TW200301119A - Chemical compounds - Google Patents

Description

⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於經稠合之嗒畊衍生物，製備此種經稠合嗒 啩類之方法，及此種經稠合嗒畊類於治療某些疾病或症狀 上之用途。特定言之，本發明係關於經稠合之嗒呼衍生物 ，其可作為環素依賴之激酶抑制劑使用，及此等經稠合每 畊類於治療藉由不適當環素依賴之激酶活性所媒介病症上 之用途。 先前技術 用於癌症治療而對正常細胞具有可接受毒性之有效化學 療法以及射線療法，係為腫瘤學領域上之一項持續目標。 許多細胞毒劑被使用於癌症之治療上，包括在細胞分裂過 程中會不利地影嚮迅速分裂中之細胞（包括正常細胞）之細 胞毒劑°典型上，此種藥劑可於Gi -有絲分裂與DNA合成間 之時期；S - DNA合成時期；G2-有絲分裂前間隔；及/或Μ -有絲分裂期間，對細胞循環具有作用，且被稱為時期專一 劑。此種藥劑於靜息或靜止細胞期G〇中，是無效的。因此 ，此種抗贅瘤劑在細胞分裂過程中，對於抵抗細胞是具有 活性的，JL對於抵抗具有大生長分率之癌症，意即具有高 百分比分裂細胞之腫瘤，是最有效的。但問題是，此種藥 劑對於快速增生中之正常組織，譬如毛囊與腸上皮，亦具 有不利作用（參閱Goodman & Gilman之治療學之藥理學基礎·，第 9版，第1230-1232頁），其可能會導致化學療法所引致之禿髮 (CIA)或黏膜炎。CIA以及黏膜炎係為癌症化學-與射線療法 2ΰΰ301：ΐ9

(2) 之感情上_及/或身體上常見痛苦副作用。

蛋白質激酶會催化蛋白質中各種殘基之磷醯化作用，其 包括涉及調節細胞生長與分化之蛋白質。蛋白質激酶於控 制細胞生長與分化中，係扮演一項關鍵角色，且係為會導 致生長因子與細胞活素生產之細胞訊息之關鍵介體。參閱 ，例如 Schlessinger 與 Ullrich，Neuron 1992, 9, 383 〇 藉由蛋白質激酶 所媒介之訊息，亦已証實係藉由調節細胞循環之過程，以 控制細胞中之生長、死亡及分化。

經過真核細胞循環之進展，係藉由被稱為環素依賴性激 酶（CDK)之蛋白質激酶族群，及其與被稱為環素之蛋白質 族群之交互作用所控制（Myerson等人，EMBO期刊1992, 11，2909-17) 。不同環素/ CDK複合物之配位活化與失活，係為經過細 胞循環之正常進展所必須的（Pines，生化科學上之趨勢1993, 18, 195-7 ; Sherr，Cell 1993, 73, 1059-1065)。關鍵性 GbS 與 G2-M 轉移兩者 ，係被不同環素/ CDK活性之活化作用所控制。於G1中， 環素D/CDK4與環素E/CDK2兩者，係被認為會媒介S-期之展 開。經過S-期之進展，需要環素A/CDK2之活性人然而環素 A/cdc2 (CDK1)與環素B/cdc2之活化作用，係為中期展開所需要 的。因此，CDK調節控制之喪失，為在過高增生性疾病與 癌症中之經-常事件，並不令人驚訝（Pines，於細胞生物學上之 現行見解1992, 4, 144-8; Lees,於細胞生物學上之現行見解1995, 7, 773-80 ; Hunter 與 Pines, Cell 1994, 79, 573-82) 〇 因此，抑制CDK可防止正常細胞中細胞循環之進展，並 限制會在S-期、G2或有絲分裂中發生作用之細胞毒素之毒 200301丄19

(3) 性。此種_正常增生性細胞之細胞循環之瓦解，因此應保護 增生性細胞，譬如毛囊與上皮黏膜，使其免於細胞毒劑之 作用，且藉以對於伴隨著癌症化學-與射線療法之副作用 ，提供有效治療。 本案發明人已發現新穎經稠合之嗒呼衍生物，其係為CDK ，特別是CDK2與CDK4活性之抑制劑。此種嗒畊衍生物可用 於治療CIA與黏膜炎以及癌症。 發明内容 於本發明之一方面，係提供式（I)化合物：

或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物： 其中： D為N或CH ;

Rl為鼠、C! -Cg虎基、C2 缔基、<4決基、C! -C3燒氣基、 鹵素、-CF3、羥基、氰基' -S(0)yCrC3烷基或-NR4R5 ; y為0、1或2 ; a為1或2 ; R2為氫、Ci-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、烷基、 c3-c7環烷基、鹵素、雜環基、芳基、雜芳基、氰基、疊氮 -9- (4) 基'硝基、-OR8、-〇R6R8、-R6r7、-r6r” …〇S(〇)2R9、-S(〇)yR10 、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0輝4R5、-n(H)R，C(=NR4)NR4R5、-〇C(〇)NR4R5 、〇C(0)0R7、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5、-〇c(〇)R7 或-N(R8)c(〇)R8 ; R3 為-(Q)p-(Q1) 其中 Q為〇、N(R8)或S(0)y，p為〇或i，y為〇、1或2，及 Q1為Q -C6燒基、C3 -C7環燒基、Q -C6齒燒基、芳基， 被-C(〇)N(H)R6NR4R5或-oc(h)(〇h)r6nr4r5取代之芳基，雜芳基 、芳烷基或-R6NR4R5 ; R4與R5獨立為氫、（VC3烷基、c3-C7環烷基、-C(0)R9，或R4 與R5和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基； R6為次烷基、次芳基、次雜芳基、C3 -C7次環烷基、次烯基 、C3 -C7次環晞基或次块基； R7為氫、（VC6烷基、c2-c6缔基、c2-c6炔基、-NR4R5、芳基 、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、-S(0)yR10、-C(0)R8、 -C(0)0R8、-C(0)NR4 R5、-s(0)2 NR4 R5、-N(H)R，C(=NR4 )NR4 R5、-0C(0)NR4 R5 、-0C(0)0R8、，C(=NR4)NR4R5、-NR4r5 或-N(R8)C(0)R8 ; R8為氫、烷基、C2-C6缔基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳基 、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基或-S(0)2R9 ; R9為CrC6烷-基4crC6卣烷基； R10為氫、CrG烷基、c2-c6缔基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳基 、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、（(0)118、-(：(0)0118、- c(o)nr4r)、-n(h)r，c(=nr4)nr4r5、-0C(0)NR4R5、-0C(0)0R8、· C(=NR4)NR4R5、视¥ 或-N(R8)C(0)R8 ; 0301110

(5) 為CrC3次烷基；及 R，，為-OR7、-〇C(〇)NR4R5、-〇C(〇)OR7 或-OC(〇)R7。 於本發明之第二方面，係提供式（π)化合物：

(R2)a N(H)Q， ⑴） 或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物： 其中： D為N或CH ;

Ri為氮、Ci-Cg燒基、C2 ^4缔基、C2-C4決基、C!-C3燒氧基、 -CF3、鹵素、羥基、氰基、-SCCOyCrC^烷基或-NR4R5 ; y為0、1或2 ; a為1或2 ; R-為氮、Ci -Cg燒基、C2 -Cg知基、C2 -C6決基、C! -Cg函燒基、 c3-c7環烷基、鹵素、雜環基、芳基、雜芳基、氰基、疊氮 基、硝基、-OR8、-OR6R8、-R6R7、-R6Rn、-〇S(0)2R9、-S(0)yR10 、-C(0)R7、-C(0)〇R7、-C(O)脈4 R5、-N(H)R，C(=服4 )NR4 R5、-0C(0)NR4 R5 、-〇C(〇)OR7、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5、-〇C(0)R7 或-N(R7)C(0)R7 ; Q1為CrC6烷基、C3-C7環烷基、（VQ鹵烷基、芳基，被-C(〇)N(H)R6NR4R5或-OC(H)(〇H)R6NR4R5取代之芳基，雜芳基、 芳烷基或-R6NR4R5 ; 2⑽301:19

(6) R4與R5獨立為氫、CrC3烷基、C3-C7環烷基、-C(0)R9，或R4 與R5和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基； R6為次烷基、次芳基、次雜芳基、C3 -C7次環烷基、次烯基 、C3 -C7次環烯基或次炔基； R7為氫、CrC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳基 、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、-S(〇)yR1Q、-C(0)R8、 -C(0)0R8 -C(0)NR4R5 -S(0)2NR4R5 -N(H)RfC(=NR4)NR4R5 -0C(0)NR4R5 、-〇C(0)〇R8、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5 或-N(R7)C(〇)R7 ; R8為氫、CrC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳基 、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基或-S(〇)2R9 ; R9為CrC6烷基或（^-(^鹵烷基； R10為氫、心-(：6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、，NR4R5、芳基 、芳烷基、雜芳基、環烷基 '雜環基、-C(0)R8、-C(0)0Rs、-C(〇輝4R5、-N(H)R，C(=皿4)nMR5、-OC(〇)NR4R5、-〇C(〇)〇R8、- c(=nr4)nr4r5、-nr4r5 或-n(r8)c(〇)r8 ; R/為Ci-Cs次烷基；及 RM 為-OR7、-〇C(〇)NR4 R5、-〇C(0)0R7 或-〇C(〇)R7。 於本發明之第三方面，係提供式（ΠΙ)化合物：

-12- 200301119

(7) 或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物： 其中= R1為氫、CrC6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、CrC3烷氧基、 -CF3、鹵素、羥基、氰基、-S(0)yCi-C3烷基或-nr4r5 ; y為0、1或2 ; a為1或2 ; R2為氫、CrC6烷基、C2-C6缔基、C2-C6炔基、烷基、 -CF3、C3-C7環烷基、鹵素、雜環基、芳基、雜芳基、氰基 、疊氮基、硝基、-OR8、-〇R6R8、-R6R7、-R6R”、-〇S(0)2R9、， _ S(〇)yR10、-C(〇)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR4R5、-N(H)R，C(=NR4)NR4R5 、-〇C(0)NR4R5、-0C(0)0R7、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5、-〇C(〇)R7 或-n(r7)c(o)r7 ; Q1為Ci-Q烷基、C3-C7環烷基、CrC6鹵烷基、芳基，被-C(0)N(H)R6NR4R5 或-OC(H)(OH)R6NR4R5 取代之芳基，雜芳.基、 芳烷基或-R6NR4R5 ; R4與R5獨立為氫、Ci-Cs烷基、C3-C7環烷基、-C(0)R9，或R4 與R5和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基； _ R6為次烷基、次芳基、次雜芳基、C3-C7次環烷基、次晞基 、C3 -C7次環婦基或次炔基； R7為氫、Cf-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳基 、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、-S(0)yR1()、-C(0)R8、 -C(0)0R8 -C(0)NR4R5 -S(0)2NR4R5 -N(H)R,C(=NR4)NR4R5 -0C(0)NR4R5 ♦ 、-〇C(〇)OR8，-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5 或-N(R7)C(〇)R7 ; - R8為氫、CrC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳基 -13- 200301119

(δ) 、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基或-s(o)2r9 ; R9為Ci -C6烷基或Ci -C6鹵烷基；

Ri0為氫、CrC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳基 、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、-(：(0)118、<(0)0118、-C(〇)NR4R5、-N(H)R’C(=NR4)NR4R5、-0C(0)NR4R5、-0C(0)0R8、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5 或-N(R8)C(〇)R8 ; P；為q -c3次烷基；及 11”為-OR7、-〇C(〇)NR4R5、-〇C(〇)OR7 或-〇C(〇)R7。 於本發明之第四方面，係提供式（IV)化合物：

或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物： 其中： R1為氫、CrG烷基、C2-C4晞基、C2-C4炔基、CVC3烷氧基、 cvc6齒烷基、自素、羥基、氰基、-s(〇)yc「c3烷基或-nr4r5 ; y為0、1或2 ; a為1或2 ; R2為氫、（VC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、（：厂(：6鹵烷基、 c3-c7環烷基、鹵素、雜環基、芳基、雜芳基、氰基、疊氮 基、硝基、-OR8、-OR6R8、-R6R7、-R6R”、-0S(0)2R9、-S(〇)yR10 -14- 200301:19

(9) 、-C(〇)R7、-C(0)0R7 ' -c(〇)nr4r5、-n(h)r’c(=nr4)nr4r5、-oc(o)nr4r5 、-〇C(〇)OR7、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5、-〇C(〇)R7 或-N(R7)C(〇)R7 ; b為1、2或3 ;

Rx係獨立選自氫、鹵素、Ci-C6烷基、（^-(：6羥烷基、-CN、-C(〇)OH 、-OCCCOR11、q -C6 鹵烷基、-N〇2、-OH、-OR9、芳基、雜芳 基、雜環基、-NR4R5、-R6NR4R5、-C(0)N(H)R6NR4R5、-S(〇)yR10 、-S〇2〇H， 或 b為2，且兩個Rx基團與彼等所結合之苯基一起形成稠合基 團，選自：

其中〜與匕係獨立選自氫與鹵素，

其中R係選自-CF3、鹵素或氫； R4與R5獨立為氫、CrC3烷基、C3-C7環烷基、-C(〇)R9，或R4 與R5和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基； -15 - 2ϋ〇301：ι〇 (ίο) R6為次烷基、次芳基、次雜芳基、c3 -c7次環烷基、次烯基 、c3 -c7次環烯基或次炔基； R7為氫、CVC6烷基、C2-C6晞基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳基 、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、-S(0)yR1()、-C(0)R8、 •C(〇)〇R8、-C(0)NR4R5、-s(o)2nr4r5、-n(h)r’c(=nr4)nr4r5、-〇c(〇)nr4r5、-〇c(〇)or8、-c(=nr4)nr4r5、-nr4r5 或-n(r7)c(〇)r7 ; R8為氫、Ci-Cg烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳基 、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基或-s(o)2r9 ; R9為CVC6烷基或CrC6#烷基； R10為氫、CrC6烷基、C2-C6晞基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳基 、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、-C(0)R8、-C(0)0R8、-C(0)NR4R5 ' -N(H)RfC(=NR4)NR4R5 ' -0C(0)NR4R5 ' -0C(0)0R8 ^ -C(=NR4)NR4R5、-NR4R5 或-N(R8)C(〇)R8 ; R11為CrQ烷基； W為CrC3次烷基；及 R，，為-OR7、-0C(0)NR4R5、-0C(0)0R7 或-〇C(〇)R7。 於本發明之第五方面，係提供式（IVa)化合物：

或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物： -16- 20〇301U〇

(Π) b 為 1、2·或 3 ; y為Ο、1或2 ;

Rx係獨立選自氫、鹵素、（VC6烷基、CrQ羥烷基、-CN、-C(0)〇H 、-OCCCOR11、Ci -C6 鹵烷基、-N02、-OH、-OR9、芳基、雜芳 基、雜環基、-NR4R5、-R6NR4R5、，C(0)N(H)R6NR4R5、-S(0)yR1G 、-S020H， 或 b為2，且兩個Rx基團與彼等所結合之苯基一起形成稠合基 團，選自：

其中Ry與匕係獨立選自氫與鹵素，

其中R係選自-CF3、鹵素或氫； R4與R5獨立為氫、CVC3烷基、（：3<7環烷基、-C(0)R9，或R4 與R5和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基； R6為次燒基、次芳基、次雜芳基、C3 -C7次環坑基、次細基 -17· 200301119

(12) 、（:：pC7次環缔基或次炔基； R9為q -c6烷基或q -c6鹵烷基； r10為nh2、cvc6烷基、烷基、芳基、雜芳基或雜環 基；及 R11為（:厂心烷基。 於本發明之第六方面，係提供式（IVa)化合物··

或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物： b為1、2或3 ; y為0、1或2 ;

Rx係獨立選自氫、鹵素、CrC6烷基、（：1<6羥烷基、-CN、-C(0)0H 、-〇C(〇)RU、齒烷基、·Ν〇2、-OH、-OR9、芳基、雜芳 基、雜環基 ' -NR4R5、-R6NR4R5、-C(0)N(H)R6NR4R5、-S(〇)yR1() 、-S〇2 OH ; R4與R5獨立-為氫、CrC6烷基、（：3-(：7環烷基、-C(〇)R9，或R4 與R5和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基； R6為次烷基、次芳基、次雜芳基、C3-C7次環烷基、次烯基 、C3 -C7次環稀基或次炔基； R9為（^-(：6烷基或CVC6i烷基； -18- 2⑽301119 (13) R1 〇為NH2_、Ci -C6烷基、Ci -c6羥烷基、芳基、雜芳基或雜環 基；及

Ru為CrC6烷基。 於本發明之第七方面，係提供一種醫藥組合物，其包含 治療上有效量之式（I)化合物，或其鹽、溶劑合物或生理學 上功能性衍生物，與一或多種藥學上可接受之載劑、稀釋 劑及賦形劑。 於本發明之第八方面，係提供一種在哺乳動物中治療病 症之方法，該病症係藉由不適當CDK活性所媒介，其包括 :對該哺乳動物投予治療上有效量之式（I)化合物或其鹽、 溶劑合物或生理學上功能性衍生物。 於本發明之第九方面，係提供式（I)化合物，或其鹽、溶 劑合物或生理學上功能性衍生物，供使周於治療上。 於本發明之第十方面，係提供式（I)化合物，或其鹽、溶 劑合物或生理學上功能性衍生物，於藥劑製備上之用途， 該藥劑係用於治療藉由不適當CDK活性所媒介之病症。 於本發明之第十一方面，係提供一種醫藥組合物，其包 含治療上有效量之式（I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理學 上功能性衍生物，與一或多種藥學上可接受之載劑、稀釋 劑及賦形劑-，以在接受細胞毒性治療之病患中，預防或降 低上皮細胞毒性之嚴重性。 於本發明之第十二方面，係提供一種在接受細胞毒性治 療之病患中，預防或降低上皮細胞毒性之嚴重性之方法， 其包括對該病患投予治療上有效量之式（I)化合物或其鹽' -19- 2⑽301:19

(14) 溶劑合物_或生理學上功能性衍生物。 於本發明之第十三方面，係提供一種在哺乳動物中治療 癌症之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之式 (I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物。 於本發明之第十四方面，係提供一種在哺乳動物中治療 癌症之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之（i) 式（I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物， 與⑼至少一種其他抗癌治療劑。 發明詳述 於本文中使用之”有效量”一詞，係意謂將引出組織、系 統、動物或人類之生物學或醫學回應之藥物或藥劑之量， 其係為例如被研究人員或臨床家所尋找者。再者，”治療 上有效量π —詞，係意謂任何量，其當與未曾接受此種量 之相應病患比較時，會造成疾病·、病症或副作用之經改善 治療、疾癒、預防或改善，或降低疾病或病症之進展速率 。此術語在其範|S内亦包括有效加強正常生理學功能之量。 於本文中使用之’’低碳’’ 一詞，係指具有一與六個碳間之 基團。 於本文中使用之π烷基” 一詞，係指直鏈或分枝鏈烴，具 有一至十二個碳原子，視情況被取代基取代，取代基選自 包括低碳烷基、低碳函烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫基 、低後燒基次續基、低竣院基讀酿基、酮基、鏡基、視情 況被烷基取代之胺基、羧基、視情況被烷基取代之胺甲醯 基、視情況被烷基取代之羧醯胺、視情況被烷基取代之胺 -20- 2g〇3〇1119

(15) 基磺醯基_、硝基，或低碳鹵烷基，譬如低碳全氟烷基，允 許多重取代程度。於本文中使用之”烷基”之實例包括但不 限於甲基、乙基、丙基、正-丁基、正-戊基、異丁基、異 丙基等。 於本文中使用之"Ci -C3烷基”與nCi -c6烷基”術語，係指如 上文定義之烷基，其個別含有至少1個而至多3或6個碳原 子。可用於本發明之’’Ci -c3烷基π與’’q -C6烷基”之實例，包 括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基及正-丁 基。 於本文中使用之"次烷基”一詞，係指直鏈或分枝鏈二價 烴基，具有一至十個碳原子，視情況被取代取代基，取代 基選自包括低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫基、低碳 烷基次磺基、低碳烷基磺醯基、酮基、羥基、巯基、視情 況被烷基取代之胺基、羧基、視情況被烷基取代之胺甲醯 基、視情況被烷基取代之羧醯胺、視情況被烷基取代之胺 基磺醯基、硝基、氰基、卣素，及低碳函烷基，譬如低碳 全氟烷基，允許多重取代程度。於本文中使用之”次烷基” 之實例，包括但不限於亞甲基、次乙基、正-次丙基、正-次丁基等。 於本文中使用之-C3次烷基”與nCi -c4次烷基”術語，係 指如上文定義之次烷基，其個別含有至少1個而至多3或4 個竣原子。可用於本發明之”Cl -C3次燒基”與”Cl -C4次院基” 之實例，包括但不限於亞甲基、次乙基、正-次丙基、異 次丙基及正-次丁基。 -21 - 20〇3Ql：i〇

於； 至少 基選 烷基 況被 基、 基續 全氟 實例 缔基 於‘ 上文 〇 但不 基。 於 烴基 況被 、低 基、 況被 視情 低疲 本文 (16) 表文 > 使用之π稀基π —詞，係指具有二至十個碳，及 一個碳-碳雙鍵之烴基，視情況被取代基取代，取代 自包括低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫基、低碳 次磺基、低碳烷基磺醯基、酮基、羥基、巯基、視情 烷基取代之胺基、羧基、視情況被烷基取代之胺甲醯 視情況被烷基取代之羧醯胺、視情況被烷基取代之胺 醯基、硝基、氰基、自素，及低碳齒烷基，譬如低碳 烷基，允許多重取代程度。於本文中使用之’f烯基”之 ，包括乙烯基、丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基及異丁 ‘文中使用之nC2-C4烯基”與"C2-C6烯基•’術語，係指如 定義之烯基，個別含有至少2個而至多4或6個硬原子 用於本發明之”C2-C4烯基π與”C2-C6烯基”之實例，包括 限於乙烯基、丙晞基、1- 丁婦基、2- 丁烯基及異丁烯 本文中使用之”次烯基”一詞，係指直鏈或分枝鏈二價 ，具有二至十個後原子及一或多個碟-後雙鍵，視情 取代基取代，取代基選自包括低碳烷基、低碳烷氧基 碳烷基硫基、低碳烷基次磺基、低碳烷基磺醯基、酮 羥基、-巯基、視情況被烷基取代之胺基、羧基、視情 烷基取代之胺甲醯基、視情沉被烷基取代之羧醯胺、 況被燒基取代之胺基續酿基、硝基、见基、鹵素’及 鹵烷基，譬如低碳全氟烷基，允許多重取代程度。於 中使用之”次烯基’’之實例，包括但不限於乙烯-U2-二

-22· 20〇3Ql：i〇

(17) 基、丙缔_-1，3-二基、丁烯-1,2-二基等。 於本文中使用之”C2-C3次烯基’’ 一詞，係指如上文定義之 次缔基，含有至少2個而至多3個碳原子。可用於本發明之 nC2-C3次烯基”之實例，包括但不限於乙烯-1,2-二基、丙烯-1，3-二基等。

於本文中使用之”炔基π —詞，係指具有二至十個碳及至 少一個碳-碳參鍵之烴基，視情況被取代基取代，取代基 選自包括低碳烷基、低碳烷氧基 '低碳烷基硫基、低碳烷 基次磺基、低碳烷基磺醯基、酮基、芳基、羥基、銃基' 視情泥被燒基取代之胺基、叛基、視情況被燒基取代之胺 甲醯基、視情況被烷基取代之羧醯胺、視情況被烷基取代 之胺基磺醯基、硝基、氰基、画素，及低碳自烷基，譬如 低碳全氟烷基，允許多重取代程度。於本文中使用之”炔 基”之實例，包括但不限於乙炔基、丙炔基、1- 丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基及1-己炔基。

於本文中使用之nc2-c4炔基”與nc2-c6炔基’’術語，係指如 上文定義之炔基，個別含有至少2個而至多4或6個碳原子 。可用於本發明之”C2-C4炔基’’與nC2-C6炔基”之實例，包括 但不限於乙炔基、丙炔基、1- 丁炔基、2- 丁炔基、1-戊炔 基及1-己炔-基。 於本文中使用之”次炔基”一詞，係指直鏈或分枝鏈二價 烴基，具有二至十個碟原子及具有一或多個竣-後參鍵， 視情況被取代基取代，取代基選自包括低碳烷基、低碳烷 氧基、低竣燒基硫基、低竣燒基次確基、低碳·燒基橫龜基 -23- 2ΰ〇3011ΐ9

(18) 、酮基'羥基、銃基、視情況被烷基取代之胺基、羧基、 視情況被烷基取代之胺甲醯基、視情況被烷基取代之羧醯 胺、視情況被烷基取代之胺基磺醯基、硝基、氰基、鹵素 ，及低碳i烷基，譬如低碳全氟烷基，允許多重取代程度 。於本文中使用之”次炔基”之實例，包括但不限於乙決-1，2-二基、丙決-1，3-二基等。 於本文中使用之”C2-C6次炔基π —詞，係指如上文定義之 次炔基，含有至少2個而至多6個碳原子。可用於本發明之 nC2-C6次炔基π之實例，包括但不限於乙炔-1，2-二基、丙決-1，3-二基等。 於本文中使用之π鹵素ff或π鹵基π —詞，係指氟基（-F)、氯 基（-C1)、溴基（-Bit)或碘基（-1)。 於本文中使用之"Ct -C6鹵烷基” 一詞，係指直鏈或分枝鏈 烴，含有至少1個而至多6個碳原子，被至少一個鹵素取代 ，鹵素係如本文定義。可用於本發明之分枝狀或直鏈’’Q -C6 鹵烷基”之實例，包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙 基、異丁基及正-丁基，獨立被一或多個函素取代’例如 氟基、氯基、溴基及碘基。 於本文中使用之"q -C6羥烷基’’ 一詞，係指直鏈或分枝鏈 烴，含有至·少1個而至多6個竣原子，被至少一個經基取代 ，羥基係如本文定義。可用於本發明之分枝狀或直鏈f’q -C6 羥烷基”之實例，包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙 基、異丁基及正-丁基，獨立被一或多個羥基取代。 於本文中使用之”環烷基"一詞，係指非芳族環狀烴環， -24- 2ΰ〇301:!9

