FR2832927A1

FR2832927A1 - Composition pharmaceutique comprenant un acide 4-oxo-butanoique et un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a traiter le diabete

Info

Publication number: FR2832927A1
Application number: FR0115600A
Authority: FR
Inventors: Gerard Moinet; Gerard Botton; Dominique Marais; Didier Mesangeau
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 2001-12-03
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2003-06-06
Also published as: AU2002351861A1; TW200300683A; WO2003047574A1

Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs un dérivé de type 5-phénoxyalcoyl-2, 4-thiazolidinedione et un acide 4-oxo-butanoïque, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.Ces compositions sont particulièrement appropriées au traitement du diabète.

Description

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs un dérivé de type 5-phénoxyalcoyl- 2, 4-thiazolidinedione décrit dans WO 97/47612 et un acide 4-oxo-butanoïque décrit dans WO 98/07681.

Elle a également pour objet l'utilisation d'un dérivé de type 5- phénoxyalcoyl-2, 4-thiazolidinedione et un acide 4-oxo-butanoïque pour la préparation d'une préparation médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie, plus particulièrement l'hyperglycémie du diabète noninsulino dépendant.

Le diabète est une maladie chronique présentant diverses manifestations pathologiques. Il est accompagné de désordres du métabolisme des lipides, des sucres et de désordres circulatoires. Ainsi, le syndrome d'insulinorésistance (syndrome X) se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (Presse Médicale, 26, n 14, (1997), 671- 677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques tels que le diabète et plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant, la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies.

De nombreux dérivés de la thiazolidine-2, 4-dione ont été décrits comme agents anti-hyperglycémiants et hypolipémiants et ainsi décrits comme agents antidiabétiques. On peut notamment citer les composés décrits dans les demandes de brevets EP 193 256 (Takeda) et EP 207 581 (Sankyo). Ces composés sont des activateurs du récepteur y activé par un proliférateur de péroxisome (PPARy). A l'inverse, les composés dérivés de la thiazolidine-2, 4-dione de type 5-phenoxyalcoyl-thiazolidine-2, 4-dione décrits dans WO 97/47612 ne présentent pas cette propriété.

Une autre classe de composés connus comme agent antidiabétique est la classe des acides 4-oxo-butanoïques, tels que décrits dans la demande WO 98/07681. Certains de ces composés agissent sur la sécrétion précoce d'insuline de courte durée.

L'association spécifique d'acide 4-oxo-butanoïque avec une 5-phénoxyalcoyl-2, 4-thiazolidinedione n'a pas été décrite et apporte des avantages particuliers, notamment l'absence de prise de poids et/ou d'hémodilution.

Ainsi, la présente invention a pour but de proposer une composition permettant d'améliorer de manière significative l'utilisation du glucose.

Elle a également pour but de proposer une composition adaptée au traitement du diabète en présentant une importante action sur le syndrome métabolique de l'insulinorésistance.

Elle a enfin pour but de proposer une composition particulièrement adaptée aux diabétiques aux divers stades de la maladie.

Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs au moins un acide 4-oxo-butanoïque et au moins un composé de formule (1), en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Cette composition est particulièrement appropriée pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant. Elle est particulièrement adaptée pour diminuer l'hyperglycémie du diabète noninsu lino-dépendant. Elle est également adaptée pour traiter au moins une pathologie associée au syndrome d'insulinorésistance, telle que notamment la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro-et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies.

Le composé de formule (1) est défini de la manière suivante :

dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone,
D représente une structure aromatique mono-, bi-ou tricyclique, homo-ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes,
X représente un substituant de la structure aromatique, choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle dans lequel les groupements alcoxy et alkyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phényle ou un c-ou ss-naphtyle, un groupe arylalkyle dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyl et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyl, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyl, un alkylsulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy, n est un nombre entier allant de 1 à 3.

Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques D, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, a-naphtyle, pnaphtyl, anthracénique ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques

hétérocycliques, on pourra citer le pyridyl, le cycle quinoléinyle ou carbazolyle.

D représente de préférence le radical phényle ou naphtyl.

