TW200301101A - Novel crystalline polymorph of venlafaxine hydrochloride and methods for the preparation thereof - Google Patents

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znmiiQi •一V - " ·： . · . ...... .......... ........ ...................-- ...... 玖、發明說明 ... .....： '.--.-Λ-::-:-.::.-.·.--.:·.-' ' ；；;; V--.-;：. ：-： -V .：· - . (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明) (一） 發明所屬技術領域 本發明係關於一種賓拉法奇新鹽酸鹽（V e η 1 a f a x i n e hydro chloride)之新穎的極高溫穩定的無水結晶多形形式 '其製備方法及其用途。 (二） 先前技術 賓拉法奇新（1 - [ 2 -(二甲基胺基）-1 - ( 4 _甲氧基苯基 )乙基]環己醇）及其治療上可接受的鹽類（爲此處賓拉法 奇新之集合）爲卓胺神經傳導物重吸收抑制劑，一^種與臨 床抗抑戀活性有關之機制’經由間接影響腦下垂體-下視丘 -卵巢軸，此機制亦與生殖功能有關聯。賓拉法奇新之作用 機制被認爲係關於單胺神經傳導物血淸素及正腎上腺素重 吸收之強效性抑制作用，在較少的程度上，賓拉法奇新亦 抑制多巴胺的重吸收，然而，其在單胺氧化？上不具抑制 活性。 與傳統三環抗抑鬱藥物相反者，賓拉法奇新在試管中對 於蕈毒鹼性、組織胺性或腎上腺素性受器實際上不具親和 性，而此等受器之藥理學活性與各種在三環抗抑鬱藥品中 可見之抗膽鹼性、鎭定性及心血管效果有關。 在抑鬱及非抑鬱的人類女性之下視丘性閉經 (hypothalamic amenorrhea)亦可以 U.S.專利案 5,506, 270 號所教示之賓拉法奇新來治療。 一 6 - U . S .專利案5，5 3 Ο，Ο 1 3號教示之賓拉法奇新在哺乳類中 誘導認知增強及治療認知減損。 U.S.專利案5,744,474號揭示賓拉法奇新可治療人類之 尿失禁。 最近，如在U . S .專利案5 , 9 1 6，9 2 3號所討論者’賓拉法 奇新已被發現對於治療、預防及控制肥胖、全身性焦慮性 失調、創傷後壓力症、經前憂鬱症（premens t rual dysphoi:i c d i s o r d e r )、注意力缺乏症（有或不具有過動）、德雷特症 φ 候群（Gilles de la Tourette syndrome)、神經性貪食症 (bulimia nervosa)，及晡乳類（例如人類）中之雪卓格 徵候群（Shy Drager syndrome)。 賓拉法奇新之延長釋放配方揭示在 U.S·專利案 6,274,171號及國際專利公告W0 94/27589號中，如在U.S. 專利案6，274，1 7 1號中所討論者，賓拉法奇新鹽酸鹽已知 可以兩種多形型式存在，型I及II。型I及II之獨特的X-射線粉末繞射型式分別顯示在第2及3圖中。 鲁 (三）發明內容 發明摘述 本發明提供一種賓拉法奇新鹽酸鹽之新穎的無水結晶多 形’此結晶多形較賓拉法奇新鹽酸鹽之已知型式爲更具熱 穩定性。型I和型I I之賓拉法奇新鹽酸鹽分別具有209及 21 1 t之熔點時（△ H=125 · 8及1 30 · 3 J/g )，本發明之結 晶多形之熔點約爲219°C ( ΔΗ=116 J/g )。由於其穩定性 ’賓拉法奇新鹽酸鹽之各種多形之混合物可被製作成此新 -Ί 一

