TR202001498A2 - Antispazmodik ve antasid içeren bir tablet formülasyonu. - Google Patents

Abstract

Buluşun amacı, uygun bir fiziksel özelliğe sahip, tek bir absorban kullanarak basılma özelliği ve akışkanlığı yüksek olan antispazmodik ve Antasid kombinasyonunu içeren oral bir tablet hazırlamaktır.

Description

TARIFNAME ANTISPAZMODIK ve ANTASID IÇEREN BIR TABLET FORMULASYONU Teknik Alan Mevcut bulus, terapötik olarak etkili bir antispazmodik ile Antasid terapötik gruplarinda yer alan etken maddelerin bir araya gelerek olusturdugu; irritabl bagirsak sendromu (IBS) ve distal enterik bölgenin spastik agrili durumlarinda spazm çözücü olarak hastalari tedavi etmede kullanilan farmasotik bir bilesimdir. Onceki Teknik Bulus terapötik olarak etkili bir antispazmodik ile Antasid terapötik gruplarinda yer alan etken maddelerin bir araya gelmesi ile olusmustur. Antispazmotik olarak yer alan etkenler bunlarla sinirli olmamakla birlikte; trimebutin maleat, pinaverium bromür, otilonyum bromür, etaverindir. Bu bulusta tercih edilen Otilonyum veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu, hidrati, solvati, esteri, kristal formu, amorf formu, enantiomeri ve/veya türevidir. Otilonyum bromür, sindirim sisteminin düz kaslari üzerinde güçlü anti-spastik etkiye sahip bir ajan olup irritabl bagirsak, agri ve distal enterik sistem spazminin semptomatik tedavisinde anti spazmodik olarak kullanilir. NM/kûpdo HJOD Formül l Kimyasal ismi N,N DietiI-N-metiI-Z-(4-(2-(0ktil0ksi)benzamido)benzoil0ksi) ethanaminyum olan ve yapisi formül 1 de gösterilen sudaki çözünürlügü 12 mgi'ml, dimetils'ülfoksitte 25 mg/ml ve etanolde çözünebilir olarak bilinen bir moleküld'ür. Karisik bir etki mekanizmasina sahip olup, sindirim sisteminin düz kasi üzerindeki belirgin spazmodik etkisi ile bilinir. Otilonyum bromür baslica hücre içi ve hücre disi bölgelerden Ca+2 akisini degistirirler. Bunu Ca+2 kanallari muskarinik ve tasikinin reseptörlerine baglanarak Ca+2 nin düz kas hücrelerine girisini engelleyerek gevsemeyi saglayarak yaparlar. Otilonyumun pek çok sistem `üzerinde etkisi bulunmaktadir. irritabl kolon ve distal enterik bölgenin spastik agrili durumlarinda spazm çözücü etkisinin yaninda endoskopi sirasinda olusabilecek intestinal spazmlari azaltabilme etkisi de bulunmaktadir. Bu etkisi ile gastrointestinal sistem `üzerinde gastrokolik refleksi azaltir. Günlük kullanim dozu günde 2-3 kez olmak 'üzere, 40 mg tabletin oral uygulanmasi ile 80-120 mg'dir. Bulusta, antispazmodik gruplar ile birlikte antasid gruplar kullanilmaktadir. Antasid gruplar bunlarla sinirli olmamakla birlikte almasilat, kalsiyum karbonat, simetikon ve dimetikondur. Bu bulusta, simetikon ve/veya dimetikon tercih edilen antasidlerdir. 