TR2021006671A2 - Kemi̇k hasarlarinda kullanima uygun yeni̇ bi̇r hi̇bri̇t kaplama malzemesi̇ - Google Patents

Abstract

Buluş, biyouyumlu ve aynı zamanda canlı vücudu için herhangi bir yan etki oluşturmayan substrat malzemelerinin özelliklerini iyileştirmeye ve ilave özellikler kazandırılmasına yönelik bir biyokompozit kaplama malzemesi ile ilgilidir. Buluşta kaplama malzemesi, substrat malzemelerinin özelliklerini iyileştirmek için uygulanmaktadır. Ayrıca kaplama malzemesi bünyesinde yer alan bileşenler sayesinde kontrollü ilaç salımının da gerçekleşmesini sağlayarak, cerrahi operasyonun gerçekleştirildiği bölgenin, iyileşme hızını arttırıcı ve tekrardan kanser hücrelerinin gelmesine engel olmaktadır.

Description

TARIFNAME KEMIK HASARLARINDA KULLANIMA UYGUN YENI BIR HIBRIT KAPLAMA MALZEMESI TEKNIK ALAN Bulus, kaplama yapilacak implant malzemesinin, biyouyumluluk, mekanik dayanim, porozite ve antikanser özelliklerini iyilestiren ayni zamanda da kemik gelisimi ile biyobozunur olan bilesenlere sahip bir kaplama malzemesi, sözü edilen kaplama malzemesinin implant malzemesine kaplanma yöntemi ve kullanimi ile ilgilidir.

Bulus, kemik hasarlarinda özellikle kemik kanseri hastaliklarinda kullanima uygun implant malzemeleri için kaplama malzemesi, sözü edilen kaplama malzemesinin implant malzemesine kaplanma yöntemi ve kullanimi ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK Kemik kanseri, iskelet sisteminde gelisen ve ilerledikçe doku tahribati yapan kötü huylu tümörlerdir.

Kemik kanseri, insan vücudunda sik görülen bir kanser türü olmayip; 100 kanser vakasindan 1'i olabilmektedir. Fakat kemik kanserinin canli dokulardaki olusturdugu hasar çok yipratici olmaktadir. Kemik kayiplarina kadar varan doku kaybi, çesitli kemik nakil yöntemleri ile engellenebilmektedir.

Teknikte en çok uygulanan yöntem, canli doku hasarinin yerine iskelet sistemini güçlendirmek için implant malzemelerin eklenmesidir. Sözü edilen implant malzemelerinin, canli dokuya eklenebilmesi için belli basli özelliklere sahip olmasi beklenirken bunlardan en önemlileri biyouyumlu olmasi ve canli vücudu için yan etki göstermemesidir. Bu iki özelligi çok iyi saglayan birçok implant malzemesi teknikte bilinmekte ve canli dokular için kullanilmaktadir.

Kanserli tümör rezeksiyonu sonrasi implantasyon ile ilgili en çok karsilasilan sorun, implant bölgesinde gerçeklesecek kanserin tekrarlanmasidir. Tümör rezeksiyon cerrahi operasyonlari, bazen tüm kanserli hücreleri çikaramamaktadir ve bu nedenle kemik kanseri, implantasyondan sonra geri dönebilmektedir. Bu sebeple implantlarin, cerrahi operasyon sonrasi implant bölgesinde hem hizli kemik hücresi olusumunu hem de antikanser özellik saglayarak iyilesmenin hizlanmasini gerçeklestirebilecektir.

Teknikte implant malzemesi olarak kullanilan titanyum ve alasimlari, paslanmaz çelik gibi malzemeler, kanserin tekrarlanmasini önleyen herhangi bir mekanizmaya sahip degildir. Bu nedenle, mevcut teknikte kullanilan implant malzemelere sözü edilen özelliklerin eklenmesi saglanmaktadir. Yine bu yöntemlerinde hizli ve/veya kisa süreli ilaç salinimlari gibi belli basli eksiklikleri bulunmaktadir.

Biyomalzeme alaninda kemik nakilleri kandan sonra ilk sirada geldigi için insan refahi ve ülke ekonomisi açisindan büyük bir öneme sahiptir. Bu sebeple ilgili teknik alana kemik hasarlarinda özellikle kemik kanserinde, kullanima uygun ve kaplama yapilacak implant malzemesinin biyouyumluluk, mekanik dayanim, porozite ve antikanser özelliklerini iyilestiren ve ayni zamanda da kemik gelisimi ile biyobozunur olan bilesenlere sahip bir kaplama malzemesi saglanmasi çok önemli oldugu görülmektedir.

Sonuç olarak, yukarida bahsedilen tüm sorunlar, ilgili teknik alanda bir yenilik yapmayi zorunlu hale getirmistir.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1*de bulus konusu kaplama malzemesinin içyapisinin temsili görünümü verilmektedir.

