FR2834214A1 - Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs un acide 4-oxo-butanoïque et un inhibiteur d'α-glucosidase, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.Ces compositions sont particulièrement appropriées au traitement du diabète.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs un acide 4-oxo-butanoïque décrit dans WO 98/07681 et un inhibiteur d'a-glucosidase.
Elle a également pour objet l'utilisation d'un acide 4-oxo-butanoïque et d'un inhibiteur d'a-glucosidase pour la préparation d'une préparation médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie, plus particulièrement l'hyperglycémie du diabète non-insulino dépendant.
Le diabète est une maladie chronique présentant diverses manifestations pathologiques. Il est accompagné de désordres du métabolisme des lipides, des sucres et de désordres circulatoires. Dans de nombreux cas, le diabète tend à progresser en des complications pathologiques variées. Ainsi, il est nécessaire de trouver le traitement adapté à chaque individu souffrant du diabète.
Le syndrome d'insulinorésistance (syndrome X) se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (Presse Médicale, 26, n 14, (1997), 671- 677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques tels que le diabète et plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant, la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies.
Pour traiter le diabète, les acides 4-oxo-butanoïques ont déjà été décrits dans la demande de brevet WO 98/07681. Certains de ces composés agissent sur la sécrétion précoce d'insuline de courte durée.
Les inhibiteurs d' a-glucosidase sont décrites comme des agents antihyperglycémiants et sont communément utilisés dans le traitement du diabète de type Il (NIDDM). Ils agissent au niveau de la paroi intestinale en retardant le passage du glucose de l'intestin à la voie sanguine, diminuant ainsi le taux de glucose postprandial.
A titre d'inhibiteur d'a-glucosidase on peut notamment citer l'Acarbose, l'Emiglitate, le Miglitol et le Voglibose.
<Desc/Clms Page number 2>
Des associations entre un inhibiteur d'a glucosidase avec d'autres composés agissant sur le diabète ont déjà été décrites. Il s'agit par exemple de l'association de l'Acarbose avec la metformine et de l'Acarbose avec le Glimepiride (WO 0040233). Des études ont montré également un effet synergique de l'association Voglibose avec des sulfonylurées [J Int.
Med.Res. ; 1998;26(5);219-232].
L'association spécifique d'un inhibiteur d'a-glucosidase avec un acide 4-oxobutanoïque n'a pas été décrite.
Ainsi, la présente invention a pour but de proposer une composition permettant d'améliorer de manière significative l'état du patient diabétique et plus particulièrement d'optimiser l'utilisation du glucose.
Elle a également pour but de proposer une composition adaptée au traitement du diabète en présentant une importante action sur le syndrome métabolique de l'insulinorésistance et sur la sécrétion précoce d'insuline de courte durée.
Elle a enfin pour but de proposer une composition particulièrement adaptée aux diabétiques aux divers stades de la maladie.
Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs au moins un inhibiteur d'a-glucosidase et au moins un composé de formule (1), en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Cette composition est particulièrement appropriée pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant. Elle est particulièrement adaptée pour diminuer l'hyperglycémie du diabète noninsulino-dépendant.
Elle est également particulièrement adaptée pour traiter les pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance telles que notamment la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro- et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies.
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Le composé de formule (1) est défini de la manière suivante :
Figure img00030001

dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : - un groupe aryle mono-, bi- ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone ; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle ; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone ; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone ; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle ; les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en Ci-Ce, alcoxy en Ci-Ce, aryle en C6-C14, hétéroaryle choisi parmi pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (C6-C14) alcoyle (Ci-Ce), aryl (C6-C14) alcoyl (Ci-Ce) aryle (C6-C14), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (Ci-Ce) carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C6)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C6) sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C1C6)carbonylamino ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, son solvate ou un sel de cet acide.
Dans une forme préférée de réalisation de l'invention, les acides 4oxo-butanoïques sont ceux de formule (I) dans laquelle A et B sont choisis parmi des groupes aryle.