(19) 具有三至_十二個碳原子，其視情況包含CrC4次烷基連結基 ，其可經過該連結基連接。舉例之π環烷基”包括但不限於 環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 於本文中使用之nC3-C：7環烷基π —詞，係指如上文定義之 環烷基，具有三至七個碳原子，其亦視情況包含Ci -c4次烷 基連結基，其可經過該連結基連接。舉例之nc3 -c7環烷基π 包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 於本文中使用之nc3-c7次環烷基”一詞，係指非芳族脂環 族二價烴基，具有三至七個碳原子，視情況被取代基取代 ，取代基選自包括低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫基 、低碳烷基次磺基、低碳烷基磺醯基、酮基、羥基、巯基 、視情況被烷基取代之胺基、羧基、視情況被烷基取代之 胺甲醯基、視情沉被烷基取代之複醯胺、視情況被烷基取 代之胺基續醯基、硝基、氰基、函素，低後函燒基，.譬如 低碳全氟烷基，允許多重取代程度。於本文中使用之”次 環烷基”之實例，包括但不限於環丙基二基、環丙基 二基、環丁基-1，2-二基、環戊基-1，3-二基、環己基-1,4-二基、 環庚基-1，4-二基或環辛基二基等。 於本文中使用之”C3-C7環晞基” 一詞，係指非芳族環狀烴 環，具有三、至七個硬原子及一或多個後-竣雙鍵’其視情 況包含Ci -c4次烷基連結基，其可經過該連結基連接。舉例 之"c3 -c7環晞基”包括但不限於環丁烯基、環戊烯基、環己 烯基及環庚烯基。 於本文中使用之’’c3 -c7次環晞基” 一詞，係指非芳族脂環 -25-

200301113 (20) 族二價黾基，具有三至七個碳原子及一或多個碳β碳雙鍵 ,視情況被取代基取代，取代基選自包括低碳烷基、低碳 烷氧基、低碳烷基硫基、低碳烷基次磺基、低碳烷基磺醯 基、酮基、羥基、巯基、視情況被烷基取代之胺基、羧基 、視情況被烷基取代之胺甲醯基、視情沉被燒基取代之幾 醯胺、視情況被烷基取代之胺基磺醯基、硝基、氨基、卣 素，低碳函烷基，譬如低碳全氟烷基，允許多重取代程度 。於本文中使用之"次環缔基"之實例，包括但个限於4;-環 戊蹄-1,3-二基、3,4-環己烯二基等。 於本文中使用之”雜環族” 一詞或”雜環基，一凋，係指二 至十二-員雜環族、非芳族環，為不飽和或具有一或多個 不飽和度，含有一或多個雜原子取代，選自S、SO、S0.2、 〇或N，該環係視情沉被取代基取代，取代基選自包括低 後燒基、低竣虎氧基、低竣燒基硫基、低後燒基次續基' 低後燒基橫醯基、酮基、經基、鏡基、視情況被虎基取代 之胺基、羧基、視情沉被烷基取代之胺甲醯基、視情況被 烷基取代之羧醯胺、視情況被烷基取代之胺基磺醯基、硝 基、氰基、齒素，或低碳卣烷基，譬如低碳全氟烷基，允 許多重取代程度。此種環可視情況稠合至一或多個另一種 ”雜環族”環·、環烷基環或芳基環。π雜環族”之實例包括但 不限於四氫吱喃基、旅喃基、1,4-二氧陸圜基、ι，3-二氧陸 圜基、1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧陸圜 烯-6-基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、六氫吡畊基、4-甲基小 六氫吡畊基、2-四氫吡咯酮、嗎福啉基、4-嗎福啉基丙基 -26- 200301110

沉 選 低 硫 況 胺 代 §& ， 基 環 情 基 酮 情 Λ si 硝 (21) 四氫气代蟓喊基、四氮藏苯基等° 吟本文中使用之"芳基"一詞，係指視情沉經取代（苯環 或指視情沉經取代之苯環系統，經稠合至一或多個視情 經取代之苳環，以形成例如蒽、菲或莕環系統。舉例足 用取代基包括低碳烷基、低碳烷氧基、低碳函烷氧基、 碳烷基硫基、低碳烷基次磺基、低碳烷基磺醯基、芳基 基、雜環基磺醯基、磺酸基、酮基、羥基、巯基、視情 被烷基或酿基取代之胺基、羧基、視情況被烷基取代之 甲酿基、視情況被烷基取代之羧醯胺、視情況被抗基2 之胺基磺醯基、Si基、芳醯基、雜芳醯基、醯氧基、： 芦氣基、雜芳醯基氧基、，貌氧羰基、硝基、氰基、函： 基，譬如低碳全㈣基，雜環基、#芳基或1 低碳齒烷磬 眼於苯基 ，允許多重取代程度。，，芳基"之實例包括但不 、 2-二、卜菩基、聯苯基以及其經取代之衍生物或指苯 令本文中使用之”次芳基"-，’係指苯環二基二環，視 系統二S ’經稠合至-或多個視情況經取代’：竣坡氧 況被取代基取代’取代基選自包括低=二#酿基、 、低碳烷基硫基、低碳烷基次磺基 ％基、視 基、羥基、銥基、視情況被烷基取代之胺基，羧醯胺 …基取代之胺甲酷基、視情況被炫基：代：、雜芳 規情況被烷基取代之胺基磺醯基、醯基、才醯：A基、 基、醯氧基、芳醯基氧基、雜芳醯基軋基、&軋基，雜 基、氰基、鹵素’低碳鹵烷基’ #如低炎王氟:栝但 基及芳[允許多重取代程度。，，次芳基”之實Ά -27- 2ΰ〇301：ι〇

(22) 不限於革^-1，4-二基、奈-1，8-二基、惹-1，4-二基等。 於本文中使用之”芳烷基’’ 一詞，係指如本文中定義之芳 基或雜芳基，經過低碳次烷基連結基連接，其中低碳次烷 基係如本文定義。”芳烷基”之實例包括但不限於苄基、苯 基丙基、2-吡啶基甲基、3-異呤唑基甲基、5-甲基-3-異哼唑 基甲基及2-咪唑基乙基。 於本文中使用之π雜芳基π —詞，係指單環狀五至七員芳 族環，或指經稠合之雙環狀芳族環系統，包含兩個此種單 環狀五至七員芳族環。此等雜芳基環含有一或多個氮 '硫 及/或氧雜原子，其中Ν-氧化物，及硫氧化物與二氧化物 ，係為允許之雜原子取代，且可視情況被至高三個成員取 代，選自包括低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫基、低 碳烷基次磺基、低碳烷基磺醯基、酮基、羥基、巯基、視 情況被烷基取代之胺基 '羧基、視情沉被烷基取代之胺甲 醯基、視情況被烷基取代之羧醯胺、視情況被烷基取代之· 胺基績基、醯基、芳酿基、雜芳酿基、Si氧基、芳酿基 氧基、雜芳醯基氧基、烷氧羰基、硝碁、氰基、自素，低 碳函烷基，譬如低碳全氟烷基，雜芳基或芳基，允許多重 取代程度。於本文中使用之”雜芳基”之實例，包括呋喃基 '硫苯基、1比咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、 噻唑基、哼唑基、異呤唑基、哼二唑基、噻二唑基、異4 峻基、说淀基、塔呼基、说井基、卷症基、1^ σ林基、異口奎 啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并哼唑基、苯并苯硫 基、啕哚基、糾唑基及其經取代之變型。 -28- 2⑽ 301:13 (23) 於本文_中使用之π次雜芳基” 一詞，係指五至七員芳族環 二基，或指多環狀雜環芳族環二基，含有一或多個氮、氧 或硫雜原子，其中Ν-氧化物，及硫單氧化物與硫二氧化物 係為允許之雜芳族取代，視情況被取代基取代，取代基選 自包括：低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫基、低碳烷 基次續基、低碳淀基續醯基、酮基、#1基、銃基、視情況 被烷基取代之胺基、羧基、視情沉被烷基取代之胺甲醯基 、視情況被烷基取代之羧醯胺、視情沉被烷基取代之胺基 磺醯基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、醯氧基、芳醯基氧基 、雜芳醯基氧基、烷氧羰基、硝基、氰基、鹵素，低碳鹵 烷基，譬如低碳全氟烷基，雜芳基或芳基，允許多重取代 程度。對多環狀芳族環系統二基而言，一或多個環可含有 一或多個雜原子。於本文中使用之”次雜芳基”之實例為呋 喃-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、1，3,4-嘮二唑-2,5-二基、1，3,4-塞二 唑-2,5-二基、1，3-噻唑-2,4-二基、1，3-噻唑-2,5-二基、吡啶-2,4-二 基、吡啶-2,3-二基、说啶-2,5-二基、嘧啶-2,4-二基、喹啉-2,3-二基等。 於本文中使用之”羥基π —詞，係指基團-ΟΗ。 於本文中使用之”烷氧基’’ 一詞，係指基團Ra〇-，其中Ra 為如上文定·義之烷基，而nCi -C3烷氧基”與-C6烷氧基”術 語，係指基團RaO-，其中Ra為個別如上文定義之CrC3烷基 或（VC6烷基。 於本文中使用之π鹵烷氧基ff 一詞，係指基團Ra〇-，其中Ra 為如上文定義之鹵烷基，而"CrC3鹵烷氧基”與"Ci -C6鹵烷氧 -29- 2^0301119

(24) 基”術語，係指基團Ra〇-，其中Ra為個別如上文定義之Cl -C3 鹵烷基或CrC6鹵烷基。 於本文中使用之”芳烷氧基”一詞，係指基團RbRa〇，其 中Ra為次烷基，且Rb為芳基，兩著皆如上文定義。 於本文中使用之π烷基硫基f’一詞，係指基團RaS-，其中Ra 為如上文定義之燒基。 於本文中使用之’’芳基硫基” 一詞，係指基團RaS-，其中Ra 為如上文定義之芳基。 於本文中使用之”烷基次磺基” 一詞，係指基團RaS(0)-， 其中心為如上文定義之烷基。 於本文中使用之π烷基磺醯基π —詞，係指基團RaS(〇)2-， 其中Rag如上文定義之烷基。 於本文中使用之”雜環基磺醯基π —詞，係指基團RaS(0)2-，其中Ra為如上文定義之雜環基。 於本文中使用之π酮基”一詞，係指基團=0。 於本文中使用之π巯基”一詞，係指基團-SH。 於本文中使用之π羧基π —詞，係指基團-COOH。 於本文中使用之”氰基π —詞，係指基團-CN。 於本文中使用之’’氰基烷基” 一詞，係指基團-RaCN，其中 Ra為如上文-定義之q -C6次烷基。可用於本發明之舉例之” 氰基烷基”包括但不限於氰基甲基、氰基乙基及氰基丙基。 於本文中使用之”硝基’’ 一詞，係指基團-N〇2。 於本文中使用之”疊氮基’’ 一詞，係指基團-N3。 於本文中使用之”胺基磺醯基π —詞，係指基團-S02NH2。 20〇301：i〇 (25) 於本文_t使用之”胺甲醯基”一詞，係指基團-〇C(〇)NHRa， 其中Ra為氫或如本文定義之烷基。 於本文中使用之”羧醯胺f’一詞，係指基團-C(0)NH2。 於本文中使用之”硫基π —詞，係指基團-S-。 於本文中使用之π次磺基”一詞，係指基團-S(0)-。 於本文中使用之f’磺醯基π —詞，係指基團-S(0)2-或-S02 -。 於本文中使用之π磺酸基π —詞，係指基團-S(0)20H。 於本文中使用之π醯基”一詞，係指基團RaC(〇)-，其中Ra 為如本文定義之烷基、環烷基或雜環基。 於本文中使用之”芳醯基π —詞，係指基團RaC(0)·，其中Ra 為如本文定義之芳基。 於本文中使用之π雜芳醯基” 一詞，係指基團RaC(〇)-，其 中Ra為如本文定義之雜芳基。 於本文中使用之"烷氧羰基’’ 一詞，係指基團Ra〇C(〇)_ ’其 中Ra為如本文定義之使基。 於本文中使用之”醯氧基π —詞，係指基團RaC(〇)〇- ’其中 Ra為如本文定義之烷基、環烷基或雜環基。 於本文中使用之”芳醯基氧基” 一詞，係指基團RaC(〇)〇-， 其中1^為如本文定義之芳基。 於本文中妓用之”雜芳醯基氧基” 一詞，係指基團RaC(〇)〇-，其中Ra為如本文定義之雜芳基。 於本文中使用之”視情況"一詞，係意謂隨後所述之事件 可以或可以不發生，且包括會發生之事件及不會發生之事 件。 -31 - 200301110 (26) 於本文_中使用之"生理學上功能性衍生物” 一詞，係指本 發明化合物之任何藥學上可接受之衍生物，例如i旨或酿胺 ，其在對哺乳動物投藥時能夠提供（直接或間接）本發明化 合物或其活性新陳代謝產物。此種衍生物係為熟諳此藝者 所明瞭的，無需過度實驗，且參考Burger氏醫藥化學與藥物 發現，第5版，第1卷：原理與實務之陳述内容，其陳述生理 學上功能性衍生物之範圍，係併於本文供參考。 於本文中使用之”溶劑合物” 一詞，係指藉由溶質（在本 發明中為式⑴、（Π)、（III)、（IV)或（IVa)化合物，或其鹽或生 理學上功能性衍生物）與溶劑所形成可變化學計量之複合 物。為達成本發明目的之此種溶劑，不會干擾溶質之生物 學活性。適當溶劑之實例包括但不限於水 '甲醇、乙醇及 醋酸。所使用之溶劑較佳為藥學上可接受之溶劑。適當藥 學上可接受溶劑之實例包括水、乙醇及醋酸。所使用之溶 劑最佳為水。 式（I)、（II)、（III)、（IV)或（IVa)化合物具有以超過一種形式 結晶之能力，此為一種被稱為多晶型現象之特性，且應明 瞭的是，此種多晶形式（"多晶型物”）係在式（I)、（II)、（III)、（IV) 及（lVa)之範圍内。多晶型現象通常可發生以作為對溫度或 壓力或兩者-之變化之回應，且亦可由於結晶過程上之變異 而造成。多晶型物可藉由此項技藝中已知之各種物理特徵 加以區別，譬如X-射線繞射圖樣、溶解度及熔點。 於本文中使用之’’經取代π —詞，係指以所指稱之一或多 個取代基取代，允許多重取代程度，除非另有述及。 -32- 20〇301：ι〇

(27) 某些本文中所述之化合物可含有一或多個對掌性原子， 或另外能夠以兩種對掌異構物存在。因此，本發明化合物 可包括對掌異構物之混合物，以及經純化之對掌異構物或 對掌異構上富含之混合物。亦包含在本發明之範圍内者， 係為以上文式（I)、（II)、（III)、（IV)及（IVa)表示之化合物之個 別異構物，以及其任何全部或部份達成平衡之混合物。本 發明亦涵蓋以上文化學式表示之化合物之個別異構物，作 成與其中一或多個對掌中心係被逆轉之異構物之混合物。 應明暸的是，下述具體實施例係指如上文定義之式（I)、 式（II)、式（III)、式（IV)及式（IVa)範圍内之化合物，除非特別 受到各化學式之定義所限制，或特別以其他方式受到限制 。亦應明瞭的是，本文中所述之本發明具體實施例，包括 用途與組合物，雖然典型上係以式（I)為觀點加以描述，但 亦可適用於式（II)、式（III)、式（IV)及式（IVa)化合物。 亦應明瞭的是，所敘述之π芳基”、”雜芳基’’或”雜環基’’ ，可如上文個別在”芳基”雜芳基”及"雜環基π之定義中 所指出者，視情況被取代。再者，此種”芳基π、”雜芳基π 及π雜環基”可在明確指示時，被該定義中所敘述者以外之 其他基團取代。 於一項具禮實施例中，D為Ν。於另一項具體實施例中 ，D 為 CH。 於一項具體實施例中，R1為氫或q -C6烷基。於一項較佳 具體實施例中，R1為氫。於另一項具體實施例中，R1為q -C6烷基，較佳為甲基、乙基或正-丁基。 2〇。30]丄19 (28) 於一項_具體實施例中，R2為氫、（：厂(：6烯基、雜環基、芳 基、雜芳基、-OR8、SCCOyR10及-NR4R5。於一項較佳具體實 施例中，R2為氫、雜環基、芳基、雜芳基或-OR8。於一項 更佳具體實施例中，R2為氫。於另一項具體實施例中，R2 為-OR8，其中R8為氫·、甲基及異丙基。 於一項替代具體實施例中，R2為雜環基，較佳為嗎福啉 基或四氫吡咯基；芳基，較佳為苯基；或雜芳基，較佳為 。比咬基或。塞岭基β 於一項具體實施例中，Q為N(R8)，ρ為1，且Q1為Ci-C6烷 基、03-(：7環浣基、（VC6鹵烷基或芳基。於一項較佳具體實 施例中，Q為N(R8)，p為1，且Q1為C3-C7環烷基。於一項更 佳具體實施例中，Q為N(R8)，p為1，且Q1為環丙基。 於另一項具體實施例中，Q為N(R8)，p為1，且Q1為芳基 。於一項較佳具體實施例中，Q為N(R8)，p為1，且Q1為苯 基，或被至少一個（VC6烷基、鹵素、氰基、羧基、CrC6鹵 烷基、q -C6烷氧基、硝基、雜芳基或雜環基取代之苯基。 於一項具體實施例中，Q為S(0)y，p為1，y為〇，且Q1為q -C6 烷基，較佳為甲基。於另一項具體實施例中，Q為〇，p為 1，且Q1為Ci -C6烷基，較佳為異丙基。 於一項具體實施例中，式（I)化合物為式（Π)化合物：

-34- 2⑽301:19 (29) 或其鹽、_溶劑合 於一項具體實 或生理學上功能性衍生物。 例中，式（I)化合物為式（III)化合物：

或其鹽、溶劑合 於另一項具體 (R2)a N(H)Ql (III) 或生理學上功能性衍生物。 施例中，式（I)化合物為式（IV)化合物： 或其鐵、溶劑合: 2或3，且Rx為氫 C(〇)〇H、-OC(〇)Rm 雜芳基、雜環基、 或-S02〇H ;較佳 基、CkG羥烷基 ;更佳情況是， N〇2 ;或者，b為

NJ

、鹵素、CrC6烷基、CrC6羥烷基、-CN、-、CrC6 i 烷基、-N02、-OH、-OR9、芳基、 -NR4R5 > -R6NR4R5 ' -C(0)N(H)R6NR4R5 ' -S(0)yRl° 膏況是，b為1或2，且Rx為鹵素、-C6烷 、-CN、CVC6鹵烷基、-N02、雜環基或-NR4R5 b 為 1，且 Rx 為-CH3、-CH2 CH3、-CF3、-CN 或-2，且兩個Rx基團與彼等所結合之苯基一 -35- 20〇301：i〇

(30) 起形成稠_合基團，選自：

其中R係選自-CF3、鹵素或氫。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物為式（rva)化合物：

或其鹽 '溶劑合物或生理學上功能性衍生物，其中b為1、 2或3，且Rx為氫、鹵素、CrQ烷基、（:厂心羥烷基、-CN、-C(0)〇H、-〇C(0)Ru、CrC6 自烷基、-N02 ' -OH、-OR9、芳基、 雜芳基、雜環基、-NR4R5、-R6NR4R5、-C(0)N(H)R6NR4R5、-S(0)yR1() -36- 200301119 (31) 或-S〇2 OH_;較佳情況是，b為1或2，且Rx為鹵素、CrC6烷 基、CrCJI烷基、-CN、CrQ鹵烷基、-N〇2、雜環基或-NR4R5 ;更佳情況是，b 為 1，且 Rx 為-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN 或-N〇2 ;或者，b為2，且兩個Rx基團與彼等所結合之苯基一 起形成稠合基團，選自：

其中R係選自-CF3、鹵素或氫； 於另一項具體實施例中，式（I)化合物為式（IVa)化合物：

-37- 200301119 (32) 或其鹽、_溶劑合物或生理學上功能性衍生物，其中b為i、 2或3; y為0、1或2;且Rx係獨立選自氫、鹵素、Ci々烷基 、CrCJi 烷基、-CN、<(〇)〇h、-OQCOR11、CrC6 卣烷基、-n〇2 、-OH、-OR基、雜芳基、雜環基、-NR4 R5、_r6 、 -C(0)N(H)R6NR4R5、-S(0)yRi〇、-S〇2〇h ;較佳情況是，b 為 i 或 2 ，且Rx係獨立選自氫、_素、Cl-C6烷基、-CN、-c(〇)〇H、& A 鹵烷基、-N02、-OH、-〇R9 ;更佳情況是，b為i或2，且rX 係獨立選自氫、鹵素、，CN、-Cl-C6鹵烷基或小^ ;最佳情 況是，b為1，且Rx係選自-F、-CH3、-CN、-Cf3或-N〇广 本發明化合物之特殊實例包括下列： N-環丙基-4-吡唑并[l，5-b]嗒呼各基-2^密啶胺； N-環丙基-N-甲基-4-吡唑并[1，5七]嗒畊-3-基-2-嘧啶胺； 4-吡唑并[1，5七]嗒畊-3H(2,2,2-三氟乙基）-2-嘧啶胺； N-苯基-4-吡唑并[l，5-b]嗒畊：基-2-嘧啶胺； N-(4-氯苯基）-4-?比嗅并[l，5-b]〃荅呼-3-基-2-®·密症胺； N-(4-氟苯基比吐并[l，5-b]塔呼-3-基-2^密咬胺； 3- [(4_吡唑并[l，5-b]嗒畊各基-2-嘧啶基）胺基]苯甲腈； 4- [(4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶基）胺基]苯甲酸； 4-口比峻并[l，5-b]塔畊-3-基-N-〇(三氟甲基）苯基]-2-嘧淀胺； N-(3-硝基苯基）-4-吡唑并[l，5-b]塔畊·3-基-2-嘧啶胺； Ν-(2-氯苯基）-4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶胺； N-(4-甲氧苯基）-4^比嗅并[1，5七>荅σ井-3-基-2-喊淀胺； 4-吡唑并[l，5-b]嗒啡-3-基-Ν-(3,4,5-三甲氧基苯基>2-嘧啶胺； N-[3-(l，3』号唑-5-基）苯基]-4-吡唑并[l，5-b]塔畊-3-基-2-嘧啶胺； 0301110