2仰_. iCH 多形之純的型式，此外，可容易地移除賓拉法奇新鹽酸鹽 之此新多形或先驅物之製備上所使用之剩餘溶劑。 本發明之結晶多形在約5 . 6 7、7 . 2 8、9 . 1 4、9 . 6 7、1 0 . 7 7 、11.31、 14.01、 14.54、 14.85、 15.48、 15.81、 16.17、 16.94、 17.68、 18.02、 18.48、 19.29、 19.69、 20.46、 20.74 、21.86、 22.33、 22.67、 22.95、 23.17、 24.06、 24.61、 25.13、26.62、26.97、27.64、28.25、29.01、29.96、31.01 、31.61、32.75、34.54、35.50、35.95 及 36.91 展現獨 特的XRPD高峰（表現在2 0度）。 可將本發明之結晶多形給與哺乳類以治療抑鬱（包括但 不限於一般抑鬱症（major depressive disorder)、躁鬱症 (bipolar disorder)及輕鬱症（dysthymia))、肌纖維痠瘤 (f i b r omy a 1 g i a )、焦慮、恐慌症、創傷後壓力症、經前憂 鬱症（經前症候群（premenstrual snydrome))、注意力缺乏 症（有或不具有過動）、強迫症（obsessive compulsive disorder(包括拔毛狂（trichotillomania)))、社交焦慮症 、廣泛性焦慮症（generalized anxiety disorder)、自閉 症（a u t i s m )、精神分裂症（s c h i z o p h r e n i a )、肥胖、神經性 厭食症（a η o r e x i a n e r v o s a )、神經性貪食症、德雷特症候 群、血管舒縮性潮紅（v a s o m o t o r f 1 u s h i n g )、古柯驗及酒 精成癮、性功hSP早礙（包括早洩（premature ejaculation)) 、邊緣性人格失調（borderline personality disorder)、 慢性疲勞症候群、尿失禁、疼痛（包括但不限於偏頭痛 (m i g r a i n e )、性背痛、想像肢疼痛（p h a n t 〇 m 1 i m b p a i η ) 、中樞痛（c e η t r a 1 ρ a i η )、神經病理痛，如糖尿病神經病 及治療後神經病）、S h y D r a g e r徵候群或雷氏症候群 (R a y n a u d ' s s y n d r o m e )。亦可給與此結晶多形以預防抑鬱 復發、誘導認知強化、治療認知障礙及抽煙或其他煙草使 用終止之療程。此外，結晶多形可被給與以治療在有抑鬱 及無抑鬱之人類女性之下視丘性閉經。此等方法涉及給與 哺乳類（例如人類）其所需有效量之本發明結晶多形或含 有本發明結晶多形之賓拉法奇新多形之混合物，賓拉法奇 新較佳爲以口服方式給與。 另一具體例爲一種含有本發明結晶多形之醫藥組成物， 且可選擇地含有醫藥上可接受的載體或稀釋劑，此醫藥組 成物一般包含治療動物（例如人類）之抑鬱或前述任一適 應症之有效量之結晶多形。依據較佳的具體例，醫藥組成 物包含本發明結晶多形依重量計至少約20、30、40、50、 60、70、80、90、95、96、97、98、99.1、99.2、99.3、99.4 、99.5、99.6、99.7、99.8或99.9%，以醫藥組成物中賓 拉法奇新鹽酸鹽之100%總重量爲基礎。 