TW200300683A - Pharmaceutical composition comprising a derivatives of 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione type and a 4-oxobutanoic acid - Google Patents

Description

200300683 A7 B7 五、發明説明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明有關一種藥學組成物，其包含WO 97/476 1 2所 描述之 5-苯氧烷基-2,4-噻唑烷二酮類衍生物及 WO 98/0768 1所描述之4-氧代丁酸爲活性主成份。 本發明亦有關5-苯氧烷基-2,4-噻唑烷二酮類衍生物及 4_氧代丁酸用於製備降低血糖過高之醫藥配製劑的用途， 尤其是非胰島素依賴型糖尿病之血糖過高。 糖尿病係爲具有數種病理表現之慢性疾病。伴隨有脂 質及糖代謝之障礙及循環障礙。因此，胰島素抵抗型徵候 群（徵候群 X)具有降低胰島性之作用的特徵（Presse MSdicale，26，No. 14，（1997)，671-677)，且與許多病理狀況 諸如糖尿病有關，尤其是非胰島性依賴型糖尿病、血脂異 常、肥胖、動脈性高血壓及特定微血管及大血管倂發症， 例如動脈硬化、視網膜病變、腎病及神經疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據記載有許多噻唑烷-2,4-二酮類衍生物係爲抗-高血 糖劑及低血糖劑，因此被描述爲抗糖尿病劑。尤其可提及 專利申請案 EP 1 93 2 5 6 (Takeda)及 EP 207 5 8 1 (Sankyo)所 述之化合物。此等化合物係爲過氧化物酶體增殖活化受體-T (PPAR 7 )之活化劑。相反地，自WO 97/476 1 2所描述之 類型的噻唑烷-2,4-二酮所衍生之化合物諸如5-苯氧烷基噻 唑烷-2,4-二酮則不具有此種性質。 另一種已知爲抗糖尿病劑之化合物4-氧代丁酸類，如 專利申請案WO 98/0 768 1所述。此等化合物中部分係作用 於胰島素之短齡早期分泌。 尙未描述氧代丁酸與5-己氧烷基-2,4-噻唑烷二酮之 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 200300683 A7 B7 五、發明説明（2) 特定組合物，且提供特定優點，尤其是不會有增加體重及/ 或血液調節素。 因此，本發明之一目的係提供一種大幅改善葡萄糖之 利用性的組成物。 本發明之目的亦提供一種適於治療糖尿病之組成物， 其係對具有胰島性抵抗性之代依徵候群顯示明顯作用。 最後，本發明之目的係提供一種特別適用於各種不同 疾病時期之糖尿病的組成物。 此等目的及其他目的係藉由本發明達成，本發明有關 一種藥學組成物，包含至少一種4-氧代丁酸及至少一種通 式（I)化合物主成份，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑結 合。 此組成物特別適於治療糖尿病，尤其是非胰島性依賴 型糖尿病。特別適於降低非胰島性依賴型糖尿病之血糖過 局。亦適於治療由胰島素抵抗性徵候群所倂發之至少一種 疾病，諸如一尤其是血脂異常、肥胖、動脈性高血壓、及 微血管及大血管倂發症，例如動脈硬化、視網膜病、腎病 及神經疾病。 通式（I)化合物係定義如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、!· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 200300683 A7 _ B7 __ 五、發明説明（3) '直鏈或分支鏈烴爲主之基團， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D係表示以同質碳爲主或以異質碳爲主之單-、二-或三 環芳族結構，可能包括一或多個雜原子， X係表示具有芳族結構之取代基，選自氫、含有1至6 個裉原子之烷基、含有1至6個碳原子之烷氧基、烷氧烷 基一其中該烷氧基及烷基係如前定義、芳基一如同包含一或 兩個在環中視情況包括一或兩個雜原子之環的芳族環狀結 構諸如例如苯基或α -或$ -萘基、芳基烷基一其中烷基係如 前定義且芳基係如前定義且視情況包含一或多個取代基、 烷基烷基芳基一其中芳基烷基及芳基部分係如前定義、鹵 素、三氟甲基、氰基、羥基、硝基、胺基、羧基、烷氧羰 基、羧醯胺基、磺醯基、碾、磺醯胺基、胺基磺醯基、烷 基磺醯胺基、醯胺基或三氟甲氧基。 η係爲由1至3之整數。 前文描述中，芳族基團D中，可提及之以同質碳爲主 之結構係包括苯基、α -萘基、yS -萘基、蒽基及芴基。可提 及之雜環芳族基團有吡啶基及喹啉基或咔唑環。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D以表示苯基或萘基爲佳。 可特別提及而含有1至6個碳原子之烷基有甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己 基。可特別提及而含有1至6個碳原子之烷氧基有甲氧基 、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及異丁氧基。可特 別提及之鹵基有氟、氯、溴及碘。 