(33) N-(4-吡唑纤[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶基）-1Η-苯并咪唑-6-胺； N-(4-吡唑并[l，5-b]嗒畊；基-2-嘧啶基）-1，3-苯并呤唑-2-胺； N-(6-氯基-1H-苯并咪唑-2-基）-N-(4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶 基）胺 ; N-(4-氯芊基）-4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶胺； Ν^,Ν1-二甲基-N3-(4-吡唑并[l，5-b]嗒啩-3-基-2-嘧啶基）-1，3-丙烷二 胺甲烷磺酸鹽； N-[3-(4-嗎福啉基）丙基]-4-吡唑并[l，5-b]嗒啩-3-基-2-嘧啶胺； N-〇(4-甲基小六氫吡畊基）丙基]-4-吡唑并[l，5-b]嗒啩-3-基-2-嘧 啶胺； μ{3-[(4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶基）胺基]丙基}-2-四氫吡咯 酮； N-〇氯基-4-(4-甲基小六氫吡啩基）苯基]-4-吡唑并[l，5-b]嗒畊各 基-2-^淀胺， N-[4-(4-甲基小六氫吡啩基）苯基H-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧 啶胺； N-[3-甲基4(4-甲基小六氫吡畊基）苯基H-吡唑并[l，5-b]嗒畊各 基-2-喊淀胺； N-[4-(4-甲基小六氫吡啩基）各(三氟甲基）苯基]-4-吡唑并[l，5-b]嗒 呼-3-基-2-喊症胺， N-[3-氯基-4-(4-嗎福啉基）苯基]斗吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶 胺； N-{4-[(二乙胺基）甲基]苯基M-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶胺； N-[2-(二乙胺基）乙基]-4-[(4-吡唑并[l，5-b]嗒畊各基-2-嘧啶基）胺基] •39- 2ΰ〇301：ΐ〇 (34) 苯甲醯胺_; Ν-環丙基-4-(2-甲基吡唑并[l，5-b]嗒呼-3-基）-2-嘧啶胺； N-環丙基-4-(2-乙基吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基）-2-嘧啶胺； 4-(2-丁基吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基）環丙基-2-嘧啶胺； N-[4-(4-甲基小六氫吡畊基）苯基]-4-(2-甲基说唑并[1，5七]嗒畊士 基）-2-喊淀胺， 4-(2-乙基吡唑并[l，5-b]嗒畊各基）-N-[4-(4-甲基-1-六氫吡畊基）苯 基]-2-嘧啶胺； 4-(2-丁基吡唑并[l，5-b]嗒畊：基）-N-[4-(4-甲基-1-六氫吡畊基）苯 基]-2-嘧啶胺； N-環丙基-4-(6-甲氧基吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基）-2-嘧啶胺； 4-(6-甲氧基吡唑并[l，5-b]嗒呼各基）-N-[4-(4-甲基+六氫吡畊基） 笨基]-2-σ密症胺； 3-[2-(環丙胺基）-4-嘧啶基]吡唑并[l，5-b]嗒畊-6-醇； N-環丙基-4-(6-異丙氧基吡唑并[l，5-b]嗒啩-3-基）-2-嘧啶胺； N-[4-(6-異丙氧基11比吐并[l，5-b卜荅呼-3-基）-2-°密淀基]-Ν-[4·(4-甲基-1-六氫吡畊基）苯基]胺； 3- 〇(環丙胺基）斗嘧啶基]吡唑并[l，5-b]嗒啩-6-基三氟甲烷磺酸 鹽； 4- [6-(2-氯苯基）吡唑并[l，5-b]嗒畊-3,基]-N-環丙基冬嘧啶胺； N-環丙基-4-[6-(2-嚎吩基）批唑并[l，5-b]嗒啩-3-基]-2-嘧啶胺； N-環丙基-4-[6-(4-氟苯基 >比唑并[l，5-b]嗒畊-3-基]-2-嘧啶胺； N-環丙基-4-(6-乙晞基吡唑并[l，5-b]嗒畊各基）-2-嘧啶胺； N-環丙基-4-[6-(4-嗎福啉基）吨唑并[1，5七]嗒畊-3-基]-2-嘧啶胺； -40- 200301:13 (35) N-環戊基少[2-(環丙胺基）·4·嘧啶基风唑并[丨，5七]嗒α井各胺； Ν-環丙基·4-[6-(1-四氫吡咯基风唑并[丨^七]嗒啩各基]1嘧啶胺； N-環丙基-4-[6-(2-氟基-4-吡啶基风唑并[i，5-b]嗒呼-3-基]-2-嘧啶 胺， N-環丙基斗[6-(苯基硫基）批唑并[l，5-b]嗒畊-3-基]-2-喃啶胺； 4-[6-(4-氟苯基）吡唑并[1，5七]嗒，井-3-基]-N-(4-甲氧苯基）-2-嘧淀胺； 4-[6-(4-氟苯基）吡唑并[i，5-b]嗒畊-3-基]-N-[4-(4-甲基-1-六氫吡呼基） 苯基]-2-喊啶胺； N1，!^1-一甲基-N4-{4-[6-(4-嗎福淋基）p比嗅并[i，5-b]〃答呼各基]-2-β密 症基}-1，4-苯二胺； Η二甲胺基）-3-[4-({4-[6-(4-嗎福淋基风峻并[i，5-b]塔3井-3-基]二。密 啶基}胺基）苯氧基]-2-丙醇； N-(l，3-苯并二氧伍圜烯-5-基）斗吡唑并[l，5-b]嗒畊-3H卷咬胺· ^(2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜缔-6-基）·4-α比唆并[1，5七]塔α井基2 °*密咬胺； Ν-〇甲氧基-5-(三氟甲基）苯基Η-吡唑并[1，5-吵荅啩j基：續淀 胺； 4-[(4-吡唑并[l，5-b]嗒啩-3-基-2-嘧啶基）胺基]苯甲腈； N-(4-硝基苯基）-扣比咬并[1，5七]塔_ -3-基-2-σ密淀胺； Ν-(3-甲氧笨基）斗吡唑并[l，5-b]塔畊-3-基-2-嘧啶胺； N-(3,5-二甲基苯基）斗吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶胺； N-(4-胺基績酿基苯基）-4^比嗅并[l，5-b]塔％ -3-基-2-σ*密淀胺；& Ν-(4-甲磺醯基苯基）斗吡唑并[l，5-b]嗒畊冰基-2-嘧啶胺； 或其鹽、溶劑合物及生理學上功能性衍生物。 -41 - 3 6)

例 實 他 其 之 物 合 化 明 發 本 之 備 製 例 實 與 式 圖 文表 下於 據一給？ 根描 可係 中 表

(IV

# A D E J 62 -Ch -Η -H -H 63 -SO2NH2 -Η -H -H 64 -Η -Η -CF3 -H 65 -Η -F -H -H 66 -Η -CH3 -H -H 67 -Η -CH3. -N(H)C(0)CH3 -H 68 -Η -CH2CH3 -H -H 69 -Η -CH(CH3)CH3 -H -H 70 -Η -C(CH3)3 -H -H 71 -Η -C(0)0H -H 72 -Η -CH(0H)CH3 -H -H 73 -Η -S(0)2NH2 -H -H -42- 200301119 (37)

74 ' -Η -S(0)2CH2CH2〇H -Η -Η 75 -Η -S(0)2〇H -Cl -Η 76 -Η -OCF3 -Η -Η 77 -Η -OCF2CF2H -Η -Η 78 -Η -N(CH3)2 -Η -Η 79 -α -Η -S(0)2CH3 -Η 80 -F -Ν〇2 -Η -Η 81 -Η -Ν〇2 -F -Η 82 -Η -Ν〇2 -0Η -Η 83 -Η -Ν〇2 -C ⑼ ΟΗ -Η - 84 -Η -Ν〇2 -S(0)2〇H -Η 85 -Η -Ν〇2 -CF3 -Η 86 -Η -Ν〇2 -Η -0CH3 87 -Η -Ν〇2 -Η -C(0)0H 88 -Η -Ν〇2 · -Η -Η 89 -Η -CN -CH3 -Η 90 -Η -CN -CI -Η 91 -Η -CN -F -Η 92 -Η -CN -Η 93 -Η -CN -Η 94 -Η -CN -OH -Η 95 -Η -CN -Η -CF3 96 -Η -CN -Η 97 -Η -CF3 -F -Η 98 -Η -CF3 -ΝΟ2 -Η 99 -Η -Ch -CN -Η TOO -Η -CF3 -OCH3 -Η 101 -Η -CF3 -CH3 -Η 102 -Η -Ch -OH -Η -43- 200301110

(38) 103 _ -H -CFa -H -F 104 -H -CF3 -H -C(0)0H 105 -H -CF3 -H »N〇2 106 -H -Ch -H -OH 107 -H -Ch -H -0C(0)CH3 108 -CI -CF3 -H -H 109 -CH3 — -CF3 -H -H 110 -H -CF3 X〕 -H 111 -H -C(0)0H -H 112 -H .¾ 丫 -H X〕 典型上，本發明之鹽為藥學上可接受之鹽。被涵蓋在” 藥學上可接受之鹽”一詞内之鹽，係指本發明化合物之無 毒性鹽。本發明化合物之鹽可包括衍生自式（I)化合物中取 代基上之氮之酸加成鹽。代表性鹽類包括下列鹽：醋酸鹽 、苯橫酸鹽、苯甲酸鹽、酸性碳酸鹽、酸性硫酸鹽、酸性 酒石酸鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣·乙底酸鹽、樟腦磺酸鹽、

碳酸鹽、氯化物、可拉五蘭酸鹽（clavulanate)、檸檬酸鹽、二 鹽酸鹽、乙底酸鹽、乙烷二續酸鹽、月桂基硫酸丙酸鹽、 乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、 麩胺酸鹽、-乙醇醯胺基苯砷酸鹽、己基間苯二酸鹽、海巴 胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基莕甲酸鹽、碘化物、羥乙磺 酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順 丁晞二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基溴化物、甲 基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、單鉀順丁烯二酸鹽、黏酸鹽、莕 % 0301110

(39) 磺酸鹽、_硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺、草酸鹽、雙羥莕酸鹽 (雙甲酸鹽）、综摘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二$粦酸鹽 、多半乳糖醛酸鹽、鉀、柳酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、次醋酸 鹽、琥始酸鹽、霖酸鹽、酒石酸鹽、提歐可酸鹽（teoclate)、 甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、三甲基銨及戊酸鹽。其他不為 藥學上可接受之鹽，可用於製備本發明化合物，且其係構 成本發明之另一方面。 雖然對於治療上使用而言，治療上有效量之式（I)化合物 ，以及其鹽、溶劑合物及生理學上功能性衍生物，能夠以 原始化學品投藥，但其可以醫藥组合物呈現活性成份。因 此，本發明進一步提供醫藥組合物，其包含治療上有效量 之式（I)化合物，與其鹽、溶劑合物及生理學上功能性衍生 物，以及一或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑 。式（I)化合物與其鹽、溶劑合物及生理學上功能性衍生物 均如上述。載劑、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的，其意 義是可與此配方之其他成份相容，且不會有害於其接受者 。根據本發明之另一方面，亦提供一種製備醫藥配方之方 法，其包括將式（I)化合物或其鹽、溶劑合物及生理學上功 能性衍生物與一或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦 形劑混合。- 醫藥配方可以單位劑量形式呈現，每單位劑量含有預定 量之活性成份。此種單位可含有例如0.5毫克至1克，較佳 為1毫克至700毫克式（I)化合物，依被治療之症狀、投藥途 徑及病患之年齡、體重及症狀而定。較佳單位劑量配方係 -45- 200301119

(40) 為含有如前文敘述之日服劑量或亞劑量者，或活性成份之 適當部份。再者，此種醫藥配方可藉製藥學技藝上所習知 之任何方法製成。 醫藥配方可適合藉任何適當途徑投藥，例如藉由口腔（ 包括面頰或舌下）、直腸、鼻、局部（包括面頰、舌下或經 皮）、陰道或非經腸（包括皮下、肌内、靜脈内或皮内）途 徑。此種配方可藉製藥學技藝上已知之任何方法製成，例 如經由使活性成份與載劑或賦形劑產生結合。 適合口服投藥之醫藥配方，可呈現為不連續單位，譬如 膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中之溶液 或懸浮液；可食用泡沫物或起泡奶油；或油在水中型液體 乳化液或水在油中型液體乳化液。 例如，對於呈片劑或膠囊形式之口服投藥而言，可將活 性藥物成份，與口服、無毒性藥學上可接受之惰性載劑合 併，譬如乙醇、甘油、水等。粉末係經由將化合物粉碎成 適當微細大小，並與經類似方式粉碎之醫藥載劑混合而製 成，該載劑譬如可食用之碳水化合物，例如澱粉或甘露醇 。矯味、防腐、分散及著色劑，亦可存在。 膠囊係經由製備如前述之粉末混合物，並裝填已形成之 明膠外殼而·製成。於裝填操作之前，可將助流劑與潤滑劑 ，譬如膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體 聚乙二醇，添加至粉末混合物中。亦可添加崩解或促溶劑 ，譬如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以在膠囊被攝食時改良藥 劑之利用性。 -46- 20〇301：i〇 (41) 再者、當想要或必要時，亦可將適當黏合劑、潤滑劑、 崩解劑及著色劑摻入混合物中。適當黏合劑包括澱粉、明 膠，天然糖類，譬如葡萄糖或/5-乳糖，玉米增甜劑，天然 與合成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉、羧 甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。在此等劑量形式中使周 之潤滑劑，包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉 、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑係包括但不限於澱粉、甲基 纖維素、瓊脂、膨土、三仙膠等。片劑係以例如下述方式 調配而成，製備粉末混合物，粒化或結塊，添加潤滑劑與 崩解劑，並壓製成片劑。粉末混合物係經由將已經適當粉 碎之化合物，與如前述之稀釋劑或鹼，及視情況與黏合劑 ，譬如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基四氫吡 洛酮，溶解阻滞劑譬如石堪，吸收加速劑譬如四級鹽，及 /或吸收劑譬如膨土、高嶺土或磷酸二鈣，混合而製成。 粉末混合物可經由以黏合劑潤濕，譬如糖漿、澱粉糊、阿 拉伯膠黏液，或纖維素或聚合物質之溶液，並強制經過濾 網而被粒化。作為粒化之一種替代方式，可使粉末混合物 流經製片劑機，而其結果是不完全形成之結塊被破碎成顆 粒。可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦油，使顆粒 潤滑，以防止黏附至片劑形成模。然後，將已潤滑之混合 物壓縮成片劑。亦可將本發明化合物與自由流動惰性載劑 合併，並直接壓縮成片劑，而無需進行經過粒化或結塊步 騾。可提供透明或不透明保護塗層，其包括蟲膠密封塗層 、糖或聚合物質塗層及蠟之光亮塗層。可添加染料至此等 -47- 20〇301：i〇

(42) 塗層中、以區別不同單位劑量。 可將口服流體，譬如溶液、糖漿及酏劑，製成劑量單位 形式，以致使一特定量含有預定量之化合物。糖漿可經由 使化合物溶於經適當矯味之水溶液中製成，而酏劑係經由 利用無毒性醇性媒劑製成。懸浮液可經由使化合物分散於 無毒性媒劑中調配而成。亦可添加增溶劑與乳化劑，譬如 乙氧基化之異硬脂基醇類與聚氧化乙烯花楸醇醚類，防腐 劑，矯味添加劑，譬如薄荷油或天然增甜劑或糖精，或其 他人造增甜劑等。 在適當情沉下，供口服投藥用之劑量單位配方可經微包 膠。亦可將此配方製成延長或持續釋出，例如經由塗覆或 包埋微粒子物質於聚合體、蠟或其類似物中。 式（I)化合物與其鹽、溶劑合物及生理學上功能性衍生物 ，亦可以微脂粒傳輸系統之形式投藥，譬如小單層狀泡囊 、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒可製自多種磷脂， 譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼3 式（I)化合物與其鹽、溶劑合物及生理學上功能性衍生物 ，亦可利用單株抗體，作為化合物分子所結合之個別載劑 ，進行傳輸。此等化合物亦可與作為可成為標的藥物載體 之可溶性聚合體結合。此種聚合體可包括聚乙烯基四氫吡 哈酮、σ辰喃共聚物、聚超基丙基甲基丙稀酿胺-驗、聚輕 基乙基天門冬胺醯胺酚或被棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙 烯聚離胺酸。再者，此等化合物可結合至可用於達成藥物 受控釋出之生物可降解聚合體種類，例如聚乳酸、聚 -48- 2^0301119

(43) 己内酯、聚羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚 氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。 適合經皮投藥之醫藥配方，可以意欲保持與接受者之表 皮密切接觸，歷經長期時間之不連續貼藥呈現。例如，活 性成份可藉甴離子電滲療法，自貼藥傳輸，其係一般性地 描述於醫藥研究，3 (6)，318 (1986)中。 適合局部投藥之醫藥配方，可被調配成軟膏、乳膏、懸 浮液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠 或油類。 對於眼睛或其他外部組織例如嘴巴與皮膚之治療，較佳 係將此等配方以局部軟膏或乳膏塗敷。當被調配在軟膏中 時，活性成份可與無論是石蠟或水可溶混款膏基料一起採 用。或者，活性成份可與油在水中型乳膏基料或水在油中 型基料一起調配於乳膏中β 適合局部投藥至眼睛之醫藥配方，包括眼藥水，其中活 性成份係被溶解或懸浮於適當載劑中，尤其是水性溶劑。 適合局部投藥於口中之醫藥配方，包括錠劑、款錠劑及 漱口水。 適合直腸投藥之醫藥配方，可以栓劑或以灌腸劑呈現。 適合鼻投-藥而其中載劑為固體之醫藥配方，包括粗粉末 ，具有粒子大小例如在20至500微米之範圍内，其係以服用 鼻粉之方式投藥，意即藉由從被保持靠近鼻子之粉末容器 ，經過鼻通路快速吸入。其中載劑為液體，以鼻噴霧劑或 以鼻滴劑投藥之適當配方，包括活性成份之水溶液或油溶 -49- 20〇301：ι〇

(44) 液。 - 適合藉吸入投藥之醫藥配方，包括微細粒子粉劑或霧劑 ，其可利用各種類型之經計量、劑量加壓氣溶膠霧化器或 吹藥器產生。 適合陰道投藥之醫藥配方，可以陰道栓劑、棉塞、乳膏 、凝膠、糊劑、泡床或噴霧配方呈現。 適合非經腸投藥之醫藥配方，包括水性與非水性無菌注 射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑，及使得配 方與所意欲接受者之血液等渗之溶質；及水性與非水性無 菌懸浮液，其可包含懸浮劑與增稠劑。此等配方可呈現於 單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿與小玻瓶’並可 儲存於冷凍乾燥（凍乾）狀態中，在即將使用之前，僅需要 添加無菌液體載劑，例如注射用水。臨時注射溶液與懸浮 液可製自無菌粉末、顆粒及片劑。 應明瞭的是，除了上文特別提及之成份以外，此等配方 可包含此項技藝中關於討論中配方類型之其他藥劑，例如 適於口服投藥者可包括矯味劑。 本發明化合物之治療上有效量，係依許多因素而定，包 括例如動物之年齡與體重、需要治療之精確症狀及其嚴重 性、配方之·性質及投藥途徑，且最後將在負責醫師或獸醫 之判斷下。但是，用於治療贅瘤生長例如結腸或乳房癌之 式（I)化合物，其有效量通常係在每天〇·丨至100毫克/公斤接 受者（哺乳動物）體重之範圍内，且更通常係在每天1至10 毫克/公斤體重之範圍内。因此，對70公斤成年哺乳動物 -50- 2^0301119

(45) 而言，每_天之實際量經常為70至700毫克，且此量可每天以 單一劑量，或更通常係每天以多次（譬如二、三、四、五 或六）亞劑量給予，以致總日服劑量為相同3其鹽或溶劑 合物或生理學上功能性衍生物之有效量，可被決定為式（I) 化合物本身有效量之比例。可設想到的是，類似劑量係適 於治療上文所指之其他症狀。 本發明化合物及其鹽與溶劑合物以及生理學上功能性衍 生物，可單獨採用，或併用其他治療劑，用於治療上文所 提及之症狀。特定言之，於抗癌治療中，可設想到與其他 化學治療、激素或抗體劑之組合，以及與手術療法及射線 療法之組合。因此，根據本發明之組合療法，係包括投予 至少一種式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 或其生理學上功能性衍生物，且利用至少一種其他癌症治 療方法。根據本發明之組合療法，較佳係包括投予至少一 種式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其生 理學上功能性衍生物，與至少一種其他醫藥活性劑，較佳 為抗贅瘤劑。式（I)化合物與其他醫藥活性劑可一起或個別 投藥，而當個別投藥時，其可同時或相繼以任何順序發生 。式（I)化合物與其他醫藥活性劑之量，及投藥之相對計時 ，係經選擇'，以達成所要之合併治療效果。 式（I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物 ，及至少一種其他癌症治療之療法，可共同地或相繼地與 此種其他抗癌療法，以任何治療上適當組合合併採用。於 一項具體實施例中，該另外之抗癌療法係為至少一種其他 -51 - 2°〇301ii〇

(46) 化學治療_之療法，包括投予至少一種抗贅瘤劑。式⑴或（II) 化合物或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物，與其 他抗贅瘤劑之組合投藥，可根據本發明之組合，其方式是 以⑴包含兩種化合物之單一醫藥組合物，或⑺各包含其中 一種化合物之個別醫藥組合物，共同地投藥。或者，此組 合可以連續方式個別地投藥，其中係首先投予一種抗贅瘤 劑，其次是另一種，或反之。此種連續投藥可於時間上接 近或於時間上遠離。 _ 抗贅瘤劑可以細胞循環專一方式引致抗贊瘤作用，意即 其係為時期專一性，且作用於細胞循環之專一時期，或結 合DNA，且以非細胞循環專一方式發生作用，意即其係為 非細胞循環專一性，且係藉由其他機制操作。 可與式I化合物及其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍 生物組合使用之抗贅瘤劑，包括下列： (1)細胞循環專一抗贅瘤劑，包括但不限於類二萜，譬如 培克里他索（paclitaxel)及其類似物多謝他索（docetaxel);長春花 植物驗，譬如長春花驗、長春新驗、長春花素及威語賓 (vinorelbine)；表鬼臼脂素，譬如衣托糖芬（etoposide)與天尼备 ;氟基嘧啶類，譬如5-氟尿嘧啶與氟基去氧脲嘧啶核芸； 抗代謝物，譬如異嘌呤醇、弗達拄賓（fludurabine)、胺甲喋呤 、可列拉賓（cladrabine)、阿糖胞穿、銃基嗓呤及硫基鳥嗓呤 :及喜樹鹼，譬如9-胺基喜樹鹼、拓波提肯（topotecan)、伊 利諾提肯（irinotecan)、CPT-11，及7-(4-甲基六氫叶[：σ井基-亞甲基 )-10,11-次乙二氧基-20-喜樹鹼之各種光學形式； 0301110 (47) (2)細胞_毒性化學治療劑，包括但不限於烷基化劑，譬如 苯丙胺酸氮芬、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、環場g鱼胺、氮芥 、六甲三聚氰胺、白血福恩、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲 及氮缔咪胺；抗腫瘤抗生素，譬如多克索紅菌素、道諾霉 素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂霉素-C、達克汀霉素及 光神霉素；及鉑配位錯合物，譬如順氯胺鉑、碳氯胺鉑及 草酸鉑；及

(3)其他化學治療劑，包括但不限於抗雌激素類，譬如他 摩西吩（tamoxifen)、托里米吩（toremifene)、端洛西吩（raloxifene)、

卓洛西吩（droloxifene)及破氧吩（iodoxyfene);孕激素類，譬如甲 地孕酮酷酸鹽；芳香酶抑制劑，譬如安那史峻（anastrozole)、 列措吐（letrazole)、玻拉嗤（vorazole)及約克美斯燒（exemestane);抗 雄激素物質，譬如弗如酿胺（flutamide)、尼如酿胺（nilutamide) 、二卡如醯胺（bicalutamide)及環丙氯地孕酮酷酸鹽；LHRH催 動劑與拮抗劑，譬如郭捨瑞林（goserelin)醋酸鹽與留普洛賴 得（Luprolide)，睪酮5 α-二氫還原酶抑制劑，譬如菲那史替來 (finasteride);金屬蛋白酶抑制劑，譬〜如馬利制酶素（Marimastat) ;抗孕激素類；尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能 抑制劑；環氧化酶類型2 (C0X-2)抑制劑，譬如塞拉庫西比 (celecoxib);血管生成抑制劑，譬如VEGFR抑制劑與TIE-2抑制 劑；生長因子功能抑制劑，譬如肝細胞生長因子功能之抑 制劑；erb-B2、erb-B4、表皮生長因子受體（EGFr)、血小板生 長因子受體（PDGFr)、血管内皮生長因子受體（VEGFR)及TIE-2 :及其他酪胺酸激酶抑制劑，譬如環素依賴之抑制劑，譬 -53- 2ΰ〇301：ι〇 (48) 如本發明_中所述者以外之CDK2與CDK4抑制劑。 於另一項具體實施例中，可將治療上有效量之式I化合 物或其鹽、溶劑合物或生理學上衍生之衍生物，與會抑制 生長因子受體功能之藥劑，合併投予哺乳動物，以治療藉 由不適當CDK活性所媒介之病症，例如用於治療癌症。此 種生長因子受體包括例如EGFr、PDGFr、erb-B2、VEGFr或ΉΕ-2。生長因子受體與會抑制生長因子受體功能之藥劑，係 描述於例如 Kath，John C” Exp· Opin. Ther. Patents (2000) 10(6) : 803-818， 及於Shawver等人，DDT第2卷，第2期，1997年2月中。 於本發明之一方面，係提供一種在接受細胞毒性治療之 病患中，預防或降低上皮細胞毒性之嚴重性之方法，其包 括對該病患投予治療上有效量之式（I)化合物或其鹽、溶劑 合物或生理學上功能性衍生物。 於本發明之一方面，係提供一種在哺乳動物中治療癌症 之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之（0式（I) 化合物或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物，與⑼ 至少一種其他抗癌治療劑。於一項具體實施例中，該抗癌 治療劑具細胞毒性。 式⑴化合物與其鹽、溶劑合物及生理學上功能性衍生物 ，由於抑制·蛋白質激酶CDK2及/或CDK4之結果，及其對於 所選擇細胞系（其生長係依賴CDK2及/或CDK4激酶活性）之 作用，故咸認其具有抗癌活性。 因此，本發明亦提供式（I)化合物與其藥學上可接受之鹽 或溶劑合物，或其生理學上功能性衍生物，供使用於醫學 -54- 2^0301119

(49) 治療上，_且特別是用於治療藉由不適當CDK活性所媒介之 病症。 於本文中指稱之不適當CDK活性，係為偏離特定哺乳動 物病患中所預期正常CDK活性之任何CDK活性。不適當CDK 活性可採取之形式為例如活性上之異常增加，或CDK活性 之計時及/或控制上之迷亂。於是，此種不適當活性可由 於例如蛋白質激酶或配位體之過度表現或突變所造成，導 致受體之不適當或未經控制活化作用。再者，亦應明瞭_的 是，不期望之CDK活性可駐在異常來源中，譬如惡性病症 。意即，CDK活性之程度並非必須是異常而被視為不適當 ，而是該活性係衍生自異常來源。 本發明係針對一種調節、調制或抑制CDK2及/或CDK4以 預防及/或治療與未經調節CDK活性有關聯病症之方法。 特定言之，本發明化合物亦可用於治療某些癌症形式。再 者，本發明化合物可用以與某些現行癌症化學療法與放射 ，一起提供加成或增效作用，及/或用以提供保護使免於 某些現行癌症化學療法與放射之上皮細胞毒性作用。 本發明之另一方面，係提供一種治療患有藉由不適當CDK 活性所媒介病症（包括容易感染之惡性病症）之哺乳動物之 方法，其包·括對該病患投予有效量之式（I)化合物或其藥學 上可接受之鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物。於一 項較佳具體實施例中，該病症為癌症。於一項具體實施例 中，CDK為CDK2。於另一項具體實施例中，CDK為CDK4。 於另一項具體實施例中，CDK為CDK2與CDK4。 -55- 2ύ〇301：ι〇