Sekil 2'de bulus konusu kaplama malzemesinin sekilli sistemin ara kesit görüntüsü verilmektedir.

Sekil 3'te bulus konusu kaplama malzemesinin “V" sekilli sistemin ara kesit görüntüsü verilmektedir.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, yukarida bahsedilen dezavantajlari ortadan kaldirmak ve ilgili teknik alana yeni avantajlar getirmek üzere implant malzemeler için bir kaplama malzemesi ile ilgilidir.

Bulusun bir amaci, kemik hasarlarinda kullanima uygun ve bünyesinde kaplama yapilacak implant malzemesinin biyouyumluluk, mekanik dayanim ve porozite özelliklerini iyilestiren bir kaplama malzemesi ortaya koymaktir.

Bulusun bir amaci, kemik gelisimi ile biyobozunur bilesenlere sahip bir kaplama malzemesi ortaya koymaktir.

Bulusun bir amaci, yüksek poroziteye sahip bir kaplama malzemesi ortaya koymaktir.

Bulusun bir amaci, kontrollü ilaç ve/veya ajan salinimin yapildigi, yeni kemik hücre olusumunun hizlandirildigi bir kaplama malzemesi ortaya koymaktir.

Mevcut bulus konusu, biyouyumlu ve ayni zamanda canli vücudu için herhangi bir yan etki olusturmayan implant malzemelerinin özelliklerini iyilestirmeye ve ilave özellikler kazandirilmasina yönelik bir hibrit kaplama malzemesi ile ilgilidir. Buna göre sözü edilen kaplama malzemesi bünyesinde; o yüksek miktarda protein bulunduran ve osteoblastlarin hizli adhezyonunun yani sira hücre baglanmasini iyilestiren bir kolajen bileseni; - implant malzemesi substrat ile kemik dokusu arasindaki entegrasyonu ve yüzeydeki hücre aktivitesini gelistirilmesi gibi islevleri bulunan bir apatit bileseni, burada apatit bileseni hidroksiapatit, floroapatit ve kloroapatit bilesiklerinin yer aldigi grubundan seçilmektedir; o bünyesinde yer alan fonksiyonel gruplar sayesinde hem apatit bilesenine hem de kolajen bilesenine kimyasal baglar ile baglanarak stabilite, rijitlik ve mukavemet saglayan bir MWCNT bileseni o ve kaplama malzemesinde yer almasi ile birlikte kaplama malzemesine biyouyumluluk özelliklerinde iyilesme saglarken ayni zamanda kemik hücresi olusumuna tesvik ve hizlandirma saglayan en az bir guanidin bilesenlerini içermektedir. o Böylece implant malzemesinin mekanik dayanim ve korozyon davranislarinda iyilestirme, yüksek biyouyumluluk ve porozite gibi özellikler saglanmaktadir.

Bunun yani sira implant malzemeler için uygun ilaç tasinim sistemlerinin olusmasi saglanmaktadir.

Bulusun mümkün yapilanmasinda, sözü edilen substrat malzemesinin; 316 L paslanmaz çelik, titanyum ve alasimlari, hafizali alasimlar, Co-Cr alasimlari, biyoseramikler, biyopolimerler, kompozitler grubundan seçilmesidir. Buna göre bulus konusu kaplama malzemesi genis bir implant malzeme grubuna uygulanabilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada substrat malzemesi titanyum ve alasimlaridir. En tercih edilen uygulamada substrat malzemesi TIBAI4V alasimi olmaktadir.

Bulusun mümkün yapilanmasinda kaplama malzemesi bünyesinde antikanser özelligine sahip en az bir farmasötik ajan ve/veya antikanserojen ve/veya antimikrobiyal ilaç içermektedir. Bu sayede antikanser özelligine sahip olmayan implant malzemesinin bu özelligin eklenmesi saglanmaktadir. Bulusun mümkün yapilanmasinda sözü edilen ajan ve/veya ilaçlarin, siklofosfamid, melfalan ve temozolomid, karboplatini sisplatin veya oksaliplatin, 5-fluorourasil, 6- merkaptopurin, sitarabin, gemsitabin ve metotreksat, docetaxel, estramustine, paclitaxel ve vinblastine, etoposit, irinotecan, teniposid, gentamisin ve topotecan, aktinomisin-D, bleomisin, daunorubicin, doksorubisin, daktinomisin, bleomisin ve bunlarin kabul edilebilir farmasötik yapilari olmasidir.