A鏈係爲含有2至1 6個碳原子之直鏈或分支鏈以烴爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300683 A7 B7 五、發明説明（4) 主之鏈，即飽和或含有一或多個烯基，視情況經至少一個 羥基或苯基所取代。可特別提及之直鏈烷基的實例係包括 二價乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基 、十二基及十六基。可特別提及之分支鏈烷基鏈有二價2_ 乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基己基及3-甲基 庚基。較佳之單羥基烷基鏈係爲含有2或3個碳原子之基 團，諸如2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基。較佳之 多羥基烷基鏈有含有3至6個碳原子及2至5個羥基之基 團，諸如2,3-二羥基丙基、2,3,4-三羥基丁基或2,3,4,5-四 羥基戊基或異戊四醇殘基。含有2至16個碳原子及一或多 個烯基而以烴爲主之鏈可提及者特別有二價烯丙基。 以二價乙基或丙基爲佳。 本發明亦有關通式（I)化合物之互變異構形式，有關此 等化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物及差示異構物，亦 有關其溶合物。 相信噻唑烷環所具備之酮功能可烯醇化，而產生單-烯 醇。 該噻唑烷二酮衍生物可鹽化，而爲鹼性鹽形式。 通式（I)化合物之鹼性鹽實例係包括醫藥上可接受之鹽 ，諸如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、胺鹽及其他相同類型之 鹽（鋁、鐵、鉍等）。非醫藥上可接受之胺鹽可作爲確認、純 化或離析之工具。 本發明通式（I)化合物中，可特別提及下列較佳化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8- 200300683 A7 B7 五、發明説明（5) • 5-[3-(4-氟苯氧基）丙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-(2-苯氧乙基）噻唑烷-2,4-二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5-[2-(4-氟苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 • 5-{[1-羥基-2-(4-氟苯氧基）]乙基}噻唑烷-2,4-二酮 -5-{[2-羥基-3-(4-氟苯氧基）]丙基}噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(2-氟苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(2·萘氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 及其醫藥上可接受之鹽。 此等化合物已描述於專利申請案WO 97/0612中。 較佳係使用5_[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 〇 4-氧代丁酸係爲具有下述通式（Π)之抗糖尿病劑類： a^^^^cooh ί又B⑴） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Α及Β基團係個別選自： -含有6至14個碳原子之單-、二-或三環芳基； -雜芳族基團，選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃 基及噻吩基； -含有1至14個碳原子之院基’ -含有5至8個碳原子之環烷基； -飽和雜環基，選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞） -9- 200300683 A7 五、發明説明（6) — 基及吡略烷基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A及B基團可具有1至3個取代基，選自Cl-C6烷基 、Ci-Cp烷氧基、（VC μ芳基、選自吡啶基、嘧啶基、吡咯 基、呋喃基及噻吩基之雜芳基、（C6-C14)芳基（Ci-CJ烷基、 (C6-C14)芳基（C^Cs)烷基（C6-C14)芳基、鹵素或三氟甲基、 三氟甲氧基、氰基 '羥基、硝基、胺基、羧基、（Cl-C6)烷 氧羰基、胺基甲醯基、（Ci-Cs)烷基磺醯基、磺醯胺基、 (CpC6)烷基磺醯胺基、胺基磺醯基或（Cl_c6)烷基羰胺基； 或兩取代基形成亞甲二氧基、其溶合物或該酸之鹽。 本發明較佳具體實例中，該4_氧代丁酸係爲通式（II)者 ，其中A及B係選自芳基。 可提及之芳基的實例係包括苯基、α-萘基、/3-萘基及 芴基。 該Ci-C6烷基可爲直鏈或分支鏈。可提及之實例係包括 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及 戊基。 該Ci-Cs烷氧基亦可爲直鏈或分支鏈。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可提及之實例係包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基及異丁氧基。 該鹵素可選自氟、氯、溴及碘。 本發明亦有關通式⑴化合物之互變異構形式，此等化 合物之非鏡像異構物及差示異構物及其溶合物。 