(50) 本發明_之另一方面，係提供一種治療患有癌症之哺乳動 物之方法，其包括對該病患投予有效量之式⑴化合物或其 藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其生理學上功能性衍生物。 本發明之另一方面，係提供式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽或溶劑合物或其生理學上功能性衍生物，於藥劑製 備上之用途，該藥劑係用於治療其特徵為不適當CDK活性 之病症。於一項較佳具體實施例中，該病症為癌症。於一 項具體實施例中，CDK為CDK2。於另一項具體實施例中， CDK為CDK4。於另一項具體實施例中，CDK為CDK2與CDK4。 本發明之另一方面，係提供式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽或溶劑合物或其生理學上功能性衍生物，於藥劑製 備上之用途，該藥劑係用於治療癌症與惡性腫瘤。 需要以本發明化合物治療之哺乳動物，典型上為人類。 本發明化合物可藉由多種方法製成，包括標準化學方法 。任何先前定義之變數，將繼續具有先前定義之意義，除 非另有指出。說明性一般合成方法係詳述於下文，然後本 發明之特定化合物係於實施例中製備。 通式（I)化合物可藉有機合成技藝中已知之方法製備，如 一部份藉由下列合成圖式所敘述者。在所有下文所述之圖 式中，極為_明瞭的是，對敏感性或反應性基團之保護基， 係於必要時，根據一般化學原理加以採用。保護基係根據 有機合成之標準方法進行操作（T.W. Green與P.G.M· Wuts (1991)直^ 機合成上之保護基，John Wiley & Sons)。此等基團係在化合物 合成之合宜階段，使用熟諳此藝者顯而易見之方法移除。 -56- 200301119

(51) 此等方_法以及反應條件及其實施順序之選擇，係與式（I)化 合物之製備一致。熟諳此藝者將察覺立體中心是否存在於 式⑴化合物中。因此，本發明包括兩種可能之立體異構物 ，且不僅包括外消旋化合物，亦包括個別對掌異構物。當 想要一種化合物成為單一對掌異構物時，其可藉立體特異 性合成，或藉由最後產物或任何合宜中間物之解析而獲得 。最後產物、中間物或起始物質之解析，可藉此項技藝中 已知之任何適當方法達成。參閱，例如有機化合物之支體 化學，E. L· Eliel，S. H· Wilen 及 L· N· Mander (Wiley-Intefsdence，1994)。 製備通式（I)化合物之一般方法，係涉及通式（A)化合物與 通式（B)化合物之反應。式（A)與式（B)係描繪於圖式1中。 圖式1

Q為烷氧基、烷硫基或二烷胺基，而整數a，以及基團R1、 R2及R3均如 '上文定義。 此一般方法可容易地進行，其方式是在適當溶劑中，視 情況於鹼存在下，將通式（A)化合物與通式（B)化合物混合 ，並將反應混合物加熱至約50-200°C。典型上，該溶劑為低 碳醇，譬如甲醇、乙醇、異丙醇、2-丁氧基乙醇等，而該 -57-

(52) "為姆如烷醇鈉、碳酸鉀，或胺鹼，譬如三乙胺。， 如圖式2中所示，通式（Α)化合物可合宜地經由使通式（C) 化合物與二甲基曱醯胺二烷基縮醛反應而製成，獲得式（Α) ‘ 匕σ物’其中Q為Me2 Ν，或與原甲酸二燒S旨或醋酸二貌氧 ， 基甲醋反應而製成，獲得式（A)化合物，其中Q為烷氧基。 二甲基甲醯胺二烷基縮醛可合宜地為二甲基甲醯胺二甲基 縮趁或二甲基甲酿胺二-第三-丁基縮链’且反應係經由將 通式（C)化合物與二甲基甲醯胺二烷基縮醛混合，且視情況 加熱反應，以進行之β較佳原甲酸三烷酯包括原〒酸三甲 酯與原甲酸三乙酯。醋酸二乙氧基甲酯可以類似方式採用 ，以製備通式（Α)化合物，其中Q為EtO-。整數a及基團Ri與 R2均如上文定義。 圖式2

通式（C)也合物可根據圖式3 ,自通式（D)與通式（E)化合物 ’藉由環加成程序製成。典型上，進行此環加成程序係經 由將通式（D)化合物與通式⑹化合物在適當溶劑中合併， 並以鹼處理此混合物。此反應 < 視情況經加熱。較佳溶劑 為二氯曱烷、氯仿、乙腈、乙醚等，且鹼係為胺，譬如三 -58- 200301119

(53) 乙胺、二異丙基乙胺或二氮雙環十一烯（DBU)。在另一項 較佳方法中，係將通式（D)與（E)化合物在溶劑混合物中合 併，並以驗處理。較佳溶劑混合物為DMSO與水，或甲醇 與水，且鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。基團R1與R2，及整數 a均如上文定義。 圖式3

通式（D)化合物為文獻上已知，且可如圖式4中所示，藉 由通式（F)醇類之氧化作用，於典型上採用於炔丙性醇類氧 化作用之條件下製成。R1係如上文定義。 圖式4

R1 I -氧化 人Η (F) (〇) -59- 2ΰ〇301：ι〇

(54) 或者，〜通式（D)化合物可根據圖式5，經由通式（G)乙炔與 適當鹼之反應，以形成乙炔基陰離子，並以二甲基乙醯胺 處理該陰離子而製成。較佳鹼為烷基鋰，譬如正-丁基鋰 ，或鋰二烷基胺，譬如鋰二異丙基胺（LDA)。R1係如上文定 義。

圖式S

R1 1)鹼 R 2)二甲基乙醯胺 _ (G) ⑼ 如圖式6中所示，通式（E)化合物為N-胺基嗒畊，並可合 宜地經由以胺化試劑處理通式（H)嗒畊而製成。胺化試劑 為可合宜地為0-三甲苯磺醯基羥胺（MSH)或羥胺-0-磺酸 〇H〇SA)。較佳胺化劑為經胺·〇-續酸，在水中，並添加緩衝 劑，以控制反應媒質之pH值。整數a與R2均如上文定義。 圖式6

胺化 h2n

<R2)a'

R2)a (Ε) (Η) 如圖式7中所示，通式（I)化合物可被轉化成替代之通式（I) -60- 2°〇301：i〇

(55) 化合物 '例如，通式（J)化合物，其中R2為甲氧基（OMe)取代 基，且位於位置6，使周下文所述之編號系統，可被轉化 成通式（K)化合物，其中R2為羥基，在位置6。可經由在適 當溶劑中，以酸或鹼處理通式（J)化合物，且視情況加熱該 混合物，以進行該轉化。較佳鹼係為胺，譬如嗎福啉。較 佳酸為碘化氫水溶液。整數a與基團R1、R2及R3均如上文 定義。

R3 圖式7

R3 (K)

通式（K)化合物中之醇官能基，可根據圖式8進一步轉變 ，其方式是以例如三氟甲烷磺酸酐或N-苯基三氟甲基磺醯 亞胺處理，而得三氟甲烷磺酸酯。該三氟甲烷磺酸酯為文 • 61 - 2^0301119

(56) 獻上已知_之脫離基，且可容易地經由在適當溶劑中以胺處 理而被置換，獲得通式（L)化合物。整數a與基團R1、R2、R3 、R4及R5均如上文定義。 圖式8

通式（C)化合物係以類似方式被轉化成替代之通式（C)化合 物0 於圖式9中，通式（M)化合物，其中R2為甲氧基取代基， 且位於位置6，可經由以胺，譬如嗎福11林，或酸，譬如換 化氫水溶液處理，而被轉化成其相應之通式（N)羥基化合 物。該通式（N)羥基衍生物可經由以三氟甲烷磺醯化劑， 譬如三氟甲烷磺酸酐或N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺處理，而 被轉化成通式（0)三氟甲烷磺酸酯。通式（〇)三氟甲烷磺酸 酯可經由視'清況於金屬觸媒存在下，個別以胺類、硫醇類 或醇類處理，而被轉化成胺基、硫基或醚衍生物。或者’ 三氟甲烷磺酸酯，譬如通式（〇>，可與過渡金屬觸媒及偶 合配對物反應，而得通式（P)化合物。較佳過渡金屬觸媒為 鈀或鎳複合物。更佳觸媒為鈀複合物，譬如肆（三苯膦）飽⑼ -62- 200301:13

(57) 。偶合配對物可為錫、硼、鋅、銘、銅、鍰、錯等之衍生 物。較佳偶合配對物包括三燒基錫衍生物，或含硼衍生物 。此種反應係充分記載於文獻上，且經常個別被稱為Stille 偶合與Suzuki偶合。於該條件下，三氟甲烷磺酸酯，譬如 通式（0)，可被轉化成通式（P)化合物，其中基團A可表示芳 基、雜芳基、乙烯基、乙炔基等。熟諳此藝者應明瞭的是 ，芳基、雜芳基、乙晞基或乙炔基可適當地經取代。整數 a及基團R1與R2均如上文定義。 圖式9

如圖式10·中所示，另一種使通式（I)化合物轉化成替代之 式（I)化合物之方法，通式（Q)化合物，其中R3為垸硫基，其 可在適當溶劑中與胺反應，且視情況經加熱，獲得通式（R) 化合物。用以達成此反應之較佳溶劑’包括低碳醇類’譬 如甲醇、乙醇及異丙醇。又更佳係在密封容器中，將反應 -63- (58) 物加熱至-約丨50 C。 一種又再更佳方法係涉及通式（R)化合物氧化成其相應之 亞颯（S)或颯（τ) ’接著在適當溶劑中與胺反應，且視情況加 熱。達成該氧化作用之較佳方法，係涉及利用典型上被採 用於硫化合物之氧化作用之試劑，譬如過氧化氫或間·《氯 基過氧苯甲酸’於惰性溶劑中進行，譬如二氯甲烷、乙腈 等。用於達成與胺反應之較佳溶劑，包括低竣醇類，譬如 甲醇、乙醇及異丙醇。又更佳係在密封容器中，將反應物 加熱至約150°C。整數a與基團R1、R2、R5及R7均如上文定義。 圖式1〇

ΟΛ/)/ Q s T /IV /_\ /ί\ 0,1,2, II II II η η η

如圖式Π中所示，通式（Q)化合物可合宜地經由在適當溶 劑中，以鹼處理通式（U)化合物與通式⑹化合物之丨昆合物 ，且視情況加熱反應混合物而製成。較佳溶劑為自化溶劑 ，譬如二氣甲烷，而鹼係為胺，譬如三乙胺、二氮雙環十 一烯（DBU)等，或鹼金屬氫氧化物，譬如氫氧化鈉或氮氧 化钾。整數a及基團R1與R2均如上文定義。 -64- 200301:19 (59) 圖式11 -

(U) (Q) 如圖式12中所示，通式物（U)化合可合宜地經甴在適當溶 劑中，於鈀觸媒存在下，以通式（G)乙炔處理通式（V)化合 物，其中B為卣素，譬如破化物、溴化物或氯化物，或三 氟甲烷磺酸酯，且視情況加熱反應混合物而製成。較佳B 為碘化物，且鈀觸媒為肆（三苯膦）免（0)、二氯雙（三苯膦）飽 (II)等。較佳溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃等。通式(V)化 合物係為文獻上已知。

圖式12

(U) (V) 現在，僅以舉例方式說明本發明之某些具體實施例。關 -65 - 0301110 (60) 於所舉做化合物所予之物理數據，係與此等化合物所指定 之結構一致。 實施方式 實例 當於本文中使用時，於此等方法、圖式及實例中使用之 符號與慣例，係與在當代科學文獻中使用者一致，例如美 國化學學會期刊或生物化學期刊。標準單一字母或三字母 縮寫係一般性地用以指稱胺基酸殘基，其係被假定為組 態，除非另有指明。除非另有指明，否則所有起始物質係 得自市售供應商，且使用之而無需進一步純化。明確言之 ，下列縮寫可用於實例與整個本專利說明書中： g(克）； mg (毫克）； L(升）； tnL (毫升）； //L(微升）； psi (每平方英吋之磅數）； Μ (莫耳濃度）； mM (毫莫耳濃度）； i.v.(靜脈内）； Hz (赫茲）； MHz (百萬赫茲）； mol (莫耳）； mmol (毫莫耳）； RT (室溫）； min (分鐘）； h (小時）； mp (溶點V; TLC (薄層層析法）； (滯留時間）； RP (逆相）； MeOH (甲醇）； i-PrOH (異丙醇）； TEA (三乙胺）； TFA (三氟醋酸）； TFAA (三氟醋酸酐）； THF (四氫呋喃）； (61) DMSO (二甲亞颯）； EtOAc (酷酸乙酯）； DME(1，2-二甲氧基乙垸）； DCM (二氯甲烷）； DCE (二氯乙烷）； DMF (N，N-二甲基甲醯胺）； DMPU (N，N’-二甲基丙婦脲）； CDI(1，1-羰基二咪唑）； EBCF (氯曱酸異丁酯）； HOAc (酷酸）； HOSu (N-經基琥珀醯亞胺）； HOBT (1-羥基苯并三唑）； mCPBA (間-氯過苯甲酸）； EDC (乙基碳化二亞胺鹽酸_鹽）； BOC (第三-丁氧羰基）； FMOC (9-第基甲氧羰基）； DCC(二環己基碳化二亞胺）； CBZ (芊氧羰基）； Ac (乙醯基）； atm (氣壓）； TMSE (2-(三甲基矽烷基）乙基）；TMS (三甲基矽烷基） TIPS (三異丙基矽烷基）； TBS (第三-丁基二甲基矽烷基）； DMAP (4-二甲胺基α比啶）； HPLC (高壓液相層析法）； Me (甲基）； BOP (雙（2-酮基各四氫哼唑基）氯化次膦醯） TBAF (四-正-丁基氟化銨）；

Et (乙基）； tBu (第三-丁基）； HOSA (羥胺磺酸）； DIEA (二異丙基乙胺）。 DEAD (偶氮二羧酸二乙酯）； 對醚之所-有指稱均為乙醚 :鹽水係指NaCl之飽和水溶液 。除非另有指出，否則所有溫度均以。C (攝氏度數）表示。 除非另有指明，否則所有反應均於惰性大氣及室溫下進行。 iHNMR 光譜係被記錄在 VarianVXR-300、Varian Unity-300、 Varian Unity-400儀器或通用電氣公司qe-300上。化學位移係以 '67· 2⑽301:13

(62) 相對於M% Si之每百萬份之份數（ppm，（5單位）表示^偶合常 數係以赫茲（Hz)為單位。分裂圖樣係描述表觀多重性，且 被指稱為s(單争）、d(雙♦)、t(三重學）、q(四重+ )、m( 多重峰）、br (寬廣）。

低解析質譜（MS)係經由LCMS被記錄於Micromass ZQ、ZMD或 QuattroMicro光譜儀上；高解析MS係使用JOEL SX-102A光譜儀 獲得。所有質譜係在電噴霧離子化作用（ESI)、化學電離（CI) 、電子碰撞（EI)、大氣壓力化學電離（APCI)下，或藉由快速 原子撞擊（FAB)方法取得。紅外線（IR)光譜係在Nicolet 510 FT-IR 光譜儀上，使用1-毫米NaCl盒獲得。所有反應係於0.25毫米 E. Merck矽膠板（60F-254)上，藉薄層層析法監控，以UV光、5 %含乙醇磷鉬酸或對-甲氧基苯甲酸溶液形象化。急驟式 管柱層析係於矽膠（230-400網目，Merck)上施行。旋光度係使 用Perkin Elmer 241型旋光計獲得。溶點係使用Mel-Temp II裝置 測定，而未經校正。

下述實例係描述特別可用於合成式（I)、（Π)及（III)化合物 之中間物之合成： 實例1 : N-環丙基-4-吡唑并[l，5-b】嗒哜冬基-2-嘧啶胺

a)於（2E)-3-(二甲胺基）小说唑并[l，5-b]嗒畊！基-2-丙烯小酮（43 -68- 10

(63) 愛克’ 〇.2〇愛莫耳）在DMF (2愛升）中之溶液内，添加N-環丙 基胍· 0.5H2S04(160毫克，0.80亳莫耳）與瑗酸钾（11〇毫克，〇.8〇 亳莫耳）。將反應物於油浴溫度為165°C下加熱約18小時。 使混合物冷卻至室溫，並於真空中移除溶劑。使殘留物溶 於氯仿中，及過濾。使濾液藉急騾式管柱層析（0-10%梯度 液MeOH/CH2Cl2)純化，而得標題化合物，為黃色固體（38毫 克，75% )。1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 9,13 (dd，1H, J = 9.0, 1.6 Hz), 8,77 (s，1H)，8·53 (dd，1H，J = 4·4, 1.6 Hz)，8.24 (d，1H，J = 5.2 Hz)，7.38 (m，1H)，7·1 〇 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.72 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.47 (m, 2H) ； MS (ESI) (M+H)+ 253. b) (2E)-3-(二甲胺基）小吡唑并[l，5-b]嗒畊：基-2-丙烯-1-酮·於1- 吡唑并[l，5-b]嗒畊各基乙酮（8.5克，52.7毫莫耳）在DMF(100毫 升）中之溶液内，添加二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛（16.1 克，79.2毫莫耳）。將反應物於油浴溫度為100°C下加熱約4 小時。於真空中移除溶劑。將殘留物以乙醚研製，而得標 題化合物，為褐色固體（8克，70% )。h-NMRpOOMHAdLDMSO) 5 8 76 (dd, 1H: J = 10.03 2.0 Hz); 8.74 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H, J = 4.0, 2.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.18 (bs5 3H), 2.97 (bs, 3H) ； MS (ESI) (M+H)+217. c) 1-吡唑并[l，5-b]嗒啡各基乙嗣·於碘化胺基嗒鉼（16克，72 毫莫耳）在CH2C12(200毫升）中之漿液内，添加3-丁炔-2-酮（2.4 克，36毫莫耳）。使反應燒瓶於冰浴中，在4°C下冷卻，並 以一份添加KOH (5.0克，89毫莫耳）在水（1〇〇毫升）中之溶液 。將混合物於室溫下攪拌約4小時。分離有機層，並將水 -69- 20〇3011l〇

(64) 層以CH2_C12萃取（2x200毫升）。使合併之有機層脫水乾兔 (MgS04)，過濾及在真空中濃縮。將殘留物以乙醚研製，而 得標題化合物，為紅色固體（4.0克，69% )。ΐΗ-ΝΜΙΙ(3()()ΜΗΖ’ CDC13) δ 8.78 (dd, 1H, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.51 (dd, 1H, J = 4.4, 2.0 Hz), 847 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J = 9.0, 4.4 Hz), 2.63 (s, 3H) ； MS (ESI) (M+H)+ 162.

d) 碘化1-胺基嗒鉼·使羥胺磺酸（13.1克，115毫莫再）溶於 水（25毫升）中，並使反應燒瓶在冰浴中，於l〇°C下冷卻。添 加KHCO3水溶液（48毫升，2.4M)，直到溶液在pH 5.0下為止/ 以一份添加嗒畊（6·2克，77毫莫耳），並將燒瓶加熱至7〇°C ，歷經約1小時。藉由添加KHC03水溶液（約10毫升，2·4Μ) ，調整pH值至7.0。使反應物冷卻至40°C，並將混合物攪拌 約1小時。添加水（25毫升）中之碘化鉀（12.8克，77毫莫耳） 。於真空中移除溶劑，接著添加乙醇中之5%甲醇（100毫升） 。藉過濾收集固體，並在真空中乾燥，而得標題化合物， 為黃色固體（1〇·5 克，61% )。iH-NMRpOOMHz, d6-DMSO) 5 8.85(bs， 2H), 9.27 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 9.12 (d, 1H, J = 63 Hz), 8.49 (ddd, 1H, J = 8.1, 63, 2.1 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 8.1, 52 Hz). e) N-環丙基胍· 0·5Η2 S04 ·於〇-甲基異脲氫硫酸鹽（50.0克，290 毫莫耳）在水（150毫升）中之溶液内，添加環丙基胺（33.〇克， 581毫莫耳广。將混合物於油浴溫度為1〇〇它下加熱約14小時 。於真空中移除水。添加乙醇（15〇毫升），並藉過濾分離固 體。使固體在真空（1托）下乾燥約18小時，而得標題化合物 ，為白色粉末（47.6 克，42% )。1 H-NMR (300 Mfc，d6-DMS〇）5 2Ό (m， lH)，0.20(m，2H)，0.10(m，2H). -70- (65) (65)^0301110 實例2 :队環丙基曱基·4·吡唑并

a)於N-環丙基-扣比嗅并荅畊·3·基·2·嘧啶胺（25毫克，〇」 毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（6毫克，〇·25 毫莫耳）與琪化甲烷（0.013毫升，〇·15毫莫耳）。將反應物攪 拌約1小時。使反應物於真空中濃縮。添加水（1〇毫升），並 將水層以EtOAc萃取（2x30毫升^使合併之有機層脫水乾燥 (MgS04)，過濾及在真空中濃縮。將殘留物以乙醚研製，而 得標題化合物，為淡橘色固體（20毫克，80% )。1 H-NMR (400 MHz， CDC13) δ 9.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.35 (m, 2H) 7.12 (dd, 1H, J = 8.8, 4.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.73 (m, 2H)； MS(ESI)(M+H)* 267. 實例3 ·· 4-吡唑并[l，S-b〗嗒哜-3-基-N-(2,2,2-三氟乙基h2-嘧啶胺

a)以實例la中所述之類似方式，自N-2,2,2-三氟乙基脈 -71 ^ 2 卯 301113

(66) (^^^(^獲得標題化合物’為黃色固體。111-^1^4001^1^，/-DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H, J = 4.4, 2.0 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.80 (bm, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.17 (m, 2H)； MS(APCI)(iM+H)+295· b)N-(2,2,2-三氟乙基）胍·0.5Η28Ο4·以實例le中所述之類似方 式，自2,2,2-三氟乙胺獲得標題化合物（Tetrahedron Lett. (1993)，34(21)， 3389)，為褐色固體。 實例4 ·· N-苯基-4-吡唑并[1,5-b]嗒畊-3_基：嘧啶胺

a)以實例la中所述之類似方式，自苯胍· ΗΝ03獲得標題化 合物，為褐色固體。1仏刪11(300乂112，(16-01^0)(5 9.61(5，111)，9.2((1， 1H, J = Hz), 8.93 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 9.0, 4.1 Hz), 7.37 (m, 3H), 7.02 (ί, iH, J = 73 Hz); MS(ESI)(M+H)+289. 實例5 : N-(4-氣苯基比唑并[l，5-b】嗒哜-3-基-2-嘧啶胺

-72« 20〇301：i〇 (67) a)以實例la中所述之類似方式，自N-(4-氯苯基）胍· HN〇3獲 得標題化合物，為褐色固體。^H-NMRPOOMHac^-DMSO) 5 9·76 (s，1Η)，9·19 (d，1Η, J = 8·8 Ηζ)，8.94 (s，1Η)，8·64 (d，1Η，J = 2·8 Ηζ)，8·51 (d，1Η， J = 8.8 Hz)，7.84 (d，2H，J = 8.8 Hz)，7.53 (dd，1H, J = 9.2, 4·5 Hz)，7·42 (m，3H); MS (ESI) (M+H)+323. 實例6 : N-(4-氟苯基）-4-吡唑并[l，S-b】嗒哜-3-基-2-嘧啶胺

n N a)以實例la中所述之類似方式，自N-(4-氟苯基）胍· HN〇3獲 得標題化合物，為黃色固體。1 H-NMR (300 MHz，d6-DMSO) 5 9.63 (s， 1H)，9·15 (d，1H，J = 8·7 Ηζ)，8·92 (s，1H), 8·64 (dd，1H，J = 4.5, 1·8 Hz)，8.48 (d，1H， J = 5.3 Hz), 7.78 (dd, 2H, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 9.1, 4.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.21 (t, 2H, J = 8.9 Hz) ； MS (ESI) (M+H)+ 307· 實例7 : 3-[(本呲唑并[l，5-b]嗒吩各基-2“嘧啶基 >胺基】苯甲猜

a)以實例la中所述之類似方式，自N-(3-氰基苯基）胍· HN〇3 -73- 200301119 獲得標題化合物，為黃色固體。1仏丽11(300 1^沿，(16-0乂50)(5 9·99 (s，1H)，9.17 (d，1H，J = 9.0 Hz)，8·96 (s，1H)，8·66 (dd，1H，J = 4.4, 1·6 Hz)， 8.58 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.60-7.44 (m, 4H)； MS(APCI)(M+H)+314. b) N-(3-氰基苯基）胍· HN03 ·於3-胺基苯甲腈（3.31克，28毫莫 耳）在EtOH (28毫升）中之溶液内，添加氰胺（於水中之2.5毫 升50% w/w溶液）^逐滴添加hN03(1.98毫升，14.2 M)。將混合 物於油浴溫度為100°C下加熱約3小時。使燒瓶冷卻至室_溫 。添加Et2 0 (20毫升），並藉過濾分離固體。使固體在真空〇 托）下乾燥約18小時，獲得標題化合物，為米黃色粉末（2.9 克，46 % ) » 1 H-NMR (300 MHz，d6 -DMSO) 5 9.80 (s, 1H)，7.77 (m，2H)，' 7.69-7.57 (m，6H) : MS (ESI) (M+H)+ 161.