Parmi les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyl ou hexyle. Parmi les groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy. Parmi les groupes halogène, on peut notamment citer le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

La chaîne A est une chaîne hydrocarbonée ayant de 2 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou une ou plusieurs fois éthylénique, éventuellement substituée par au moins un radical hydroxyle ou par un radical phényle. Comme exemples de radical alkyle linéaire, on peut notamment citer un radical divalent éthyle, propyle, butyle, pentyl, hexyle, octyle, nonyle, decyle, dodecyle ou hexadecyl. Parmi les chaînes alkyle ramifiées, on peut notamment citer le radical divalent 2-ethylhexyl, 2méthylbutyle, 2-methylpentyle, 1-methylhexyl ou 3-methylheptyle. Parmi les chaînes monohydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 2 ou 3 atomes de carbone, tels que 2-hydroxyethyle, 2-hydroxypropyle ou 3hydroxypropyl. Parmi les chaînes polyhydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 3 à 6 atomes de carbone et 2 à 5 radicaux hydroxyle, tels que 2, 3-dihydroxypropyle, 2,3, 4-trihydroxybutyle ou 2,3, 4,5tetrahydroxypentyle ou le résidu pentaerythritol. Parmi les chaînes hydrocarbonées ayant de 2 à 16 atomes de carbone et une ou plusieurs fois éthylénique, on peut notamment citer le radical divalent allyle.

On préfère le radical divalent éthyle ou propyl.

La présente invention se rapporte également aux formes tautomères des composés de formule générale (1), aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi qu'à leurs solvates.

On peut concevoir que les fonctions cétones portées par le cycle thiazolidine peuvent s'énoliser et donner naissance à des mono-énols.

Les dérivés de thiazolidinedione peuvent être salifiés et se présenter sous forme de sels basiques.

Des exemples de sels basiques des composés de formule générale (1) incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc. ). Les sels d'amine qui ne sont pas pharmacologiquement acceptables peuvent servir de moyen d'identification, de purification ou de dédoublement.

Parmi les composés de formule générale (1) selon l'invention, on citera plus particulièrement à titre de composés actuellement préférés : - la 5-[3- (4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5- (2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (4-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione

- la 5- [1-hydroxy-2- (4-fluorophénoxy)] éthyl thiazolidine-2, 4-dione - la 5- [2-hydroxy-3- (4-fluorophénoxy) ] propyl r thiazolidine-2, 4-dione - la 5- [1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (4-cyanophénoxy) ethyl) ] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-naphtyloxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables.

Ces composés ont été décrits dans la demande de brevet WO 97/47612.

On préfère utiliser la 5-[2- (4-cyanophénoxy) ethyl) ] thiazolidine-2, 4dione.

Les acides 4-oxo-butanoïques sont une famille d'agents antidiabétiques qui présentent la formule générale (II) suivante :

dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : - un groupe aryle mono-, bi-ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone ; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle ; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone ; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone ; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle ; les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, aryle en Ce-C, hétéroaryte choisi parmi pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (C6-C14)

alcoyle (C1-C6), ary ! (Cg-C) a ! coy) (C-Cg) aryie (Cg-C), un hatogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (C1-C6) carbonyle, carbamoyl, alcoyl (C1-C6) sulfonyl, sulfoamino, alcoyl (C1-C6) sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl (C1- C6) carbonylamino, ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, son solvate ou un sel de cet acide.

Dans une forme préférée de réalisation de l'invention, les acides 4oxo-butanoïques sont ceux de formule (II) dans laquelle A et B sont choisis parmi des groupes aryle.

Comme exemple de groupes aryle, on peut citer les groupes phényle, a-naphtyle, ss-naphtyle, fluorényle.

Les groupes alcoyle en Ci-Ce peuvent être linéaires ou ramifiés.

Comme exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle.

Les groupes alcoxy en C1-C6 peuvent de même être linéaires ou ramifiés.

Comme exemples on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy.

Les halogènes peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

Dans un mode de réalisation préféré, les acides 4-oxobutanoïques sont choisis parmi : - l'acide 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque

- l'acide 2-cyclohexylméthyl-4- (4-méthoxyphényl) -4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2- (ss-naphthylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (P-naphtyl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-[ (4-chlorophényl) méthyl]-4- (4-méthoxyphényl) -4oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (4-méthylphényl) -4-oxobutanoïque - l'acide 4- (4-fluorophényl) -2-[ (4-méthoxyphényl) méthyl]-4oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (3, 4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - l'acide 4-phényl-2- [ (tétrahyd rofur-2-yl) méthyl]-4-oxobutanoïque, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides. De façon avantageuse l'acide 4-oxo-butanoïque est choisi parmi :

- l'acide (-) 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque

-l'acide (-) 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque.