通式（I)化合物之鹼性鹽實例係包括醫藥上可接受之鹽 ，諸如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、胺鹽及其他相同類型之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x 297公董） -10- 200300683 A7 _____B7 五、發明説明（7) 鹽（鋁、鐵、鉍等）。非醫藥上可接受之胺鹽可作爲確認、純 化或離析所使用之工具。 較佳具體實例中，該4_氧代丁酸係選自·· -2_苄基-4-(4-甲氧苯基）_4_氧代丁酸 -苄基-4-(4-氟苯基）-4-氧代丁酸 -2-環己基甲基Μ-(4-甲氧苯基）-4-氧代丁酸 -2-苄基-4-苯基-4-氧代丁酸 -2-(石-萘基甲基）_4_苯基_4-氧代丁酸 -2-苄基-4-(/9-萘基）-4-氧代丁酸 -2-[(4-氯苯基）甲基]-4-(4-甲氧苯基）-4-氧代丁酸 -2_苄基_4_(4_甲基苯基）_4_氧代丁酸 -4-(4_氟苯基）-2-[(4-甲氧苯基）甲基]_4_氧代丁酸 • 2-苄基-4-(3,4-亞甲二氧苯基）-4-氧代丁酸 -2-苄基-4-環己基-4-氧代丁酸 -4 -苯基-2-[(四氫D夫喃-2-基）甲基]·4-氧代丁酸 此等酸之溶合物、鏡像異構物及鹽類。 該4-氧代丁酸較佳係選自： -(-)-2-苄基_4_(4_甲氧苯基）-4-氧代丁酸 -( + )-2-苄基_4_(4_甲氧苯基）-4-氧代丁酸 -(-)-2 -节基- 4- (4 -氟苯基）-4-氧代丁酸 -(+ )- 2-;基- 4- (4-氟苯基）-4-氧代丁酸。 本發明組成物包含治療有效量之各種活性主成份。4 -氧代丁酸及通式（I)化合物之個別量的比例因而變化。詳言 之，各活性主成份之劑量係以患有糖尿病之患者之指定醫 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •11 - 200300683 __B7_ 五、發明説明（8) 師整體列入考慮之疾病嚴重性、投藥頻率、結合之活性主 成份的選擇及其他因素的函數形式變化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲給予一個數量範圍，4-氧代丁酸相對於通式⑴化合 物之重量比係由1〇·2至100，以1CT2至50爲佳，而10·1至 1 0更佳。 本發明組成物較佳係非經腸投藥，以經口爲佳，唯不 排除其他投藥路徑，例如諸如直腸投藥。 若採用經口投藥，則本發明組成物係爲凝膠膠囊、發 泡錠、塗錠或非塗錠、香粉、糖衣錠、飮用管瓶或溶液、 微囊或長效形式。 若使用非經腸投藥，則本發明組成物係爲封裝於管瓶 或供緩慢靜脈輸注使用之瓶中的可注射溶液或及懸浮液。 經口投藥用形式係藉著混合活性物質與各種類型之賦 形劑或載劑，諸如塡料、崩解劑（或瓦解劑）、黏合劑、著色 劑、風味增進劑及其類者，之後將該混合物成形而製備。 該著色劑可爲任何可使用於醫藥用途的著色劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 風味促進劑之實例係包括可可粉、薄荷、龍腦、及肉 桂粉。 可提及之黏合劑實例有聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲 基纖維素、藻酸、卡伯莫（carbomer)、羧甲基纖維素、右旋 糖、乙基纖維素、澱粉、藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽 右旋糖、液體葡萄糖、砂酸鎂銘、經乙基纖維素、羥丙基 纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素及瓜爾膠。 可使用藻酸、羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、克洛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -12- 200300683 A7 B7 五、發明説明（9) 卡美洛鈉 （s 〇 d i u m croscarmellose) 克洛帕維酮 (crospovidone)、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 維素、纖維素粉末、預先膠凝化之澱粉、藻酸鈉或澱粉乙 醇酸鈉以作爲崩解劑。 該塡料係爲例如纖維素、乳糖、磷酸氫鈣或微晶纖維 素。 該錠劑可依習用方式藉由於一或多種潤滑劑存在下壓 製顆粒而製得。適當之潤滑劑有硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸 酯、甘油棕櫚硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕礦 油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苄酸鈉' 硫酸月桂酯鈉、反丁 烯二酸硬脂鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅。此等錠劑可使 用於溶液或懸浮液中之聚合物塗覆，諸如羥丙基甲基纖維 素或乙基纖維素。 使用之顆粒可例如使用濕式造粒方以活性主成份與一 或多種賦形劑諸如黏合劑、瓦解劑（或崩解劑）及塡料之混合 物開始製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 欲得到硬質膠囊時，活性主成份與適當之塡料（例如乳 糖）之混合物係導入空明膠膠囊中，視情況含有潤滑劑諸如 硬脂酸鎂' 硬脂酸、滑石或硬脂酸鋅。 