<Desc/Clms Page number 4>
Comme exemple de groupes aryle, on peut citer les groupes phényle, a-naphtyle, ss-naphtyle, fluorényle.
Les groupes alcoyle en Ci-Ce peuvent être linéaires ou ramifiés.
Comme exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle.
Les groupes alcoxy en Ci-Ce peuvent de même être linéaires ou ramifiés.
Comme exemples on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy.
Les halogènes peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
La présente invention englobe également les formes tautomères des composés de formule générale (1), les énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi que leurs solvates.
Des exemples de sels des composés de formule générale (1) incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc.).
Dans un mode de réalisation préféré, les acides 4-oxobutanoïques sont choisis parmi : - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque
Figure img00040001

- l'acide 2-cyclohexyl méthyl-4-(4-méthoxyph ényl)-4-oxo buta noïq u e - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-(-na p hthyl méthyl)-4-p hényl-4-oxo buta n oïq u e - l'acide 2-benzyi-4-(p-naphtyi)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-[( 4-chlorophényl)méthyl]-4-( 4-méthoxyphényl)-4- oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthylphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 4-(4-fluorophényl)-2-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4oxobutanoïque
<Desc/Clms Page number 5>
- l'acide 2-benzyl-4-(3,4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - l'acide 4-phényl-2-[(tétrahydrofur-2-yl)méthyl]-4-oxobutanoïque, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides.
De façon avantageuse, l'acide 4-oxo-butanoïque est choisi parmi : - l'acide (-) 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (-) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque.
Les inhibiteurs d'a-glucosidase qui sont donc des agents antihyperglycémiants sont plus particulièrement choisis parmi l'Acarbose, le Miglitol, le Voglibose et l'Emiglitate.
Les compositions de l'invention contiennent des quantités thérapeutiquement efficaces des différents principes actifs. Les rapports des quantités respectives d'inhibiteur d'a-glucosidase et de composé de formule (I) varient donc en conséquence.
De manière préféré, le rapport pondéral d'inhibiteur d'a-glucosidase au composé de formule (I) varie de 10-3 à 40, de préférence de 10-3 à 10, mieux encore de 10-3 à 5.
Les compositions de l'invention sont préférablement administrées par voie parentérale ou mieux encore par voie orale, les autres voies d'administration n'étant cependant pas exclues, telles que par exemple l'administration par voie rectale.
Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée.
Lorsque l'administration par voie parentérale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de solutés et
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suspensions injectables conditionnées en ampoules ou flacons pour perfusion veineuse lente.
Les formes pour l'administration orale sont préparées par mélange de la substance active avec différents types d'excipients ou de véhicules tels que des charges, des agents de désagrégation (ou de délitement), des liants, des colorants, des agents correcteurs de goût et analogues, et puis, mise en forme du mélange.
Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation galénique.
Des exemples d'agents correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe, le bornéol et la cannelle en poudre.
Comme exemples de liants, on peut citer la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, l'éthylcellulose, l'amidon, l'alginate de sodium, le polyméthacrylate, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'éthylcellulose, la méthylcellulose et la gomme guar.
En tant qu'agent de désagrégation, il est possible d'utiliser l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium et le glycolate d'amidon et de sodium.
Des charges sont, par exemple, la cellulose, le lactose, l'hydrogénophosphate de calcium et la cellulose microscristalline.
Les comprimés peuvent être obtenus de façon conventionnelle par compression de granulés en présence d'un ou plusieurs lubrifiants. Des lubrifiants appropriés sont le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'huile minérale allégée, le stéarate de magnésium, le
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polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le fumarate de sodium stéarylé, l'acide stéarique, le talc et le stéarate de zinc.
Ces comprimés peuvent être ensuite enrobés de l'aide de polymères en solution ou suspension, tels que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'éthylcellulose.