50 yildir bilinmekte olan antasidler olup, simetikon aktive edilmis bir dimetikondur. Farmasötik formülasyonlarda bu etkenlerin yalnizca bir yardimci madde olarak degil, aktif bir bilesen olarak kullanimi da dünya çapinda bilinmektedir. Bu aktif maddelerin, gaz baloncuklarinin yüzey gerilimini düsürerek, gastrointestinal kanalda gaz kabarciklarini dagitarak ve mukusla örtülü gaz kabarciklarinin olusumunu önleyerek siskinligi gideren yüzey aktif bir ajan oldugu bilinmektedir. Bu etkenler, sindirim kanalindaki gaz miktarini azaltmaz, sadece vücudu terk etme hizini artirirlar, bagirsakta etkisizdirler. Emilmedikleri ve kana karismadiklari için sistemik yan etkisi yoktur. Simetikon, farmasötik kullanim için uygun olarak saflastirilmis polidimetilsiloksan ve silika jel karisimindan olusmaktadir. Sivi metilsiloksan polimerlerinin hazirligi U82441098 ile tanimlanmis olup; yapisal form'ül'ü, formül II'de gösterildigi gibidir. H3C -si 0-91. CH3 + sro2 Formül II Teknikte gaz giderici simetikonun günlük dozu 500 mg/gün'ü asmamaktadir, tercih edilen dozu ise dozaj birimi basina yaklasik 20 mg ile 125 mg araligindadir. Doz araliklari, hastanin yasi ve kilosu ile semptomlarin ciddiyeti bakimindan 10 mg'dan 240 mg'a kadar kullanilir. Simetikon, beyaz-gri, yari seffaf ve yag gibi viskoz bir sividir. Teknigin bilinen taraflari incelendiginde; simetikonun kati formülasyonlari iyi bilinmektedir. Genellikle teknikte bilinen çesitli karistirma teknikleriyle simetikon sivinin kati tasiyicilarla temas ettirilmesiyle hazirlanir. Karisim daha sonra istenen dozaj formlarina dönüstürülür. Ekonomik 'üretim ve istenen fiziksel özelliklerin elde edilmesi için, dozaj formunun bilesenlerinin ve üretimin islem kosullarinin dikkatli bir sekilde seçilmesi gerekir. Büyük ölçekli 'üretimlerde formülasyona önemli miktarda simetikon dahil edildiginde serbestçe akan, basilabilir kati dozaj formlarinin elde ediliyor olmasi gerekmektedir. Simetikon sivi ve yapiskan özellikte olmasindan dolayi kati dozaj formlarinin hazirlanmasinda, serbest toz akiskanliginin saglanmasi, yüksek sikistirilabilirlilik özelliginin kazanilmasi zor olmakta ve direk baski tabletleme için kohezyon yetersizligi olusabilmektedir. Ayrica, simetikonun kati formülasyonda düzgün bir sekilde dagildigindan ve uygulanmasi ile genis ölçüde disperse oldugundan emin olmak zor olabilir. Yani Iikid olan simetikonun solid formülasyon üzerine dagildigindan (aglomere olmadan) ve bu islemin hizli bir sekilde oldugundan emin olmak zordur. Bu nedenlerle simetikonun kati dozaj formunda büyük ölçekli üretiminde kati bir tasiyiciya ihtiyaç vardir. Teknigin bilinen durumunda çesitli teknikler kullanilarak simetikon ve kati tasiyici bir araya getirilmistir. Teknigin bilinen yönünde kati tasiyici olarak; absorban maddeler kullanilir. Bunlarla sinirli olmamak ile birlikte teknikte kullanilan absorbanlara örnek; kalsiyum silikat, mikrokristallin seII'L'iloz, silisifiye mikrokristallin sellüloz, tribazik kalsiyum fosfat, maltodekstirin, kolloidal silika, nisasta, prejelatinize nisasta, mannitol, hidroksipropil selüloz, magnezyum oksit, magnezyum hidroksit verilebilir. Bilinen teknikte simetikon ile bir absorbanin tek basina kullanilarak serbest akisli bir materyal hazirlama güçlügü ilave bir absorban materyalinin kullanilmasi gerekliligini ortaya çikarmistir. Bu tür ilave absorban materyaller yukaridaki listede bulunanlari ve spesifik olarak da mikrokristalin selüloz, silislestirilmis mikrokristalin selüloz, dibazik kalsiyum fosfat, maltodekstirin, mannitol, dogrudan sikistirilabilir seker ve silikon dioksit gibi absorbanlari içerir. Bu ilave absorban materyaller