凝膠膠囊或軟質膠囊係藉著將活性主成份溶解於適當 之溶劑（例如聚乙二醇）中，之後加入該軟質膠囊內而製備。 非經腸投藥之形式係依習用方式藉著混合活性主成份 與緩衝劑、安定劑、防腐劑、促溶解劑、張力劑及懸浮劑 而製得。根據已知之技術，此等混合物隨之經消毒，之後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -13- 200300683 A7 B7 __ 五、發明説明（ 包裝成靜脈內注射形式。 就緩衝劑而言’熟習此技藝者可使用以有機磷酸鹽爲 主之緩衝劑。 懸浮劑之實例係包括甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥 丙基纖維素、金合歡及羧甲基纖維素鈉。 促溶解劑之實例係包括使用聚環氧乙烷固化之蓖麻油 、：^山梨酸酯80'蘇醯胺及美克葛（111&(^〇8〇1)0 此外’可使用於本發明之安定劑有亞硫酸鈉及偏亞硫 酸鈉，而可提及對-羥基苄酸鈉、山梨酸、甲酚及氯甲酚以 作爲防腐劑。製備經口溶液或懸浮液時，該活性主成份係 溶解或懸浮於適當之載劑中，含有分散劑、潤濕劑、懸浮 齊!1 (例如聚乙烯吡咯烷酮）、防腐劑（諸如對氧苯甲酸甲酯或 對氧苯甲酸丙酯）' 風味促進劑或著色劑。 製備栓劑時’該活性主成份係依已知方式與適當之基 質成份混合，諸如聚乙二醇或半合成甘油酯。 製備微囊時’該活性主成份係與適當之稀釋劑、適當 之安定劑、促進活性物質之持續性釋放的試劑或任何其他 類型添加劑一用以形成後續塗覆適當之聚合物（例如水溶性 樹脂或水不溶性樹脂）之中心核心的任何其他類型添加劑結 合。此時使用熟習此技藝者已知之技術。 所得之微囊隨之視情況調配成適當之劑量單元。 本發明亦有關4-氧代丁酸與前述通式（I)化合物結合以 製備供治療糖尿病一尤其是非胰島性依賴型糖尿病一之醫藥 組合物的用途。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 200300683 A7 ____ B7 五、發明説明（11) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據另一態樣’本發明有關4 -氧代丁酸與前述通式（I) 化合物結合以製備醫藥組合物的用途，其係用以降低非胰 島性依賴型糖尿病之血糖過低或供治療與胰島性抵抗型徵 候群有關之至少一種疾病諸如一尤其是一血脂異常、肥胖、 動脈性高血壓、及微血管及大血管倂發症例如動脈硬化、 視網膜病、腎病及神經疾病。 本發明亦有關一種於哺乳類體內治療與胰島性抵抗型 徵候群有關之至少一種疾病的方法，諸如一尤其是一血脂異 常、肥胖 '動脈性高血壓、及微血管及大血管倂發症例如 動脈硬化、視網膜病、腎病及神經疾病，包括於該哺乳類 體內投予本發明組成物。本發明亦有關一種於哺乳類體內 治療糖尿病之方法，尤其是非胰島性依賴型糖尿病，包括 於該哺乳類體內投予本發明組成物。 該氧代丁酸通常係於每日約12 5毫克至約400毫克 範圍內之劑量下投藥，尤其是每日約12.5毫克至約200毫 克。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通式（I)化合物本身通吊係於每日約25至200毫克範圍 內之劑量下投藥。 m 4 -氧代丁酸及通式（I)化合物慘入相同單元劑量中時 ’該單元劑量較佳係包含由〗2.5毫克至250毫克之4 -氧代 丁 及由12·5晕克至200晕克之通式⑴化合物（該劑量特 別與所考慮之活性劑有關）。 當然’該劑量係與所考慮之活性劑、投藥模式、治療 指不及患者年齡與狀況有關。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -15- 200300683

7 7 A B 五、發明説明（θ 現在出示本發明之特定但非限制實施例。所示之百分 比係以重量爲底表示，除非另有陳述。 實施例1 : 製備具有下列組成之錠劑： 以毫克計之質量 重量％ 4-[2-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基）乙氧]-苄腈* 50 34.5 ㈩-2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁酸 50 34.5 微晶纖維素 12 8.3 乳糖細粉 13 9.0 羥丙基纖維素 7 4.8 克洛卡美洛i內(sodium croscarmellose) 10 6.9 膠態二氧化矽(Aerosil®) 1.5 1.0 硬脂酸鎂 1.5 1-〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦稱爲5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 : 製備具有下列組成之錠劑： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） -16- 200300683