此醫藥組成物可被倂入藥劑型式中，如作爲錠劑或膠囊 〇 可由加熱型I或型I I之賓拉法奇新鹽酸鹽或其混合物至 至少溫度約197°C來製備本發明之結晶多形，較佳爲至少約 200°C。依據一具體例，賓拉法奇新鹽酸鹽被加熱至約200 °C，賓拉法奇新鹽酸鹽一般被加熱至少約60分鐘且更較佳 爲約1 50分鐘，由此項技藝中已知的任何方法可恢復所形 -9- 成的晶體。 Μ -具體例爲製備大量純化賓拉法奇新鹽酸鹽之結晶多 $ 0 3 ’此方法包括以實質上爲純的形式獲得本發明之賓 拉法奇新鹽酸鹽結晶多形，例如型I，此大量純化賓拉法 奇新鹽酸鹽產物可被倂入醫藥組成物及此項技藝中已知之 劑量形式。 發明詳細說明 “約” 一般意指在所給與數値或範圍的1 〇%以內，較佳爲 在5%以內，且更較佳在1%以內。關於在由XRPE)型式20度 所給與數値或範圍，“約”之詞一般意指在所給與數値或 範圍之0 · 2 ° 、0 · 05 °或0 · 0 1 ° 2 0間，當以此項技藝中通 常技術考量時，”約”之詞意可選擇地指在平均數之可接 受標準誤差內。 在此所使用之“治療”係指預防、改善、控制或醫治適 宜的症狀或疾病。 在此所使用之“賓拉法奇新鹽酸鹽”係指R-及S-賓拉法 奇新消旋混合物及其光學純的鏡像異構物，本發明之結晶 多形可爲賓拉法奇新鹽酸鹽之R、S或R及S之消旋混合物 〇 結晶多形具有與第1圖中所示實質上爲一致的XRPD型式 ，在第1圖中XRPD型式之高峰位置及強度提供在下表1中

賓拉法奇新鹽酸鹽之多形型式之以埃（A )之獨特的XRPD 2ϋ^3ΰΐίΰί 高峰（表現在2 0度）D -空間及在CPS之繞射線強度。 20度 d(人） I (每秒之計數（CPS)) 5.67 15.57 309.09 7.28 12.14 828.73 9.14 9.67 766.93 9.67 9.14 262.26 10.77 8.21 303.39 11.31 7.82 728.55 14.01 6.31 224.07 14.54 6.09 807.87 14.85 5.96 887.19 15.48 5.72 830.41 15.81 5.60 617.50 16.17 5.48 357.33 16.94 5.23 728.55 17.68 5.01 338.29 18.02 4.92 312.91 18.48 4.80 753.93 19.29 4.60 1069.82 19.69 4.50 963.51 20.46 4.34 866.61 20.74 4.28 1084.34 21.86 4.06 365.61 22.33 3.98 187.75 22.67 3.92 259.14 22.95 3.87 240.39 23.17 3.84 343.83 24.06 3.70 264.69 24.61 3.62 403.19 25.13 3.54 498.24 26.62 3.35 479.23 26.97 3.30 783.01 27.64 3.23 338.01 28.25 3.16 294.56 29.01 3.08 452.07 29.96 2.98 237.53 31.01 2.88 348.88 31.61 2.83 478.42 32.75 2.73 332.38 34.54 2.60 347.78 35.50 2.53 338.55 35.95 2.50 315.92 _36.91___2.43__ 221.30 _ 具體而言，在約 5.67、7.28、9.14、9.67、10.77、14.01 、14.54、16.17、19.69 及 20.74 之高峰（表現在 20度） 此結晶多形爲獨特的，依據不差掃描熱卡計，在2 1 9 °C下 ’此結晶多形亦具有熔化的吸熱線。 