Les compositions de l'invention contiennent des quantités thérapeutiquement efficaces des différents principes actifs. Les rapports des quantités respectives de l'acide 4-oxo-butanoïque et de composé de formule (1) varient donc en conséquence. En effet, le dosage de chaque principe actif variera en fonction de la sévérité de la maladie, la fréquence d'administration, le choix des principes actifs combinés et d'autres facteurs considérés systématiquement par le prescripteur du patient atteint du diabète.

Pour donner un ordre de grandeur, le rapport pondéral d'acide 4-oxobutanoïque au composé de formule (1) varie de 10-2 à 100, de préférence de 10-2 à 50, mieux encore de 10-1 à 10.

Les compositions de l'invention sont préférablement administrées par voie parentérale ou mieux encore par voie orale, les autres voies d'administration n'étant cependant pas exclues, telles que par exemple l'administration par voie rectale.

Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée.

Lorsque l'administration par voie parentérale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de solutés et suspensions injectables conditionnées en ampoules ou flacons pour perfusion veineuse lente.

Les formes pour l'administration orale sont préparées par mélange de la substance active avec différents types d'excipients ou de véhicules tels que des charges, des agents de désagrégation (ou de délitement), des

liants, des colorants, des agents correcteurs de goût et analogues, et puis, mise en forme du mélange.

Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation galénique.

Des exemples d'agents correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe, le bornéol et la cannelle en poudre.

Comme exemples de liants, on peut citer la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, l'éthylcellulose, l'amidon, l'alginate de sodium, le polyméthacrylate, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'éthylcellulose, la méthylcellulose et la gomme guar.

En tant qu'agent de désagrégation, il est possible d'utiliser l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium et le glycolat d'amidon et de sodium.

Des charges sont, par exemple, la cellulose, le lactose, l'hydrogéna phosphate de calcium et la cellulose microscristalline.

Les comprimés peuvent être obtenus de façon conventionnelle par compression de granulés en présence d'un ou plusieurs lubrifiants. Des lubrifiants appropriés sont le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'huile minérale allégée, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfat de sodium, le fumarate de sodium stéarylé, l'acide stéarique, le talc et le stéarate de zinc.

Ces comprimés peuvent être ensuite enrobés de l'aide de polymères en solution ou suspension, tels que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'éthylcellulose.

Les granulés utilisés pour ce faire sont par exemple préparés par mise en oeuvre du procédé de granulation par voie humide à partir d'un mélange des principes actifs avec un ou plusieurs excipients tels qu'un liant, un agent de délitement (ou agent de désagrégation) et une charge.

Pour l'obtention de capsules dures, le mélange des principes actifs avec une charge appropriée (par exemple du lactose) est incorporé dans des capsules de gélatine vides éventuellement en présence d'un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc ou le stéarate de zinc.

Des gélules ou capsules souples sont préparées par solubilisation des principes actifs dans un solvant approprié (par exemple du polyéthylèneglycol) puis incorporation dans des capsules souples.

Les formes pour l'administration parentérale sont obtenues de façon conventionnelle par mélange des principes actifs avec des tampons, des agents stabilisants, des conservateurs, des agents solubilisant, des agents isotoniques et des agents de mise en suspension. Conformément aux techniques connues, ces mélanges sont ensuite stérilisés puis conditionnés sous la forme d'injections intraveineuses.

A titre de tampon, l'homme du métier pourra utiliser des tampons à base de sels de phosphate organique.

Des exemples d'agents de mise en suspension englobent le méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'acacia et la carboxyméthylcellulose sodique.

Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide ou le macrogol.

En outre, des stabilisants utiles selon l'invention sont le sulfite de sodium et le métasulfite de sodium, tandis que l'on peut citer le p- hydroxybenzoate de sodium, l'acide sorbique, le crésol et le chlorocrésol en tant que conservateurs. Pour la préparation de solution ou de suspension orale, les principes actifs sont dissous ou mis en suspension dans un

véhicule approprié avec un agent dispersant, un agent humectant, un agent de mise en suspension (par exemple la polyvinylpyrrolidone), un

conservateur (tel que le méthylparaben ou le propylparaben), un agent correcteur de goût ou un colorant.

Pour la préparation de suppositoires, les principes actifs sont mélangés de façon connue en soi à un constituant de base approprié tel que du polyéthylèneglycol ou des glycérides hémi-synthétiques.