A B 五、發明説明（Θ 以毫克計之質量 重量％ 4-[2-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基）乙氧]- 苄腈$ 100 47.6 (+)-2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁酸 50 23.8 微晶纖維素 15 7.1 乳糖細粉 16 7.6 羥丙基纖維素 10 4.8 克、洛卡美、洛i內（sodium croscarmellose) 15 7.1 膠態二氧化矽(Aero sil®) 2 1.0 硬脂酸鎂 2 1.0 亦稱爲5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮。 實施例3 : 製備具有下列組成之錠劑： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 200300683 kl B7 五、發明説明（14 以毫克計之質量 重量％ 4-[2-(254-二氧代噻唑烷-5-基）乙氧]- 苄腈* 200 58.8 ㈩-2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁酸 50 14.7 微晶纖維素 20 5.9 乳糖細粉 20 5.9 羥丙基纖維素 19 5.6 克洛卡美'洛ί內（sodium croscarmellose) 25 7.4 膠態二氧化矽(Aerosil®) 3 0.9 硬脂酸鎂 3 0.9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *亦稱爲5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮。 實施例4 : 製備具有下列組成之錠劑： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -18- 200300683 B7 五、發明説明（15) 以毫克計之質量 重量％ 4-[2-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基）乙氧]- 苄腈* 50 23.3 (+)-2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁酸 100 46.5 微晶纖維素 17 7.9 乳糖細粉 17 7.9 羥丙基纖維素 12 5.6 克洛卡美洛$ft(s〇dium croscarmellose) 15 7.0 膠態二氧化矽(Aerosil®) 2 0.9 硬脂酸鎂 2 0.9 亦稱爲5-[2-(心氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例5 : 製備具有下列組成之錠劑： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -19> 200300683

A B 五、發明説明（1今 以毫克計之質量 重量％ 4-[2-(254-二氧代噻唑烷-5-基）乙氧]- 苄腈* 100 35.7 (+)-2-来基-4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁酸 100 35.7 微晶纖維素 20 7.1 乳糖細粉 21 7.5 羥丙基纖維素 15 5.4 克、洛卡美洛^[(sodium croscarmellose) 18 6.4 膠態二氧化砂(Aerosil®) 3 1.1 硬脂酸鎂 3 1.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *亦稱爲5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮。 實施例6 : 製備具有下列組成之錠劑： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -20- 200300683

A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（Θ 以毫克計之質量 重量％ 4-[2-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基）乙氧]_ 苄腈* 200 51.3 (+)-2-〒基-4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁酸 100 25.6 微晶纖維素 20 5.1 乳糖細粉 22 5.6 羥丙基纖維素 17 4.4 克、洛卡美、洛i內(sodium croscarmellose) 23 5.9 膠態二氧化砂(Aero sil ®) 4 1.0 硬脂酸鎂 4 1.0 亦稱爲5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮。 實施例7 : 製備具有下列組成之錠劑= 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-21 - 200300683