本發明之結晶多形於治療、預防或控制抑鬱及前述適應 症上是有用的’動物用之適當劑型量可由此項技藝之已知 方法決定，而給與所欲目的之一般治療有效量，在此揭示 之賓拉法奇新鹽酸鹽結晶多形之劑量一般約每日7 5至約 3 00毫克。 可將此結晶多形配製成醫藥組成物，此醫藥組成物較佳 爲包含賓拉法奇新鹽酸鹽結晶多形於治療動物（如人類） 所欲的適應症之有效量。依據一較佳具體例，醫藥組成物 包含依重量計至少約 20、30、40、50、60、70、80、90、 95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6 、99.7、99.8或99.9%，以醫藥組成物中賓拉法奇新鹽酸 鹽之1 00%總重量爲基礎。依據另一具體例，醫藥組成物包 含依重量計至少約 20、30、40、50、60、7〇、80、90、95 、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6 、9 9 · 7、9 9 · 8或9 9 · 9 %，以醫藥組成物中結晶賓拉法奇新 鹽酸鹽之100%總重量爲基礎。 醫藥組成物亦可爲大部分不含或完全不含賓拉法奇新鹽 酸鹽之其他結晶多形，如型I及I I。 “大部分不含，，及“

大部分純的”包括彼等含有少於依其他結晶多型（如型I -12- 2ΰ53:0!ίαΐ. 或π或兩者）之重量計之0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 ' 1或2%之醫藥組成物，以醫藥組成物之總重量爲基礎（ 或可選擇地以醫藥組成物中賓拉法奇新鹽酸鹽之總重量爲 基礎）。 依據一具體例，醫藥組成物含有約2 5至約3 5 0毫克之賓 拉法奇新鹽酸鹽結晶多形，更較佳爲本發明之醫藥組成物 含有75毫克、150毫克或225毫克之賓拉法奇新鹽酸鹽結 晶多形。 醫藥組成物亦可包括一或多種醫藥上可接受的載體或稀 釋劑及賦形劑，“賦形劑”包括但不限於彼等爲在醫藥配製 物中使用之可接受物質，且被加至配製物中以促進配製物 之穩定性及可行性，此等如結合劑、成塊劑、淨化劑、緩 衝劑、濕潤劑、潤滑劑、增甜劑及調味劑。適當之賦形劑 包括但不限於纖維素、乙基纖維素、明膠、羥基丙基甲基 纖維素、氧化鐵、二氧化鈦、乳糖、硬脂酸鎂及澱粉乙醇 酸鈉。適當之醫藥上可接受的載體、稀釋劑及賦形劑亦包 括彼等描述於 Remington’s，The Science and Practice of Pharmacy , (Gennaro，A.R·，ed.，19th edition，1995, Mark Pub · Co .)者，其在此被倂入參考文獻中。當將其給 與動物時，如哺乳類，“醫藥上可接受的”之詞意指添加劑 或組成物爲生理上.可忍受的且一般不會產生過敏或相似不 利的反應，如胃消化不良、暈眩等。 依據一較佳具體例，醫藥組成物爲一種延長釋放配製物 ，如描述於U.S.專利案第6, 274，1 71號，其在此倂入參考 文獻中。延長釋放配製物例如可包含由本發明結晶多形、 微晶體纖維素及可選擇地含有羥基丙基甲基纖維素所組成 之扁球體（spheroid )，此扁球體較佳爲以由乙基纖維素 及羥基丙基甲基纖維素組成之薄膜塗覆組成物塗覆。 