Les granulés utilisés pour ce faire sont par exemple préparés par mise en #uvre du procédé de granulation par voie humide à partir d'un mélange des principes actifs avec un ou plusieurs excipients tels qu'un liant, un agent de délitement (ou agent de désagrégation) et une charge.
Pour l'obtention de capsules dures, le mélange des principes actifs avec une charge appropriée (par exemple du lactose) est incorporé dans des capsules de gélatine vides éventuellement en présence d'un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc ou le stéarate de zinc.
Des gélules ou capsules souples sont préparées par solubilisation des principes actifs dans un solvant approprié (par exemple du polyéthylèneglycol) puis incorporation dans des capsules souples.
Les formes pour l'administration parentérale sont obtenues de façon conventionnelle par mélange des principes actifs avec des tampons, des agents stabilisants, des conservateurs, des agents solubilisants, des agents isotoniques et des agents de mise en suspension. Conformément aux techniques connues, ces mélanges sont ensuite stérilisés puis conditionnés sous la forme d'injections intraveineuses.
A titre de tampon, l'homme du métier pourra utiliser des tampons à base de sels de phosphate organique.
Des exemples d'agents de mise en suspension englobent le méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'acacia et la carboxyméthylcellulose sodique.
Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide ou le macrogol.
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En outre, des stabilisants utiles selon l'invention sont le sulfite de sodium et le métasulfite de sodium, tandis que l'on peut citer le phydroxybenzoate de sodium, l'acide sorbique, le crésol et le chlorocrésol en tant que conservateurs. Pour la préparation de solution ou de suspension orale, les principes actifs sont dissous ou mis en suspension dans un véhicule approprié avec un agent dispersant, un agent humectant, un agent de mise en suspension (par exemple la polyvinylpyrrolidone), un conservateur (tel que le méthylparaben ou le propylparaben), un agent correcteur de goût ou un colorant.
Pour la préparation de suppositoires, les principes actifs sont mélangés de façon connue en soi à un constituant de base approprié tel que du polyéthylèneglycol ou des glycérides hémi-synthétiques.
Pour la préparation de microcapsules, les principes actifs sont combinés à des diluants appropriés, des stabilisants appropriés, des agents favorisant la libération prolongée des substances actives ou tout autre type d'additif pour la formation d'un noyau central qui est ensuite revêtu d'un polymère approprié (par exemple une résine hydrosoluble ou une résine insoluble dans l'eau). Les techniques connues de l'homme du métier seront utilisées à cet effet.
Les microcapsules ainsi obtenues sont ensuite éventuellement formulées dans des unités de dosage appropriées.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un inhibiteur d'a-glucosidase en association avec un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulinodépendant.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur d'a-glucosidase en association avec ledit composé de formule (I) pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant.
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La présente invention a aussi pour objet un procédé pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant, d'un mammifère, comprenant l'administration chez ledit mammifère de la composition selon la présente invention.
Lorsque l'inhibiteur d'a-glucosidase et le composé de formule (I) sont incorporés dans la même dose unitaire, la dose unitaire comprend préférablement de 0,1 mg à 400 mg d'inhibiteur d'a-glucosidase (la dose dépend notamment des actifs considérés).
Lorsque l'inhibiteur d'a-glucosidase est choisi parmi le miglitol ou l'acarbose, la dose unitaire comprend préférablement de 10 mg à 400 mg d'inhibiteur d'a-glucosidase. Lorsque l'inhibiteur d'a-glucosidase est le voglibose, la dose unitaire comprend préférablement de 0,1 mg à 1 mg de voglibose.
De façon avantageuse, la dose unitaire comprend dans ce cas de 12,5 à 400 mg de composé de formule (I) (la dose dépendant notamment des actifs considérés).
La posologie dépend naturellement de l'actif considéré, du mode d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge du patient et de son état.
De façon particulière, la posologie journalière varie entre 0,1 mg et 1 g d'inhibiteur d'a-glucosidase et entre 25 et 400 mg de composé de formule (1).