7 7 A B 五、發明説明（1冷 以毫克計之質量 重量％ 4-[2-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基）乙氧]- 苄腈* 50 13.9 ㈩-2-苄基-4-(4-氟苯基>4-氧代-丁酸 200 55.6 微晶纖維素 30 8.3 乳糖細粉 35 9.7 羥丙基纖維素 15 4.2 克洛卡美洛 1 內（sodium croscarmellose) 22 6.1 膠態二氧化砂(Aero sil®) 4 1.1 硬脂酸鎂 4 1.1 *亦稱爲5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例8 : 製備具有下列組成之錠劑： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -22- 200300683 A7 B7 五、發明説明（ 以毫克計之質量 重量％ 4_[2-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基）乙氧]- 苄腈* 100 23.3 (+)-2-;基-4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁酸 200 46.5 微晶纖維素 35 8.1 乳糖細粉 40 9.3 羥丙基纖維素 20 4.7 克洛卡美、洛隹內（sodium croscarmellose) 27 6.3 膠態二氧化矽(Aerosil®) 4 0.9 硬脂酸鎂 4 0.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· *亦稱爲5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮。 實施例9 : 製備具有下列組成之錠劑：

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0X 297公釐） -23- 200300683

7 7 A B 五、發明説明（2() 以毫克計之質量 重量％ 4-[2-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基）乙氧]- 苄腈$ 200 36.7 (+)-2-苄基-4-(4-氟苯基)-‘氧代-丁酸 200 36.7 微晶纖維素 40 7.3 乳糖細粉 40 7.3 羥丙基纖維素 24 4.4 克洛卡美洛鈉(sodium croscarmellose) 31 5.7 膠態二氧化矽(Aerosil®) 5 0.9 硬脂酸鎂 5 0.9 *亦稱爲5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮。 •裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 藥學硏究 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[2-(2,4-二氧代噻唑烷_5_基）乙氧]苄腈（化合物A)*與 (+ )_2_苄基_4_(4_氟苯基）_4_氧代丁酸（化合物B)之組合物的 抗糖尿病效果係於n5STZ鼠體內非胰島性依賴型糖尿病實 驗模型中硏究。此模型係藉由於出生後五日腹膜內注射史 提托若辛（steptozotocin)(STZ) 80毫克/公斤而誘發。 此種模型之特徵爲： - 血糖過_ -不存在基底血中胰島素過低症狀 -缺乏葡萄糖耐受性 -胰島素抵抗性 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -24- 200300683 A7 B7 五、發明説明（ *化合物A亦稱爲5-[2_(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷_2,4-二 酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >實驗方法 在餵食兩小時之後，基於血糖過高値選擇使用24隻 η 5 S T Z雄鼠，將各組均一化。分成四組： -n5STZ對照組 -使用1 2 · 5毫克/公斤化合物a治療之組別 -使用2 5毫克/公斤化合物B治療之組別 -使用12.5毫克/公斤化合物A及25毫克/公斤化合物 B治療之組別 早上8點及9點之間經口投予該產物歷經四日。 治療四日之後，於最後一次投予產物之後兩小時，自 預先麻醉之老鼠尾部取得血液試樣，測定血糖、血中胰島 素及血中乳酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >結果 治療四日之後 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300683 A7 ____B7 五、發明説明（2含 葡萄糖毫莫耳/公升 -- 乳酸鹽毫克/分升 對照組nOSTZ 9.17± 0.54 1.60± 0 20 化合物A 12.5毫克/公斤 8.99± 0.37 1.68+ 0 10 化合物B 25毫克/公斤 9.12土 0.78 _1.39± 0.08 1.31± 0.14 化合物A 25毫克/公斤+ 7.85± 0.49(p=0.1) 化合物B 12.5毫克/公斤 >備註 n5STZ老鼠顯示9.17± 0.54毫莫耳7公升之血糖過高。 使用極低劑星之化合物A或化合物B經口治療一個別 爲I2.5及25毫克/公斤一四日未改變該n5STz老鼠之血糖 過高。 相反地’化合物A與化合物B結合於此非活性劑量下 投樂誘使血糖過高降低丨4 % (於n 5 s τ Z對照組p = 〇 .〗係爲 7.85± 0.49毫莫耳/公升對917 土 〇54毫莫耳/公升）。 化合物Α與化合物Β之組合物使血糖正常化。詳言之 ’此項硏究中，Wistar動物之血糖係爲8.02± 0.22毫莫耳/ 公升。 >結論 意外地，化合物A與化合物B之組合物於個別對於血 糖過高具有影響力之劑量下誘發抗糖尿病效果。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買)

-26 -

Claims (1)