醫藥組成物可爲一種劑量型式，如液體（例如香酒及懸 浮劑）、膠囊、藥九或藥錠，醫藥組成物及賓拉法奇新鹽 酸鹽結晶多形可以經由口服、靜脈內、肌肉內、腸胃道外 腹腔內、皮下、頰內、皮下、經皮、局部地、直腸地、陰 道或鼻腔內給與動物，包括但不限於哺乳類（例如人類） 〇 可經由加熱型I或I I之賓拉法奇新鹽酸鹽或其混合物到 至少約197°C來製備本發明之結晶多形，更較佳爲至少約200 °C，依據一據體例，賓拉法奇新鹽酸鹽被加熱至約200°C。 一般加熱賓拉法奇新鹽酸鹽一段充足時間以形成本發明之 結晶多形，賓拉法奇新鹽酸鹽先驅物較佳被加熱至少約6 〇 分鐘且更較佳爲至少約1 5 0分鐘。可經由加熱賓拉法奇新 鹽酸鹽先驅物一段充分的時間而大量製備結晶多形之純化 型式。 賓拉法奇新鹽酸鹽可以此項技藝中任一已知方法製備， 包括（但不限於）描述於U.S·專利案第4,5 3 5,i86號和 4，761 ,501號及國際專利公開申請案w〇 00/32555、W0 00/32556及W0 01/07397號之方法，所有在此提及者皆倂 入參考文獻中。 所形成之晶體可以此項技藝中已知的任何方法恢復，如 -14 一 id! 過濾、離心，或以 Buchner式過濾器、Rosenmund過濾器 或平盤及框架壓製。晶體一般被恢復成固體。 藉由在乙醇中之醋酸乙酯（例如乙醇中含80%之醋酸乙 酯）之再結晶，可將結晶多形轉換成型I。 如上所討論，可經由加熱一種或多種賓拉法奇新鹽酸鹽 之型式至約20(TC—段足夠的時間，而製備出實質上爲純的 型式之結晶多型，將此種實質上爲純的結晶多形型式之賓 拉法奇新鹽酸鹽，以上述方法，可用來製備其他大量純化 賓拉法奇新鹽酸鹽的結晶多形型式，如型I。大量純的賓 拉法奇新鹽酸鹽產物可被倂入醫藥組成物及此項技藝已知 之劑型中。 (四）實施方式 下列實例係爲了說明，但並無意限制本發明專利範圍於 此範圍中，在下列實例中使用之賓拉法奇新鹽酸鹽作爲原 料使用，其可以此項技藝中已知的任何方法製備。 實例1 無水賓拉法奇新鹽酸鹽之製備 將約1 00毫克之型I I賓拉法奇新鹽酸鹽放置在玻璃小瓶 中，注滿氮氣後加熱密封，將密封的玻璃小瓶放在約200°C (1 9 7 °C至2 0 0 °C )之油浴中1小時或直到晶體形狀改變而 形成米白色晶體。 實例2 無水賓拉法奇新鹽酸鹽之製備 以5 0 0毫克型I I之賓拉法奇新鹽酸鹽重複實例1之步驟 2ΰ_Ι ，但玻璃小瓶放置在油浴中爲2 . 5小時而非1小時。 實例3 無水賓拉法奇新鹽酸鹽之製備 重複實例1之步驟，但使用鋁製小瓶而非玻璃小瓶。 實例4 X光粉末繞射（XRPD) 本發明賓拉法奇新鹽酸鹽在乾燥條件下以Sc in tag 2 X光粉末繞射系統模型00-A02執行XRPD，此系統可取自 Thermo ARL of Ecublens， Switzerland。 XRPD 裝置具有 下列參數： 掃描形式：正常 開始角度：3度 停止角度：4 0度 點數：1 8 5 1點 間距大小：〇 . 〇 2度 資料解析：1 6 0 0 掃描速率：〇 . 〇 4 掃描模式：階段式 波長：1.540562 繞射透鏡： 偵測器： 樣式：固定隙縫 X2配置··無 管子： -16- 樣式：固定隙縫 X2配置：無 其結果顯示在第1圖中。 以型I及I I之賓拉法奇新鹽酸鹽重複此步驟，型I及I I 之結果分別顯不在第2及3圖中。 實例5 固有的溶解速率 型I I及本發明結晶多形之固有溶解速率如下方式決定’ 在模具（Wood’s apparatus)中之每一材料以卡弗壓力 (Carver press)在i〇〇〇psi下1分鐘壓製1〇〇毫克製備賓 拉法奇新鹽酸鹽之小團塊，所生產的小團塊然後被放置入 解析裝置中（裝備Cary 300紫外光/可見光分光光度計之 Vanke 1 7010)，其以一角度被暴露的0.5 cm 2表面區域的 結果。