Η 實例8 : 4-[(4-毗唑并[l，5-b】嗒啩：基-2-嘧啶基）胺基】苯甲酸 co2h a)以實例la中所述之類似方式，自4-{[胺基（亞胺基）甲基] 胺基}苯甲酸· HC1，獲得標題化合物，為黃色固體。！^ NMR (300 MHz，d6 -DMSO) δ 9.99 (s, 1H), 9.25 (d, 1H, J - 9.0 Hz), 8.96 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H, J = 4.5, 2.6 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.93 (τη, 4H), 7.53 (dd, 1H, J = 8.9, 4.4 Hz), 7.50 (d，1H, J = 5,5 Hz) : MS (APCI) (M+H)+ 333· 實例9 : 4-吡唑并[l，S-b]嗒畊-3-基-N-[3-(三氟甲基）苯基]-2-嘧啶胺 -74· 200301119 (69)

a)以實例la中所述之類似方式，自N，〇(三氟甲基）苯基]胍 獲得標題化合物，為褐色固體e iH-NMRGOOMHAd^DMSO) 5 9·98 (s，1H)，9.17 (d，1H，J = 8.9 Hz)，8.95 (s，1H)，8.65 (bs，1H)，8·57 (d，1H，J =_5·4 Hz), 8.32 (bs, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.48 (m, 2H), 7,34 (d，1H，J = 8·1 Hz) ; MS (ESI) (M+H)+357· 實例10 : N-(3-硝基苯基）-4-吡唑并[l，S-b】嗒啩-3-基-2-嘧啶胺

a) 以實例la中所述之類似方式…自N-(3-硝基苯基）胍獲得 標題化合物，為褐色固體。1仏爾11(300 乂1^，(16-0%50)(5 10.15(5, 1H), 9.18 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.97 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.6 0 (d, 1H, J = 5.1'Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.64 (ζ 1H, J = 8.1 Hz)，7.50 (m，2H) ; MS (ESI) (M+H)+ 357· b) N-(3-硝基苯基）胍· HCL以實例le中所述之類似方式，自3-硝基苯基苯胺獲得標題化合物（Anal. Biochem· (1999)，276 (2)，251) ，為褐色固體。 -75- 2〇〇3〇1Uq 實例11 ·· 氯苯基）-4-吡唑并[l，5-b]嗒哜冬基-2-嘧啶胺

a) 以實例la中所述之類似方式，自N-(2-氯苯基）胍，獲得 標題化合物，為褐色固體。1沁醒11(300%1^，(16-0^^〇）（59加（3, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.60 (bs, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.39 (m, 3H), 7.26 (t, 1H, J = 7.6 Hz) ； MS(ESI)(M+H)+323. b) N-(2-氯苯基）胍· HC1·按（J· Med. Chem. (1996)，39 (20)，4017)中所述 ，製自2-氯苯基苯胺。 實例12 : N-(4-甲氧苯基）-4-吡唑并[l，S_b]嗒啩各基-2-嘧啶胺

N M a)以實例'la中所述之類似方式，自N-(4-甲氧苯基）胍獲得 標題化合物，為褐色固體。1沁刪11(3001^1^，(16-0“30)(5 9.41(5, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 9.1, 4.5 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.78 (s, 3H) ； MS (ESI) (M+H)+319. -76- 19

(71) 實例13 : p比也并[l，S-b】嗒哜冬基_N_(3,4,5_三甲氧基苯基)_2_嘧啶胺

Η a) 以實例la中所述之類似方式，自Ν·(3,4,5-三甲氧基苯基） 胍獲得標題化合物，為褐色固體。lH-NMR(300 MHz，d6-DMSO) 5 9.50 (s, 1H), 9.21 (d, 1H, J - 9.7 Hz), 8.92 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 9.1, 4.5 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 5.2, 4.5 Hz), 7.18 (s，2H) ; MS (ESI) (M+H)+ 379. b) N-(3,4,5-三甲氧基苯基）脈· hN03·以實例7b中所述之類似 方式’自：>，4,5-二曱氧基；^胺’獲得標題化合物（j. Med. Chem. (1975)，18(11)，1077)，為褐色固體。 實例14 ·· N-[3-(l，3-4咬-5-基）苯基】-4-姑咬并[l，5-bW _ -3-基-2-卷 淀胺

a)以實例la中所述之類似方式，自Ν-[3·(1，3-，唑·5-基）苯基] 胍獲得標題化合物，為褐色固體。1 H-NMRp00MHz，d6-DMS〇） δ 9.78 (s, 1H), 9.18 (d, 1H, J ~ 8.9 Hz), 8.95 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 8.55 •77- 2ΰ〇3〇1；ΐ9

(72) (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H)5 7.35 (dd, 1H, J = 9.0, 4.5 Hz) ； MS (ESI) (M+H)+ 356. b)N-[3-(l，3-哼唑-5-基）苯基1胍·ΗΝ〇3·以實例7b中所述之類似 方式，自3-(l，3-哼唑-5-基）苯胺獲得標題化合物，為褐色固體 。1H-NMR(300 MHz，d6-DMSO)(5 9.70(s，lH)，8.52(s，lH)，7.80(s，lH)，7.70-7.43 (m，7H)，7.27 (d，1H，J = 7.9 Hz) ; MS (ESI) (Μ+Η)+203· 實例IS ·· N-(4-吡唑并[l，5-b】嗒哜-3-基-2-嘧啶基）-1Η-苯并咪吱冬胺

a) 以實例la中所述之類似方式，自N-(1H-苯并咪唑各基）胍· HN〇3獲得標題化合物，為褐色固體。1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 12.35 (bs, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.21 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.93 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.50 (d, 1H,J = 5.2 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, 1H,J = 8.5 Hz), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 5.2 Hz) ； MS (ESI) (M+H)+329. b) Ν-(1Η•苯并咪唑-6-基）胍· HN03 ·以實例7b中所述之類似方 式’自1H-苯并咪唑-6-胺獲得標題化合物，為褐色固體。1^ NMR (400 MHz, d6 -DMSO) δ 9.76 (s, 1Η), 9.40 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.42 (bs, 4H), 7.37 (dd, 1H, J = 8.8, 1.8 Hz) ； MS (ESI) (M+H)+ 176· 實例16 : N-(4-吡唑并[l，5-b]嗒啡-3-基-2-嘧啶基）-1,3-苯并噚唑-2-胺 -78- 200301119

N N 〇 H a)以實例la中所述之類似方式，自N-(1，3-苯并哼唑-2-基）胍 獲得標題化合物，為褐色固體^ iH-NMR(3〇〇MHz，d6-DMSO) 5 11.68 (s，1H)，10.23 (d，1H，J = 9·1 Hz), 9.02 (s，1H)，8.68-8.65 (m，2H)，7.73-7.62 (m， 4H), 738-7.25 (m, 2H) ； MS (ESI) (M+H)+330. 實例17 : N-(6-氣基-1H-苯并咪唑-2-基）-N-(4-吡唑并[l，5-b】嗒啡-3-基-2-00違基）胺

a)以實例la中所述之類似方式，自Ν·(6-氯基]沁苯并咪唑-2_ 基）胳獲得標題化合物，為褐色固體。1 H-NMR (400 MHz, d6 -DMSO) 5 12.20 (s，1H)，11·32 (s，1H)，9.50 (d，1H，J = 8·0 Hz), 8.96 (s，1H), 8·62 (dd，1H， J = 4.4, 1.8 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 9.0, 4.4 Hz)，7.53 (m，1H)，7.40 (m，1H)，7.06 (m, 1H) ; MS (ESI) (M+H)十 363· 實例18 ·· N-(4-氣爷基>-4-峨吐并[l，5-b】塔呼-3-基-2-座症胺

-79- 200301110 (74) a) 以實剑la中所述之類似方式，自N-(4-氯芊基）胍，獲得 標題化合物，為褐色固體。11«^111(4001^112，/-01^0)5 9.20〇^， 1H)，8,78 (bs, 1H)，8·54 (bs，1H)，8·27 (d，1H，J = 5.1 Hz)，7.82 (m，1H), 7·39 (m，5H)， 7.12 (d，1H，J = 5.4 Hz)，4.54 (s，2H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+337· b) N-(4-氯苄基）胍· H02 CCF3 ·按（J· Med· Chem· (1975)，18 (3)，304)中 所述，製自4-氯芊基胺。 實例19: Ν1 ,Ν1 -二甲基-N3 -(4-吡唑并[l，5-b】嗒啩冬基·2-嘧啶基>_1，3_ 丙烷二胺

a) 以實例la中所述之類似方式，自N-〇(二甲胺基）丙基]胍 • 0.5H2 S04獲得標題化合物，為黃色固體。1仏刪11(4001^112，(16-DMSO) 5 9.10 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H)? 8.53 (dd, 1H, J = 4.4, 2.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 9.2, 4.4 Hz), 7.21 (bs, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.87 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 221 (bs, 6H), 1.73 (m, 2H) ； MS (APCI) (M+H)+ 298. b) N-[3-(二甲胺基）丙基1版·〇·5Η2804·以實例le中所述之類似 方式，自N-V(二甲胺基）丙胺，獲得標題化合物，為白色固 體。1H-NMR (300 MHz, D2 0)5 3.19(t，2H,J = 6·6Ηζ), 3.04 (m，2H)，2.75(s， 6Η), 1.93 (m, 2H). 實例2〇 ·· N-[3-(4-嗎福味基）丙基】冰吡唑并[l，5-b】者哜-3-基-2-希淀胺 -80 - 200301Π9 (75)

a) 以實例la中所述之類似方式，自N-〇(4-嗎福啉基）丙基] 胍· 0·5Η2 S04獲得標題化合物，為黃色固體^ 1 H-NMR (300 MHz， d6 -DMSO) (5 9.10 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H, J = 4.2, 2.0 Hz), 8.29 (d, 1H5 J = 5.1 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 9.0, 4.2 Hz), 727 (bs, 1H), 7.11 (d, 1H, J=5.1 Hz), 3.58 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.78 (m, 2H)； MS (APCI) (M+H)+ 340· b) N-[3-(4-嗎福啉基）丙基1胍· 0.5H2SO4·以實例le中所述之類 似方式，自N各(4-嗎福啉基）丙胺獲得標題化合物（Bioorg· Med· Chem· Lett· (1997)，7(6)，675)，為白色固體。h-NMR (400 MHz，d6，DMSO) 6 3.58 (bm, 4H), 3.15 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 1.85 (m, 2H). 實例21 ·· N-[3-(4-甲基小六氫吡呼基）丙基卜4-吡唑并嗒畊-3-基-2-邊違胺

a)以實例la中所述之類似方式，自N-[3-(4-甲基小六氫吡畊 -81 - 2g〇3〇1：19

(76) 基）丙基]Ps ·0·5Η23〇4獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR (400 MHz，d6 -DMSO) (5 9.00 (bs，1H)，8.76 (s，1H)，8.53 (dd，1H，J = 4.4, 2.0 Hz)， 8.21 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8.8, 4.0 Hz), 7.20 (bs, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 5·2 Hz)，3.32 (m，6H)，2·34 (m, 6H)，2·11 (m，3H)，1·68 (m，2H) ; MS (APCI) (M+H)+353. b)N-[3-(4_甲基小六氫吡畊基）丙基】胍·〇·5Η2804·以實例le中 所述之類似方式，自N-3-(4-甲基小六氫吡畊基）丙胺獲得標 題化合物（Bioorg.MedChem.Lett.(1997)，7(6)，675)，為白色固體。 實例22 ·· 1-{3-[(4-吡唑并[l，5-b]嗒呼-3-基-2-嘧啶基）胺基]丙基卜2-四氫说洛萌

a) 以實例la中所述之類似方式，自N-[3-(2-酮基小四氫吡咯 基）丙基]胍*H02CCF3獲得標題化合物，為黃色固體e h-NMR (300 MHz, d6 -DMSO) δ 9.08 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.9, 4.4 Hz), 7.22 (bs, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.35 (m, 4H)，2.52 (m，2H)，2.23 (m，2H)，1.95 (m, 2H)，1.79 (m，2H); MS (ESI) (M+H)+ 338. b) N-[3-(2-酮基-1-四氫吡咯基）丙基1胍·Η02(ΧΤ3·以實例le中 所述之類似方式，自1-(3-胺基丙基）-2-四氫吡咯酮獲得標題 化合物，為白色固體。 -82- 2ϋ〇3011ΐ〇

(77) 實例23 Κ3-氣基-4-(4-甲基-1-六氫吡畊基）苯基η-吡唑并[l，5-b] 塔味冬基-2-喊淀胺

a) 以實例la中所述之類似方式，自N-[3-氯基-4-(4-甲基小六 氫吡畊基）苯基]胍· hno3獲得標題化合物，為黃色固體。 1 H-NMR (300 MHz, d6 -DMSO) 5 9.95 (s, 1H), 9.16 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.93 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 9.1, 4.4 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.95 (m, 4H), 2·51 (m, 4H), 2.28 (s，3H) ; MS (ESI) (M+H)+421·

b) N-[3-氯基-4-(4-甲基小六氫吡畊基）苯基i胍·HN03·以實例7b 中所述之類似方式，自3-氯基斗(4-甲基小六氫吡畊基）苯胺 獲得標題化合物，為白色固體。 實例24 ·· N-[4-(4-甲基-U六氫吡哜基）苯基卜4-咄唑并[13-H嗒哜-3-基-2-嘧啶胺

a)以實例la中所述之類似方式，自N-[4-(4-甲基-1-六氫吡呼 • 83 - 200301119

(78) 基）苯基]勝· HC1獲得標題化合物，為黃色固體J h-NMR (300 MHz， CDC13) δ 8.89 (d, 1Η, J = 9.0 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J = 8.8

Hz)，7.30 (s，1H)，7.12 (dd，1H，J = 9.0, 4·3 Hz)，7·04 (m，2H)，6·95 (m，1H)，3·26 (m， 4H), 2.66 (m，4H)，2.42 (s，3H) ; MS (ESI) (M+H)+ 387· b)N-[4-(4-甲基小六氫吡畊基）苯基）胍· HC丨·按（j Med.Chem. (1993)，36(19)，2716)中所述，製自4-(4-甲基小六氫吡畊基）苯胺。 實例25 ·· N-[3-甲基-4-(4-甲基-1-六氫吡_基 > 苯基】-4-吡唑并[l，5-b】 塔呼-3-基喊淀胺

a) 以實例la中所述之類似方式，自N-〇甲基斗(4-甲基小六 氫吡畊基）苯基]胍· hno3獲得標題化合物，為褐色固體。 1 H-NMR (400 MHz, d6 -DMSO) δ 9·35 (s，1Η)，9·11 (d，1Η，J = 8·2 Ηζ)，8·86 (s， 1Η), 8：5S (dd, !H, J - 4.6, L9 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 2.83-2.81 (m, 4H), 2.50-2.48 (m, 4H)，2.24 (m，6H) ; MS (ESI) (M+H)+401. b) 甲基-4-(4-甲基小六氫吡畊基）苯基]胍· HN03 ·以實例7b 中所述之類似方式，自3-甲基冰(4-甲基小六氫吡畊基）苯胺 獲得標題化合物，為褐色固體。. 實例26 : N-[4-(4-甲基小六氫吡哜基）-3-(三氟甲基）苯基卜4-吡也 并[l，5-b卜答啡-3-基-2-嘧啶胺 -84- 〇3〇ι：ιο (79)

/CH3

a) 以實例la中所述之類似方式，自Ν-[4·(4-甲基-1-六氫p比_ 基）-3-(三氟甲基）苯基]胍· ΗΝ〇3獲得標題化合物，為黃色固 體。1 H-NMR (400 MHz，d6 -DMSO) 5 9.80 (s，1Η)，9.10 (d，1Η，J = 8,1 Ηζ)，8·89 (s，1H)，8·60 (dd，1H，J = 4.4, 2·0 Hz)，8·48 (d，1H，J = 5·3 Hz)，8.14 (d，1H，J = 2.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.42 (m, 2H), 2.284 (m, 4H), 2.48 (m，4H), 2.24 (s，3H) ; MS (ESI) (M+H)+455· b) N_[4-(4_甲基小六氫吡啡基）-3-(三氟曱基）苯基】脈·ΗΝ03.以 實例7b中所述之類似方式，自4-卜甲基小六氫吡畊基三 氟甲基）苯胺獲得標題化合物，為白色固體^ 實例27 ·· N-[3-氣基-4-(4-喝福淋基〉苯基】·4•说也并[hs_b】塔畊·3_基 -2-嘧啶胺

CI Η 〇 a)以實例U中所述之類似方式，自Ν-[>氯基4_(4_嗎福啉基） 苯基]胳· ΗΝΟ3獲得標題化合物，為黃色固體el H-NMR (3〇〇 ΜΗζ, d6-DMSO) δ 9.67 (s, 1Η), 9.17(d, 1H, J = 93 Hz), 8.93 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H,J = -85- 2°〇301ii〇

(80) 4·4, 1.8 Hz)r8.51 (d，1H，J = 5.2 Hz)，8.06 (d，1H，J = 2,5 Hz)，7.58 (dd，1H，J = 8.7, 2.4 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 9.1, 4.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.77 (m, 4H)，2.97 (m，4H) ; MS (ESI) (M+H)+408· b) N-[3-氣基冰(4-嗎福啉基）苯基1胍· HN03·以實例7b中所述 之類似方式，自3-氯基斗(4-嗎福啉基）苯胺獲得標題化合物 ，為褐色固體。1 H-NMR (300 MHz，d6-DMSO) 5 9.50 (s, 1H)，7·37 (bs，5H)， 7.23 (s, 2H), 3.77 (m, 4H), 2.99 (m, 4H) ； MS (ESI) (M+H)+ 255. 實例28 : N_{4-[(二乙胺基）甲基]苯基吡唑并[l，5-b]嗒哜：基 續啶胺

a) 以實例la中所述之類似方式，自N-[4-(4-甲基-1-六氫外t呼 基）-3-(三氟甲基）苯基]胍· ΡΙΝΑ獲得標題化合物，為黃色固 體。1 H-NMR (400 MIIz，d6 -DMSO) 5 9·75 (bs，1H)，9·40 (bs，1H)，9.17 (d，1H， J = 8.8 Hz), 8.89 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.82 (bs, 2H)，7.45-7.39 (m，3H)，4.24 (bs，2H)，3·22 (bs，4H)，1，20 (bs，6H) ; MS (ESI) (M+H)+374. · b) [(二乙胺基）甲基1苯基}胍· HN03·以實例7b中所述之 類似方式，自4-[(二乙胺基）甲基]苯胺獲得標題化合物，為 褐色固體。 實例29 ·· 二乙胺基）乙基1斗【(4-吡唑并〖l，5-b]嗒畊冬基-2-希 20030l:li} (81) 咬基）胺基1苯甲嬝胺

a) 以實例la中所述之類似方式，自4-{[胺基（亞胺基）甲基] 胺基卜nh>(二乙胺基）乙基]苯甲醯胺· hn〇3獲得標題化合物 ，為黃色固體。1仏丽11(3001^出，(16〇%5〇)(5 9.89 (5，111)，9.24((1，111， J = 7.5 Hz), 8.95 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H, J = 4.5, L9 Hz), 8.56 (d, 1H, J - 5.2 Hz), 7.90 -7.83 (m, 4H), 7.52 (dd, 1H, J = 9.0, 4.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.42 (bs, 2H), 3.35 (bs, 2H), 2.60 (bs, 4H), L02 (bs, 6H) ； MS (ESI) (M+H)+431. b) 4-{[胺基（亞胺基）曱基】胺基卜N-[2-(二乙胺基）乙基]苯甲醯 胺·ΗΝ03·以實例7b中所述之類似方式，自4-胺基(二乙 胺基）乙基]苯甲醯胺獲得標題化合物，為褐色固體。 h3c 實例30 : N-環丙基-4_(2-甲基吡唑并[l，S-b]嗒哜-3-基）-2-♦啶胺

Η a)於（2Ε)-3-(二甲胺基）小(2-甲基吡唑并以，5七]嗒畊冰基）·2·丙缔-卜酮（50毫克，0.22毫莫耳）在DMF (2.5毫升）中之溶液内，添加 Ν-環丙基胍· 0.5H2S〇4(130毫克，〇·66毫莫耳）與碳酸钾（152毫

-87« 200301:19 (82) 克，1.10毫莫耳）^將反應物於油浴溫度為135t下加熱約18 小時。使混合物冷卻至室溫，並於真空中移除溶劑。使殘 留物溶於氯仿中，及過濾。使濾液在真空中濃縮，然後溶 於ch2 α2中，並以乙醚研製，而得標題化合物，為黃色固

體（22 毫克，38% )。1 H-NMR (300 MHz，CDC13) 5 9·02 (d, 1H，J = 8.8 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.35 (dd, 1H, J = 4.4, 2.0 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 8.8, 4.4 Hz), 6.94 (d，1H，J = 5.3 Hz)，5.45 (s，1H)，2.89 (m，1H)，2.83 (s，3H)，0·91 (m，2H)，0.68 (m，2H) ; MS (ESI) (M+H)+ 267· b) (2E)-3-(二甲胺基）小(2-甲基吡唑并[l，5-b卜荅畊-3-基）-2-丙烯小 嗣·將1-(2-甲基吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基）乙酮（165毫克，0.95毫莫 耳）添加至DMF二甲基縮醛（6.0毫升）中《將反應物於油浴溫 度為120°C下加熱約3天。於真空中移除溶劑。將殘留物以 乙醚研製，而得標題化合物，為褐色固體（60毫克，26% ) 。1 H-NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.68 (dd，1Η，J = 9·1，2·0 Ηζ)，8.32 (dd，1Η，J = 4.5, 2.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 9.1, 4.5 Hz), 5.59 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.91-3.10 (bm, 6H), 2.81 (s, 3H) ； MS (APCI) (M+H)+231. c) 1-(2-甲基吡吐并嗒畊冬基）乙萌·於碘化l-胺基嗒鉼 (709毫克，3·2毫莫耳）在DMSO (6.0毫升）中之漿液内，添加在 THF中作成溶液（2 ·· 1藉1 H NMR)之3-戊炔-2-酮（1.45克，6·4毫莫 耳）。使反應燒瓶於冰浴中，在4°C下冷卻，然後以一份添 加Κ0Η(178毫克，3.2毫莫耳）與K2C03(219毫克，1.59毫莫耳） 。移除浴液，並將混合物於室溫下攪拌約4小時。添加水（20 毫升）。分離有機層，並將水層以CH2 Cl2萃取（3x20毫升）。 使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾及在真空中濃縮。 -88- 200301119 (83) 將殘留啤以乙醚及Et〇Ac研製，而得標題化合物，為紅色 固體（165 毫克，29% ) ° 1 H-NMR (300 MHz，CDC13) 5 8·69 (dd，1H，J = 9.1， 2.0 Hz)，8.42 (dd，1H，J 二 4.7, 2.0 Hz)，7.29 (dd，1H，J = 9·1，4·7 Hz)，2.82 (s，3H)， 2.62 (s，3H). d) 3-戊块-2-嗣.使丙炔於THF中，在-78°C下凝結，直到飽和 為止。以一份添加必111^ (1〇毫升，25毫莫耳）。將反應混合 物攪拌10分鐘，然後添加二甲基乙醯胺（2.3毫升，25毫莫耳） 。移除冷卻浴，將混合物於室溫下攪拌约1小時。添加水（100 毫升），接著添加乙醚（2〇〇毫升）。使合併之有機層脫水乾 燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮至約2毫升。將此THF溶 液使用於下一步騾。 實例31 : N-環丙基-H2-乙基吡唑并卜荅啡_3_基）_2_喊啶胺

a)於（2E)-3-(二甲胺基）小(2-乙基吡唑并以，5七]塔啩各基）·2·丙烯· 1-酮（7：)耄克，〇·31耄莫耳）在DMF (2〇毫升）中之溶液内，添加 N-環丙基胍· ·〇·5Η2$〇4(181毫克，〇·92亳莫耳）與碳酸鉀（212毫 克，1〇4笔莫耳）。將反應物於油浴溫度為135^下加熱約18 小時。使混合物冷卻至室溫，並於真空中移除溶劑。使殘 而得標題化合物，為 留物溶於氯仿中，及過濾。使濾液在真空中濃縮，然後溶 於CH/l2中’並以乙醚及己燒研製， -89 - 0301110 (84) 橘色固葭(32 毫克，36% )。1 H-NMR (300 MHz，CDCI3) 5 8.96 (d，1H，J = 8.7 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 4.4, L9 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 9.0, 4,5 Hz), 6.92 (d，1H，J = 5.4 Hz)，5.47 (s，1H)，3.23 (q，2H，J = 7.5 Hz)，2.88 (m，1H)， 1.50 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.91 (m, 2H), 0.67 (m, 2H) ； MS (ESI) (M+H)+281. b) (2E)-3-(二甲胺基）-1-(2-乙基吡唑并[l，5-b卜荅哜-3-基）-2-丙烯-1-酮·將1-(2-乙基吡唑并[l，5-b]嗒啩-3-基）乙酮（350毫克，1.85毫莫 耳）添加至DMF二甲基縮醛（9·0毫升）中。將反應於油浴溫度 為120°C下加熱約3天。於真空中移除溶劑。將殘留物以乙 醚研製，而得標題化合物，為褐色固體（75毫克，17% )。 將此粗製物質使用於下一步騾，無需純化。 c) 1-(2-乙基吡唑并[l，5-b卜荅畊各基）乙酮·於碘化μ胺基嗒鉼 (1.60克，7.2毫莫耳）在DMSO (14.0毫升）中之漿液内，添加3-己炔-2-酮（1.57毫升，14.4毫莫耳）^使反應燒瓶於冰浴中， 在4°C下冷卻，然後以一份添加KOH (403毫克，7.2毫莫耳）與 心(：〇3 (500毫克，3.6毫莫耳）。移除浴液，並將混合物於室 溫下攪拌約1小時。添加水（60毫升）。分離有機層，並將水 層以（¾ 〇2萃取（3x50毫升·)。使合係之有機層脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾及在真2中濃縮。將殘留物以乙謎及Et〇Ac研製， 而得標題化合物，為紅色固體（350毫克，26% )。lH-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.67 (dd, 1H, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.42 (dd, 1H, J = 4.5, 2.0 Hz), 729 (dd, 1H, J = 9.0, 4.5 Hz), 3.23 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.66 (s, 3H), 1.50 (t, 3H, J = 7·5 Hz) ; MS (ESI) (M+H)+ 245· 實例31 : 4-(2-丁基，比吐并[l，5-bl嗒畊-3-基環丙基_2-嘧啶胺 -90- 200301119 (85)

a) 於（2E)-3-(二甲胺基H-(2-甲基吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基）-2-丙烯-1-_ (50毫克，0.22毫莫耳）在DMF (2·5毫升）中之溶液内，添加 Ν-環丙基脈·〇·5Η23〇4(130毫克，0.66毫莫耳）與礙酸钾（152_毫 克，1.10毫莫耳）。將反應物於油浴溫度為135°C下加熱约18 小時。使混合物冷卻至室溫，並於真空中移除溶劑。使殘 留物.溶於氯仿中，及過濾。使濾液在真空中濃縮，然後溶 於CH2C12中，並以乙醚研製，而得標題化合物，為黃色固 體（22 毫克，38% )。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8·87 (d，1H，J = 7·2 Hz)， 8.30 (d，1H，J = 5.2 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 4.4, 2.0 Hz)，7,03 (dd，1H，J = 9.0, 4·4 Hz)， 6.81 (d，1H，J = 5·3 Hz)，5.43 (s，1H)，3.10 (t，2H，J = 7.5 Hz), 2.79 (m，1H)，1·79 (m， 2H)，1.45 (m，2H)，0.92 (t，3H，J = 7.5 Hz), 0·81 (m，2H)，0.58 (m，2H) ; MS (ESI) (M+H，309· b) (2E)小(2-丁基吡唑并[l，5_b卜荅畊-3-基）-3-(二甲胺基）-2-丙烯小 嗣·將1-(2-甲基外1：吐并[l，5-b>答啩-3-基）乙酮（165毫克，0.95毫莫 耳）添加至0MF二甲基縮醛（6·〇毫升）中。將反應物於油浴溫 度為120°C下加熱約3天。於真空中移除溶劑。將殘留物以 乙醚研製，而得標題化合物，為褐色固體（60毫克，26% ) 。將此粗製物質使用於下一步驟，無需純化β c) 1-(2-丁基外b咬并[l，5-b卜荅呼各基）乙輞·於碘化1-胺基嗒鉼 -91 - 2^0301119