1. 200300683 ABCD 六、申請專利範圍 1 1、一種藥學組成物，其包含下列活性主成份（i)至少一 種4-氧代丁酸及（U)至少一種通式（I)之化合物，結合有一或 多種醫藥上可接受之賦形劑，該通式（I)化合物係定義如下

   其中A係表示含有2至1 6個碳原子且以飽和或不飽和 、直鏈或分支鏈烴爲主之基團， D係表示以同質碳爲主或以異質碳爲主之單-、雙-或三 環芳族結構，該芳族結構可能包括一或多個雜原子， X係表示芳族結構之取代基，選自氫、含有1至6個 碳原子之烷基、含有1至6個碳原子之烷氧基、烷氧烷 基一其中該烷氧基及烷基係如前定義者、芳基一如同包含〜 或兩個在環中視情況包括一或兩個雜原子之環的芳族環狀 結構例如苯基或α -或/?-萘基、芳基烷基一其中烷基係如前 定義且芳基係如前定義且視情況包含一或多個取代基、芳 基烷基芳基一其中芳基烷基及芳基部分係如前定義、鹵素 、三氟甲基、氰基、羥基、硝基、胺基、羧基、烷氧羰基 、羧醯胺基、磺醯基、硕、磺醯胺基、胺基磺醯基、烷基 磺醯胺基、醯胺基或三氟甲氧基， η係爲由1至3之整數。 2、如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵爲該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27- 200300683 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 4_氧代丁酸相對於通式（I)化合物之重量比係介於1〇·2至 100之範圍內，以由10·2至50爲佳，且以由ίο·1至1〇更 佳。 3、如申請專利範圍第i或2項之藥學組成物，其特徵 爲該4_氧代丁酸係具有下述通式（II): \^\/C〇〇H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中A及B基團係個別選自： -含有6至14個碳原子之單-、二-或三環芳基； -選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基及噻吩基之 雜芳族基團； -含有1至14個碳原子之烷基； -含有5至8個碳原子之環烷基； -選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基及吡咯烷基 之飽和雜環基； A及B基團可具有1至3個取代基，該取代基係選自 CrQ烷基、Κ6-烷氧基、C6-C14芳基、選自吡口定基、嘧 啶基、吡咯基、呋喃基及噻吩基之雜芳基、（C6-C: 4)芳基 (Ci-CJ烷基、（C6-C14)芳基（Ci-CJ烷基（C6-C14)芳基、鹵素 或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、胺基、羧 基、（CVC6)烷氧羰基、胺基甲醯基、（Ci-Cs)烷基磺醯基、 磺醯胺基、（CpCJ烷基磺醯胺基、胺基磺醯基或（C^Cd院 、1T

   本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 28 200300683 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 基羰胺基； 或兩取代基形成亞甲二氧基、其溶劑化物或該酸之鹽 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4、 如申請專利範圍第i或2項之藥學組成物，其特徵 爲該4-氧代丁酸係選自： -苄基_4-(4·甲氧苯基）氧代丁酸 -苄基_4_(4-氟苯基）_4_氧代丁酸 -2 -環己基甲基-4_(4_甲氧苯基）氧代丁酸 -2-;基-4-苯基-4-氧代丁酸 -2_(万-萘基甲基）_4_苯基_4_氧代丁酸 -2-;基- 萘基）-4-氧代丁酸 _ 2-[(4_氯苯基）甲基]甲氧苯基卜4_氧代丁酸 -2-苄基-4-(4-甲基苯基）_4_氧代丁酸 _ 4-(4-氟苯基）-2_[(4-甲氧苯基）甲基]氧代丁酸 -2_节基-4-(3,4·亞甲二氧苯基）-4-氧代丁酸 -2_节基環己基氧代丁酸 -4 -苯基_2-[(四氫呋喃-2-基）甲基]-4-氧代丁酸 此等酸之溶劑化物、鏡像異構物及鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5、 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其特徵 爲該通式（I)化合物係選自： -5-[3-(4-氟苯氧基）丙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-(2-苯氧乙基）噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(4-氟苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-{[卜羥基- 2-(4-氟苯氧基）]乙基}噻唑烷- 2,4-二酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨〇><297公釐） 200300683 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 -5-{[2-羥基-3-(4-氟苯氧基）]丙基}噻唑烷-2,4-二酮 -5-[1-甲基-2-苯氧乙基]噻唑烷-2,4-二酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5_[2_(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(2-氟苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(2-萘氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 及其醫藥上可接受之鹽。 