在37°C下以1〇〇 rpm的旋轉速率，經由USP 2 3 ( 1 995 )， section 711， page 1791 ( Dissolution, apparatus 2) 決定在900毫升的水中之溶解速率，溶解介質以10毫升/ 分鐘之流速通過1.0 cm路徑微流量細胞，在22 0 nm下紀錄 紫外光吸光度。 型I I及本發明結晶多形兩者皆展現24 . 7毫克/公分2-分 鐘之溶解速率。 實例六 示差掃描熱卡計（DSC) 在氮氣洗滌下之Pyr i S I DSC之密封盤中以25至240°C 之1 0 °C /分鐘之掃描速率執行本發明無水賓拉法奇新鹽酸鹽 結晶多形上之DSC測量，Pyri s I DSC可取自Perk in-Elmer of Shelton，Connecticut。DSC 掃描顯不在第 4 圖中。 第4圖顯示在22 1 °C下（融合熱爲116 J/g)之一具體例 ，其爲無水賓拉法奇新鹽酸鹽之熔點，賓拉法奇新鹽酸鹽 之起始熔化溫度爲2 1 9 °C。 實例七 熱比重分析（TGA) 將本發明無水賓拉法奇新鹽酸鹽結晶多形上之樣品由28 °C加熱至238°C，以Pyris I TGA 10°C/分鐘之掃描速率， 可取自 Perkin-Elmer of Shelton，Connecticut’ 在氮氣 洗滌下，此結果顯示在第5圖中。加熱直到接近賓拉法奇 新鹽酸鹽之熔點時，樣品會損失一些微重量。 本發明之範圍並不限於在此描述之具體實施例中，發明 之各種修飾除了彼等在此描述者外，對於在此項技藝中彼 等熟習此藝者由前述說明及附隨之圖示，的確將成爲明顯 的。打算將此等修飾放入所附加之申請專利範圍中，進一 步了解其價値爲接近的且將提供作爲說明。 在此整個申請案中所引用之專利、專利申請案、公告、 方法等，其所揭示者在此皆完整倂入參考文獻中，在範圍 上，專利說明書與參考文獻間可能會存有衝突，則由在此 揭示的用語來控制。 (五）圖示簡要說明 第1圖爲本發明之無水賓拉法奇新鹽酸鹽結晶多形之獨 特X光粉末繞射法（XRPD)型式。 2ϋύ3ΰίί0ί 第2圖爲型I之賓拉法奇新鹽酸鹽之XRPD型式。 第3圖爲型II之賓拉法奇新鹽酸鹽之XRPD型式。 第4圖爲本發明之無水賓拉法奇新鹽酸鹽結晶多，形之示 差掃描熱卡計（Differential Scanning Calorimetry，DSC )掃描，其在密封盤中，在25至24(TC之氮氣淨化下，以 1 0 °C /分鐘之掃描速率執行。 第5圖爲氮氣淨化下以1 0 °C /分鐘之掃描速率，本發明之 無水結晶多形由2 8 °C加熱至2 3 8 °C之熱比童分析 (thermogravimetric analysis ( TGA ) ) 〇

Claims (1)

1. 拾、申請專利範圍 丨一_賓拉法奇新鹽酸鹽，其具有與第1圖所示實質上 同之X光粉末繞射樣式。 2 ·如申請專利範圍第1項之賓拉法奇新鹽酸鹽，其中賓 &奇新鹽酸鹽爲無水的。 3 '如申請專利範圍第1項之賓拉法奇新鹽酸鹽，其中賓 法奇新鹽酸鹽之熔點約爲2 1 9°C。 •〜韆實質上純化之賓拉法奇新鹽酸鹽，其具有與第1 ~系實質上相同之X光粉末繞射樣式。 5 ^ ^键賓拉法奇新鹽酸鹽之結晶多形，其展現具有獨特 峰 X光粉末繞 射樣 式 ，該高峰表現 於 2 0度 約爲 5 \ 7 . 28 ' 9.14 、9 • 61、 10 . 77、1 1.31 ' 1 4.01' 14 • 54、 14 \ 15 .48 、15 · 81 、16 • 17 、1 6 · 94、 17 .68 、18· 02、 18 、 1 9 • 29 、19 . 