(86) (1.60克，J.2毫莫耳）在DMSO (14.0毫升）中之漿液内，添加3-己炔冬酮（1.57毫升，14.4毫莫耳）。使反應燒瓶於冰浴中， 在4T：下冷卻，然後以一份添加KOH (403毫克，7,2亳莫耳）與 &(：〇3 (500毫克，3·6毫莫耳）。移除浴液，並將混合物於室 溫下攪拌約1小時。添加水（60毫升）。分離有機層，並將水 層以CH2 (¾萃取（3x50毫升）。使合併之有機層脫水乾燦（μ〇^〇4 ) ，過濾及在真空中濃縮。將殘留物以乙醚及EtOAc研製， 而得標題化合物，為紅色固體（350毫克，26% )。 (300 MHz, CDC13) 5 8.65 (dd，1H，J = 9.0, 1·5 Hz)，8.42 (dd，1H，J = 4,4, 1.5 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 9.0, 4.4 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.65 (s5 3H)5 L88 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.5 Hz) ； MS (APCI) (M+H)+218. d) 3-辛炔1酮.在-78°C下，於己炔（2·3毫升，20.0毫莫耳）在THF (20,0毫升）中之溶液内，以一份添加nBuLi (8.0毫升，20毫莫 耳）。將反應混合物攪拌10分鐘，然後添加二甲基乙醯胺（185 毫升’ 20愛莫耳）。移除冷卻浴，將混合物於室溫下授摔 約1小時。添加水（1〇〇毫升），接著添加乙醚（2〇〇毫升）。使 合併之有機層脫水乾燥(MgS04)*過濾及在真空中濃縮，而 ί于標述化合物，為油狀物。將此粗製物質使用於下一步驟 ，無需純化。 實例33 ·· Ν-Ϊ4-(4-甲基小六氫吡哜基）苯基】·4·(2_甲基吡唑并[以-叫 塔啡基）-2-嘧啶胺

-92- 2ΰ〇301：ΐ〇

IIS (87) a)以實例30a中所述之類似方式，自Ν-[4-(4-甲基小六氫吡啩 基）苯基）胍· HC1獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.65 (dd, 1H, J - 9.0, 1.8 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.29 (dd，1H，J = 4.4, 2.0 Hz)，7.47 (d，2H，J = 8·9 Hz)，7.01 (dd，1H，J = 9.1，4.6 Hz)， 6.95 (m, 3H), 3.23 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (m, 4H), 2.40 (s, 3H) ； MS (APCI) (M+H)+401. 實例34 : 4-(2-乙基吡唑并[l，5-b】嗒哜-3-基）-N-[4-(4-甲基小六氫说 併基）苯基]-2-邊淀胺

N、

a)以實例31a中所述之類似方式，自N-[4-(4-甲基小六氫吡畊 基）苯基]胍· HC1獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.66 (dd, 1H? J = 9.1, 1.9 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 831 (dd, 1H, J = 4.4, i.9 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.9-7.1 (in, 5H), 3.25 (m, 4H), 3.16 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.65 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), L49 (ζ 3H, J = 7.5 Hz)； MS (ESI) (M+Hf 415.

實例3S ·· 4-(2-丁基吡唑并[l,S-bl嗒哜；基甲基小六氫峨 啡基）苯基丨^嘧啶胺

-93- 200301X19 (88) a)以實別32a中所述之類似方式，自Ν-[4-(4-甲基小六氫吡畊 基）苯基]胍· HC1獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.57 (dd, 1H, J = 9.0, 1.9 Hz), 836 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 4.4, 2.0 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 9.0, 4.4 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.17 (m, 4H), 3.09 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.58 (m? 4H), 2.34 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), L44 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7.5 Hz)； MS (ESI) (M+H疒 443.

實例36 : N-環丙基-4-(6-甲氧基毗唑并[l，S-b】嗒畊-3-基）-2·嘧啶M

a)以實例la中所述之類似方式，自（2E)-3-(二甲胺基）小(6-甲 氧基吡唑并[l，5-b]嗒啩各基）-2-丙烯小酮獲得標題化合物，為 褐色固體。1沁麵11(300丄\1出，匸0(：13)5 8.95(41氏：[=9.5 1^)，8.30((1， 1H, J = 5.1 Hz)? 8.28 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J - 52 Hz), 6.83 (d, IK, J = 9.4 Hz), 5.39 (s，1H)，4.09 (s，3H)，2.88 (m，1H)，0.87 (m，2H)，0.64 (m，2H) ; MS (ESI) (M+H)+ 283. b) (2E)-3-(r曱胺基）-1-(6-甲氧基吡嗖并[l，5-b卜荅畊各基）-2-丙烯- 1-酮·以實例30b中所述之類似方式，自1-(6-甲氧基吡唑并[1，5-b]嗒啩-3-基）乙酮獲得標題化合物，為褐色固體。1H-NMR (300 MHz, d6 DSMO) 8.53 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 8.47 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 5.76 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.10 (bs, 3H), -94-

I 200301119

(89) 2.90 (bs，3H) ; MS (ESI) (M+H)+247. c) 1-(6-甲氧基吡唑并[l，5-b】嗒啩-3-基）乙酮·將3-甲氧基嗒畊· HC1 (16.6克，151毫莫耳）添加至pH 8.0緩衝劑（250毫升）中，並 在7(TC下加熱。藉由添加KHC〇3水溶液（110毫升’ 2·4 M)，使 水（10毫升）中之HOSA (25.6克，227毫莫耳）中和至約pH 7.5。 於一小時内，經由添液漏斗逐滴添加HOSA溶液。使反應物 冷卻至室溫，並添加CH2 Cl2 (250毫升）。使反應温合物於冰 浴中冷卻，並以一份添加3-丁炔-2-酮（5.3毫升，75毫莫耳）_， 接著逐滴添加水（25毫升）中之κ〇Η (9·52克，169毫莫耳）^使 反應混合物溫熱至呈溫，並攪拌约2小時。將水層以Et〇Ac 萃取（2x300毫升）。將合併之有機層以水（loo毫井）洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。將殘留物以EtOAc及己 燒研製，而得標題化合物，為紅色固體（5.6克，39%)。111-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.54 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 8.24 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 9.5 Hz)，4.09 (s, 3H)，2.55 (s，3H) ; MS (ESI) (M+H)+ 192. d) 3-甲氧基嗒啡· HC1·於3-氯基各甲氧基嗒啩（2.9克，20.0毫 莫耳）在T醇（30毫升）中之溶液内，添加pd/c (145毫克，10% w/w)。使氫氣起泡經過此溶液，然後將氫氣瓶留置於反應 上，歷經約12小時。使反應溶液經過矽藻土過濾，並收集 濾液，及在真空中濃縮。使用此油，無需進一步純化^1^!-NMR (300 MHz, CDC13) (5 9.47 (d, 1H, J - 5.0 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 9.1, 4.8 Hz), 7.70 (d，1H，J = 8.9 Hz), 4.19 (s，3H). 實例37 : 4-(6-甲氧基说吐并[l，5-b〗塔畊-3-基）甲基-1-六氩 4唠基）苯基丨-2-嘧啶胺 -95 - 200301119 (90)

a)於（2E)-3-(二甲胺基）+(6-甲氧基吡唑并[lq卜答畊·3_盖）·2·丙 婦小酮（40愛克，0.16毫莫耳）在dMF (2·〇毫升）中之溶液内， 添加N-[4-(4-甲基小六氫吡畊基）苯基）胍· HC1 (99毫克，〇 32毫 莫耳）與碳酸鉀（112毫克，〇,8〇亳莫耳）^將反應物於油浴溫 度為130°C下加熱約18小時。使混合物冷卻至室溫，並於真 空中移除溶劑。使殘留物溶於氯仿中，及過濾。使濾液在 真空中濃縮，然後溶於CH2 Cl2中，並以乙醚研製，而得標 題化合物，為黃色固體（12毫克，18% )。iH-NMRMOOMHACDCb) δ 8.67 (d, 1Η, J = 9.5 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.46 (d, 2H, J = 8.9

Hz)，6.98 (m，3H)，6.90 (s，1H)，6·75 (d，1H，J = 9.5 Hz)，4.09 (s，3H)，3·23 (m，4H), 2·64 (m，4H)，2·39 (s，3H) ; MS (ESI) (M+H)+417· 實例38 : 3-[2-(環丙胺基嘧啶基】畎唑并[m】嗒啩冬醇

OH

a)將N-環丙基-4-(6-甲氧基吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基）-2-嘧啶胺 -96· 20030l:li3

(91)

(510毫克」1.81毫莫耳）在嗎福啉（15毫升）中之溶液，於油浴 溫度為130°C下加熱約16小時。使反應混合物冷卻，並在真 玄中移除洛劑。使殘留物溶於CH〗Cl]中，並以乙趟研製， 而得標題化合物’為黃色固體（400毫克，82% )。iH-NMR (300 MHz，d6 -DMSO) 5 8·96 (d，1H, J = 9.7 Ηζ)，8·49 (s，1Η)，8·23 (d，1H，J = 5·0

Hz), 7.35 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J - 9.5 Hz), 2.74 (m, 1H), 0.73 (m，2H), 0.49 (bs，2H) ; MS (ESI) (M+H)+269· 實例39 : N-環丙基-4-(6-異丙氧基吡唑并[l，S-b]嗒啩冬基）-24啶胺 ch3

a) 以實例la中所述之類似方式，自（2E)-3-(二甲胺基）小(6-異 丙氧基α比岐并[l，5-b]塔啩-3-基）-2-丙烯-1-酮獲得標題化合物， 為褐色固體。1 抓1R (300 MHz，CDC13) 5 S.91 (d，1H，J = 9.5 Hz)，8.29 ⑼ 1H, J = 5.2 Hz), 8.25 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.41 (七重♦，1H，J = 6.2 Hz)，5.35 (bs，1H)，2.85 (m, 1H)，1.43 (d，6H, J = 6.2 Hz)，0.87 (m, 2H), 0.63 (m, 2H) ； MS (ESI) (M+H)+ 311. b) (2E)-3-(二甲胺基）_l-(6-異丙氧基v比咬并[l，5-bj塔呼-3-基）-2-丙 烯-1-酮·以實例30b中所述之類似方式，自1-(6-異丙氧基吡唑 并[l，5-b]嗒畊各基）乙酮（150毫克，0.7毫莫耳）獲得標題化合物 ，為褐色固體。將此物質使用於下一步騾，無需進一步純 -97- 200301:19 200301:19

(92) 化。MS(5SI)(M+H)+275. c) 1-(6-異丙氧基吡唑并[1，5七】塔啡各基）乙嗣·於μ(6·羥基吡唑 并[l，5-b]哈。井-j-基）乙酮（2〇〇愛克，ι·ΐ3毫莫耳）在THF (8.0毫升） 中之溶液内，添加PPh3 (445毫克，1.70毫莫耳）、DeaD (296毫 克，1·7〇毫莫耳）及iPr〇H(0.432毫升，5·65毫莫耳）β將混合物 於室溫下攪拌約14小時。添加水（20毫升），並將水層以Et〇Ac 洗務（3x40毫升）。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及在 真2中濃縮’而得標題化合物，為白色固體。將此物質使 用於下一步驟，無需進一步純化。MS (ESI) (M+H)+ 220. d) 1-(6-羥基吡唑并[i，5-b卜答畊：基）乙嗣·於i-(6-甲氧基吡唑并 [l，5-b>答畊-3-基）乙酮（600毫克，3.14毫莫耳）中，添加HI(1〇 〇毫 升，57% ,於水中）。將反應混合物於油浴溫度為9〇。〇下加 熱約12小時。使混合物冷卻至室溫，使水層達到阳8〇，並 以EtOAc洗滌（3x100毫升）。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4) ’及在真2中濃縮’而得標題化合物，為黃色非晶質固體 (365 毫克，63% )。1 H-NMR (300 MHz，d6 DMS0) 512.25 (bs，1H)，8·48 (s，1H)， 8.43 (d，iH，J = 9·5 Ηζ)，7·07 (d，1Η，J = 9.5 Ηζ)，2·47 (s，3Η) ; MS (ESI) (M+Hf 178. 實例40 : N-[4-(6-異丙氧基吡唑并[l，5-b】嗒呼-3-基）-2-喊啶基】-N-[4- (4-甲基小六、氫吡嘩基）苯基1胺

-98- 200301110

(93) a)以實_例37a中所述之類似方式，自（2E)-3-(二甲胺基）-1-(6-異 丙氧基吡唑并[l，5-b]嗒畊各基）-2-丙烯小酮獲得標題化合物， 為褐色固體。iH-NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.64 (d，lH，J = 9.6Hz)，8.34 (d，1H，J = 5·2 Hz)，8·26 (s，1H)，7.46 (d，2H，J = 8·8 Hz)，6·97 (m，3H)，6.87 (s，1H)， 6.67 (d，1H，J = 9.6 Hz)，5.41 (m，1H)，3.23 (m，4H)，2.64 (m，4H)，2.40 (s，3H)，1.43 (d，6H，J = 6·1 Hz) ; MS (ESI) (M+H)+445· 實例41 :三氟甲烷磺酸3-[2-(環丙胺基）-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-1ή 塔_ -6-基薛

a)於3-[2-(環丙胺基）-4-嘧啶基 >比唑并[l，5-b]嗒畊-6-醇（10.0克， 37.3毫莫耳）在DMF (100毫升）中之溶液内，添加N-苯基三氟 甲基磺醯亞胺（15·〇克，42·0毫莫耳）與DIEA (13毫升，80毫莫 耳）。將反應混合物於室溫下揽拌約2小時。添加水（500毫 升），並將水層以EtOAc洗務（3x1升）。使合併之有機層脫水 乾燥（MgS〇4y，及在真空中濃縮，而得黃色非晶質固體。使 固體溶於CH2C12，並藉矽膠管柱層析（悌度液，於CH2C12中 之0-10% MeOH)純化，而得標題化合物，為白色固體（7.4克， 50% )。iH-NMRpOOMHzJDCb) (5 9.36(d，lH，J = 9.5Hz)，8.54(s，lH)， 8.35 (bs, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 5.65 (bs, 1H), 2.85 -99, 200301119 (94) (m，lH)，0.90 (m，2H)，0.67 (m，2H) ; MS (ESI) (M+H疒401. 實例42 : 氯苯基）吡唑并[以-的嗒_ 基】-N-環丙基-2-嘧啶胺

a)於三氟甲烷磺酸3_1>(環丙胺基）-4-嘧啶基比唑并[l，5-b]嗒 畊-6-基酯（21.0毫克’ 〇·08毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内 ，添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克，0.007毫莫耳）、2-氯笨基二羥基硼 烷（15毫克，〇·〇96毫莫耳）及Na2C03 (21.0毫克，於〇·5毫升水中） 。將反應混合物於油浴溫度為l〇〇°C下加熱約12小時。使混 合物冷卻至室溫，並添加水（2〇毫升）。將水層以EtOAc洗滌 (3x50毫升）。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空 中濃縮，並藉矽膠管柱層析（30% EtOAc /己烷）純化，而得 標題化合物，為褐色固體（15毫克，55% )。l H-NMR(300MHz, CDC13) 5 9.14 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 5.61 (bs, 1H), 2.88 (m, 1H), 0.89 (m, 2H)，0.66 (m, 2H) ; MS (ESI) (M+H)+ 363· 實例43 ·· N-環丙基-4-[6-(2^塞吩基）吡唑并[l，5-b】嗒啡-3-基卜2-嘧啶胺

-100- 200301119

(95) a)以實_例42a中所述之類似方式，自4吩-2-二羥基硼烷獲 得標題化合物，為褐色固體。1 H-NMR (300 MHz，CDC13) 5 9.09 (d，1H， J = 9.3 Hz)，8.48 (s，1H)，8·20 (d，1H, J = 5·5 Ηζ)，7·76 (d，1H，J = 3.3 Ηζ)，7·63 (d， 1H, J = 9.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 2.91 (m，1H)，0·95 (m，2H)，0.74 (m，2H) ; MS (ESI) (Μ+ΗΓ 335· 實例44 : N-環丙基-4-[6-(4-氟苯基)吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基嘧啶胺

F

a)以實例42a中所述之類似方式，自4-氟苯基二羥基硼烷 獲得標題化合物，為褐色固體。1H-NMR(300 MHz，CDC13) 5 9.16 (d，1H，J = 9·3 Hz), 8.48 (s, 1H)，8.33 (d，1H，J = 4·6 Ηζ)，8·09 (dd，2H，J = 8·8, 5.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.22 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.47 (bs，1H)，2.88 (m，1H)，0.90 (m，2H)，0.67 (m，2H) ; MS (APCI) (M+H)+ 347. 實例4S : N-環丙基-4-(6-乙烯基吡唑并[l，5-b〗嗒哜冬基）-2-嘧啶胺

Η -101 - (96) 2〇〇3〇m〇

a)於三袁甲烷續酸3-[2-(環丙胺基）-木嘧啶基]吨吃并[i 5七]次 呼-6-基醋（1〇〇愛克’ 愛莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液内 ，添加 Pd2(dba)3(l2 毫克，0.0125 毫莫耳）、LiCl(32 亳克，〇.75 毫 莫耳）、AsPh3(31毫克’ 〇·1〇毫莫耳）及乙烯基-三丁基錫烷（12〇 毫克’ 0.375愛旲耳）。將反應混合物於油浴溫度為gqc下加 熱約4小時。使混合物冷卻至室溫，並添加水（2〇毫升）。將 水層以EtOAc洗滌（3x50毫升）。使合併之有機層脫水乾燥 (MgS〇4 )，及在具芝中漢縮’並藉石夕膠管柱層析（梯度液， 於己虎中之10-80% EtOAc)純化’而得標題化合物，為灰白色 固體（26 毫克，37% )。1 H-NMR (300 MHz，CDC13) 5 9.05 (d，1H，J = 9.3 Hz)， 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.92 (m, 2H), 6.22 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 5.75 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 5.48 (bs, 1H), 2.86 (m, 1H), 0.90 (τη, 2H), 0.66 (m，2H) ; MS (ESI) (M+H)+ 279· 實例46 : N-環丙基-4-[6-《4-嗎福啉基）毗唑并[l，5-b]嗒哜-3-基]-2-卷 淀胺 〇

a)此產物係藉矽膠管柱層析，自實例41a單離而得。 NMR (300 MHz, d6-DMS0) (5 8.88 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.22 (4 1H, J = 5·0 Hz), 7·37 (m，2H)，7.04 (d，1H，J = 5.2 Hz), 3.73 (t，4H, J = 4·6 Hz)，3·49 (t， -102 - (97) (97)200301110 4H, J = 4.7 Hz)，2.74 (m，1H)，0.73 (m，2H)，0·50 (m，2H) ; MS (ESI) (M+H)+ 338 實例47 ·· N-環戊基-3-[2-(環丙胺基）·‘嘧啶基]吡唑并[l，5-b]嗒唯 6-胺

a)於三氟甲烷磺酸3-〇(環丙胺基）-4-嘧啶基）吡唑并[l，5-b]嗒 啩-6-基酯（107毫克，0.268毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内 ，添加DIEA (0.093毫升，0.536毫莫耳）與環戊胺（0.026毫升，0,268 毫莫耳）。將反應混合物於油浴溫度為50°C下加熱約1小時 ，此時添加N-苯基三氟甲基磺醯亞胺（95毫克，0.268毫·莫耳） ，接著為另一份（等量）環戊胺與DIEA。將其再重複兩次。 使混合物冷卻至室溫，並添加水（20毫升）。將水層以EtOAc 洗滌（3x50毫升）。使合廉之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及在 真空中濃縮，並藉矽膠管柱層析（梯度液，於CH2C12中之（M0 % MeOH)純化。使殘留物懸浮於EtOAc中，並以己烷研製， 而得標題化-合物，為黃色固體（26毫克，29% )。1 H-NMR (300 MHz， CDC13) 5 8.71 (d, 1¾ J = 9.5 Hz), 8.17 (s, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.92 (bs, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.66 (m, 2H) ； MS (APCI) (M+H)4-336· 20〇301：i9

(98) 實例48 ·· 環丙基冰丨6〆1-四氫吡咯基），比唑并i1，5%《啡j基】·2 喊啶胺 〇

a)以實例47a中所述之類似方式，自四氫吡咯獲得標題化 合物，為黃色固體。1 H-NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.83 (d，1H，J = 9.5 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.20 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 9.6

Hz)，5.36 (s，1H)，3.60 (m，4H)，2.88 (m, 1H)，2.09 (m，4H)，0·90 (m，2H)，0.67 (m， 2H); MS(ESI)(M+H)+322· 實例49 : N-環丙基-4-[6-(2-氣基-4-〃比淀基）〃比咬并[l，S-b】塔呼-3-基 卜2-嘧啶胺

a)以實例42a中所述之類似方式，自2-氟基吡啶基冰二羥 基硼烷獲得標題化合物，為褐色固體。1H-NMR(400MHz，CDC13) 5 9.29 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 837 (dd, 1H, J = 9.5, 5.0 Hz), -104- 200301:13 (99) 7·90 (d，1H，J = 5·1 Ηζ)，7·63 (m，2H)，6·98 (d，1H，J = 5.1 Hz)，5.41 (S，1Η)，2·88 (m， 1H)，0.91 (m，2H)，0.67 (m，2H) ; MS (ESI) (M+H)十 348· 實例SO : N-環丙基-4-[6-(苯基硫基）吡唑并[l，5-b】嗒畊-3-基]-2-遗 淀胺

a)於三氟甲烷磺酸3-〇(環丙胺基）-4-嘧啶基]吡唑并[l，5-b]嗒 畊-6-基酯（250毫克，0.625毫莫耳）在DMSO (8毫升）中之溶液内 ，添加Pd(PPh3 )4 (29毫克，0.025毫莫耳）、苯硫醇（0.064毫升，0.625 毫莫耳）及NaC^BuCUO毫克，1·31毫莫耳）。將反應混合物於 油浴溫度為100°C下加熱約2小時。使混合物冷卻至室溫， 並添加水（40毫升）。將水層以EtOAc洗滌（3x60毫升）。使合併 之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃缩，並藉矽膠管 柱層析（梯度液，於己烷中之50-100% EtOAc)純化，而得標題 化合物，為黃色固體（80毫克，36% )。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.90 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 8.34 (s, 1H), 8.29 (bs, 1H)5 7.67 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 6.92 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.38 (s, 1H), 2.82 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.61 (m，2H) ; MS (ESI) (M+H)+ 361· 實例51 : 4-[6-(4-氟苯基）毗唑并[l，5-b】嗒啩冬基-N-(4-甲氧苯基）-2-喊啶胺 -105- 200301119 (100)