Bulus ayrica kaplama malzemesinin, implant malzemesine kaplanmasi yöntemi ile ilgilidir. Buna göre sözü edilen kaplama yöntemi asagidaki islem adimlarini içermektedir; o titanyum altlik malzemesinin yüzeyine -OH ve -NH2 gruplarini olusturmak üzere fonksiyonellestirme islemlerinin uygulanmasi, o yüzeyi fonksiyonellestirilmis titanyum altlik malzemesinin yüzeyine (veya yüzeylerine) ve/veya ”V" seklinde deliklerin açilmasi, o kolajen, guanidin, apatit, MWCNT bilesenlerini içeren kaplama malzemesi çözeltisine altlik malzemesinin daldirilmasi ve bekletilmesi, - Kaplama malzemesinin, altlik malzemesine kaplanmasi sonunda liyofilizasyon islemine tabi tutulmasi. Bu sayede kaplama malzemesinin implant malzemesine kaplama verimi en uygun seviyelere çikartilmaktadir.

Bulusun mümkün yapilanmasinda altlik malzemesinin sözü edilen fonksiyonellestirme islemi, sirasiyla i) altlik malzemesinin alkali çözeltisine daldirilmasi, ii) altlik malzemesinin asidik çözeltiye daldirilmasi, iii) atlik malzemesine isil islemlerinin her birinin uygulanmasi ile karakterize edilmektedir.

Bu sayede fonksiyonellestirme islemleri sonucunda kaplama malzemesi yüzeyinde, -OH ve -NH2 fonksiyonel gruplari olusmasi saglanmaktadir.

Bulusun mümkün yapilanmasinda kaplama malzemesi ve implant malzemesine; i) dondurma, ii) kurutma islem adimlarini içeren liyofilizasyon islemlerinin uygulanmasi ile gerçeklestiriliyor olmasidir.

Bulusun mümkün yapilanmasi sözü edilen i) dondurma islem adiminin, -40 ile -80 0C sicakliklari arasinda bir degerde uygulaniyor olmasidir. i) dondurma islem adimi için istenilen sicakliklara 0,35-0,45 0C/dk sogutma hizi ile getirilmektedir. Bulusun mümkün yapilanmasi i) dondurma islem adiminin süresi 48-72 saat arasinda gerçeklestirilmektedir.

Bulusun mümkün yapilanmasinda liyofilizasyon islem adimlari sonunda elde edilen implant-kaplama malzemesi, ilave mekanik ve kimyasal dayanimlar saglamak üzere EDC, NHS ve/veya gluteraldehit çözeltilerinin en az birinde bekletilmektedir.

Bulusun mümkün yapilanmasi tercihen kaplama-implant malzemesi, gluteraldehit, EDC ve/veya NHS çözeltilerinde her birinde en az 12 saat süre ile bekletilmektedir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu detayli açiklamada bulus konusu, kemik hasarlarinda özellikle kemik kanserinde kullanima uygun ve bünyesinde kaplama yapilacak implant malzemesinin biyouyumluluk, mekanik dayanim, porozite ve antikanser özelliklerini iyilestiren ayni zamanda da kemik gelisimi ile biyobozunur olan bilesenlere sahip bir kaplama malzemesi ile ilgili olup; sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak örneklerle açiklanmaktadir.

Bulusta kaplama malzemesi, biyouyumlu ve ayni zamanda canli vücudu için herhangi bir yan etki olusturmayan implant malzeme üzerine uygulanmaktadir.

Implant malzemesinin ayrica belli degerlerde mekanik ve korozyon özelliklerine sahip olmasi gerekmektedir. Implant malzemesi; 316 L paslanmaz çelik, titanyum ve alasimlari, hafizali alasimlar, Co-Cr alasimlari, biyoseramikler, biyopolimerler, kompozitler grubu arasindan seçilmektedir. Tercih edilmesi durumunda bu malzemelerin karisimlari da implant malzeme olarak kullanilabilmektedir. Implant malzemesi, teknikte bilinen canli doku için biyouyumlu ve yan etki olmayan herhangi bir malzeme olabilmektedir burada verilen örnekler ile sinirli degildir.

Mevcut bulusta tercihen implant malzeme olarak Ti ve alasimlari kullanilmaktadir.

Tercih edilen titanyum alasimi olarak ise ilgili teknik alanda birçok teknik çözümü ve avantaji var oldugu bilinen Ti6AI4V alasimi kullanilmaktadir.

Mevcut bulusta implant malzemesi olarak Ti6Al4V alasimi kullanilirken, tercih edilen bir uygulamada sözü edilen Ti6AI4V alasimi yüzeyinin, kaplama özelliklerini iyilestirmek üzere fonksiyonellestirme islemleri uygulanmaktadir. Bu sayede Ti6Al4V alasimi yüzeyinde bazi fonksiyonel gruplarin olusmasi saglanmaktadir.

Bulus ile elde edilen kaplama malzemesi, antikanser özellik saglayan ajanlarin implant malzemelerinde bulunma özelliklerinde artis ve sözü edilen ajanlarin ilaç salinimi mekanizmalarinda iyilestirmeler saglamaktadir. Bu sayede, implant malzemelerin özünde olmayan antikanser özelligi, antikanser ajanlar ve bulus konusu kaplama malzeme ile saglanabilmektedir. Böylece canli dokunun, kemik kaybini önlerken ayni zamanda kemik olusumunu hizlandirma, cerrahi doku bölgesinde tekrar kanserli hücre olusumunu engelleme gibi teknik çözümler ve avantajlar saglanabilmektedir.