Des exemples concrets mais non limitatifs de l'invention vont maintenant être présentés. Les pourcentages donnés sont exprimés en poids sauf mention contraire.
<Desc/Clms Page number 10>
Figure img00100001
<tb>
<tb>
EXEMPLE1 <SEP> :
<tb> On <SEP> prépare <SEP> un <SEP> comprimé <SEP> ayant <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante <SEP> : <SEP>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> P* <SEP> 50 <SEP> 27,8
<tb> Acarbose <SEP> 75 <SEP> 41,7
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 15 <SEP> 8,3
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 20 <SEP> 11,1
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 7 <SEP> 3,9
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 10 <SEP> 5,6
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> (Aérosil@) <SEP> 1,5 <SEP> 0,8
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1,5 <SEP> 0,8
<tb> * <SEP> Composé <SEP> P <SEP> : <SEP> acide <SEP> (+) <SEP> 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque.
<tb>
EXEMPLE <SEP> 2 <SEP> : <SEP>
<tb> On <SEP> prépare <SEP> un <SEP> comprimé <SEP> ayant <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante <SEP> : <SEP>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> P* <SEP> 50 <SEP> 17,9
<tb> Acarbose <SEP> 150 <SEP> 53,6
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 22 <SEP> 7,9
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 28 <SEP> 10,0
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 11 <SEP> 3,9
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 15 <SEP> 5,4
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> (Aérosil) <SEP> 2 <SEP> 0,7
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 2 <SEP> 0,7
<tb> * <SEP> Composé <SEP> P <SEP> : <SEP> (+) <SEP> 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque.
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Figure img00110001
<tb>
<tb>
EXEMPLE <SEP> 3 <SEP> : <SEP>
<tb> On <SEP> prépare <SEP> un <SEP> comprimé <SEP> ayant <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante <SEP> : <SEP>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> P* <SEP> 100 <SEP> 40,0
<tb> Acarbose <SEP> 75 <SEP> 30,0
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 22 <SEP> 8,8
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 24 <SEP> 9,6
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 12 <SEP> 4,8
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 13 <SEP> 5,2
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> (Aérosil) <SEP> 2 <SEP> 0,8
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 2 <SEP> 0,8
<tb> * <SEP> Composé <SEP> P <SEP> : <SEP> acide <SEP> (+) <SEP> 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque.
<tb>
EXEMPLE <SEP> 4 <SEP> : <SEP>
<tb> On <SEP> prépare <SEP> un <SEP> comprimé <SEP> ayant <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante <SEP> : <SEP>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> P* <SEP> 100 <SEP> 28,6
<tb> Acarbose <SEP> 150 <SEP> 42,9
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 25 <SEP> 7,1
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 35 <SEP> 10,0
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 15 <SEP> 4,3
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 19 <SEP> 5,4
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> (Aérosil@) <SEP> 3 <SEP> 0,9
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 3 <SEP> 0,9
<tb> *Composé <SEP> P <SEP> : <SEP> (+) <SEP> 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque.
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
Figure img00120001
<tb>
<tb>
EXEMPLE <SEP> 5 <SEP> : <SEP>
<tb> On <SEP> prépare <SEP> un <SEP> comprimé <SEP> ayant <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante <SEP> : <SEP>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> P* <SEP> 200 <SEP> 51,3
<tb> Acarbose <SEP> 75 <SEP> 19,2
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 30 <SEP> 7,7
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 40 <SEP> 10,3
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 15 <SEP> 3,8
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 22 <SEP> 5,6
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> (Aérosil@) <SEP> 4 <SEP> 1,0
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 4 <SEP> 1,0
<tb> *Composé <SEP> P <SEP> : <SEP> acide(+) <SEP> 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque. <SEP>
<tb>
EXEMPLE <SEP> 6 <SEP> : <SEP>
<tb> On <SEP> prépare <SEP> un <SEP> comprimé <SEP> ayant <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante <SEP> : <SEP>
<tb> masse <SEP> en <SEP> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> P* <SEP> 200 <SEP> 40,8
<tb> Acarbose <SEP> 150 <SEP> 30,6
<tb> Cellulose <SEP> Microcristalline <SEP> 35 <SEP> 7,1
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 50 <SEP> 10,2
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 20 <SEP> 4,1
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 27 <SEP> 5,5
<tb> Silice <SEP> Colloïdale <SEP> (Aérosil#) <SEP> 4 <SEP> 0,8
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 4 <SEP> 0,8
<tb> * <SEP> Composé <SEP> P <SEP> : <SEP> (+) <SEP> 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque.
