 -41 -

Claims (1)

1. 200302817 拾、申請專利範園 1. 一種通式1化合物 X

   其中 表選自下列之中的雙键基

   A X' 為具有單一負電荷之陰離子， R 表氫、羥基、甲基、乙基、_CF3、-CHF2或氟； R1和R2 可湘同或相異，表CrCs-烷基，其可視情況 經C3-C6-環烷基、羥基或卣素所取代； 或 R1和R2—起表-C3-C5-伸烷基橋聯； R3，R4，R3'和R4'可相同或相異，表氫、-燒基、 -山-(：4·烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、 N〇2或鹵素。 2.根據申請專利範圍第1項之通式1化合物，其中 200302817 A 表選自下列之中的雙键基 und

   \ / c-c h2 h2 X' 表具有單一負電荷之選自下列之中的陰離 子：氯離子、溴離子、4 -甲苯磺酸根和甲烷 續酸根、較佳者為溴離子； R 表羥基、甲基或氟； R1和R2 可相同或相異，表甲基，乙基或氟乙基； R3，R4，R3'和R4'可相同或相異，表氫、甲基、甲基 氧基、羥基、_CF3、_CHF2或氟。 3.根據申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，其中 A 表選自下列之中的雙键基

   \ / C=C Η Η Χ_ 表具有單一負電荷之選自下列之中的陰離 子：氯離子、溴離子和甲燒橫酸根、較佳者 為溴離子； R 表羥基、甲基或氟，較佳者為甲基或羥基； R1和R2 可相同或相異，表甲基或乙基，較佳者為甲 基； R3，R4，R3'和R4'可相同或相異，表氫、-CF3、-CHF2 或象，較佳者為氫或氟。 4.根據申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，其中 200302817 A 表選自下列之中的雙键基

   \ / C 二C Η Η χ· 表溴離子； R 表羥基或甲基，較佳者為甲基； R1和R2 可相同或相異，表甲基或乙基，較佳者為甲 基； R3，R4，R3'和R4'可相同或相異，表氫或氟。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，其視需 要呈其個別光學異構物，個別鏡像異構物的混合物或 消旋物之形式。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之通式JL化合物作為醫藥 品之應用。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之通式1_化合物作為製備 於其中抗膽鹼能藥可展開治療效益的疾病治療所用 之醫藥組合物之應用。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之通式1_化合物作為製備 治療喘哮、COPD(慢性堵塞性肺病）、迷走神經謗發的 竇性心動徐緩（sinus bradycardia)、節律不齊、胃腸道内 痙攣、尿道中痙攣和月經痛所用之醫藥組合物之應 用。 9. 一種醫藥製劑，其含有作為活性物質的一或更多種根 據申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，或其醫藥 可接受鹽，視需要組合習用的賦形劑及/或載劑。 200302817 10. 根據申請專利範圍第9項之醫藥製劑，其特徵在於該 製劑除了 一或更多種式1_化合物之外，還含有至少一 種選自下列之中的其他活性物質：卢-擬藥 (betamimetics)、抗過敏劑、P A F拮抗劑、P D E IV抑制劑、 白三婦拮抗劑、P3 8激酶抑制劑、EGFR-激酶抑制劑和 皮質類固醇。 11. 一種通式4中間產物

   其中A，R，R1，R3，R3'，R4和V具有在申請專利範 圍第1到4項中所給意義，視需要呈其酸加成鹽形式。 12. —種通式i化合物之應用

   其中A和R1基具有在申請專利範圍第1或2項中所給意 義，視需要呈其酸加成鹽形式，該通式人化合物係用 以製備根據申請專利範圍第1或2項所述式1化合物。 -4- 200302817 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

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