〇CH, a) 於6-(4-氟苯基）-3-〇(甲硫基）喊啶-4-基 >比唑并[l，5-b]嗒哜（42 毫克，0.124毫莫耳）在MeOH (2毫升）中之溶液内，添加本（1 毫升）中之Oxone (77毫克，〇·ΐ24毫莫耳）。將反應混合物攪拌 約2小時，然後添加水（1〇毫升）。將水層以Et0Ac洗滌（3χ4〇 毫升），並以NaHC〇3水溶液洗滌（1χ20毫升）。使合併之有機 層脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得褐色固體。將 此固體添加至密封管中之iPrOH (1.0毫升）與4-甲氧基苯胺（20 毫克，0.162毫莫耳）内。將反應混合物於油浴溫度為i30°C 下加熱约16小時。使混合物冷卻至室溫，並藉過濾收集固 體，而得標題化合物，為褐色固體（17毫克，33%)。1沁 NMR (300 MHz, d6 -DxMSO) ο 9.41 (s, 1Η), 9.14 (d? 1H, J = 9.1 Hz), 8.88 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.22 (dd, 2H, J = 8.5, 5.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.42 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.75 (s；3H) ； MS (ESI) (M+H)+413. b) 6-(4-氟苯基）-3-[2-(甲硫基）嘧啶4-基1吡唑并[l，5-b卜荅畊，以實 例44a中所述之類似方式，自三氟甲烷磺酸3-[2-(甲硫基）喊啶 斗基 >比唑并[l，5-b]嗒畊各基酯獲得標題化合物，為褐色固體 。1 H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.02 (d，1H，J = 9.3 Hz)，8.54 (m，2H)，8·10 (m， -106- 2°〇3Q1：i〇 (ιοί) 2H), 7.69 (dL 1H, J = 9.4 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.21 (m, 2H), 2.71 (s? 3H)； MS(ESI)(M+H)+338· c) 二氣甲燒確酸3-[2-(甲硫基）卷淀-4-基卜比也并[l，5-b卜荅喷 基·以實例41a中所述之類似方式，自3-[2·(甲硫基）喊啶-4-基] 吡唑并[l，5-b卜答畊-6-醇獲得標題化合物，為褐色固體。1只-NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 8.62 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 8.62 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J - 9.9 Hz), 2.58 (s, 3H)； MS (ESI) (M+H)+392· d) 3-[2-(甲硫基）崎淀-4-基p比也并[l，5-b】v荅味_6-醇·以實例38a中 所述之類似方式，自6-甲氧基-3-[2-(甲硫基）〇·密啶-4-基 >比唑并 [l，5-b]嗒畊獲得標題化合物，為褐色固體。1h-NMR(300MHz， DMSOd6) 5 8.57 (d? 1H, J = 9.6 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.57 (d, 1H，J = 5.5 Hz)，6.91 (d，1H，J = 9·6 Hz)，2·57 (s，3H) ; MS (ESI) (M+H)+260. e) 6-甲氧基-3-[2-(甲硫基）咬淀《4-基]g比唆并[i，5_b卜荅呼·以實例 36c中所述之類似方式，自4-乙炔基-2-(甲硫基）嘧啶獲得標題 化合物，為褐色固體。1 H-NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.79 (d，1H, J = 9.6 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 830 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.88 (d, 1H? J = 9.4 Hz), 4.08 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ； MS (APCI) (M+H)+ 274. f) 4-乙炔基-2-(甲硫基）喊啶·於4·碘基-2-(甲硫基）喊啶（9.0克， 35.7毫莫耳 >在DMF (150毫升）中之溶液内，添加TMS-乙炔（7·0 克，71·43 毫莫耳）、TEA(15 毫升，107 毫莫耳）、Cul(0.70 克，3·57 毫莫耳）及Pd(PPh3)2Cl2(1.25克，1·79毫莫耳）。將反應混合物 於油浴溫度為50°C下加熱約1小時。使混合物冷卻至里溫’ 並添加水（40毫升）。將水層以EtOAc洗滌（3x60毫升）。使合併 -107- 200301112 (102) 1^^^ 之有機及脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，並藉矽膠管 柱層析（梯度液，於己烷中之10-40% EtOAc)純化，而得黃色 油。使此油溶於MeOH (20毫升）中，並冷卻至4°C，接著添加 KF (2.0克，35毫莫耳）。將混合物攪拌約5分鐘，並傾倒在 矽膠墊上。將墊片以己烷中之50% EtOAc洗滌。使含有產物 之溶離份於真空中濃縮，而得標題化合物，為黃色固體（4.0 克 75% )。1 H-NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.51 (d，1H，J = 5.0 Hz)，7.07 (d，1H， J = 5.0 Hz), 3.34 (s，1H)，2·57 (s，3H) ; MS (ESI) (M+H)十 151· g) 4-碘基-2-(甲硫基）嘧啶·將4-氯基-2-(甲硫基）嘧啶（24·5克， 153毫莫耳）慢慢添加至HI (100毫升，30%，於Η2〇中）。將反 應物於室溫下攪拌約14小時。以NaHC〇3水溶液使混合物中 和。藉過濾收集固體，及在真空下乾燥，而得標題化合物 ，為白色固體（35克，91% )。 實例52 : 4-[6-(4-氟苯基）毗唑并[UN嗒畊各基卜Ν-[4-(4-ψ基小六 氫吡畊基）苯基卜2-嘧啶胺

a)以實例51a中所述之類似方式，自4-(4-甲基六氫。比畊小基） 苯胺獲得標題化合物，為褐色固體。1 H-NMR (400 MHz, CDC13) -108- 00301^9

(103) § 8.88 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.48 (s, 1H), 838 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.07 (dd, 2H, J = 8.8, 5.3 Hz), 7.50 (t, 3H, J = 8.4 Hz), 722 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.02-6.98 (m, 3H), 6.94 〇, 1H)，3.23 (t，4H，J = 4.9 Hz)，2.63 (m，4H)，2·38 (s, 3H) ; MS (ESI) (M+H)+ 481. 實例β · N1 ,Ν1 -二甲基-N4-{4-[6-(4•嗎福啉基）吡唑并[以七】嗒呼·3_ 基】-2-嘧啶基苯二胺

a)於3-〇(甲硫基）嘧啶-4-基]-6-嗎福淋-4-基外[：唑并[l，5-b]嗒呼 (116毫克，0·354毫莫耳）在MeOH(10毫升）中之溶液内，.添加 水（4毫升）中之Cbcone (456毫克，〇·741毫莫耳）。將反應混合物 攪拌約2小時，然後添加水（20毫升）。將水層以EtOAc洗務 (3xS0毫升），並以NaHC03水溶液洗滌（1x30毫升）。使合併之 有機層脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，而得褐色固體 。將此固體添加至密封管中之iPrOH (2·0毫升）與N，N-二甲笨， 1，4-二胺（72毫克，0·53毫莫耳）内。將反應混合物於油浴溫度 為130°C下加熱約16小時。使混合物冷卻至室溫，並藉過濾 收集固體，而得標題化合物，為褐色固體（18·6毫克，13% ) 。1 H，NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.65 (d，1Η，J = 9.8 Hz), 8.35 (d，1Η，J = 5·4 Hz), 8.27 (s，1H)，7.46 (d，2H，J = 8.9 Hz)，6.97 (d，1H，J = 5·2 Hz)，6.88-6.82 (m，4H)， -109- 2 ⑽ 301:13

(104) 3.90 (t, 4H, X= 4.8 Hz), 3.61 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 3.01 (S) 6H)； MS (ESI) (M+Hf 417 b) 3-[2-(甲硫基）喊淀-4-基卜6-嗎福琳-4-基〃比吐并[i，5_b】塔啡於 三氟甲烷磺酸3-[2-(甲硫基 >密啶-4-基风唑并[丨，5七]嗒σ井·6_基醋 (165毫克，0.635毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加嗎 福啉（60毫克，0.697毫莫耳）。將反應物攪拌约12小時，然 後添加水（40毫升）。將水層以EtOAc洗滌（3x60毫升）。使合併 之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，並經由以Et〇Ac /己垸》研製而純化，獲得標題化合物，為白色固體（85毫克 ，41% )。 實例54 : U(二甲胺基）-3-[4-({4-[6-(4-嗎福啉基）吡唑并[i，5_b]嗒_各 基J-2-嘧啶基}胺基）苯氧基1-2-丙醇

a)以實例53a中所述之類似方式，自1-(4-胺基苯氧基）-3·(二 甲胺基）丙-2-醇獲得標題化合物，為褐色固體。1H-NMR (400 MHz, d6 -DMS0) δ 931 (s, 1Η), 8.78 (bd, 1H, J = 9.1 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.9i (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.94-3.80 (m, 3H), 3.74 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.50 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.38 (dd, 1H, J = 12.3, 5.6 Hz), 2.27 (dd, 1H, J = 12.4, 6.5 Hz) ； MS (ESI) (M+H)+491. -no- 2°〇301：1o

(105) 實例55 : W-(l，3-苯并二氧伍園烯基）_4-吡唑并[以％塔畊_3_基· 2-嘧啶胺

以實例51中所述之類似方式，自ι，3-苯并二氧伍圜烯-6-胺 獲得標題化合物。1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) (5 9.47 (s，1H)，9.17 (d， 1H, J = 9.1 Hz), 8.90 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.93 (d.lH, J = 8.4 Hz), 6.02 (s，2H) ; MS (ESI) (M+H)+ 333. 實例S6 : Ν·(2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯冬基）-4-毗嗖并[l，5-b】塔 啡冬基-2-嘧啶胺

以實例51中所述之類似方式，自1，4-苯并二氧陸圜-6-胺獲 得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz，d6-DMSO) 5 9.52 (s，1H)，9.20 (d，1H， J = 9.6 Hz), 8.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.51 (m, -111 - 2ϋ〇301：ι〇

(106) 1Η), 7·39 (drlH，J = 5·2 Ηζ)，7.27 (d, 1Η，J = 8·2 Ηζ)，6.99 (d，1Η8.7 Hz), 4·17 (m, 2H)，2·12 (m，2H) ; MS (ESI) (M+H)+ 347· 實例57 : N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基卜4_说唑并[i，5_b】嗒嘩各 基·2-♦違胺

a) 以實例la中所述之類似方式，自Ν-(3_甲氧基_(5_三氟甲基） 苯基）版硝酸鹽獲得標題化合物^ 1H-NMR (300 MHz，d6-DMSO) 5 9.89 (s，1H)，9·14 (d，1H，J = 8.8 Hz)，8.90 (s，1H)，8·62 (s，1H)，8.53 (d，1H，J = 5.2 Hz)，7·82 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.45 (m，2H)，6.83 (s，1H)，3·31 (s，3H) MS (ESI) (M+H)+388. b) N-(3-甲氧基-(5-三氟甲基）苯基）硝酸胍·以實例7b中所述之 類似方式，自3-甲氧基-(5-三氟甲基）苯胍硝酸鹽獲得標題化 合物。1 H-NMR (300 MHz，d6 -DMSO) 5 9.75 (s，1H)，7.54 (br s，3H)，7.49-7.09 (m，3H)，3·83 (s，3H) ; MS (ESI) (M+H)+ 234· 實例58 : 4-[(4-吡唑并[l，S-bj嗒呼-3-基-2-嘧淀基）胺基】苯甲腈

•112- 200301119 (107) 1 a)以實J列la中所述之類似方式，自N-(4-氰基苯基）硝酸胍 獲得標題化合物。1 H-NMR (300 MHz，d6-DMSO) 5 1〇·〇9 (s，1H)，9.15 (d， 1H，J = 8.6 Hz)，8,91 (s，1H)，8.61 (s，1H)，8.54 (d，1H，J = 4·7 Hz)，7.97 (d，2H，J = 8.1 Hz), 7 J6 (d? 2H, J = 8.2 Hz), 7.48 (s, 2H) ； MS (ESI) (M+Hf 314. b) N-(4-氰基苯基）硝酸狐 以實例7b中所述之類似方式，自4-胺基苯甲腈獲得標題 化合物。1 H-NMR (300 MHz, d6 -DMSO) 5 10·0 (s，1H)，7.87 (d，2H，J = 9·3 Hz), 7.73 (br s, 3H), (d, 2H, J = 8.5 Hz) ； MS (ESI) (M+Hf 161. 實例59 : N-(4-硝基苯基）斗吡唑并[l，5-b]嗒哜-3-基-2-嘧啶胺

ν〇2 Η

以實例la中所述之類似方式，自Ν·(4-硝基苯基）硝酸胍獲 得標題化合物。1沁麵尺（300 1^112，(16-01^0)5 10.32(5，1印59.17((1; 1Η, J = 9.0 Hz), 8.91 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.57 (d, 1H? J = 5.3 Hz), 8.22 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.52 (m, 2H) ； MS (ESI) (M+H)+ 334. 實例60 : N-(3-甲氧苯基）-4-吡唑并[l，S-b]嗒啩-3-基-2-嘧啶胺

Η -113· 20〇301：ι〇 (108) 以實例-51a中所述之類似方式，自3-甲氧基苯胺獲得標題 化合物。1 H-NMR (300 MHz，d6 -DMSO) 5 9·56 (s，1H)，9.21 (d，1H，J = 9·1 Hz)， 8.89 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.47-7.20 (m, 5H), 3.75 (s, 3H)； MS (ESI) (M+H疒 319. 實例61 : N-(3，S-二甲基苯基）冰吡唑并[l，5-b]嗒哜-3-基·2-嘧啶胺

a)以實例la中所述之類似方式，自Ν-(3,5-二甲基苯基）硝酸 胍獲得標題化合物。1 H-NMR (300 MHz，d6-DMS〇）5 9·47 (s, 1Η)，9.18 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.92 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.48-737 (m, 4H)，6.67 (s，1H)，2·29 (s，6H) ; MS (ESI) (M+H)+317. b) N-(3,5-二甲基苯基）硝酸胍 以實例7b中所述之類似方式，自3,5-二甲苯胺獲得標題化 合物。 實例62 ·· N-(4-胺基磺酸基苯基)-4-吡唑并[1，5%嗒啡各基-2-嘧咬胺

-114- (109) a) 以實例la中所述之類似方式，惟反應係使用正-丁氧基 乙醇作為溶劑進行，並於微波中，在180°C下加熱20分鐘， 自N-(4-胺基磺醯基苯基）碟酸胍獲得標題化合物，為淡黃色 固體。1 H-NMR (400 MHz，d6 -DMSO) 5 10.0 (s，1H)，9.20 (d, 1H，J = 9·2 Hz), 8.94 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, J = 2.0, 4A Hz), 8.55 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.53-7.47 (m, 2H) 7.21 (s, 2H) ； MS (ESI) (M+H)+ 368. b) N-(4-胺基確酼基苯基）破酸狐：於對胺基苯續酿胺（〇·26克 ，1.5毫莫耳）在濃HC1 (0.4毫升）中之溶液内，添加氰胺（於水 中之0.6毫升50% w/w溶液）。將混合物於油浴溫度為i〇〇°c下 加熱約20分鐘。使燒瓶冷卻至室溫。將所形成之油轉移至 含有冰冷飽和NaHC〇3之燒杯中。使溶液於冷凍庫中冷卻過 夜。將所形成之沉澱物過濾，並使固體於真空（1托）下乾 燥約18小時，而得標題化合物，為白色粉末（0.32克，77% ) 。1 H-NMR (400 MHz，d6 -DMS〇）5 7.59 (d，2H，J = 8·5 Ηζ)，6·88 (d, 2H，J 二 8·0

Hz); MS(ESI)(M+H)+215. 實例63 : 甲磺蘊基苯基吡唑并[l，S-b】嗒畊-3-基-2-嘧淀胺

a)以實例62a中所述之類似方式，自N-(4-甲磺醯基苯基）竣 2⑽301:19 (no) 酸胍獲得標題化合物，為灰白色固 DMSO) 5 10.13 (s，1H)，9·21 (d，1H，J = 8.8 Hz)，8.95 (s，1H)，8.65 (dd，1H，J = 2·0, 4.4 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.04 (d, 2H? J = 8.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.54-7.49 (m，2H) 3.18 (s，3H) ; MS (ESI) (M+H)+366· b) N-(4-曱磺醯基苯基）碳酸胍：以實例62b中所述之類似方 式，自4-(甲磺醯基）苯胺獲得標題化合物。 生物學數據 本發明化合物具有有價值之藥理學性質。得自此種類之 不同化合物，在範圍從0.0001至1 之濃度下，對於抑制 CDK2及/或CDK4酶特別有效，且另外顯示相對於其他激酶 之專一性。代表性數據係示於下表2中。受質磷醯化作用 檢測係按下述進行： CDK4 環素D1與環素依賴性激酶4係利用桿狀病毒表現系統進 行表現。CDK4蛋白質之催化活性係經由度量Rb蛋白質之聲 醯化作用進行檢測。使用截頭Rb蛋白質（天然視網膜胚細 胞瘤蛋白質之殘基773-928，經融合至谷胱甘肽S-轉移酶， 以幫助純化）作為磷醯基受體。檢測條件為100 miM HEPES (Ν-[2· 羥乙基]六氫吡畊-Ν’-[2-乙烷磺酸])，pH 7.5, 0.5 /zM GST-Rb蛋白質， 1 ACi / 毫升i3 3 Ρ]·ΑΤΡ (1 nM-20 /zM)，5-20 mM MgCl2，2·5 mM EDTA，1 mM 二硫基蘇糖醇，0.2毫克/毫升牛血清白蛋白，2% (v/v)二甲亞 石風（DMSO)，CDK4酶（5-50 mM)，於最後體積50微升中。反應物係 於30°C下，培養10-60分鐘時期，並藉由添加50微升淬滅劑 (1 mM ATP/100 miM EDTA，pH 7.0)使其終止。蛋白質磷醯化作用之 -116- 2^0301110

(in) 偵測，俺於蛋白質收集在已塗覆谷胱甘肽之96井板中，或 蛋白質捕獲於磷醯基纖維素濾器上之後，藉由閃爍計數達 成。藉由此等操作法所偵測之計數減去適當背景，係被假 定為與反應最初速率成正比。IC50值係於不同抑制劑濃度 (0.1 nM至50 #M)存在下，藉由度量酶活性而測得。IC5〇係藉 由最小平方吻合至方程式CPM=Vmax*(l-([I]/(K+[I])))+nsb而測得 ，或 pIC50 係藉由吻合至方程式 CPMqsb+O/max-nsbyG'Kx/lOX-pICSO)) 而測得 ，其中 nsb 為背景 計數。 CDK2 環素依賴之蛋白質激酶2檢測係利用肽生物素-胺基己基-ARRPMSPKKKA-NH2作為磷醯基受體。CDK2係利用桿狀病毒 表現系統進行表現，且經部份純化以包含20-80%全部蛋白 質，其中無可測得之競爭反應存在。典型上，進行檢測係 經由將酶（0.2-10 nM)，使用及未使用抑制劑，肽受質（1-10 nM) ，[g-32P]ATP(l-20nM)，及 10-20mMMg2 +培養一段時間，通常在

10-120分鐘範圍内。使用0.2-2體積之20%醋酸或50-100 mM EDTA ，經緩衝至pH 7 (受質消耗<20% )，使反應終止。被採用於 酶檢測中之緩衝劑為100mMHEPESpH7.5，含有〇·1毫克/毫 升BSA與5% DMSO。抑制劑係在添加至檢測中之前，於1〇〇 % DMSO中稀釋。肽磷醯化作用之偵測，係在收集肽於磷 醯基纖維素濾器（對於以醋酸停止之反應而言）上，收集肽 於已塗覆鏈黴胺基酸（Pierce)之96井板之井中（反應係以EDTA 停止），或添加抗生物素蛋白塗覆之閃爍體浸潰珠粒（得自 Amersham之閃躁親近檢測，反應係以EDTA停止）之後，藉由 -117- 20〇301ii〇

(112) 閃爍計l達成。藉任何此等操作法測得之計數減去適當背 景（使用另外40 mM EDTA或缺乏肽受質檢測）係被假定為與 反應最初速率成正比，且IC5〇係藉由最小平方吻合至方程 式匸？％ = ¥1^/(1-([1]/〇^+[1])))+1^而測得，或叩1€50係藉由吻合至 方程式 CPM = nsb+(Vmax-nsb)/(l+(x/10x-pIC50))而測得，其中 nsb 為 背景計數。濾器係以75 mM磷酸洗滌四次。放射活性係藉 由液體閃爍計數測定。 表2 實例# CDK4抑制 CDK2抑制 1 +++ ++ 5 +++ 4--H- 7 +++ +++ 9 +++ 10 +++ +++ 14 +++ +++ 22 +++ +++ 23 +++ +++ 25 +++ +++ 36 4-4- 42 ‘ 十+ 53 +-H- 62

尺度 料+ = <0.1 μΜ ++ = < 1.0 + = <10 化學保護之動物模式 化學療法所引致禿髮之新生大白鼠模式：懷孕期間之雌 -118- 2ϋ〇301：ΐ〇

(113)

性史泊格多利（Sprague Dawley)大白鼠係講自查理士河 (Charles River)繁殖實驗室。將在同一天出生之小白鼠於分挽 時隨機分成15或16隻小老鼠/媽媽/籠子，並於研究期間 與其媽媽們一起飼養。各實驗組包含5或8隻大白鼠。對於 CIA之衣托糖芬（etoposide)模式，小白鼠係於13天大時，以腹 膜腔内接受衣托糖茹（VePesid，Bristol實驗室腫瘤學產物， Princeton，NJ) 6毫克/公斤（23)。在衣托糖芬注射之前4小時與 2小時，將化合物（0.05 - 50毫克/毫升）調配在100% DMSO中 ，並局部塗敷至頭皮。對於CIA之環磷醯胺/多克索紅菌 素模式，小老鼠係於第12天，以腹膜腔内接受環磷醯胺 (Cytoxan, Mead Johnson 腫瘤學產物，Princeton, NJ) 35 毫克 / 公斤，而 於第12與13天以腹膜腔内接受多克索紅菌素（亞德里亞霉 素，Pharmacia & Upjohn 公司，Kalamazoo, MI) 2.25 毫克 / 公斤。化合 物係被調配在100% DMSO中，且局部塗敷至頭皮，每次塗 敷為50微升。於第12與13兩天，在化學療法投藥之前10小 時與4小時（t =-10,-4小時），將小老鼠以兩次局部塗敷之化 合物處理，在局部塗敷服藥期間，將小老鼠與其媽媽隔離 ，以防止洗梳及移除化合物3經細胞毒性處理之大白鼠’ 在21天大時，係歷經全身禿髮。抑制劑功效數據係經由將 藥物處理回應者之％與媒劑處理回應者之％作比較，進行 分析。於第21天，將存在於大白鼠頭皮上之毛髮量評分’ 且對各抑制劑處理之大白鼠作平均，及以+、++及w分等 級。 -119- 2〇〇3〇m〇 (114)

實例# 等級 7 +++ 9 ++ 14 4- 23 +++ 26 +++ 57 + 其中：

+為稍微毛髮覆蓋 ++為中等毛髮覆蓋 +++為元全毛髮覆蓋

-120 -

Claims (1)

1. 2ϋ〇301：ΐ〇 拾、申4青專利範園 1. 一種式（I)化合物：

   或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物： 其中Ζ D為Ν或CH ; R1為氫、CrC6烷基、C2-C4烯基、C2-C4決基、Ci-C3烷氧 基、鹵素' -CF3、羥基、氰基、-S(〇)yCi-C3烷基或-NR4R5 ; y為0、1或2 ; a為1或2 ; R2為氫、（VC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、（VC6鹵烷 基、（VC7環烷基、鹵素、雜環基、芳基、雜芳基、氰 基、疊氮基、硝基、-OR8、-〇R6R8、-R6R7、-R6R’·、-〇S(0)2R9 、-SCCOyR1 0、-C(〇)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR4R5、-N(H)R’C(=NR4)NR4R5 > -0C(0)NR4R5 > -0C(0)0R7 ' -C(=NR4)NR4R5 ' -NR4R5 ' -0C(0)R7 或-N(R8 )C(0)R8 ; R3為-(Q)p-(Q1) 其中 Q為〇、N(R8)或S(〇)y，p為0或l，y為0、1或2，且 20〇301：i〇

   Q1為CrC6烷基、C3-C7環烷基、CrC6鹵烷基、芳基 ，被-C(〇)N(H)R6NR4R5或-〇C(H)(〇H)R6NR4R5取代之芳基，雜 芳基、芳烷基或-R6nr4r5 ; R4與R5獨立為氫、CrC3烷基、C3-C7環烷基、-C(0)R9，或R4 與R5和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基； R6為次燒基、次芳基、次雜芳基、C3 -C7次壤燒基、次缔 基、C3 -C7次環烯基或次炔基； R7 為氫、CrC6烷基、C2-C6晞基、C2-C6炔基、-NR4R5、_芳 基、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、-S(0)yR1()、-C(0)R8 、-C(〇)〇R8、-C(〇)NR4R5、-S(0)2NR4R5、-N(H)RfC(=NR4)NR4R5 、-〇C(〇)NR4R5、-〇C(〇)OR8、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5 或-N(R8)C(〇)R8 ; R8為氫、CrC6烷基、C2-C6晞基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳 基、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基或-s(o)2r9 ; R9為-C6烷基或Ci -C6鹵烷基； R10為氫、CVC6烷基、C2-C6晞基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳 基、芳纟完基、雜芳基、環燒基、雜環基、-C(0)R8 % -C(0)0R8 、-C(〇)NR4R5、-N(H)RfC(=NR4)NR4R5、-〇C(〇)NR4R5、-〇C(0)〇R8 、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5 或-N(R8)C(0)R8 ; R·為CrC3次烷基；及 Rn 為-OR7、，〇C(〇)NR4R5、-〇C(〇)〇R7 或-OC(〇)R7。 2. —種式（II)化合物·· 2⑽301113

   (R2)a N(H)Q· •.⑴） 或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物： 其中： '