<tb>

Claims (16)

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principes actifs, (i) au moins un inhibiteur d'a-glucosidase et (ii) au moins un composé de formule (I) en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, le composé de formule (I) étant défini de la manière suivante :
Figure img00130001
dans laquelle les groupes A et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : - un groupe aryle mono-, bi- ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone ; - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle ; - un groupe alcoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone ; - un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone ; - un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle ; les groupes A et B pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en Ci-Ce, alcoxy en Ci-Ce, aryle en C6-C14, hétéroaryle choisi parmi pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle et thiényle, aryl (C6-C14) alcoyle (Ci-C6), aryl (C6-C14) alcoyl (Ci-Ce) aryle (C6-C14), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy (Ci-Ce) carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C6)sulfonyle,
<Desc/Clms Page number 14>
sulfoamino, alcoyl(Ci-C6) sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C1C6)carbonylamino ou deux des substituants formant un groupe methylènedioxy, son solvate ou un sel de cet acide.
2. Composition selon la revendication 1, pour traiter le diabète.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, pour traiter le diabète non insulino-dépendant.
4. Composition selon la revendication 1, pour traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance, plus particulièrement choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro- et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le rapport pondéral d'inhibiteur d'a-glycosidase au composé de formule (1) varie de 10-3 à 40, de préférence de 10-3 à 10, mieux encore de 10-3 à 5.
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'inhibiteur d'aglucosidase est choisi parmi l'Acarbose, le Miglitol, le Voglibose et l'Emiglitate.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi: - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-cyclohexylméthyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque
Figure img00140001
- l'acide 2-(p-naphthylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(ss-naphthyl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-[(4-chlorophényl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-4- oxobutanoïque
<Desc/Clms Page number 15>
- l'acide 2-benzyl-4-(4-méthylphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 4-(4-fluorophényl)-2-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(3,4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - l'acide 4-phényl-2-[(tétrahydrofur-2-yl)méthyl]-4-oxobutanoïque, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides.
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi : - l'acide (-) 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (-) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - l'acide (+) 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, appropriée à une administration par voie orale.
10. Utilisation d'un inhibiteur d'a-glucosidase en association avec un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète.
11. Utilisation selon la revendication 10, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète non insulinodépendant.
12. Utilisation d'un inhibiteur d'a-glucosidase en association avec un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance, plus particulièrement choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro- et macro-vasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisée en ce que l'inhibiteur d'a-glucosidase est choisi parmi l'Acarbose, le Miglitol, le Voglibose et l'Emiglitate.
<Desc/Clms Page number 16>
14. Utilisation selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi : - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-cyclohexylméthyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-(ss-naphthylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(ss-naphthyl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-[(4-chlorophényl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-4oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthylphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 4-(4-fluorophényl)-2-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-(3,4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque - l'acide 4-phényl-2-[(tétrahydrofur-2-yl)méthyl]-4-oxobutanoïque, les solvates, les énantiomères et les sels de ces acides.
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisée en ce que l'association médicamenteuse se présente sous la forme d'une dose unitaire contenant un inhibiteur d'a-glucosidase et un composé de formule (1).
16. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la dose unitaire comprend de 0,1 mg à 400 mg d'un inhibiteur d'aglucosidase et de 12,5 à 400 mg de composé de formule (1).
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