6、 如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其特徵爲該 通式（I)化合物係爲5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4_二 酮。 - 7、 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，用以治 療糖尿病。 ’ 8、 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，用以治 療非胰島性依賴型糖尿病。 9、 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，用以治 療由胰島素抵抗性徵候群所倂發之至少一種疾病，尤其是 血脂異常、肥胖、動脈性高血壓、及微血管及大血管倂發 症，例如動脈硬化、視網膜病、腎病及神經疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 〇、如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其適 於經口投藥。 1 1、如申請專利範圍第1項之藥學組成物，係用以製 備供治療糖尿病使用之醫藥組合物。 1 2、如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，係用以製 備供治療非胰島性依賴型糖尿病使用之醫藥組合物。 1 3、如申請專利範圍第1項之藥學組成物，係用以製 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） 200300683 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 備供治療由胰島素抵抗性徵候群所倂發之至少一種疾病， 尤其是血脂異常、肥胖、動脈性高血壓、及微血管及大血 管倂發症’例如動脈硬化、視網膜病、腎病及神經疾病使 用之醫藥組合物。 1 4、如申請專利範圍第1 1至1 3項中任一項之藥學組 成物’其特徵爲該4-氧代丁酸係具有如申請專利範圍第3 項所定義之通式（II)。 1 5、如申請專利範圍第1 1或i 3項之藥學組成物，其 特徵爲該4-氧代丁酸係選自： -2 -节基-4- (4_甲氧苯基）-4-氧代丁酸 -2 -卡基- 4- (4 -赢苯基）-4-氧代丁酸 -2-環己基甲基_4-(4_甲氧苯基）_4_氧代丁酸 -2-;基-4-苯基-4-氧代丁酸 -2-(/3-萘基甲基）_4_苯基-4-氧代丁酸 -2_苄基- 萘基）-4-氧代丁酸 -2_[(4_氯苯基）甲基]-4_(4-甲氧苯基）-‘氧代丁酸 -2_爷基-4_(4 -甲基苯基）-4-氧代丁酸 -4-(4-氟苯基）-2-[(4-甲氧苯基）甲基]氧代丁酸 -2_卡基- 4- (3，4 -亞甲二氧苯基）-4-氧代丁酸 -2-苄基_4_環己基-4-氧代丁酸 -4_苯基_2_[(四氫呋喃-2-基）甲基]-4-氧代丁酸 此等酸之溶劑化物、鏡像異構物及鹽類。 1 6、如申請專利範圍第1 1或1 3項之藥學組成物，其 特徵爲該通式（I)化合物係選自： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 31 200300683 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 -5-[3-(4-氟苯氧基）丙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-(2-苯氧乙基）噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(4-氟苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 _5-{[1-羥基-2-(4-氟苯氧基）]乙基}噻唑烷-2,4-二酮 -5-{ [2-羥基-3-(4-氟苯氧基）]丙基}噻唑烷-2,4-二酮 -5-[1-甲基-2-苯氧乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(2-氟苯氧基）乙基]噻唑烷_2,4-二酮 -5-[2-(2-萘氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 · 及其醫藥上可接受之鹽。 1 7、如申請專利範圍第1 1或1 3項之藥學組成物，其 特徵爲該醫藥組合物係爲如申請專利範圍第1項所定義之 包含4-氧代丁酸及通式（I)化合物的單元劑型。 1 8、如申請專利範圍第1 1或1 3項之藥學組成物，其 特徵爲該單元劑型係包含由I2.5毫克至25〇毫克之4_氧代 丁酸及由12.5毫克至200毫克之通式（I)化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300683 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：