Kaplama malzemesi, bünyesinde apatit bileseni içermektedir. Apatit bilindigi gibi bünyesinde kemik bilesimlerine benzer sekilde kalsiyum, fosfat ve klorür, hidrokstit, florür bilesiklerini içermektedir. Bulusta apatit bileseni; hidroksiapatit, floroapatit ve kloroapatit bilesiklerinin yer aldigi grubundan seçilmektedir.

Bulusta tercihen apatit bileseni olarak hidroksiapatit kullanilmaktadir. Bulus konusu kaplama malzemesinde apatit bileseni, implant malzemesi ile kemik dokusu arasindaki entegrasyonu ve yüzeydeki hücre aktivitesini gelistirilmesi gibi islevleri bulunmaktadir.

Kaplama malzemesi bünyesinde kolajen bileseni içermektedir. Bilindigi gibi kolajen bileseni bünyesinde yüksek miktarda protein içermektedir. Kolajenler, osteoblastlarin hizli adhezyonunu saglarken bunun yani sira hücre baglanmasini iyilestiren biyomolekül tasiyici görevi bulunmaktadir. Kolajen bileseni, ayrica kaplama malzemesine ilave antibakteriyel özellikler saglamaktadir.

Sözü edilen apatit ve kolajen bilesimleri, kemik dokuyu olusturan esas iki bilesendir. Bu iki bilesen, biyobozunur malzeme olup; yeni kemik dokusunun tekrardan olusmasi ile zamanla yerini yeni kemik hücrelerine birakmaktadir. Yeni kemik hücresi olusum hizi arttikça da iyilesme süreci tamamlanmis olacaktir.

Kaplama malzemesi bünyesinde, kolajen ve apatit bilesenlerinin mekanik dayanimlarini arttirmaya yönelik çok duvarli karbon nanotüpler bileseni (MWCNT olarak kisaltilacaktir) içermektedir. Sözü edilen MWCNT bileseni, bünyesinde yer alan fonksiyonel gruplar sayesinde, apatit bünyesindeki kalsiyum ve fosfat iyonlari ile siki sikiya baglanirken; kolajen bilesenine ise hidrojen baglari ile baglanmaktadir. Sözü edilen etkilesimler ile kaplama bilesenlerine baglanan MWCNT bileseni, kaplama malzemesine yüksek miktarda mekanik mukavemet, rijitlik, kimyasal stabilite ve porozite saglamaktadir. Insan kemik yapisinin poroziteli yapisi sayesinde kaplamalarda elde edilen porozite kemik ile uyumu arttirarak oksijen ve besim malzemelerinin kaplama malzeme içerisinde iletimini ve dolayisiyla da biyouyumlulugu arttirici etkisi olacaktir.

MWCNT bileseni ile diger bilesenler arasindaki söz konusu etkilesimler Sekil 1”de temsili olarak gösterilmektedir.

Kaplama malzemesinin tercih edilen bir uygulamasinda MWCNT bileseninin, diger bilesenler ile daha kuvvetli bag yapmasini saglamak için fonksiyonellestirme islemleri uygulanmaktadir.

Kaplama malzemesi bünyesinde guanidin bileseni içermektedir. Guanidin bilesikleri bünyesinde yer alan hidrojen bagi, hem çapraz baglanma için hem de apatit çekirdeklenmesi için kaplama malzemesine essiz bir avantaj saglamaktadir.

Bunlara ilaveten guanidin, diger kaplama bileseni MWCNT ile arasindaki aromatik etkilesim ('IT-'IT etkilesimi) sayesinde hibrit kaplama malzemesindeki baglanmalari güçlendirmekte ve ayrica SBF içerisinde in-vivo yapilan bioaktivite testinde apatit içerisinde olan kalsiyum ve fosfat gruplari ile kaplama malzemesinde bulunan hidroksil ve karboksil gruplari arasindaki elektrostatik etkilesim araciligi ile homojen bir sekilde poroz yapi iskelesinde hidroksiapatit birikimi saglanmaktadir.

Bulusta tercih edilen guanidin bilesenleri, 1,3-di-o-tolyguanidin (DTG olarak kisaltilacaktir) ve/veya N-(2-phenoxyethoxy) guanidin (NPG olarak kisaltilacaktir) bilesikleri yapilarindadir. Tercih edilen bir uygulama, DTG ve NPG yapilarinin ikisinin ayni anda kaplama malzemesinde guanidin bileseni olarak görev almasidir.

Sözü edilen DTG ve NPG bilesenlerinin, kaplama malzemesinde yer almasi ile birlikte kaplama malzemesine biyouyumluluk özelliklerinde iyilesme saglarken ayni zamanda kemik hücresi olusumuna tesvik ve hizlandirma saglama gibi özelliklerin kazandirilmasi saglanmaktadir.