69 > 20 • 46 、20 . 74、 21 .86 、22 · 33 ^ 22 、 22 • 95 、23 · 17 、24 • 06 、24. 61、 25 .1 3 、2 6 · 62、 26 、 27 .64 、28 . 25 '29 .01 、29· 96 ' 31 .01 、31 · 61、 32 \ 34 .54 > 35 . 50 '35 • 95 及36 .91 < 〜键賓拉法奇新鹽酸鹽之結晶多形，其展現具有獨特 峰之X光粉末繞射樣式，該高峰表現於2 0度約爲5· 、7.28、 9.14、 9.67、 10.77、 14.01、 14.54、 16.17、 19. ^ 20.74° 〜_醫藥組成物，其含有治療上有效量之申請專利範 藥1項之賓拉法奇新鹽酸鹽及醫藥上可接受的載體或 釋劑。 - 2 0 - 8 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中賓拉法奇新 鹽酸鹽是充分純的。 9 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中醫藥組成物 含有至少1重量％之具有與第1圖所示之X光粉末繞射樣 式實質上相同之賓拉法奇新鹽酸鹽結晶多形，其以醫藥 組成物中之100%的賓拉法奇新鹽酸鹽總重量爲基礎。 1 〇 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中組成物包含 多數之含有賓拉法奇新鹽酸鹽的扁球體。 1 1 . 一種用於需要治療抑鬱之哺乳類的方法，其包含給與該 哺乳類有效抗抑鬱量之申請專利範圍第1項之賓拉法奇 新鹽酸鹽。 1 2 . —種用於需要治療廣泛性焦慮症之哺乳類的方法，其包 含給與該哺乳類有效量之申請專利範圍第1項之賓拉法 奇新鹽酸鹽。 1 3 . —種用於需要治療社會焦慮症之哺乳類的方法，其包含 給與該哺乳類有效量之申請專利範圍第1項之賓拉法奇 新鹽酸鹽。 1 4 . 一種用於需要治療創傷後壓力症之哺乳類的方法，其包 含給與該哺乳類有效量之申請專利範圍第1項之賓拉法 奇新鹽酸鹽。 1 5 . —種用於需要治療恐慌症之哺乳類的方法，其包含給與 該哺乳類有效量之如申請專利範圍第1項之賓拉法奇新 鹽酸鹽。 1 6 . —種用於需要預防抑鬱症復發之哺乳類的方法，其包含 - 21 - 給與該哺乳類有效量之申請專利範圍第1項之賓拉法奇 新鹽酸鹽。 1 7 . —種製備具有與第1圖所示之X光粉末繞射樣式實質上 相同之無水賓拉法奇新鹽酸鹽之方法，此方法包含以一 段足以形成無水賓拉法奇新鹽酸鹽的時間，加熱型I或 型II賓拉法奇新鹽酸鹽或其混合物至至少約197°C。 1 8 .如申請專利範圍第1 6項之方法，其中賓拉法奇新鹽酸鹽 被加熱至少約200°C。 1 9 .如申請專利範圍第1 6項之方法，其中賓拉法奇新鹽酸鹽 被加熱至少約6 0分鐘。 20 .如申請專利範圍第1 8項之方法，其中賓拉法奇新鹽酸鹽 被加熱至少約150分鐘。 2 1 . —種製備實質上爲純化形式之賓拉法奇新鹽酸鹽結晶多 形之方法，其中此方法包含： (a )獲得具有與第1圖所示之X光粉末繞射樣式實質上相 同之大部分純化型式的賓拉法奇新鹽酸鹽。 (b )將步驟（a )之賓拉法奇新鹽酸鹽轉化成不同的結晶 多形型式。 2 2 ·如申請專利範圍第2 0項之方法，其中以步驟（b )製作 之賓拉法奇新鹽酸鹽爲型I之賓拉法奇新鹽酸鹽。 2 3 ·如申請專利範圍第2 0項之方法，其中以步驟（b )製作 之賓拉法奇新鹽酸鹽爲型II之賓拉法奇新鹽酸鹽。 -22 -