ayrica serbest akisli bir materyal hazirlamak için simetilenli tek absorban materyal olarak kullanilma potansiyeline sahiptir. Örnegin, teknigin bilinen yönünde yapilan deneylerde; simetikon için silikon dioksidin (simetikon) absorban kapasitesinin yaklasik % 300 oldugunu ve oranlarin 1: 3 agirlik oraninda simetikon ile tek adsorban olarak kullanilabilecegini belirlenmistir. Teknigini bilinen yönünde, bu uygulamalara ait örnekler asagida verilmistir. içeren farmasötik bilesimlerle ilgilidir. Ayrica absorbe edici olarak mannitolden bahsedilir. Kalsiyum fosfat ve mannitol içeren bir takim bilesenlerden, bunlarin simetikon için tek emici madde olarak kullanilabileceginden söz edilmekte, fakat bunlarin nasil seçilmesi gerekliliginden ve formülasyona olan etkilerinden bahsetmemektedir. U86103260, oral uygulama için kati bir dozaj formunda sikistirma için uygun simetikon ve granüler susuz tribazik kalsiyum fosfat ve/veya dibazik kalsiyum fosfat içeren serbest akisli bir granül bilesimden olusturulan oral kati dozaj formu terkiplerini açiklar. Bu belgede, mannitolün seyreltici veya lezzet verici madde olarak küçük miktarlarda dahil edilmesi önerilmektedir. Absorban olarak kullanimindan bahsetmemistir. U86793934'te, simetikonu absorbe etmek için magnezyum alüminosilikat veya granüle dibazik kalsiyum fosfat gibi tek bir kati tasiyicinin kullanildigi kati bir oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica; granül tasiyicilar kullanildiginda, sivi ile kati arasinda homojen bir dagilim elde etmek ve tasiyicida daha büyük simetikon emilimini saglamak için arzu edilmeyen sivi ve kati arasinda temas eden temas yüzeyinde azalmanin meydana geldiginden bahsedilmistir. U87691409'da silikalanmis mikrokristalli selüloz ve magnezyum alüminosilikat Içeren bir simetikon dozaj formu açiklanmaktadir. Silisli tasiyicilarin, simetikon formülasyonlari için arzu edilmediginden, çünkü bu tasiyicilarin, sivinin silisli içerigini etkileyebildiginden, dolayisiyla aktivitesini olumsuz olarak etkileyebildiklerinden bahsedilmistir. Bunun nedenini de simetikonun optimum aktivitesinin belirli silisli içerigin ötesinde elde edilmesine baglamistir. US4906478 partikül kalsium silikat ve simetikonun powder kombinasyonunu içeren simetikon kompozisyonlarini açiklar. Bu bulus, tercihen agirlikça esiti fakat en uygun olarak %40-60 w/w simetikon, %60-40 w/w kalsium silikate içerigini açiklar. U85073384 suda çözünür aglomera olmus maltodekstirin ve simetikon kombinasyonlari seklinde olan simetikon preparasyonlarini açiklar. U55073384 tercih edilen bir uygulamanin agirlikça % 30 simetikon ve agirlikça % 70 oraninda maltodekstrin içeren bir karisim içerdigini belirtir. Simetikon ile maltodekstrin arasindaki agirlik araligi oranlari su sekilde tarif edilmistir: % 10 ila % 50 simetikon ila U85458886 spesifik parçacik boyutuna ve yüzey alanina sahip serbest akisli zerre sekilli titanyum dioksit bilesimleri ile simetikonun kombinasyon formülasyonlarini açiklar. U87101573 simetikon, bir adsorban ve istege bagli bir aktif madde karisim bilesimleri açiklanmaktadir ki burada simetikonun adsorbana agirlik orani 1:1.75 ila 1:2.22'dir. Adsorbanlar substratlar