Tercih edilen bir uygulamada kaplama malzemesi, bünyesinde antikanserojen özelliklerine sahip ajan bilesenler içermektedir. Bu sözü edilen ajanlarin kaplama malzemesinde islevi, implante cerrahi operasyon sonrasi, canli dokuda tam alinamamis kanserli bölgenin tedavi edilmesini saglama ve cerrahi operasyon yapilan bölgede yeniden kanserli hücrelerin olusumunu engellemedir. Bu gibi islevleri sahip olan antikanserojen ajan ve/veya ilaçlar kaplama malzemesine ilave edilirken bu örnegin doksorubisin, siklofosfamid, melfalan ve temozolomid, karboplatin, sisplatin veya oksaliplatin, 5-fluorourasil, 6-merkaptopurin, sitarabin, gemsitabin ve metotreksat, docetaxel, estramustine, paclitaxel ve vinblastine, etoposit, irinotecan, teniposid, gentamisin ve topotecan, aktinomisin-D, bleomisin, daunorubicin, daktinomisin, bleomisin ilaçlari olabilmektedir.

Kaplama malzemesinde yer alan guanidin yapilari, antikanserojen ilaç olarak kullanilacak ajanlarin daha kontrollü canli dokuya salinmasinda yardimci olmaktadir. Böylece kaplama malzemesi; cerrahi operasyon bölgesi için gerekli olan ilaç ve/veya ajan salinimin kontrollü yapilabilmesini ve bu ilaç saliniminin uzun süreli olmasinin saglanmasini, cerrahi operasyon bölgesinde yeni saglikli hücre olusumunu tesvik etmektedir.

Bulus konusu kaplama malzemesinin mümkün bir yapilanmasi temsili olarak sekil 1'de gösterilmektedir.

Sekil 1'de gösterildigi gibi kaplama malzemesinin esas bilesenleri olan apatit ve kolajen bilesenleri ile kimyasal baglar sayesinde f-MWCNT (f, fonksiyonellestirilmis ifadesini temsil eder) bileseni etkilesimde kalarak stabil bir yapi olusturmaktadir. f- MWCNT bileseni bünyesinde yer alan -COOH ve -OH fonksiyonel gruplari, apatit bileseninin içerdigi Ca+2 ve PO4'3 iyonlarina baglanmaktadir. Bunun yaninda f- MWCNT bünyesinde yer alan -H”ler sayesinde ise kolajen ile hidrojen baglari olusturmaktadir. Bu sayede kaplama malzemesinde yer alan kolajen ve apatit bilesenlerinin birbirine baglanmalari da f-MWCNT bileseni sayesinde yüksek seviyelere çikarilmasi bu sekilde saglanmis olmaktadir.

Sekil 1'de gösterildigi gibi guanidin bileseni ile kolajen bileseni arasinda yine kolajen yapisinda bulunan azot gruplari vasitasiyla etkilesimler saglanmaktadir.

Yine guanidin bileseni ile f-MWCNT bileseni arasinda gerçeklestirilen Tc bagi etkilesimleri, kaplama malzemesinin stabil halde kalmasini ve yüksek mukavemete sahip bir yapiya ulasmasini saglamaktadir.

Bulus konusu kaplama malzemesinin esas yapilanmasi, kolajen iskelet yapisina kimyasal baglar ile etkilesimde olan f-MWCNT bileseni ve apatit bilesenleri baglanmis, akabinde guanidin bileseninde kimyasal baglarla ilave edilmesi sonucu elde edilen hibrit bir yapidir. Bu sayede yüksek poroziteye sahip, biyobozunur ve yüksek biyouyumluluga sahip ve bunun yaninda yüksek mekanik ve korozyon özelliklere sahip bir kaplama malzemesi elde edilebilmektedir. Ayrica kaplama malzemesi, bünyesinde yer alan bilesenlerin vasitasiyla kaplama malzemesine eklenecek olasi ilaç ve/veya ajanlarinda kontrollü ve uzun süreli salim mekanizmalarina sahip olmaktadir.

Bulus ayrica elde edilen kaplama malzemesinin, implant malzemeye kaplanmasi ile ilgili yöntemi içermektedir.

Bulusta implant malzemesi olarak Ti6Al4V alasimi tercih edilmekte olup; bu malzemeye yüzey fonksiyonellestirme islemleri için alkali-asidik ve isil islemleri uygulanmaktadir.

Sözü edilen alkali islem, Ti6Al4V alasimlarinin belirli bir konsantrasyonda olan sulu NaOH çözeltisinde cm2 alasim basina belirli bir hacimde konulmasi ile gerçeklestirilmektedir. Akabinde Ti6Al4V alasimlari, yüzey nötralizasyonunun saglanmasi için yine belirli bir konsantrasyonda HCI çözeltisine daldirilmaktadir.