Pour la préparation de microcapsules, les principes actifs sont combinés à des diluants appropriés, des stabilisants appropriés, des agents favorisant la libération prolongée des substances actives ou tout autre type d'additif pour la formation d'un noyau central qui est ensuite revêtu d'un polymère approprié (par exemple une résine hydrosoluble ou une résine insoluble dans l'eau). Les techniques connues de l'homme du métier seront utilisées à cet effet.

Les microcapsules ainsi obtenues sont ensuite éventuellement formulées dans des unités de dosage appropriées.

La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une acide 4-oxo-butanoïque en association avec un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulinodépendant.

Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'acide 4-oxo-butanoïque en association avec ledit composé de formule (1) pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant ou traiter au moins une pathologie associée au syndrome d'insulinorésistance, telle que notamment la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro-et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies.

La présente invention a aussi pour objet un procédé pour traiter au moins une pathologie associée au syndrome d'insulinorésistance, telle que

notamment la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro-et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies, d'un mammifère, comprenant l'administration chez ledit mammifère de la composition selon la présente invention. Elle concerne également un procédé pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant, d'un mammifère, comprenant l'administration chez ledit mammifère de la composition selon la présente invention.

Les acides 4-oxo-butanoïques sont généralement administrées à des doses variant d'environ 12,5 mg à environ 400 mg par jour et plus spécifiquement d'environ 12,5 mg à environ 200 mg par jour.

Le composé de formule (1), lui, est administré généralement à des doses variant d'environ 25 à 200 mg par jour.

Lorsque l'acide 4-oxo-butanoïque et le composé de formule (1) sont incorporés dans la même dose unitaire, la dose unitaire comprend préférablement de 12,5 mg à 250 mg d'un acide 4-oxo-butanoïque et 12,5 à 200 mg de composé de formule (1) (la dose dépendant notamment des actifs considérés).

La posologie dépend naturellement de l'actif considéré, du mode d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge du patient et de son état.

Des exemples concrets mais non limitatifs de l'invention vont maintenant être présentés. Les pourcentages donnés sont exprimés en poids sauf mention contraire.

EXEMPLE 1 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<tb>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)
<tb> 50 <SEP> 34,5
<tb> ethoxy]benzonitrile*
<tb> acide <SEP> (+)2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-
<tb> 50 <SEP> 34,5
<tb> oxobutanoïque
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 12 <SEP> 8,3
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 13 <SEP> 9, <SEP> 0
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 7 <SEP> 4, <SEP> 8
<tb> Croscannellose <SEP> sodique <SEP> 10 <SEP> 6, <SEP> 9
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> ( rosil&commat;) <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb>
* ou encore appelé 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)]thiazolidine-2,4-dione.

EXEMPLE 2 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<tb>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)
<tb> 100 <SEP> 47,6
<tb> ethoxy]benzonitrile*
<tb> acide <SEP> (+) <SEP> 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-
<tb> 50 <SEP> 23,8
<tb> oxobutanoïque
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 15 <SEP> 7,1
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 16 <SEP> 7, <SEP> 6
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 10 <SEP> 4, <SEP> 8
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 15 <SEP> 7, <SEP> 1
<tb>

<tb>
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> ( rosil) <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb>
* ou encore appelé 5- [2- (4-cyanophénoxy) ethyi)] thiazotidine-2, 4-dione.

EXEMPLE 3 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<tb>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)
<tb> 200 <SEP> 58,8
<tb> ethoxy]benzonitrile*
<tb> acide <SEP> (+)2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-
<tb> 50 <SEP> 14,7
<tb> 4-oxobutanoïque
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 20 <SEP> 5, <SEP> 9
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 20 <SEP> 5, <SEP> 9
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 19 <SEP> 5, <SEP> 6
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 4
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> ( rosil&commat;) <SEP> 3 <SEP> 0,9
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 3 <SEP> 0,9
<tb>
* ou encore appelé 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)]thiazolidin-2,4-dione.

EXEMPLE 4 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<tb>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)
<tb> 50 <SEP> 23,3
<tb> ethoxy]benzonitrile*
<tb> acide <SEP> (+) <SEP> 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-
<tb> 100 <SEP> 46,5
<tb> 4-oxobutanoïque
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 17 <SEP> 7,9
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 17 <SEP> 7, <SEP> 9
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 12 <SEP> 5, <SEP> 6
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 15 <SEP> 7, <SEP> 0
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> ( rosil&commat;) <SEP> 2 <SEP> 0,9
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 2 <SEP> 0,9
<tb>
* ou encore appelé 5- [2- (4-cyanophénoxy) ethy !)] thiazotidine-2, 4-dione.