olarak, U87101573 patenti, simetikon ile birlikte silislestirilmis mikrokristallin selüloz ve magnezyum alüminometasilikatin kullanilmasini açiklar. Simetikon yagi veya sivisi, substrat partiküllerinin yüzeyine adsorbe edildiginden bahseden Simetikon sik sik diger gastrointestinal ilçalarla; örnegin, antasid, antipasmodik ya da sindirim enzimleri ile kombine edilir. Teknigin bilinen geçmisinde simetikonun bazi bilinen formülasyonlari bulunmaktadir. Bunlar arasinda TR2015/05845 ve TR2017/19917 yer almaktadir. Buluslar, terapötik olarak etkili miktarda simetikon veya formlari/türevleri ve terapötik olarak etkili miktarda otilonyum veya formlari/türevlerinin farmasötik kombinasyonlari ve bu gibi kombinasyonlarin irritabl bagirsak sendromundan (IBS) ve/veya distal enterik bölgede agri ve spazm ve/veya gastrointestinal bölgede çok fazla gaz olmasi halindeki septomlardan sikayetçi hastalari tedavi etmede kullanimi ile ilgilidir. Bulusun Kisa Açiklamasi Bulusun amaci, uygun bir fiziksel özellige sahip, tek bir absorban kullanarak basilma dimetikon, antispasmodik olarak ise otilonyum veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu, hidrati, solvati, esteri, kristal formu, amorf formu, enantiomeri ve/veya türevini kombinasyonunu içeren oral bir tablet hazirlamaktir. Bu amaçla sikistirilabilirliligi ve akiskanligi tablet basmayi kolaylastiracak en düsük 50 um partikül büyüklügü olan ve BET analizi sonucu en düsük 1.0 m2/g yüzey alanina sahip mannitol seçilmistir. Böylece belirlenen aralik disindaki partikül büyüklügüne ve yüzey alanina sahip mannitollere göre daha yüksek akis ve basilabilirlilik saglanmistir. Kombinasyon ürününün tercih edilen dissolüsyon profiline sahip oldugu oral bir farmasötik ürün gelistirilmistir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bulus konusu farmasötik ürün, terapötik olarak etkili simetikon ve/veya dimetikon ve otilonyum bromür etken maddelerinin bir araya gelerek olusturdugu; irritabl bagirsak sendromu (IBS) ve distal enterik bölgenin Spastik-agrili durumlarinda spazm çözücü olarak hastalari tedavi etmede kullanilan farmasotik bir bilesimdir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda farmasötik ürün birim tablette 40 mg Otilonyum Bromür, 80 mg Simetikon içermektedir. Bulusa göre, simetikon vei'veya dimetikon ve otilonyum bromür kombinasyonu kullanimi hastalara ve hekimlere büyük avantaj saglar. Bu kombinasyonun kullanimi hasta uyuncunu artirirken, hekim ve eczacilarin verimliligini de artirir. Hekim iki reçete yerine tek reçete yazarken, eczaci da çoklu reçete yerine tek bir reçete hazirlar. Bulus konusu farmasötik formülasyondan elde edilen ürün; kullanicinin oldukça kolay kullanabilecegi bir farmasötik ürün formundadir. Farmasötik ürün, bulusun tercih edilen uygulamasinda tablet formundadir. Bulus kati dozaj formunda hazirlanirken sivi olan simetikonun ve/veya dimetikon kati tasiyicilarla temas ettirilerek çesitli karistirma teknikleri ile istenilen dozaj formlarinda formüle edildigi teknikte uzman kisiler tarafindan kolaylikla ortaya konabilmektedir. Ekonomik ve istenen fiziksel özelliklere sahip üretime ulasmak için, dozaj formunun içerigi ve üretim islem kosullarinin dikkatlice seçilmesi gerekir. Büyük ölçekli üretimlerinin yapilabilmesi için karisimlarin yeterli akiskanliga ve sikistirilabilir özellige sahip olmasi gerekir. Böylece basilabilirlik özelligi saglanmis olup tablet haline getirilebilir. Bu özelliklerin saglanabilmesi için seçilen absorbanlarin ve uygulama seklinin önem arz ettigi çalismalar sonucunda ortaya konmustur. Örnegin, teknigin bilinen yönleri incelendiginde silisli bilesiklerin simetikon formülasyonlari için sivinin silisli içerigini degistirerek simetikonun optimal aktivitesini etkilemesinden dolayi arzu edilmedigi görülmüstür. Ayrica silika içermeyen farmasötik formlar, serbest akis ve basilabilirlik özelliklerinden ve istenilen farmasötik dozaj formlari elde etme avantajindan dolayi tercih edilmistir. Teknigin bilinen yönleri bu açilardan incelendiginde bu bulustan farkli olarak silisli bilesiklerin daha çogunlukta kullanildigi, mannitol gibi absorbanlarin ise baska bir absorban ile birlikte kullanildigi görülmektedir. Tek basina mannitolün absorban olarak kullanildigi teknigin bilinen durumunda mevcut degildir. Bu nedenle silisli olmayan tasiyicilari içeren, istenen farmasötik dozaj formlarina dönüstürülebilen, serbest akisli ve sikistirilabilir simetikon ve/veya dimetikon formülasyonlarinin gelistirilmesi ve aglomere olmadan, uygun akisli bir karisim saglanmasi bu bulusun ana amaci olmustur. Böylece bu bulusta kullanilan yöntem ile likit simetikon ve/veya dimetikon birlesimlerini hazirlamak kolay ve ekonomik farmasötik formlarin elde edilmesinde avantajli bir yöntem olmustur. Teknikte simetikon/mannitol orani ile ilgili çalismalar yapilmis olsa da orandan bagimsiz olarak, bu bulusta sürpriz bir sekilde bazi fiziksel özellikteki mannitollerin farkli etkilerinin oldugu bulunmustur. Bu nedenle mannitolün fiziksel özellikleri dikkate alinarak bazi çalismalarin yapilmasi gerekliligi dogmustur. Ortalama partikül büyüklügü 50 pm'nin altinda ve/veya 1.0 m2/g'dan düsük yüzey alanina sahip mannitol kullanildiginda uygun absorbsiyon saglanamamistir. Çamurumsu form olusmustur. Tablo 1'de belirtilen denemeler yapildiginda 50 um partikül büyüklügü altinda ve 1.0 mQIg'dan düsük yüzey alanina sahip mannitoller kullanildiginda hiçbir sekilde uygun akis saglanamamis (Deneme 1), kullanilan mannitole bagli olarak bazi tabletler hiç basilamamistir. Basilabilir forma getirilse dahi bazi ürünlerin uygun sertlikte elde edilememesine neden olmustur. Toz Basilabilirlik * BET yüzey Malvern Partik'ül Akiskanlik _ _ alani Boyutu Cihazi (Hauser (Carr indeksi) 'ölçüm Orani) (%) cihazi Yüzey Partikül Alani Büyüklügü (um) Pearlitol 25 c - - 0.9 25 Pearlitol 100 SD ' ' 4.1 100 Pearlitol 200 SD ' ' 15 200 *:Tozlarin Hausner orani oldugunda ise düsük akis özelligi gösterir. 1.25"den küçük oldugunda iyi akis, 1.25'den büyük Bulusta çalismalar kapsaminda 50 pm partikül büyüklügünün üstünde, 1.0 m2/g'dan büyük yüzey alanina sahip mannitoller kullanilmistir. Tercihen 100 um partikül büyüklügündeki ve 1.2 mzlgtdan büyük yüzey alanina sahip mannitoller; daha da tercihen 200 pm partikül büyüklügünde ve 1.5 mzlg yüzey alaninda mannitol'ün optimum formülasyon için en tercih edilen mannitol oldugu bulunmustur. Bu mannitol yapilan disolüsyon profillerinin sonucu referans ürüne paralellik gösterip, 15 dakikada Bulusta kullanilan ticari olarak 'üretilebilen bazi mannitol tipleri sunlardir. Pearlitol SD Pearlitol 300 DC®, Pearlitol 400 DC®, Pearlitol 500DC®. Bulus konusu formülasyonda tablet hazirlanmasinda etken maddeleri ile beraber çesitli yardimci maddeler kullanilmaktadir. Burada anlatilanlarla sinirla olmamakla beraber, kullanilabilecek yardimci maddeler arasinda; seyrelticiler ve/veya baglayicilar ve/veya Iubrikantlar ve/veya dagiticilar ve/veya absorbanlar ve/veya renklendiriciler ve/veya tatlandiricilar ve/veya aromalar ve/veya yaglayicilar ve/veya film olusturma ajanlari ve/veya plastiklestiriciler sayilabilmektedir. Bulusa göre uygun seyrelticiler bunlarla sinirli olmamak sarti ile sunlardan olusabilir; mikrokristalin selüloz, tozlasmis selüloz, Iaktoz (anhidrus veya tercihen monohidrat), sikistirilabilir seker, fruktoz, dekstratlar; mannitol, sorbitol, Iaktitol, sakaroz veya bunlarin karisimlari gibi diger sekerler, silikonize mikrokristalin selüloz, kalsiyum hidrojen fosfat, kalsiyum karbonat, kalsiyum laktat, veya seyerleticilerin karisimi olabilir. Bulusa göre uygun baglayicilar bunlarla sinirli olmamak sarti ile sunlardan olusabilir; povidon, co-povidon, mikrokristalin selüloz, hidroksietilselüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz veya diger selüloz eterleri, nisasta, önceden jelatinlestirilmis nisasta, veya polimetakrilat veya baglayicilarin karisimi olabilir. Bulusa göre uygun dagiticilar bunlarla sinirli olmamak sarti ile sunlardan olusabilir; önceden jelatinlestirilmis nisasta, misir nisastasi veya digerleri gibi nisasta, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, mikrokristalin selüloz, karboksimetilselüloz sodyum, polakrilin potasyum, düsük sübstitüye hidroksipropil selüloz veya bunlarin karisimlari gibi dagiticilarda bulunabilir. Bulusa göre uygun Iubrikant olarak bunlarla kisitli olmamak kaydi ile teknikte uzman kisilerce bilinen örnegin; magnezyum stearat, alüminyum stearat, kalsiyum stearat çinko stearat, polietilen glikol, gliseril behenat, mineral oil, sodyum steril fumarat, stearik asit, hidrojenlenmis bitkisel yag, talk, nisasta ve diger materyallerdir. Bulusa göre uygun yüzey aktif ajanlar olarak örnegin; dioktyl sodyum sülfosuksinat (DSS), triethonolamin, sodyum loril sülfat (SLS) polietilen sorbiton ve poloksialkol derivativleri, kuaternery amonyum tuzlari ve teknikte bilinen diger yüzey aktif ajanlardir. Bulus; oral, parenteral, kas içi veya tablet, kapsül, sase, enjektabl preparat, süspansiyon, surup, çözelti, toz, granül, pellet olarak uygulanan simetikon ve/veya dimetikon ve otilonyum bromür kombinasyonu içeren farmasötik bilesimi kapsar. Bilesimler direk baski veya kuru granülasyon veya yas granülasyon kullanilarak hazirlanabilir. Formülasyonlar hemen salim, geciktirilmis salim, veya degistirilmis salim formülasyonlari olabilir. Bulus, yukarida açiklanan uygulamalar ile sinirli olmayip, teknikte uzman kisi kolaylikla bulusun farkli uygulamalarini ortaya koyabilir. Bunlar, bulusun istemler ile talep edilen korumasi kapsaminda degerlendirilmelidir. TR TR