AIkali-asidik islemleri sonrasi Ti6Al4V alasimi yüzeyinde olusan fazlarin kararliliginin saglanmasi ve ilgili faz dönüsümünün gerçeklesmesi için 1°Cldk gibi düsük bir isitma hizinda kapali bir atmosfer firininda kullanilan alkali-asidik çözeltilerin derisimleri ve bekletme sürelerine bagli olarak belirli sicakliklarda ve belirli sürelerde isil islem uygulanmaktadir. Sözü edilen alkali-asidik ve isil islemlerin uygulanmasi ile Ti6Al4V alasimi yüzeyinde -OH gruplari olusmaktadir. konulmaktadir. Bu islem sonucunda implant malzemesi yüzeyinde -NH2 fonksiyonel gruplari elde edilmis olacaktir.

Fonksiyonellestirme islemleri sonucunda Ti6AI4V alasimi yüzeyinde, -OH ve -NH2 fonksiyonel gruplari olusmaktadir.

Kaplama malzemesi bileseni MWCNT bilesenine fonksiyonellestirme islemleri uygulanmaktadir. Teknikte bilinen yöntemler ile elde edilmis MWCNT numunesine saglanmaktadir. Sözü edilen islemlerin uygulanmasi ile MWCNT bilesenin yüzeyine fonksiyonel gruplar saglanmis olmaktadir.

Kaplama Malzemesinin Elde Edilmesi Ticari olarak satin alinmis ve akabinde fonksiyonellestirilmis MWCNT bilesenine ilk olarak yine ticari olarak satin alinan kolajen bileseni belli agirlikça oranlarda eklenmektedir. MWCNT bilesenine eklenen kolajenin homojen çözelti olusturulmasinin saglanmasi için 2 ila 4 saat arasinda bir degerde karistirilmasi saglanmaktadir. Kolajenin özelligi geregi karistirma islemleri 4 0C'de ve hafif asidik pH ortaminda karistirilmaktadir. Bunun için uygun 5-6 pH degerlerine sahip bir tampon çözelti kullanimi mümkündür. Akabinde son olarak guanidin bileseni de belli agirlikça oranlarda eklenmektedir. Sözü edilen agirlikça oranlar Ti6AI4V altlik malzemesine uygulanacak kalinliga göre degisiklik göstermektedir. Guanidin bilesenin eklenmesi sonrasi da yine karistirma islemi ayni ortam sartlarinda 2 ila 4 saat arasinda bir süre ile devam etmektedir. Son olarak ayni sekilde apatit bileseni söz konusu kaplama malzemesi çözeltisine eklenmekte ve tekrardan ayni ortam sartlarinda 2 ila 4 saat arasinda bir süre ile karistirma islemi uygulanmaktadir.

Akabinde kaplama malzemesi homojen çözelti olarak elde edilebilmektedir. Elde edilen kaplama malzemesi çözeltisi Sekil 1'de temsili olarak gösterilmektedir.

Kaplama Malzemesinin Altlik Malzemesine Uygulanmasi Yüzeyi fonksiyonellestirilmis Ti6Al4V altlik malzemesinin yüzeyine Sekil 2 ve Sekil 3'te görüldügü gibi tercihen ”I" ve ”V” sekline sahip delikler açilmaktadir. Bu sayede kaplama malzemesinin, altlik malzemesine adhezyonu arttirilmakta hem de kaplamanin çift tarafli poroz yapida üretilmesi gerçeklestirilebilmektedir. Sekil 2”de seklinde delikler açilmis altlik malzemesi, Sekil 3'te ”V" seklinde delikler açilmis altlik malzemesi gösterilmektedir.

Daha öncesinde elde edilen kaplama malzemesi çözeltisine, ”l” ve "V” sekline sahip delikler açilmis altlik malzemesi daldirilmaktadir. Daldirma islemi öncesi çözeltiye en az 30 dakika süre boyunca sonikasyon islemi baloncuk kalmamasi için uygulanmaktadir. Bu islem sonrasi altlik malzemesi çözeltiye daldirilmakta ve belli süre ile bekletilmektedir.

Kaplama malzemesi-Altlik malzemesine Liyofilizasyon isleminin Uygulanmasi Kaplama malzemesi uygulanmis altlik malzemesine liyofilizasyon islemi uygulanmaktadir. Sözü edilen liyofilizasyon islemi, i) dondurma ve ii) kurutma islemleri olmak üzere temel iki islemden olusmaktadir.

Tasarlanmis olan kültür kaplar veya açilir kapanabilir bir kalip içerisinde yer alan implant malzeme ve kaplama malzemesine i) dondurma islem adimi uygulanmaktadir. Sözü edilen islem adimi, O,35-O,450 OC/dk arasinda bir degerde sogutma hizi ile -40 ile -80 0C araliginda gerçeklestirilmektedir. Bahsedilen parametreler ile gerçeklestirilen dondurma islemi sonrasi kaplanacak malzeme, Ti6Al4V implant malzemesi yüzeyinde ii) islem adimi kurutma islemine tabi tutulmaktadir. Kurutma islemi kolajen içeriginin zarar görmemesi amaci ile düsük sicakligin olusturuldugu ve vakum ortami bulunan liyofilizasyon cihazi ile yapilmaktadir. Kurutma isleminin süresi hem hazirlana çözeltinin su içerigine hem de dondurma sicakligi ve vakum degerine bagli olarak 48-72 saat arasinda degistirilebilmektedir.

Tercih edilen bir uygulamada liyofilizasyon islemi uygulanmis implant malzemesi- kaplama malzemesine yukarida belirtilen liyofilizasyon çikarma islemi sonrasi, mekanik dayanim arttirilmasini saglamak üzere belirli molaritelerde hazirlanmis olan gluteraldehit, 1-EthyI-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC) ve/veya N-hydroxy succinimide (NHS) çözeltilerine daldirilmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada liyofilizasyon islemi uygulanmis implant malzemesi-kaplama malzemesi sirasiyla gluteraldehit, EDC ve NHS çözeltilerine daldirilmaktadir. Sözü edilen islemler en az her bir çözeltide 12 saat süre boyunca gerçeklestirilmektedir.

Akabinde çözeltilerden çikartilan implant-kaplama malzemesi bünyesinde kalinti kalmamasi için saf su ile yikanmakta tercihen tekrardan ayni parametreler ile liyofilizasyon islemlerine tabi tutulmaktadir.

Bulus konusu kaplama yöntemi ile kaplanan implant malzemesi, cerrahi operasyon ile eklendigi canli doku bölgesinde yeni hücrelerin olusumunu saglamak ve hizlandirmak ayni zamanda tekrardan kanserli hücrelerinin olusumunu engellemek için bünyesinde antikansorejen özellikli ilaç ve/veya ajanlar içerebilmektedir. Bu sözü edilen ilaç ve/veya ajanlar kaplama malzemesinde yer alan bilesenler özellikle guanidin sayesinde, kontrollü bir sekilde ve uzun sürelerde salinim mekanizmasina sahip olmasi saglanmaktadir.

Bulusun koruma kapsami ekte verilen istemlerde belirtilmis olup kesinlikle bu detayli anlatimda örnekleme amaciyla anlatilanlarla sinirli tutulamaz. Zira teknikte uzman bir kisinin, bulusun ana temasindan ayrilmadan yukarida anlatilanlar isiginda benzer yapilanmalar ortaya koyabilecegi açiktir.

Claims (1)

1. ISTEMLER Bulus, biyouyumlu ve ayni zamanda canli vücudu için herhangi bir yan etki olusturmayan implant malzemelerinin özelliklerini iyilestirmeye ve ilave özellikler kazandirilmasina yönelik bir hibrit kaplama malzemesi olup özelligi; asagidaki; 0 bünyesinde yüksek miktarda protein bulunduran ve osteoblastlarin hizli adhezyonunun yani sira hücre baglanmasini iyilestiren bir kolajen bileseni; o implant malzemesi substrat ile kemik dokusu arasindaki entegrasyonu ve yüzeydeki hücre aktivitesini gelistirilmesi gibi islevleri bulunan bir apatit bileseni, burada apatit bileseni hidroksiapatit, floroapatit ve kloroapatit bilesiklerinin yer aldigi grubundan seçilmektedir; o bünyesinde yer alan fonksiyonel gruplar sayesinde hem apatit bilesenine hem de kolajen bilesenine kimyasal baglar ile baglanarak stabilite, rijitlik ve mukavemet saglayan bir MWCNT bileseni o ve kaplama malzemesinde yer almasi ile birlikte kaplama malzemesine biyouyumluluk özelliklerinde iyilesme saglarken ayni zamanda kemik hücresi olusumuna tesvik ve hizlandirma saglayan en az bir guanidin bilesenlerini bünyesinde içermesidir. istem 1'e göre bir hibrit kaplama malzemesi olup özelligi; sözü edilen substrat malzemesinin; 316 L paslanmaz çelik, titanyum ve alasimlari, hafizali alasimlar, Co-Cr alasimlari, biyoseramikler, biyopolimerler, kompozitler grubundan seçilmesidir. istem 1 veya istem 2'ye göre bir hibrit kaplama malzemesi olup özelligi; substrat malzemesinin, titanyum veya alasimlari olmasidir. 4. Istem 1-3'ten birine göre bir hibrit kaplama malzemesi olup özelligi; titanyum alasiminin TiBAI4V olmasidir. . Istem 1-4'ten birine göre bir hibrit kaplama malzemesi olup özelligi; bünyesinde antikanser özelligine sahip en az bir farmasötik ajan ve/veya antikanserojen ve/veya antimikrobiyal ilaç içermesidir. . istem 5'e göre bir hibrit kaplama malzemesi olup özelligi; sözü edilen ajan ve/veya ilaçlarin, Siklofosfamid, melfalan ve temozolomid, karboplatin, sisplatin veya oksaliplatin, 5-fluor0urasil, 6-merkapt0purin, sitarabin, gemsitabin ve metotreksat, docetaxel, estramustine, paclitaxel ve vinblastine, etoposit, irinotecan, teniposid, gentamisin ve topotecan, aktinomisin-D, bleomisin, daunorubicin, doksorubisin, daktinomisin, bleomisin ve bunlarin kabul edilebilir farmasötik yapilari olmasidir. . Istem 1-6'tan herhangi birine göre kaplama malzemesinin, implant malzemesine kaplama yöntemi olup özelligi; o titanyum altlik malzemesinin yüzeyine, -OH ve -NH2 gruplarini olusturmak üzere fonksiyonellestirme islemlerinin uygulanmasi, o yüzeyi fonksiyonellestirilmis titanyum altlik malzemesinin yüzeyine (veya yüzeylerine) ve/veya "V” seklinde deliklerin açilmasi, o kolajen, guanidin, apatit, MWCNT bilesenlerini içeren kaplama malzemesi çözeltisine altlik malzemesinin daldirilmasi ve bekletilmesi, o kaplama malzemesinin, altlik malzemesine kaplanmasi sonunda liyofilizasyon islemine tabi tutulmasi islem adimlarini içermesidir. . istem 7'e uygun bir kaplama yöntemi olup özelligi; altlik malzemesinin sözü edilen fonksiyonellestirme islemi, sirasiyla i) altlik malzemesinin alkali çözeltisine daldirilmasi, ii) altlik malzemesinin asidik çözeltiye daldirilmasi, iii) atlik malzemesine isil islemlerinin her birinin uygulanmasi ile karakterize edilmesidir. 9. Istem 8”e uygun bir kaplama yöntemi olup özelligi; i) adiminda sözü edilen alkali çözeltisinin NaOH çözeltisi olmasidir. 10.Istem 8'e uygun bir kaplama yöntemi olup özelligi; ii) adiminda sözü edilen asidik çözeltisinin HCI olmasidir. 11.Istem 8'e uygun bir kaplama yöntemi olup özelligi; ii) adiminda sözü edilen isil islem titanyum altlik malzemesinin isitma isleminin faz dönüsümü için 1 OC/dk olmasidir. 12.Istem 7'ye uygun bir kaplama yöntemi olup özelligi; sözü edilen kaplama malzemesi ve implant malzemesine; i) dondurma, ii) kurutma islem adimlarini içeren liyofilizasyon islemlerinin uygulanmasi ile gerçeklestiriliyor olmasidir. 13. Istem 12'ye göre bir kaplama yöntemi olup özelligi; sözü edilen i) dondurma islem adimi, -40 ile -80 0C sicakliklari arasinda bir degerde uygulaniyor olmasidir. 14.Istem 12-13'ten birine göre kaplama yöntemi olup özelligi; i) dondurma islem adimi için istenilen sicakliklara 0,35-0,45 OC/dk sogutma hizi ile getiriliyor olmasidir. 15.Istem 12-14'ten birine göre kaplama yöntemi olup özelligi; i) dondurma Islem adiminin süresi 48-72 saat arasinda gerçeklestiriliyor olmasidir. 16. Istem 7-15iten birine göre kaplama yöntemi olup özelligi; liyofilizasyon islem adimlari sonunda elde edilen implant-kaplama malzemesine ilave mekanik ve kimyasal dayanimlar saglamak üzere EDC, NHS ve/veya gluteraldehit çözeltilerinin en az birinde bekletilmesi. 17.Istem 16'ya göre bir kaplama yöntemi olup özelligi; sözü edilen gluteraldehit, EDC ve/veya NHS çözeltilerinde sirasiyla hepsinde bekletilmesi. 18.Istem 17'e göre bir kaplama yöntemi olup özelligi; gluteraldehit, EDC ve/veya NHS çözeltilerin her birinde en az 12 saat süre ile bekletilmesi. 19.Insan ve hayvanlarin ortopedik veya dental alanlarinda implant malzemesi yüzeylerinde kaplama malzemesi olarak kullanilan istem 1-6'dan herhangi 20.Istem 19'a göre kullanim olup özelligi; sözü edilen kaplama malzemesi ile kaplanmis implant malzemelerinin; kemik kanseri, kemik kirilmasi, kemik kaybi veya kemik doku hasarlarinin yerine kullanilmasi. 21.Istem 20'ye göre kullanim olup özelligi; sözü edilen kemik kanser türünün, osteosarkom, kondrosarkom, Ewing sarkomu olmasidir.