EXEMPLE 5 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<tb>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> 4-[2- <SEP> (2, <SEP> 4-d <SEP> ioxoth <SEP> iazolid <SEP> in-5-yl)
<tb> 100 <SEP> 35,7
<tb> ethoxy]benzonitrile*
<tb> acide <SEP> (+)2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-
<tb> 100 <SEP> 35,7
<tb> oxobutanoïque
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 20 <SEP> 7,1
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 21 <SEP> 7, <SEP> 5
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 15 <SEP> 5, <SEP> 4
<tb>

<tb>
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 18 <SEP> 6, <SEP> 4
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> ( rosil&commat;) <SEP> 3 <SEP> 1,1
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 3 <SEP> 1,1
<tb>

* ou encore appelé 5- [2- (4-cyanophénoxy) ethy))] thiazotidine-2, 4-dione EXEMPLE 6 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<tb>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)
<tb> 200 <SEP> 51,3
<tb> ethoxy]benzonitrile*
<tb> acide <SEP> (+)2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-
<tb> 100 <SEP> 25,6
<tb> oxobutanoïque
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 20 <SEP> 5,1
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 22 <SEP> 5, <SEP> 6
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 17 <SEP> 4, <SEP> 4
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 23 <SEP> 5, <SEP> 9
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> (Aérosil#) <SEP> 4 <SEP> 1,0
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb>
* ou encore appelé 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)]thiazolidine-2, 4-dione
EXEMPLE 7 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<tb>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)
<tb> 50 <SEP> 13,9
<tb> ethoxy]benzonitrile*
<tb> acide <SEP> (+) <SEP> 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-
<tb> 200 <SEP> 55,6
<tb> 4-oxobutanoïque
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 30 <SEP> 8,3
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 35 <SEP> 9, <SEP> 7
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 15 <SEP> 4, <SEP> 2
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 22 <SEP> 6, <SEP> 1
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> ( rosile) <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 1
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 1
<tb>
* ou encore appelé 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)]thiazolidine-2,4-dione
EXEMPLE 8 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<tb>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)
<tb> 100 <SEP> 23,3
<tb> ethoxy]benzonitrile*
<tb> acide <SEP> (+) <SEP> 2-benzyl-4- <SEP> (4-fluorophényl)-4oxobutanoïque
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 35 <SEP> 8,1
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 40 <SEP> 9, <SEP> 3
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 20 <SEP> 4, <SEP> 7
<tb> Croscannellose <SEP> sodique <SEP> 27 <SEP> 6, <SEP> 3
<tb>

<tb>
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> (Aérosil#) <SEP> 4 <SEP> 0,9
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 4 <SEP> 0,9
<tb>
* ou encore appelé 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)]thiazolidine-2, 4-dione
EXEMPLE 9 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<tb>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)
<tb> 200 <SEP> 36,7
<tb> ethoxy]benzonitrile*
<tb> acide <SEP> (+)2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4
<tb> 200 <SEP> 36,7
<tb> oxobutanoïque
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 40 <SEP> 7,3
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 40 <SEP> 7, <SEP> 3
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 24 <SEP> 4, <SEP> 4
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 31 <SEP> 5, <SEP> 7
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> ( rosile) <SEP> 5 <SEP> 0,9
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 9
<tb>
* ou encore appelé 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)]thiazolidine-2, 4-dione

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principes actifs, (i) au moins un acide 4-oxo-butanoïque et (ii) au moins un composé de formule (1) en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, le composé de formule (1) étant défini de la manière suivante :

dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone,

D représente une structure aromatique mono-, bi-ou tricyclique, homo-ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes,

X représente un substituant de la structure aromatique, choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle dans lequel les groupements alcoxy et alkyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phényle ou un a-ou ss-naphtyle, un groupe arylalkyl dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyl et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyl, un sulfone, un

sulfonamide, un sulfamoyle, un alcoylsulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy, n est un nombre entier allant de 1 à 3.

2. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'acide 4-oxo-butanoïque au composé de formule (1) varie de 10-2 à 100, de préférence de 10-2 à 50, mieux encore de 10-1 à 10.

3. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'acide 4-oxo-butanoïque présente la formule (II) suivante :

dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : - un groupe aryle mono-, bi-ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone ; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle ; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone ; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone ; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle ; les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en Cl-C6, alcoxy en Ci-Ce, aryle en Cg-C, hétéroaryte choisi parmi pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (Ce-C14)

alcoyle (Cl-C6), aryl (Cg-C) atcoyt (C-Cg) ary) e (Cg-C), un haiogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino,

carboxy, alcoxy (C1-C6) carbonyle, carbamoyle, alcoyl (C1-C6) sulfonyle, suifoamino, alcoyl (Ci-Ce) sulfonylamino, sulfamoyl, alcoyl (C1- C6) carbonylamino, ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, son solvate ou un sel de cet acide.

4. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'acide 4-oxo-butanoïque est choisie parmi :

- l'acide 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl) -4-oxobutanoïque -)'acide 2-benzyt-4- (4-f) uorophényi)-4-oxobutanoïque l'acide 2-cyclohexylméthyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque l'acide 2- (P-naphthylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque l'acide 2-benzyl-4- (P-naphtyl)-4-oxobutanoïque i'acide 2- [ (4-chlorophényl) méthyl]-4- (4-méthoxyphényl)-4oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (4-méthylphényl) -4-oxobutanoïque - l'acide 4- (4-fluorophényl) -2-[ ( 4-méthoxyphényl) méthyl]-4oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (3, 4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - i'acide 4-phény)-2- [ (tétrahydrofur-2-yi) méthyi]-4-oxobutanoïque, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides.

5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi : -la 5- [3- (4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5- (2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (4-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione

- la 5-1 [1-hydroxy-2- (4-fluorophénoxy) ] éthyl thiazolidine-2, 4-dione - la 5-1 [2-hydroxy-3- (4-fluorophénoxy) ] propyl thiazolidine-2, 4-dione - la 5- [1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2, 4-dione

- la 5-[2- (4-cyanophénoxy) ethyl) ] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-naphtyloxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables.

6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est la 5-[2- (4-cyanophénoxy) ethyl) ] thiazolidine-2, 4dione.

7. Composition selon l'une des revendications précédentes, pour traiter le diabète.

8. Composition selon la revendication précédente, pour traiter le diabète non insulino-dépendant.

9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 8, pour traiter au moins une pathologie associée au syndrome d'insulinorésistance, plus particulièrement choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro-et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies.

10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, appropriée à une administration par voie orale.

11. Utilisation d'un acide 4-oxo-butanoïque en association avec un composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète.

12. Utilisation selon la revendication 13, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète non insulino- dépendant.

13. Utilisation d'un acide 4-oxo-butanoïque en association avec un composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter au moins une pathologie associée au syndrome d'insulinorésistance, plus particulièrement choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension

artérielle, les complications micro-et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies.

14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que l'acide 4-oxo-butanoïque présente la formule (II) telle que définie dans la revendication 3.

15. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'acide 4-oxo-butanoïque est choisi parmi : - l'acide 2-benzyl-4- (4-méthoxyphényl) -4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque

- l'acide 2-cyclohexylméthyl-4- (4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2- (P-naphthylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (P-naphtyl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-[ (4-chlorophényl) méthyl]-4- (4-méthoxyphényl) -4- oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4- (4-méthylphényl)-4-oxobutanoïque l'acide 4-(4-fluorophényl)-2-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4- oxobutanoïque

- l'acide 2-benzyl-4- (3, 4-méthylèned ioxyphé nyi)-4-oxo buta no'fque - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - l'acide 4-phényl-2- [ (tétrahyd rofu r-2-yl) méthyl]-4-oxobutanoïque, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides.

16. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi : - la 5-[3- (4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2, 4-dione - a 5-(2-phénoxyéthyl)thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl]thiazolidine-2, 4-dione - la 5-{[1-hydroxy-2-(4-fluorophénoxy)]éthyl}thiazolidine-2, 4-dione - la 5-{[2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)]propyl}thiazolidine-2, 4-dione - a 5-[1-méthyl-2-phénoxyéthyl]thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (4-cyanophénoxy) ethyl) ] thiazolidine-2, 4-dione

- la 5-[2- (2-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-naphtyloxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables.

17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisée en ce que l'association médicamenteuse se présente sous la forme d'une dose unitaire contenant un acide 4-oxo-butanoïque et un composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 1.

18. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la dose unitaire comprend de 12,5 mg à 250 mg d'un acide 4-oxobutanoïque et de 12,5 à 200 mg de composé de formule (1).