   D為N或CH ; . R1為氫、CrC6烷基、C2-C4晞基、C2-C4炔基、CrQ烷氧 基、-CF3、鹵素、羥基、氰基、烷基或-NR4R5 ; y為0、1或2 ; a為1或2 ; R2為氫、（VC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、CVC6鹵烷 基、C3-C7環烷基、鹵素、雜環基、芳基、雜芳基、氰 基、疊氮基、硝基、-OR8、-〇r6r8、-r6r7、，r6rm、-〇S(0)2R9 、-S(0)yR10、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR4R5、-N(H)R’C(=NR4)NR4R5 、-〇C(〇)NR4R5、-CC(〇)OR7、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5、-0C(0)R7 或-n(r7)c(o)r7 ; Q1為Ci-C6烷基、C3-C7環烷基、CrC6鹵烷基、芳基，被-<：(〇)叫11)116魔4115或-〇<：(11)(〇11)116麗4115取代之芳基，雜芳基 、芳烷基或-r6nr4r5 ; R4與R5獨立為氫、CrQ烷基、C3-C7環烷基、-C(0)R9，或R4 與R5和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基； R6為次烷基、次芳基、次雜芳基、C3 -C7次環烷基、次烯 200301119

   基、-c7次環烯基或次炔基； R7 為氫、Ci-C6 烷基、C2-C6 晞基、C2-C6 炔基、-NR4R5、芳 基、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、-S(0)yR1G、-C(0)R8 、-C(〇)OR8、-c(o)nr4r5、-s(o)2nr4r5、-n(h)r，c(=nr4)nr4r5 、-〇C(〇)NR4R5、-〇C(〇)OR8、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5 或-N(R7)C(0)R7 ; R8為氫、Ci-C6烷基、C2-C6烯基、02<6炔基、-NR4R5、芳 基、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基或-s(o)2r9 ;. R9為Ci-C6烷基或CrC6#烷基； R10為氫、Ci-q烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳 基、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、-C(0)R8、-C(0)0R8 、-C(〇)NR4R5、-NC^R’CHvIRiNR4!?5、-OC(〇)NR4R5、-0C(0)0R8 、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5 或-n(r8)c(〇)r8 ; 11’為CVC3次烷基；及 R，’為-OR7、-OC(〇)NR4R5、-OC(〇)〇R7 或-〇C(〇)R7。 3· —種式（III)化合物··

   (R2)a _Q· (1„) 或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物： 其中： -4- 2G〇301：i〇

   Ri為氫、Cl-C6运基、c2_c4缔基、炔基、c「c3虎氧 基CF3鹵素、羥基、氰基、-S(〇)yCi_c3烷基或-NR4R5 ; y為0、1或2 ; a為1或2 ; R2為氫、CrC6境基' C2-C4基、c2々炔基、Ci_c6画坑 雜環基、芳基、雜芳基 ，〇H6r8、-r6r7、-r6r·，、-*c(〇)OR7 ' -C(0)NR4R5 ：-，〇C(〇)〇R7、-C(=NR4)NR4R5

   基、-cf3、c3-c7環烷基、鹵素、 、氰基、疊氮基、硝基、、 〇S(〇)2R9、-S(0)yRio、_C(〇)R7、 N(H)RfC(=NR4 )NR4 、.〇。(〇)服4 R5、 、-NR4R)、-0C(〇)R7 或-N(R7)C(〇)R7 Q1為Ci-C6烷基 C3 -C7環燒基、c 芳基，被- 或-〇c(H)(〇H)R6NR4R5取代之芳基，雜芳 、芳燒基或-R6NR4r5 ; 基 R4與R5獨立為氫、C, -CN掠莶、Γ ρ ^ C1 C3 烷基 03<：7環烷基、-C(〇)R9 ,或 R4 與Μ和彼㈣結合之氮原子—起形成雜環基：

   R6為次烷基、次芳基、次雜芳基、Μ次環烷基、次烯 基、C：3 -C?次環烯基或次炔基； R7為氫、Cl-C6垸基、C2_c6晞基、A、炔基' 、芳 基、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、_s(〇)yRl()、_c(〇)R8 -C(0)0R > 'C(〇)nr4r5 . -S(0)2NR4R5 > -N(H)RfC(=NR4)NR4R5 、-〇C(0)NR4r5、_〇C(0)〇R8、-C(=NR4)NR4R5、视4尺5 或· N(R7)C(0)R7 ； Rs為氫、C「c6烷基、C2-C6缔基、C2-C6決基、、芳 基、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基或-S(0)2R9 ; 20〇3Ql：i〇

   r9為cvc6烷基或q-c6鹵烷基； Rio為氫、Ci-C6烷基、C2-C6烯基' C2-C6炔基、-NR4R5、芳 基、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、-C(0)R8、-C(0)0R8 、-C(〇)NR4R5、-N(H)R’C(=NR4)NR4R5、-〇C(0)NR4R5、-0C(0)0R8 、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5 或-N(R8)C(〇)RS ; 11’為次烷基；及 11’*為-OR7、-〇C(〇)NR4R5、-OC(〇)OR7 或-〇C(〇)R7。 4· 一種式（IV)化合物： _

   或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物： 其中： 為氫、Ci-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4決基、CrC3烷氧 基' CrQ鹵烷基、鹵素、羥基、氰基、-S(0)yCrC3烷基 或-NR4 R5 ; y為0、Γ或2 ; a為1或2 ; R2為氫、（VC6烷基、C2-C6晞基、C2-C6炔基、CVQ鹵烷 基、C3 -C7環烷基、鹵素、雜環基、芳基、雜芳基、氰 基、疊氮基、硝基、-〇R8、-〇R6R8、-R6R7、-R6Rn、-〇s(〇)2R9 -6-

   、-S(0)yR10、-C(〇)R7、-C(〇)〇R7、-C(〇)NR4 R5、-N(H)R，C(=NR4)NR4R5 、-〇C(〇)NR4R5、-〇C(0)〇R7、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5、-〇C(〇)R7 或-n(r7)c(o)r7 ; b為1、2或3 ; Rx係獨立選自氫、鹵素、Ci-C6烷基、（^-(：6羥烷基、-CN 、-C(〇)〇H、-〇C(〇)RU ' 自烷基、-N〇2、-OH、-OR9、 芳基、雜芳基、雜環基、-NR4R5、-R6NR4R5 …C(0)N(H)R6NR4R5 、-S(〇)yR10、-S〇2OH， . 或 b為2，且兩個Rx基團與彼等所結合之苯基一起形成稠合 基團，選自：

   其中1^與1係獨立選自氫與鹵素， 〇

   〇

   0,

   其中R係選自-CF3、鹵素或氫； R4與R5獨立為氫、CrC3烷基、c3-c7環烷基、，C(〇)R9，或R4 2⑽301:13

   與R5和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基； R6為次烷基、次芳基、次雜芳基、C3 -C7次環烷基、次烯 基、C3 -C7次環晞基或次炔基； R7為氫、CrC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳 基' 芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基、-S(〇)yRi()、-C(0)R8 、-C(〇)OR8、-C(0)NR4R5、-S(0)2NR4R5、-N(H)RfC(=NR4)NR4R5 、-〇C(〇)NR4R5、-〇C(0)0R8、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5 或-N(R7)C(0)R7 ； . R8為氫、CrC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR4R5、芳 基、芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環基或-s(o)2r9 ; R9為q -C6烷基或CKC6鹵烷基； R10為氫、(：1-(：6烷基、C2-C6晞基、C2-C6块基、-NR4R5、芳 基、芳虎基、雜芳基、壤淀基、雜每·基、-C(0)r8、-C(0)0R8 ^ -C(0)NR4R5 > -N(H)RfC(=NR4)NR4R5 > -0C(0)NR4R5 ^ -0G(0)0R8 、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5 或-N(R8)C(0)R8 ; R11為Ci-C6烷基； R:為Ci-C3次烷基；及 R"為-OR7、-〇C(〇)NR4R5、-〇C(〇)OR7 或-〇C(〇)R7。 5. —種式（IVa)化合物：

   2^〇301U〇

   或其-鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物： b為1、2或3 ; y為0、1或2 ; Rx係獨立選自氫、鹵素、CrC6烷基、（^-(：6羥烷基、-CN 、-C(〇)〇H、-〇C(〇)RU、CrC6 函烷基、-N〇2、-OH、-OR9、 芳基、雜芳基、雜環基、-nr4r5、-r6nr4r5、-c(o)n(h)r6nr4r5 > -S(0)yR10 > -S〇2〇H » 或 - b為2，且兩個Rx基團與彼等所結合之苯基一起形成稠合 基團，選自： Η

   其中Ry與1係獨立選自氫與鹵素， 〇

   R4與R5獨立為氫、Ci-C3烷基、C3-C7環淀基、-C(〇)R9，或R4 與R5和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基； -9- 2⑽301113

   R6為次·烷基、次芳基、次雜芳基、（：3-(：7次環烷基、次缔 基、C3 -C7次環烯基或次炔基； R9為Ci -C6烷基或q -C6鹵烷基； R1G為NH2、Ci-C6烷基、CrCdl烷基、芳基、雜芳基或雜 環基；及 R11為Ci-C6烷基。 6· —種式（IVa)化合物··

   或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物： b為1、2或3 ; y為0、1或2 ; Rx係獨立選自氫、鹵素、CrC6烷基、（：「(：6羥烷基、-CN 、-C(〇)OH、-0(:(0)1111、CrC6 鹵烷基、-N〇2、-OH、-OR9、 芳基、雜芳基、雜環基、-NR4R5、-R6NR4R5、-C(0)N(H)R6NR4R5 、-S(〇)yK10、-S02〇H ; R4與R5獨立為氫、CrC3烷基、C3-C7環烷基、-C(〇)R9，或R4 與R5和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基； R6為次烷基、次芳基、次雜芳基、C3-C7次環烷基、次缔 基、C3 -C7次環烯基或次炔基； -10 - ^0301110

   R9為Cr-C6烷基或-C6鹵烷基； R1Q為NH2、Ci-C6烷基、Ci-Ce羥烷基、芳基、雜芳基或雜 環基；及 R11為CrC6烷基。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中D為N。 8. 根據申請專利範圍第1至4項之化合物，其中R1為氫或 (VC6烷基。 9. 根據申請專利範圍第1至4項之化合物，其中R1為氫。_ 10. 根據申請專利範圍第1至4項之化合物，其中R1為Ci -C6 烷基。 11·根據中請專利範圍第1至4項之化合物，其中R2為氫、 CrC6缔基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR8、S(〇)y R7及-NR4R5。 12. 根據申請專利範圍第1至4項之化合物，其中R2為氫、雜 環基、芳基、雜芳基或-OR8。 13. 根據申請專利範圍第1至4項之化合物，其中R2為氫。 14. 根據申請專利範圍第1至4項之化合物，其中R2為-OR8， 其中R8為氫、甲基及異丙基。 15. 根據申請專利範圍第1至4項之化合物，其中R2為雜環基 、芳基或雜芳基。 16. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為N(R8)，p為 1，且Q1為CrCVJfe基、C3-C7環烷基、Ci-C6·烷基或芳基。 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為N(R8)，p為 1，且Q1為C3-C7環烷基。 18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為N(R8)，p為 2〇〇3〇m〇

   1，且Q1為環丙基。 19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為N(R8)，p為 1，且Q1為芳基。 20. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為N(RS)，p為 1，且Q1為苯基，或被至少一個q -C6烷基、鹵基、氰基 、羧基、CrC6鹵烷基、CrC6烷氧基、硝基、雜芳基或 雜環基取代之苯基。 21. 根據申請專利範圍第4至6項之化合物，其中b為1、2_或 3，且Rx為氫、鹵素、CrC6烷基、（:厂心羥烷基、-CN、-C(0)〇H 、-〇C(0)Ru、C^C6 鹵烷基、-N〇2、-OH、-OR9、芳基、雜 芳基、雜環基、-NR4R5、-R6NR4R5、-C(〇)N(H)R6NR4R5、-S(0)yRl〇 或-S〇3 H。 22. 根據申請專利範圍第4至6項之化合物，其中；b為1或2 ，且Rx為鹵素、Ci-C6烷基、Ci-C6羥烷基、-CN、Ci-C6鹵 烷基、-N02、雜環基或-NR4R5。 23. 根據申請專利範圍第4至6項之化合物，其中b為1，且Rx 為-CH3、-CH2 CH3、-CF3、-CN 或-N〇2。 24. 根據申請專利範圍第4至5項之化合物，其中b為2，且 兩個Rx基圈與彼等所結合之苯基一起形成稠合基團，選

   -12· 2003011η

   其中％與1係獨立選自氫與鹵素， 〇

   25. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中b為1、2或3 ; y為0、1或2;且Rx係獨立選自氫、鹵素、CrC6烷基、Ci-C6 羥烷基、-CN、-C(〇)OH、-OCCCOR11、q -C6 鹵烷基、以02、-〇H、-OR9、芳基、雜芳基、雜環基、-NR4R5、-R6NR4R5、 -C(〇)N(H)R6 NR4 R5、-S(〇)y R1 0 或-S03 Η。 26. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中b為1或2，且Rx 係獨立選自氫、鹵素、Ci-C6烷基、.CN、-C(0)0H、-CrC6 鹵烷基、-N02、-OH 或-OR9。 27. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中h為1或2，且Rx 係獨立選自氫、鹵素、-CN、rCi-C6鹵烷基或-N02。 28. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中b為1，且Rx係 選自，F、'CH3、-CN、-CF3 或-N02。 29. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括： N-壤丙基-4-p比竣并σ井-3-基-2-°*密淀胺， N-壤丙基甲基-4-0比吨并[l，5-b]哈呼-3-基-2-°*密淀胺， 4-口比唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-N-(2,2,2-三氟乙基）-2-嘧啶胺； -13- 200301119

   N-苯基〜4-吡唑并[l，5-b]嗒啩-3-基-2-嘧啶胺； N-(4-氯苯基>4-吡唑并[l，5-b]嗒畊冬基-2-嘧啶胺； N-(4-氟苯基）-4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基冬嘧啶胺； 3- [(4-吡唑并[l，5-b]嗒啩-3-基-2-。密啶基）胺基]苯甲猜； 4- [(4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶基）胺基]苯甲酸； 4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基具〇(三氟甲基）苯基]々-π密淀胺； N-(3-硝基苯基）-4^比峻并[l，5-b]塔畊-3-基-2-。密淀胺； Ν-(2-氯苯基）-4-吡唑并[1，5七]嗒畊-3-基-2-嘧啶胺； Ν-(4-甲氧苯基）-4^比吐并[l，5-b]冬畊-3-基-2-嘧淀胺； 4-吡唑并[l，5-b]嗒啩各基善(3,4,5-三甲氧基苯基喊啶胺； N-[3-(l，3-呤唑-5-基）苯基]斗吡唑并[l，5-b]嗒啩各基，2-嘧啶胺； N-(4-吡唑并[l，5-b]嗒畊：基-2-嘧啶基）-1Η-苯并咪唑各胺； N-(4-吡唑并[l，5-b]嗒畊各基-2-嘧啶基）-1，3-苯并崎唑-2-胺； N-(6-氯基-1H-苯并咪峻-2-基）-Ν-(4-α比也并[i,5-b卜荅呼-3-基-2-。密 啶基）胺； N-(4-氣芊基）-4-吡唑并[l，5-b]嗒呼：基-2-嘧啶胺； 二甲基-N3-(4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶基）-1,3-丙烷 二胺甲烷磺酸鹽； N-〇(4-嗎福啉基）丙基]-4-批唑并[l，5-b]嗒畊：基-2-嘧啶胺； N-[3-(4-甲基-1-7T氮批θ井基）丙基]-4-0比吐并[l，5-b]令呼-3-基-2-。密淀胺； 1-{3-[(4-吡唑并[1，5七]嗒畊-3-基冬嘧啶基）胺基]丙基卜2-四氫吡 咯酮； N-〇氯基-4-(4-甲基-1-六氫吡畊基）苯基]-4-吡唑并[l，5-b]嗒畊- -14- 20〇3Ql：i〇

   3-基咬胺； N-[4-(4-甲基-1-六氫吡畊基）苯基]-4-吡唑并[l，5-b]嗒啩-3-基-2-嘧啶胺； N-〇甲基-4-(4-甲基-1-六氫吡畊基）苯基H-说唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-。密淀胺 ; Ν-[4-(4-甲基-1·六氫吡畊基）各(三氟甲基）苯基Η-吡唑并[l，5-b] 口荅σ井-3-基-2-u密淀胺； Ν-[3-氯基-4-(4-嗎福啉基）苯基Η-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧 症胺； N-{4-[(二乙胺基）甲基]苯基卜4-吡唑并[1，5七]嗒啡各基-2-嘧啶 胺.； N-〇(二乙胺基）乙基H-[(4-吡唑并[1，5七]嗒啩-3-基-2-嘧啶基） 胺基]苯甲醯胺； N-環丙基-4-(2-甲基吡唑并[l，5-b]嗒啩各基）-2-嘧啶胺； N-環丙基-4-(2-乙基吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基）-2-嘧啶胺；

   4-(2-丁基吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基）-N-環丙基-2-嘧啶胺； N-[4-(4-甲基小六氫吡啩基）苯基]-4-(2-甲基吡全并[丨，5七]嗒啐- 3- 基）-2-喊咬胺； 4- (2-乙基吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基）-Ν-[4·(4-甲基小六氫吡呼基） 尽基]-2-。密淀胺， 4-(2-丁基吡唑并[l，5-b]嗒畊各基）-Ν-[4-(4-甲基-1-六氫吡哜基） 苯基]-2-在症胺； Ν-環丙基-4-(6-甲氧基吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基）-2-嘧啶胺； 4-(6-甲氧基吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基）-N-[4-(4-甲基小六氫吡畊 -15- 2^0301119

   基）苯基]-2-α密啶胺； 3- [2-(環丙胺基）-4-嘧啶基]吡唑并[丨^七]嗒畊各醇； N-環丙基+(6-異丙氧基吡唑并[丨^-冲答畊各基）冬喊啶胺； N-[4-(6-異丙氧基吡唑并[丨，5-b]嗒畊_3·基）-2-嘧啶基]_Ν·[4·(4_甲 基-1-六氫吡畊基）苯基]胺； 二氟曱燒磺酸3-[2-(環丙胺基）-4-β密淀基]σ比唾并[i，5-b>答命冬 基酯； 十[6-(2-氣苯基）吡唑并•別嗒唠·3·基]I環丙基1嘧啶胺； Ν-環丙基斗[6-(2-噻吩基 >比唑并[i，5-b]嗒啩：基]-2-嘧啶胺； N-環丙基-4-[6-(4-氟苯基风唑并[i，5-b]嗒啩-3-基]-2-嘧啶胺； N-環丙基·4-(6-乙缔基吡唑并[i，5-b]嗒啩-3-基）-2-嘧啶胺； N-環丙基-4-[6-(4-嗎福σ林基）i7比峻并[1，5-吵答α井-3-基]-2-。密咬胺； Ν-環戊基-3-〇(環丙胺基）冬嘧啶基 >比唑并[l，5-b]嗒啩-6-胺； N-%丙基-4-[6-(l-四氫说哈基）a比咬并[l，5-b]塔〃井·3·基]-2-喊淀 胺； Ν-環丙基-4-[6-(2-氟基-4·?比淀基 >比峻并[1，5七>答α井-3-基]-2-喊 啶胺； Ν-環丙基-4-[6-(苯基硫基）ρ比吐并[l，5-b]^唯-3-基]-2-喊淀胺； 4- [6-(4-氟苯基）吡唑并[i，5-b]嗒畊-3-基]-Ν-(4-甲氧苯基）-2-嘧啶 胺； ' 4-〇(4-氟苯基）吡唑并[l，5-b]嗒畊：基>Ν-〇(4-甲基小六氫吡 畊基）苯基]-2-嘧啶胺； NW-二甲基-Ν4-{4-[6-(4-嗎福啉基）吡唑并[1，5七]嗒呼：基]·2-嘧啶基卜1,4-苯二胺； 0301110

   1-(二甲-胺基）-3-[4-({4-[6-(4-嗎福啉基）吩唑并[l，5-b]嗒畊各基]-2-嘧啶基}胺基）苯氧基]-2-丙醇； N-(l，3-苯并二氧伍圜晞-5-基）-4-吡唑并[1，5七]嗒啩-3-基-2-嘧啶 胺； N-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜晞-6-基）-4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-喊症胺； N-〇甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-4-吡唑并[l，5-b]嗒畊：基-2-嘧 啶胺； /¾ 4-[(4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶基）胺基]苯甲腈； N-(4-硝基苯基）-4-吡唑并[l，5-b]嗒畊各基-2-嘧啶胺； N-(3-甲氧苯基）-4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶胺； N-(3,5-二甲基苯基）-4·吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶胺； N-(4-胺基磺醯基苯基）-4-吡唑并[l，5-b]嗒畊-3-基-2-嘧啶胺； 及 N-(4-甲績基苯基）-4-0比嗤并[l，5-b]令呼-3-基-2-σ密咬胺，或 其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物。 φ 30，一種醫藥組合物，其包含：治療上有效量之根據申請專 利範圍第1至29項中任一項之化合物，或其鹽、溶劑合 物或生理學上功能性衍生物，與一或多種藥學上可接受 之載劑：稀釋劑及賦形劑。 31. 根據申請專利範圍第30項之醫藥組合物，其進一步包含 如 至少一種抗贅瘤劑。 - 32. —種醫藥組合物，其包含：治療上有效量之根據申請專 利範圍第1至29項之化合物，或其鹽、溶劑合物或生理 -17- 200301119

   學上坊能性衍生物，與一或多種藥學上可接受之載劑、 产 稀釋劑及賦形劑，在接受細胞毒性治療之病患中，用於 預防或降低上皮細胞毒性之嚴重性。 33. —種在哺乳動物中治療病症之方法，該病症係藉由不適 當CDK活性所媒介，該方法包括：對該哺乳動物投予治 療上有效量之根據申請專利範圍第1至29項中任一項之 化合物或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物。 34. 根據申請專利範圍第33項之方法，其中病症為癌症。_ ^ 35. 根據申請專利範圍第33項之方法，其中CDK活性為CDK2 活性。 36. 根據申請專利範圍第33項之方法，其中CDK活性為CDK4 活性。 37. 根據申請專利範圍第1至29項中任一項之化合物或其鹽 、溶劑合物或生理學上功能性衍生物，其係用於治療上。 38. —種根據申請專利範圍第1至29項中任一項之化合物或 其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物於藥劑製備上 φ 之用途，該藥劑係用於治療藉由不適當CDK活性所媒介 之病症。 39. 根據申請專利範圍第38項之用途，其中病症為癌症。 40. 根據申請專利範圍第38項之用途，其中CDK活性為CDK2 活性。 r 41. 根據申請專利範圍第38項之用途，其中CDK活性為CDK4 · 活性。 42. —種在接受細胞毒性治療之病患中預防或降低上皮細胞 -18- 200301U3

   毒性之嚴重性之方法，其包括對該病患投予治療上有效 产 量之根據申請專利範圍第1至29項中任一項之化合物或 其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物。 43. —種在哺乳動物中治療癌症之方法，其包括對該哺乳動 物投予治療上有效量之根據申請專利範圍第1至29項中 任一項之化合物或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍 生物。 44. 一種在哺乳動物中治療癌症之方法，包括對該哺乳動-物 投予治療上有效量之（i)根據申請專利範圍第1至29項中 任一項之化合物或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍 生物，與⑼至少一種其他抗癌治療劑。 45. —種製備式（Q)化合物之方法 .. Μ

   其包括以下步驟： (i)於絵*存在下，使式（U)化合物 -19· 2⑽301:13

   R1 rT^N l人. N, 烷基 (U) 與式（E)化合物反應

   其中 R1為氫、Ci-C6烷基、CrC4晞基、（ν〇：4炔基、CrC3烷氧 基、鹵素、羥基、氰基、-S(0)yCrC3烷基、-NR4R5 ; a為1或2 ;及 _ R2為氫、q-Q烷基' C「C6烯基、CrC6炔基、C「C6鹵烷 基、C3 -C7環烷基、鹵素、雜環基、芳基、雜芳基、氰 基、疊氮基、硝基、-OR8、-〇R6R8、-R6R7、、S(0)yR7 、-C(0)R7·、-C(0)0R7、-C(〇)NR4 R5、-NR，(C=NR4 )NR4 R5、-0C(0)NR4 R5 、-OC(〇)OR7、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5、-〇C(〇)R7、-NR7C(0)R7 e " 46. 根據申請專利範圍第45項之方法，其中鹼係為胺。 * 47. 根據申請專利範圍第45項之方法，其中鹼係為鹼金屬氫 氧化物。 . -20- 2Q〇3011i9

   48. —種在-哺乳動物中治療病症之方法，該病症係藉由不適 當CDK4活性所媒介，該方法包括：對該哺乳動物投予 治療上有效量之（i)根據申請專利範圍第1至29項中任一 項之化合物或其鹽、溶劑合物或生理學上功能性衍生物 ，與（ii) 一種會抑制生長因子受體功能之藥劑。 49. 根據申請專利範圍第48項之方法，其中會抑制生長因子 受體功能之藥劑，會抑制血小板衍生之生長因子受體之 功能。 _ 50. 根據申請專利範圍第48項之方法，其中會抑制生長因子 受體功能之藥劑，會抑制表皮生長因子受體之功能。 51. 根據申請專利範圍第48項之方法，其中會抑制生長因子 受體功能之藥劑，會抑制erbB2受體之功能。 52. 根據申請專利範圍第48項之方法，其中會抑制生長因子 受體功能之藥劑，會抑制VEGF受體之功能。 53. 根據申請專利範圍第48項之方法，其中會抑制生長因子 受體功能之藥劑，會抑制Tie-2受體之功能。 54. 根據申請專利範圍第48項之方法，其中會抑制生長因子 受體功能之藥劑，會抑制表皮生長因子受體與erbB2之功 能。 55. 根據申t青專利範圍第48項之方法，其中會抑制生長因子 受體功能之藥劑，會抑制VEGF受體與TIE-2受體之功能。 56. 根據申請專利範圍第48項之方法，其中病症為癌症。 •21 - 2g〇3〇1：19 陸、（一）、本案指定代表圖為:第___圖 (二>、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: