TR201910416T4 - Periton diyalizinin solüsyonlarına yönelik amaçlanan glukoz polimerlerinin saflaştırılmasına yönelik proses. - Google Patents
Periton diyalizinin solüsyonlarına yönelik amaçlanan glukoz polimerlerinin saflaştırılmasına yönelik proses. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201910416T4 TR201910416T4 TR2019/10416T TR201910416T TR201910416T4 TR 201910416 T4 TR201910416 T4 TR 201910416T4 TR 2019/10416 T TR2019/10416 T TR 2019/10416T TR 201910416 T TR201910416 T TR 201910416T TR 201910416 T4 TR201910416 T4 TR 201910416T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- treatment
- activated carbon
- glucose
- glucose polymers
- ultrafiltration
- Prior art date
Links
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 239000008103 glucose Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 40
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 title description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000003738 black carbon Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 40
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 40
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 40
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 11
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 5
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 claims description 3
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 claims description 2
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 claims description 2
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 claims 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 17
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 11
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 9
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 9
- 241000640374 Alicyclobacillus acidocaldarius Species 0.000 description 8
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 8
- 238000012454 limulus amebocyte lysate test Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 229920002177 Icodextrin Polymers 0.000 description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 206010071648 Noninfectious peritonitis Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229940016836 icodextrin Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 2
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011552 falling film Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000008237 rinsing water Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- NHUFMXNVSAWNTO-OJUPNBFJSA-N (3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O NHUFMXNVSAWNTO-OJUPNBFJSA-N 0.000 description 1
- 241000242759 Actiniaria Species 0.000 description 1
- 241001147780 Alicyclobacillus Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940049774 extraneal Drugs 0.000 description 1
- 239000002880 extraneal Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012543 microbiological analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011046 pyrogen test Methods 0.000 description 1
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 210000002151 serous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B30/00—Preparation of starch, degraded or non-chemically modified starch, amylose, or amylopectin
- C08B30/12—Degraded, destructured or non-chemically modified starch, e.g. mechanically, enzymatically or by irradiation; Bleaching of starch
- C08B30/18—Dextrin, e.g. yellow canari, white dextrin, amylodextrin or maltodextrin; Methods of depolymerisation, e.g. by irradiation or mechanically
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0017—Filtration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
- B01D61/145—Ultrafiltration
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B08—CLEANING
- B08B—CLEANING IN GENERAL; PREVENTION OF FOULING IN GENERAL
- B08B9/00—Cleaning hollow articles by methods or apparatus specially adapted thereto
- B08B9/08—Cleaning containers, e.g. tanks
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/04—Polysaccharides, i.e. compounds containing more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/14—Preparation of compounds containing saccharide radicals produced by the action of a carbohydrase (EC 3.2.x), e.g. by alpha-amylase, e.g. by cellulase, hemicellulase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
- A61M1/287—Dialysates therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D2111/00—Cleaning compositions characterised by the objects to be cleaned; Cleaning compositions characterised by non-standard cleaning or washing processes
- C11D2111/10—Objects to be cleaned
- C11D2111/14—Hard surfaces
- C11D2111/20—Industrial or commercial equipment, e.g. reactors, tubes or engines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D2111/00—Cleaning compositions characterised by the objects to be cleaned; Cleaning compositions characterised by non-standard cleaning or washing processes
- C11D2111/40—Specific cleaning or washing processes
- C11D2111/44—Multi-step processes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Buluş, periton diyalizi solüsyonlarının üretimine yönelik glukoz polimerlerinin saflaştırılmasına yönelik bir yöntem ile ilgilidir, bunun, aktif karbon ve/veya granüllü siyah karbon ile muameleye yönelik en az bir adımı, en az bir sterilizan filtrasyon adımını, en az bir termal muamele adımını ve en az bir ultrafiltrasyon adımını içermesi ile karakterize edilir.
Description
TARIFNAME
PERITON DIYALIZININ SOLÜSYONLARINA YÖNELIK AMAÇLANAN GLUKOZ
POLIMERLERININ SAFLASTIRILMASINA YÖNELIK PROSES
Mevcut bulus, periton diyalizinin solüsyonlarinirii imalatina yönelik amaçlanan glukoz
polimerlerinin saflastTTmaslTta yönelik bir proses ile ilgilidir.
Periton diyalizi, böbreklerin kan plazmasiîtidan saflastIamadEg: veya daha fazla
saflastlamadgüüre, kreatinin, potasyum fazlasüveya su fazlasDgibi attlglarüelimine
etmeyi amaçlayan bir diyaliz türüdür. Bu medikal tedavi. kronik son dönem böbrek
yetmezligi durumunda endikedir.
Periton diyalizi, peritonun geçirgenliginin fizyolojik özelligi sayesinde eyleme geçirilen
iki prensibi kullanm: Iikidin ultrafiltrasyonu ve difüzyon yoluyla atklaani arLtiLlrnasLdLij.
Periton, yaklasik 2 mz'lik bir yüzeye sahip, iki tabakadan olusturulan bir seröz
membrandin: duvarlarn (karini, küçük pelvis, diyafram) iç yüzünü kaplayan parietal
tabaka ve organlari içevreleyen viseral tabakadlri. Buradaki kan akisi,iözellikle parietal
tabakanin düzeyinde, çok sayda kan damar* ve kibal damardan dolayH oldukça
önemlidir. Vasküler agli yüzeyi, yaklask 1 m2'yi temsil eder. Iki tabaka arasîida, bir
sanal alan bulunur: peritoneal kavitedir. Diyalizi gerçeklestirmeye yönelik olarak, bir
yapay likit, diyalizat peritoneal kavite içine uygulanl. Bu likit akabinde belirlenen bir
temas süresinden sonra bosaltttacaktl.
En yaygmi kullanilan diyalizatlar, elektrolitlerin (sodyum, kalsiyum, magnezyum, klor) ve
ozmotik bir ajanmi (glukoz veya BAXTER tarafîidan pazarlanan ayaktan periton diyalizi
solüsyonunda EXTRANEAL® bulunan « ikodekstrin » gibi glukoz polimeri) eklendigi
asidik (5.2 - 5.5) veya fizyolojik (7.4) pH'daki bir tampon solüsyonundan (laktat veya
bikarbonat) olusur.
Elektrolitler ve ozmotik ajanin her biri asagidaki ilgili fiziko-kimyasal özelliklerine göre,
degisim mekanizmas Iida bir görev görür:
- metabolitik atJ'slar (üre veya kreatinin gibi) veya böbregin idrar yolu veya ürinler
vastttasßila daha fazla elimine etmedigi veya yetersiz sekilde ettigi asîü
miktardaki diger elektrolitler, bu aynüelemanlarîi konsantrasyon oranlarIiIi
daha düsük oldugu diyalizata dogru elemanlarm difüzyonu yoluyla kan
plazmas ndan ekstrakte edilecektir;
- böbregin plazmatik hacmin düzenlenmesine yönelik normal sekilde elimine
edecegi artik su, ozmolarite yoluyla çekilecektir; bu proses ultrafiltrasyon olarak
adlandlnllln; ultrafiltrasyonun oran. diyalizatn glukoz veya glukoz polimeri
konsantrasyonuna göre degisiklik gösterir; solüsyonun daha fazla konsantre
edilmesi halinde, vücutta mevcut daha fazla diyalizar tarafndan yakalacaktm.
Bununla birlikte, glukozun nispeten güvenli ve az masraflDoImaya yönelik avantaja
sahip olmasmia ragmen. birçok dezavantaj bulunur. Küçük boyu nedeniyle. hîl :sekilde
peritondan geçen glukoz, ozmotik gradyanda kayba ve 2 ila 4 saatlik infüzyonda
ultrafiltrasyonda kayba yol açar.
ilaveten, diyalizatn günlük olarak uygulanmas+ peritoneal membrana zarar verme
riskine neden olabilir ve bu yöntem, genel olarak iki ila on ylllaras nda slnililli bir süre
için kullan lmaya zorlanin.
Peritoneal kavite içine yerlestirilen kateter, mikroplara uygun bir giris noktasldln.
Infüzyon ve drenaj fazlarýsmasmda kateter üzerindeki çok sayRila manipülasyon lokal
veya genel enfeksiyon riskini arttII.
Periton diyalizinin solüsyonlama yönelik ultrafiltrasyon karakteristiklerinin, glukozun,
glukoz polimerleri gibi yüksek moleküler agIlEga sahip maddeler ile yerinin
degistirilmesi ile daha iyi olabilecegi önerilmistir.
Standart glukoz polimerleri, nisastanîi tahÜJardan veya yumru köklerden asit veya
enzimatik hidrolizi yoluyla üretilir.
Tamamen rastgele sekilde nisastan n asit hidrolizi veya bunun az miktarda daha
düzenli enzimatik hidrolizi, düsük Polimerizasyon derecesine (veya D.P.) sahip oldukça
klSa moleküllerin yan sina yüksek D.P.'ye sahip oldukça uzun molekülleri içeren glukoz
ve glukoz polimeri karßlînlarüsaglar. Glukoz polimerleri böylelikle son derece degisken
bir moleküler agIIEga sahiptir.
Sürekli ve ayaktan periton diyalizine yönelik amaçlanan glukoz polimerlerinin
kullanmiîin daha özel bir sahasnda, Avrupa Patent Basvurusu EP 207.676, agIlI<ça
daltondan az olan ortalama molekül agLnlgLnia (Mn) sahip, su içinde %10'da berrak ve
renksiz solüsyonlar olusturan glukoz polimerlerinin tercih edildigini aç klar.
Bu tür glukoz polimerleri aynl'lzamanda tercih edilen sekilde, molekül agmlgH5000 ile
50.000 dalton arasmida olan glukoz polimerlerinin en az %80'i az veya sm? glukoz veya
3'ten az veya buna esit (molekül agIlEg:504) olan DPiye sahip glukoz polimeri ve
100.000'den fazla (yaklasER 600 olan DP) molekül agIIEgîolan az veya sII glukoz
polimeri içerir.
Diger bir deyisle tercih edilen glukoz polimerleri, düsük polimolekülarite indeksine
(Mw/Mn oranIiIi hesaplanmasjle elde edilen deger) sahip glukoz polimerleridir.
Bu uygulamaya yönelik olarak kolay bir sekilde, düsük moleküler aginlga sahip
monomerlerin veya polimerlerin, hizli ibir sekilde peritoneal duvardan geçmeleri ve
böylelikle ozmotik bir basinç gradyan nini olusturulmasina yönelik uzun süreli degere
sahip olmadklari lve ozmotik güç içermeyen oldukça yüksek moleküler ag rllga sahip
polimerlerin, retrogradasyonlarlnh ardmdan çökelmelerinin meydana gelmesi halinde
potansiyel olarak tehlikeli olmalarlidan dolayüönlenmeleri ve hatta kaldlümalarmît
gerekli olmasEtasarlanE.
Düsük polimolekülarite indeksine sahip bu glukoz polimerlerini elde etmeye yönelik bu
EP 207.676 patent basvurusunda önerilen prosesler, asagIaki ad Inlardan olusur:
- su ile karîsabilen bir solvent yardîngila bir maltodekstrinin fraksiyonel çöktürme
isleminin gerçeklestirilmesi,
- uygun sLnLn veya dLSIama esigine sahip çesitli membranlardan bu aynU
maltodekstrinin moleküler filtrasyonunun gerçeklestirilmesi.
Her iki durumda bu prosesler, çok yüksek molekül aginlikl polimerleri ve monomerleri
veya düsük molekül aginlikll bligomerleri elimine etme amaci tasm.
Ancak bu prosesler, uygulanmalarü bakmnlidan ve elde edilmelerini sagladtßlarü
ürünlerin verimi ve kalitesi bakEnIidan tatmin edici degildir.
Önceki teknigin dezavantajlarni liçermeyen bir proses olmak üzere suda tamamen
çözünebilen ve 2,5'ten az düsük polimolekülarite indeksine sahip olan, tercihen 8.000
degerine sahip bir bir nisasta hidrolizatlnilni üretilmesine yönelik bir prosesin
gelistirilmesine iliskin olarak, Basvuru Sahibi sirketi, EP 667.356 patentinde bu
problemi çözmeye çalßmistm.
Bu proses asagßlaki ad Inlardan olusur:
- bir waxy (veya mumlu) nisasta sütünün asit yoluyla 8 ile 15 arasîida bulunan
bir D.E.'ye kadar hidrolize edilmesi;
- istege bagliolarak, bu asit hidrolizin 11 ile 18 arasîida bulunan bir D.E.'ye
kadar bakteriyel alfa-amilaz yardîrigla bir enzimatik hidroliz yoluyla
tamamlanmasLJ
- bu çift asit-enzim hidrolizatlnin alkalin veya toprak-alkalin formunda kuvvetli
makrogözenekli katyonik reçineler üzerinde kromatografisinin gerçeklestirilmesi;
- bu kromatografi adim sinas nida çikarilan nisasta hidrolizat nin toplanmasidin.
Bu patentte, 2,5'ten az bir polimolekülarite indeksine sahip bir nisasta hidrolizastmm
elde etmeye yönelik olarak, kromatografi admiîida uygulanan hidrolizatli %60
düzeyinde olan bir agîltll veriminde bu kromatografi adînüsmaslida çERarIan nisasta
hidrolizatEtoplanI.
Bu söz konusu nisasta hidrolizatü bu sekilde tercihen, %B'ten az glukoz ve 3'ten az
veya buna esit DP'ye sahip glukoz polimeri ve 6500'den fazla DP'ye sahip %0.5'ten az
glukoz polimeri içerir.
Periton diyalizi alaninda uzmanlar taraf ndan, ozmotik güçleri için kullanilan bu glukoz
polimerlerinin tamamen tatmin edici oldugu kabul edilmistir.
Bununla birlikte, periton diyalizi yoluyla muamelenin, prosesin riskleriyle ilgili birçok
dezavantaj Ekal I.
Büyük risklerden biri peritonittir.
Peritonitin klinik süphesi, diyalizatta karIi agrß: bulant: kusma, ishal ve atesin
degisken klinik belirtileri ile iliskili bir bozuklugun gelisimi s'ras nda teshis edilir.
Bu peritonit olaylarl,i intraperitoneal bakteriyel enfeksiyonlardan meydana gelir ve teshis
genellikle pozitif diyalizat kültürleri ile kolayl kla konur.
Aseptik, kimyasal veya kültür-negatif peritonit olarak aynlîzamanda açklanan «steril
peritonit » tipik olarak kimyasal bir irritandan veya yabancEmaddeden kaynaklanl.
Periton diyalizi solüsyonlarîin hazllanmasmia yönelik ikodekstrinin uygulanmasü
nedeniyle çesitli nedenlere ve özellikle potansiyel olarak mevcut olan pro-inflamatuvar
maddelerin indüksiyonuna bagliolabilen ara sia aseptik peritonit vakalaerildirilmistir.
ilaveten, pirojenik maddelerin deteksiyonuna yönelik günümüzde Farmakopede
aç klanan testler asagidaki sekildedir:
- Gram-negatif bakterilerin ana bileseni olan bakteriyel endotoksin saptama testi
(LAL testi),
- Tavsan pirojen testi.
Genellikle güvenilir olmakla birlikte bu testlerin smiamalarüvard I.
Pirojenik tavsan testi, bu maddeleri içeren ürünün enjekte edildigi tavsanda atesin
yükselmesinin ölçülmesi (atesli yarim) yoluyla pirojen maddelerin dolaylüdeteksiyonuna
Bu test, istenmeyen maddenin oldukça düsük biyolojik aktiviteye veya pirojenik bir
sistem yanLtJIiLiindüklemeye yönelik oldukça düsük bir konsantrasyona sahip olmasU
halinde yanl s negatiflere yer verebilir.
Bununla birlikte bu madde, lokal inflamatuvar bir reaksiyon olusturmaya yeterli bir
biyolojik aktiviteye veya konsantrasyona sahip olabilir.
LAL testi sadece bakteriyel endotoksinlerinin (LPS) yanüsîa fungal flora duvarlarîimi
bilesenleri olan ß-glukanlarEsaptar.
Diger biyolojik safszlîdar (DNA,...) saptanmaz. Bu, Gram pozitif bakterilerin hücre
membranlar'nirii ana bilesenleri olan peptidoglikanlar için de ayndin.
Bu nedenle ikodekstrin içeren periton diyalizinin solüsyonlar ile gözlemlenen aseptik
peritonit belirtisi, bazlldurumlara yönelik olarak, baz. maddelerinin Farmakopede
açklanan testlerden kaçabildigi ve istenmeyen klinik etkilerin kökeni olabilecegi yolu
belirtir.
Bu durumu düzeltmek amaclýla BAXTER sirketi, Gram pozitif mikrobiyel
kontaminantlarmi deteksiyonuna yönelik girisimlerde bulunulmasnîönerir.
Özellikle EP 1.720.999 patentinde BAXTER sirketi, özellikle periton diyalizi
solüsyonunun haleanmasDa yönelik glukoz polimerlerinde Gram-pozitif bakterilerin
membranlar'nLn ana bilesenleri olan peptidoglikanlarlni deteksiyonuna dayanan bir
yöntemin gelistirilmesini önerir.
Bu yöntem glukoz polimerleri üzerinde asagldaki ad mlarln gerçeklestirilmesinden
acidocaldarius için bir « biyolojik yük » testi, akabinde
- söz konusu glukoz polimerlerine yönelik bir sterilizasyon, akabinde
- bir serin-proteaz kaskad reaksiyonunu indüklemeye yönelik peptidoglikanlar ile
reakte edebilen bir reaktifin eklenmesinden olusan bir test,
- söz konusu peptidoglikanlarli miktarIiIi belirlenmesidir.
Glukoz polimerlerinde aranan bu peptidoglikanlarIi miktarIiIi, belirli bir esikten az
olmas_halinde (°/o7,5'lik bir glukoz polimeri solüsyonunun 10 ng/ml'si veya 133 ng/g
glukoz polimeri), bu glukoz polimerleri böylelikle gerçek periton diyalizisolüsyonunu
hazirlamaya yönelik kullanilin.
Diger bir deyisle bu aseptik peritonit olaylarinin görülmesini önlemek amac yla
BAXTER sirketi, periton diyalizi solüsyonlarmli üretimine ve kullanmnîia yönelik olarak
periton diyalizi solüsyonunda peptidoglikanlarîi saptanmasmia yönelik bir protokolü
Ayrma bu EP 1.720.999 patentinde glukoz polimerlerinin yukar: aks yönündeki
muamelesinin, sadece peptidoglikanlar] [oldugu gibi yakalayabilen afinite reçineleri
yoluyla yapiabildiginden bahsedilir.
Bu nedenle nihai üründe Alicyclobacillus aoidocaldarius türü asidotermofilik bakteriler
veya bu özel bakterilerin membran kall'rltlarFliIe kontaminasyon bulunmayacag`sekilde
glukoz polimerlerinin üretim prosesinin degistirilmesi tasarlanmaz.
Bunun sonucunda, bu maddelerin, etkili bir sekilde kontaminant maddeleri
içermemesini mümkün kmnak amacýla, en iyi kaliteye sahip periton diyalizine yönelik
amaçlanan maddelerin, bu durumda glukoz polimerlerinin, hazllama ve güvenli
saflastlmaya yönelik bir proses yoluyla saglanmaslia yönelik giderilmemis bir ihtiyaç
mevcuttur.
Basvuru sahibi sirket, herhangi bir kontaminasyonu engellemeye yönelik uygun bir
düzende aktif karbon/granüllü siyah karbon yoluyla muamele, filtrasyon (mikrofiltrasyon
ve ultrafiltrasyon) ve Isi Imuamelesine yönelik birkaç adim kombine eden önemli bir
saflastinma yönteminin uygulanmasi lyoluyla bu ihtiyacim giderilebilecegini dolayis yla
bulmustur.
Bulus ile uyumlu periton diyalizi solüsyonlarliît imalatlia yönelik amaçlanan glukoz
polimerlerinin saflastllimnasa yönelik proses, asagElakileri içermesi ile karakterize
- aktif karbon ve/veya granüllü siyah karbon ile muameleye yönelik en az bir
- 0,45 um'lik akabinde 0,22 um'lik bir gözenek çaplia sahip iki membran
filtrasyonundan olusan sterilizan filtrasyona yönelik en az bir adLm,
- 1 ila 5 dakika boyunca 100 ile 130°C arasinda bulunan bir sicaklikta isitmadan
olusan termal muameleye yönelik en az bir adim ve
- ultrafiltrasyona yönelik en az bir adim, ultrafiltrasyon membran, 30.000 ile
100.000 dalton aras mda bulunan bir kesim esigine sahiptir.
Bu dört adînli kombinasyonunun boylarîia bakmnaksîm herhangi bir yapjia sahip
kontaminantlarli (örnegin, endotoksinler, peptidoglikanlar ve ß-glukanlar) neredeyse
yoklugunu garanti ettiginin belirtilmesi önemlidir.
Bu proses, nihai periton diyalizi solüsyonlarIiIi imalatlia yönelik amaçlanan glukoz
polimerlerine, diger bir deyisle diyaliz solüsyonunun haz rlanmasina yönelik
Bu tür bir prosesin güvenli karakteri, Basvuru sahibi sirketi taraf ndan gelistirilen ve
onaylanan peptidoglikanlarm deteksiyonunun yüksek duyarliigha yönelik testte
(asagüaki açiklanacaktT') ve endotoksinlerin deteksiyon testinde (LAL testi) söz
konusu prosesin sonunda bakteriyel kontrollerin shmlandIImasîta daha özel olarak
olanak saglar.
açklanandan oldukça düsük esik degerlerinde bir nicelik, diger bir deyisle:
- CHARLES RIVER-ENDOSAFE tarafIidan imal edilen reaktifleri (OR15015
referansli,i sise basina kullanan LAL testi
(bitis noktasi iel pihti iyöntemi) vasitas yla endotoksinler (ve B glukanlar) için: 5
0.6 EU/g
- Basvuru sahibi sirketi tarafindan gelistirilen bir yüksek duyarlilik testi vastasyla
peptidoglikanlar (ve ß-glukanlar) için: < 8 ng/g glukoz polimeri (böylelikle
peptidoglikanlar için EP 1.720.999 patentinde açklanan referansli esiginden
oldukça azd I) anlasüm
WAKO Pure Chemical Industries Ltd sirketi tarafmdan imal edilen ve pazarlanan 293-
58301 referanslüSLP-HS tekli set kiti adapte edilerek Basvuru sahibi sirketi tarafIidan
gelistirilen ve onaylanan bir test anlasmI.
Bu test, ipek böcegi plazmasinidan hazinlanan reaktif olan, « SLP-HS » (Silkworm
Larvea Plasma-High sensitivity) olarak adlandinilan, asag daki durumlari i
gerçeklestirilebilen reaktifin eklenmesinden olusur:
- su (örnegin LAL testi için özel su) içinde %5'te hazinlanan bir glukoz polimeri
solüsyonu içinde bulunan peptidoglikanlar ve ß-glukanlar ile reakte etmek,
- serin-proteazmi bir kaskad reaksiyonunu indüklemek ve
Oldukça düsük esik degerlerinde WAKO Pure Chemical Industries Ltd sirketi
tarafndan imal edilen ve pazarlanan bir TOXINOMETER tüp okuyucu
aracillgwla söz konusu peptidoglikanlarn ve ß-glukanlaru diger bir deyisle:
o yaklasll( 0,05 ng/ml'lik (veya 1 ng/g glukoz polimeri) bir esik degerinde
bir deteksiyon slnin (LD) ve
o yaklasfR 0,15 ng/ml'lik (veya 3 ng/g glukoz polimeri) bir esik degerinde
bir nicellik sWîiTFKLQ) saptamak ve/veya miktarmßelirlemektir.
(Test edilen glukoz polimeri ürünü içinde belirlenen LD ve LQ)
Daha açk bir sekilde, SLP-HP testi asagßlaki ad Inlardan olusur:
uygun kalitede su (örnegin LAL testi için özel su) içinde %5ite solüsyon halinde
test edilecek glukoz polimerin hazIIanmas:
bir düz kalibrasyon çizgisini (logaritma ölçeginde dogrusal regresyon çizgisi Ta
= f(PG içerigi)) olusturmak için SLP-HS tekli kitinin peptidoglikanlarl Istandardl l
(Staphylococcus Aureus ekstrakt)l ile 0,04 ila 2,5 ng/mllik (hedef degerler)
uygulama alaninda su içinde peptidolikanlara yönelik bir kalibrasyon arallginini
gerçeklestirilmesi,
100 ul seyrelticinin (önceden belirtilen kit içinde saglanmstm) eklenmesi yoluyla
sulandmmadan sonra HS-SLP tüp içinde test edilecek hazîlanmß 100 pl
solüsyonun uygulanmas:
°C'ye termostat ile ayarlanmß ve imalatçDtarafmidan belirlenen kosullara
göre parametreler ile ifade edilmis TOXINOMETER tüp okuyucunun (WAKO
Pure Chemical Ltd) inkübasyon gözü içine SLP-HS tübünün uygulanmasü
test edilecek solüsyonun PG içerigi olusturulan düz kalibrasyon çizgisi aracmgwla
hesaplan L
Sonuç, %5'te test edilen solüsyonun ng/ml'si bakimindan akabinde glukoz polimerinin
ng/ml'si bakim ndan ifade edilir.
Bulus ile uyumlu proses sayesinde elde edilen en sondaki glukoz polimerinde bu
peptidoglikanlarm/ ß glukanlarli miktarlarmmi 8 ng/g glukoz polimerinden oldukça az
veya EP 1.720.999 patentinde açtRlanan esik degerinden en az ve yaklastk olarak 16
kat az olacagmiîi garanti edilmesi kayda degerdir.
Periton diyalizine yönelik amaçlanan glukoz polimerlerine yönelik saflastlma
prosesinde, yukarda açklandlgi lüzere, uygulanan dört yöntemden birincisi, belirli bir
konfigürasyonda aktif karbonun ve/veya granüllü siyah karbonun kullanilmasndan
Basvuru sahibi sirketi asagwaki üç degiskenden en az birinde bu yöntemin
uygulanmashrönerir:
- bulus ile uyumlu prosesin birinci degiskeninde: granüllü siyah karbonun
kullanmnasîdurumunda, bu konfigürasyon bir karsDakE'rnda isleyise dayanI.
Kolonda durma süresi yaklasm üç saattir. Süzme islemi, bakteriyel kontaminasyonu
önlemeye yönelik 80°C düzeyinde bir sîzakIIsta 2 m/saat düzeyinde bir hâda yapim.
Saflastilacak nisasta hidrolizatLi ile granüllü siyah karbon arasndaki temas,
saflastlnllacak nisasta hidrolizatlni, öncelikle kolonun altindaki doygun granüllü siyah
karbon ile temas haline girecegi yönün kars akminda yapilin.
Saflastrlan nisasta hidrolizat dolaylSlyla saflastinllan granüllü siyah karbon ile ayni l
zamanda granüllü siyah karbonun kolonunun tepesinden çikarim
Bu sekilde, kolonun tepesinde granüllü siyah karbonun sonuncu katman:« güvenlik
bariyeri » görevi görür.
Bu düzenek granüllü siyah karbona yönelik « çERartma » islemleri uygulanarak kontrol
edilebilir. Kolon durdurulur, asagmlan doygun granüllü siyah karbon çekilir, tepeden
yenilenen granüllü siyah karbon ile yeri degistirilir.
Doygun granüllü siyah karbon, katli lflnlnida termal muamele yoluyla yenilenmesinden
önce sekeri giderilir.
Baslanglçta ve güvenlik için düsük kuru maddelere sahip nisasta hidrolizat nin birinci
m3'ün seviyesi düsürülür.
Kontaminantlarîi (endotoksinler, peptidoglikanlar ve ß-glukanlar) oranmidaki düsüsün
izlenmesi, kolonun asagßîidan tepesine dogru birçok numune alInD(örnegin bes)
gerçeklestirerek analiz edilebilir.
- bulus ile uyumlu prosesin ikinci degiskeninde: aktif karbonun kullandmasu
durumunda, bu konfigürasyon aktif karbon ile bir « çift » muameleye dayanln.
Giren nisasta hidrolizatmbir saat boyunca 70 ile 75°C arasmda bulunan bir slöaklikta
aktif karbon (muamele edilecek kuru maddede %0,5 ile %1,5 arasmda) ile karßtmw.
Nisasta hidrolizatEakabinde filtrelenir ve analiz edilir.
Nisasta hidrolizatü böylelikle aynZyapEllaki bir muameleye maruz kalI. Bu ikinci
muamele « güvenlik » olarak adlandlman muameledir.
Basvuru sahibi sirketi kontaminantlartn boyundaki degiskenligin hesaba katuacagu
sekilde, farkli poroziteye sahip aktif karbonun bu iki asamada kullanilmas nl önerir.
- bulus ile uyumlu prosesin üçüncü degiskeninde, granüllü siyah karbonun bir
asamasi ile aktif karbonun bir asamasnlni kombine edilmesi seçilir.
Basvuru sahibi sirketi böylelikle granüllü siyah karbonun kolonunun bu kombinasyonun
baslia yerlestirilmesini önerir.
Bu iki asamanli uygulanmasîia yönelik kosullar, önceden açEKlanan ile uyumludur.
Bulus ile uyumlu periton diyalizinin solüsyonlarliîi imalatîia yönelik amaçlanan glukoz
polimerlerinin saflastltlmasîia yönelik uygulanan dört yöntemden ikincisi bir sterilizan
filtrasyonun kullantlîrnasîidan olusur.
Bu adim mikroorganizmalar ve özellikle Alicyclobacillus acidocaldarius türü asidik
termofilik bakteriler taraf ndan herhangi bir kontaminasyonu tutmaya olanak saglar,
bunlar n boyu, filtrasyon gözeneklerinin çap ndan fazladin.
Filtrasyon, buna dogru siropun yönlendirildigi bir dikey karter içine yerlestirilen çok
sayla kartuslu filtre yoluyla gerçeklestirilir. Bu kartuslu filtreler, örnegin PALL veya
MILLIPORE sirketleri tarafîidan saglanI. Kartuslari boyu 10, 20 veya 30 inç olabilir
ve kurulan kartuslarli sayßm 1 ile 20 1/dakika/m2 arasîida bir ürün debisini geçmek
amaciyla yeterli bir filtrasyon yüzeyinin elde edilmesine olanak saglar.
Bu kartuslu filtreler, 75°C düzeyinde yüksek sicaklikta sürekli bir çallSma için ve 700
saatten fazla bir süre boyunca önceden belirtilen debiyi geçmek için direnç
kapasitelerine sahiptir.
75°C'den fazla bir smaklrkta çalîsümas: özellikle termofilik floralarm herhangi bir
mikrobiyolojik gelisiminin sîillandîmnas Iîa olanak saglar.
Bunlarli slaklEga karsîdirenci aynüzamanda, çalßmaya baslamalarndan önce bir
sterilizasyonun gerçeklestirilmesine olanak saglar. Bu sterilizasyon, 20 dakikalk bir
süre boyunca karter içinden 2 bar'lIs buhardan geçirilmesinden olusur. Bu
sterilizasyonun akabinde 5 dakikalLk bir süre boyunca saflastmums suda (Farmakope
kapsaminda) bir durulama islemi gelir.
Bu filtreler ayni Izamanda ekipmanlarn ykanma islemlerine yönelik kullan lan bazil
kimyasal ürünlere ve özellikle %05'lik bir konsantrasyonda perasetik aside karsl Idirenç
kapasitelerine sahiptir.
Bir bütünlük testi, örnegin MILLIPORE sirketine ait bir Intégritest aracEtEgßrla bu
kartuslar üzerinde gerçeklestirilebilir. Bu bütünlük testi, montajüdogrulamak amacýla
kartuslarm yerlestirilmesinde gerçeklestirilir. Bu test akabinde ekipmanlara yönelik her
bir ykamadan önce ve son olarak üretim fazüsîasîida iyi isleyislerini dogrulamak
amaclýla sökmeden önce gerçeklestirilir.
Bu filtrelerin delta çaILSma basnc'_(AP) bütünlüklerini garanti etmek amacLyla 2 bar'U
asmamal din. Bu tür bir durumda, bu filtrelerin yenileri ile degistirilmesi gerekir.
Bulus ile uyumlu periton diyalizinin solüsyonlarlni n imalat na yönelik amaçlanan glukoz
polimerlerinin saflastinilmaslrta yönelik uygulanan dört yöntemden üçüncüsü termal bir
muamelenin kullan [IInas Iidan olusur.
Daha açk sekilde, zaman/siaklüi çiftinin glukoz polimerlerini kontamine edebilen
termopilik mikroorganizmalar baklIhIidan biyoyükün düsürülecegi sekilde bir termal
muamele seçilir.
Bu termal muamele adim böylelikle tercih edildigi üzere 2 dakika boyunca tercih
edildigi üzere 120°C'lik bir sicakllkta bulunan bir 3 caklikta .sitiilmas ndan olusur.
Ksa bir süre boyunca yüksek slöakllktaki bu muamele adeEi örnegin proteinleri dogal
durumundan çERarmak amacýla (özellikle enzimleri inaktive etmeye yönelik olarak)
reaksiyonel ortami-_1 kaynamasüyoluyla önceki teknikte klasik olarak gerçeklestirilen
termal muamele saatleri ile ortak hiçbir ölçüme sahip degildir.
Bulusa göre termal muamele boru seklinde bir BD dönüstürücüsü aracmgßila
gerçeklestirilir, burada kromatografisi gerçeklestirilen nisasta hidrolizatîsirküle eder ve
burada 120°C düzeyinde bir sLcaklLgLni düzenlenmesi amacLyla 2 bar'lLk buhar ile
beslenen bir kalandln ile çevrelidir.
Boru seklindeki bu is dönüstürücüsünün örnegin ACTINI sirketi tarafindan imal
edilmesi ile asag daki çok sayida bölümden olusur:
yönelik bir kßîn
- 2 bar'lIs buhar aracEEgÜla SEImaya yönelik bir kßmn
- istenen alkonma süresine göre entegre edilen ve kalgolanabilen havsa açmaya
yönelik bir kßînd I.
Bu ßîdönüstürücüsünün uzunlugu besleme debisine göre istenen almonma süresini
garanti etmek amacßtla hesaplanl. Örnegin besleme debisi 100 ila 130 litre düzeyinde
olan, havsa açmaya yönelik bir ksmn için 3000 ile 4000 litre/saat arasLnida bulunabilir.
Bu termal muamele, mikroorganizmalar ve özellikle Alicyclobacillus acidocaldarius türü
asidik termofilik bakteriler üzerinde en az 2 Iog'luk bir indirgemeye olanak saglar.
Bulus ile uyumlu periton diyalizinin solüsyonlarlîliîi imalatIia yönelik amaçlanan glukoz
polimerlerinin saflastimnaslia yönelik uygulanan dört yöntemden dördüncü bir
ultrafiltrasyonun kullan mnas Iidan olusur.
Daha özel olarak, kesme esigi olasükontaminantlarn retentat içinde tutulacagüsekilde
seçilir.
Ultrafiltrasyon membrani iböylelikle tercih edildigi üzere 50.000 dalton düzeyinde olan
bir kesme esigine sahiptir.
Filtrenin yüzeyi, filtrenin filtrasyon kapasitesini belirler. Bu yüzey, akiskanm yastiTiia ve
muamele edilecek debiye göre belirlenir.
Kesme esigi mikroorganizmalarîi ve özellikle Alicyclobacillus acidocaldarius türü asidik
termofilik bakterilerin yanüsma endotoksinlerin, peptidoglikanlarîi ve ß-glukanlarli bir
Ultrafiltrasyon membranlar seramik veya organik türü olabilir. Bu iki türde membran ni,
sicakliktan farki bir dirence sahip olmasi iile 75°C'den fazla sicakliklarda çal smaya
olanak saglayan seramik türü membranlar tercih edilecektir.
Bunlarin smakliga karsH direnci, çalismaya baslamalarhdan önce bir buharda
sterilizasyonun gerçeklestirilmesine olanak saglar. Bu sterilizasyon, 20 dakikalk bir
süre boyunca karter içinden 2 bar'lIs buhardan geçirilmesinden olusur. Bu
sterilizasyonun akabinde 20 dakikalik bir süre boyunca saflastlm'nß suda bir durulama
islemi gelir.
Böylelikle ayn :zamanda herhangi bir mikrobiyolojik gelisimi önlemeye yönelik 75°C'den
fazla bir smaklilgta çalßürnastmümkündür.
Bu filtreler ayni izamanda ekipmanlarin yikanmaslnia yönelik kullan lan bazi ikimyasal
ürünlere ve özellikle %05'Iik bir konsantrasyonda perasetik aside ve %1*Iik bir
konsantrasyonda sodaya karsi direnç kapasitelerine sahiptir.
Besleme siropunun basßicü5 ile 10 bar arasîîda bulunur ve bu modülü besleyen
pompa yoluyla düzenlenir. Maksimum basmca ulasilligü ancak siropun debisinin
oldukça düsük oldugu durumda, bir tam etkinlige ulasmalarüamacgla membranlara
yönelik bir soda ile yikama islemi gerçeklestirilmesi uygundur.
KontaminantlarIi (endotoksinler, peptidoglikanlar ve ß-glukanlar) oranmidaki düsüsün
izlenmesi filtrat üzerinde periyodik numune allmlar yapilarak analiz edilebilir.
Bu dördüncü yöntem diger üç yöntem ile önceden tan mlanan esik degerlerinden az bir
degerde peptidoglikanlar, endotoksinkler ve/veya ß-glukanlar türü bir olasi l
kontaminanth varlFglTanihai ürün içinde garanti etmeye olanak saglar.
Periton diyalizi için solüsyonun hazElanmasIia yönelik amaçlanan glukoz polimerlerinin
elde edilmesi için tercih edilen bulus ile uyumlu proseslerden biri böylelikle asagîlaki
admnlarîi ard arda gelmesi yoluyla detaylESekilde açIslanabilir:
1) %35 ile 40 arasmda bulunan bir nihai kuru maddenin bir waxy nisasta sütünün
elde edilmesi,
2) böylelikle elde edilen waxy nisasta sürünün asit yoluyla hidrolize edilmesi ve
istege bagonlarak bu hidrolizin 9 ile 14 arasmda bulunan, tercih edildigi üzere
ile 13 arasinda bulunan bir D.E.'ye kadar bakteriyel alfa-amilaz yardlmlyla
bir enzimatik hidroliz yoluyla tamamlanmasl,
3) böylelikle elde edilen nisasta hidrolizati iüzerinde aktif karbon ve/veya granüllü
siyah karbon ile muameleye yönelik bir aldmlni gerçeklestirilmesi,
4) 0,45 um'lik akabinde 0,22 umilik gözenek çapFrla sahip iki membran
filtrasyonundan olusan bir sterilizan filtrasyonun uygulanmasü
) bu hidrolizatli alkalin veya toprak-alkalin formunda kuvvetli makrogözenekli
katyonik reçineler üzerinde kromatografisinin gerçeklestirilmesi;
6) nisasta hidrolizatîim, daha açm sekilde bu kromatografi adIn: smasnda
çmarman glukoz polimerlerinin toplanmas:
7) 2 dakika boyunca 120°C'lik bir smakltkta bir termal muamele adEnIiIi bu
glukoz polimerleri üzerinde uygulanmasü
8) aktif karbon ve/veya granüllü siyah karbon ile muameleye yönelik adLmmi
gerçeklestirilmesi,
9) 0,45 umilik akabinde 0,22 um”lik gözenek çaplnia sahip iki membran
filtrasyonundan olusan bir sterilizan filtrasyonun uygulanmasl,l
düzeyindeki bir kesme esigine sahip bir ultrafiltrasyonun gerçeklestirilmesidir.
AdEhlarmi bu sekilde ard arda gelmesinin, periton diyalizi için solüsyonun
haleanmasîia yönelik amaçlanan glukoz polimerlerin elde edilmesinin adEn adîlh
güvence alt na alinmasina olanak saglar.
Aktif karbon ve/veya granüllü siyah karbon ile muameleye yönelik bir birinci ad m
nisasta hidrolizat üzerinde gerçeklestirilir.
Sterilizan filtrasyona yönelik bir adTn kromatografi üzerine geçisinden önce aktif karbon
ve/veya granüll üsiyah karbonda muamele edilen nisasta hidrolizatlida gerçeklestirilir.
Son olarak, kromatografi gerçeklestirilen nisasta hidrolizatm asagIaki ardßk dört
saflastlma adînmia maruz kal I:
- termal muamele,
- aktif karbon ve/veya granüllü siyah karbon,
- sterilizan filtrasyon,
- ultrafiltrasyon.
Bu glukoz polimerleri böylelikle gerçek periton diyaliz solüsyonunu haz rlamaya yönelik
Bulus, açERlama amacîolan ve sIiIlayzîolmayan asag Ilaki örnekler kullantlarak daha
iyi anlasmacaktm.
Referans örnegi 1:
Bulusa göre glukoz polimerlerinin elde edilmesine yönelik hammadde, asagIaki
sekilde waxy mßl nisastasîidan üretilir:
- sadece bütün msm parçalarmmi korunacagLSekilde msmn yuitanmas'+
- tanelerin yumusat Iacag sekilde Iaktik asit varl glnida böylelikle y kanan m 3 nn
suya batin lmasi,i
- slak ögütme akabinde farkli !kurucu maddelerin, diger bir deyisle çekirdek,
selülozik kabuk, proteinler ve nisastan n ayrilmasm
- fiziko-kimyasal sekilde ayn: zamanda bakteriyolojik olarak nisastanm
saflastlmacagüsekilde sterilize edilen su ile karsEakmnda nisastanli yEBanmas:
- santrifüjleme ve nisastanîi kurutulmasü
- %40'II( bir nihai kuru maddede ve 45°C ila 50°C'lik bir siakIERta sterilize edilen
bir su içinde nisastanin süspanse edilmesi,
- < 2 olan bir pH degerinde HCI*nJ:i eklenmesi yoluyla nisasta süspansiyonunun
asitlestirilmesi ve 6 ila 8 dakika boyunca sicakligini 115 ila 120°C'ye kadar
arttin lmasi,l
- bu pH degerinde proteinlerin ve yag maddelerinin topaklastlîliltnasm
- 5 pH degerinde süspansiyonun nötralize edilmesi,
- iki atomlu toprak üzerinde süspansiyonun filtrasyonu (proteinlerin, yag
maddelerinin ve kalIitEselülozun tutulacag :sekildedir),
- kuvvetli katyonik reçine ve düsük anyonik reçine üzerinde demineralizasyon,
- 70-80°C'Iik bir Tpide ve 4 ila 4,5,Iik bir pH degerinde aktif karbon ile muamele;
bu islem renkli safsâlERIarielimine eder ve mikrobiyolojik safsglm düzeyini
Kuru bazda %0,2 ile 0,5 arasinda bulunan bir konsantrasyonda eklenen aktif karbon
tozu, daha önce bir filtreleyici ajan ile yüklenmis 10 um'lik bir seramik filtre üzerinde
- düsen film türü evaporatör üzerine geçis yoluyla konsantrasyon,
solüsyonun atomizasyonudur.
Bu nisasta hidrolizat: Avrupa Farmakopesinin monografisi ile uyumludur
(Maltodekstrinlerin referans: 1542).
o pH: %10 solüsyonda bir solüsyona yönelik 4,0 - 7,0'd r,
0 I. d.: uyumludur,
o Sülfürik küller: maksimum %0,5
0 802: maksimum 20 ppm
o Agi metaller: < 10 ppm
0 E. coli: sLÜI/g
o Salmonellalar : s f r/10 g
o Küfler: maksimum 100 CFU/g
Ilave olarak, asagIaki degerlerde ürün partileri analiz edilir:
- maya + küf kontaminasyonu: maksimum 150 CFU/10 9 veya maksimum 15 / g
- aerobik mikroplar: maksimum 500 CPU/10 9 veya maksimum 5- Endotoksinler (bitis noktasi Jel p hti LAL testi): maksimum 20 EU/g
- Peptidoglikanlar: (SLP-HS onaylanan test): maksimum 2700 ng/g
Böylelikle elde edilen nisasta hidrolizatmdan bulus ile uyumlu glukoz polimerlerinin elde
edilmesine yönelik kosullar, asaglaki sekildedir:
1) Suyun hazIIanmasEBuyun kalitesi
- 3 um'de filtrasyon yoluyla suyun saflastîimas: aktif karbon ile
muamele, katyon ve anyon degisim reçineleri üzerinde
demineralizasyon ve yeniden filtrasyon (UA),
- kullanman iki rezervuar asagiakilerdir:
o nisasta hidrolizat'rimi çözünmesine, atomizörün durulanmas_`ve
yikanmasina yönelik adimlar için 10 m3,
0 temel proses için 60 m3 (rezervuarlar n, bunlarin aktif karbon
süspansiyonlariniini ve kromatografinin yikanmasi)i
2) Kromatografi
- 60 - 85°C arasmda bulunan bir siöaklikta %35 - 45'lik bir MS”nin elde
edilecegi sekilde nisasta hidrolizatîim saflastIIan su ile
çözündürülmesi,
- < 3 bar'IER bir AP'de gerçeklestirilen, 0,45 um akabinde 0,22 um'ye geçis
yoluyla nisasta hidrolizatlia yönelik sterilizan filtrasyon,
- her birinin 1 m3'lük reçine içerdigi 6 seri çift pladan olusan bir sürekli
sistem aracEtEgiýla gerçeklestirilen sterik dßlama yoluyla kromatografik
ayîmadl (SEC). Uygulanan reçine, Purolite sirketi tarafIidan
pazarlanan bir PCR145K'dir.
Bu reçineden geçen solüsyon, %35-45'Iik MS'de 75 ile 85°C'de bulunan bir sicakliga
sahiptir.
Her bir dizinin süresi, prosesi tan Inlar.
Mevcut durumda, her bir dizinin süresi 15 dakikad I.
Kontrol, moleküler agIIEga yönelik bir dagmîn analizi ve kromatografi verimine yönelik
analiz yoluyla asagidaki sekilde gerçeklestirilir: (Istenen fraksiyonun kuru maddesinin
miktarJ/(beslemenin kuru maddesinin miktarL)J
En düsük moleküler ag rllklar reçine ile etkilesime girer ve yüksek moleküler aglnl klar
saflastmilrnß suda ayr`stFriiTri.
- konsantrasyon %35 - 45`lik bir MS'de düsen filmde buharlastîma yoluyla
gerçeklestirilir.
- 2 dakika boyunca 120°C'lik bir smaklkta bir termal muamele gerçeklestirilir,
- pH degerini (4 - 4,5) kontrol etmeye yönelik katyonik (1 ila 3 I) ve pH degerini
(5,5 - 6) kontrol etmeye yönelik anyonik (5 ila 10 l) reçineler ile 75°C'de nisasta
hidrolizatIiIi tüm kütlesinin %0,5'i ile 1,5`i araslida aktif karbonun eklenmesi,
- parti basîia 5 ila 6 saatte, < 5 bar AP ile polipropilen torbal:filtreler üzerinde
filtrasyon gerçeklestirilir.
- 1,5 ile 0,45 um Üzerinde ikinci ve üçüncü filtrasyon akabinde gerçeklestirilir
- akabinde 0,22 ile 0,1 pm üzerinde,
- 40.000 Da düzeyinde bir kesme esigine sahip membranda ultrafiltrasyon
gerçeklestirilir.
Atomizasyon için: %40 MS'lik bir solüsyon ile 500 kg/saatte ve 250°C'de Niro sirketi
tarafIidan pazarlanan MSD türü bir atomizör içinde besleme gerçeklestirilir.
Atomize edilmis ürün, çtkîslida %ö'dan az bir neme sahiptir.
Böylelikle ürün, 40, 30 ve 20°C'de hava yoluyla beslenen 3 sogutma bölgesini içeren
akskan hava yatagüüzerinde sogutulur. Elde edilen ürün akabinde agregalarüçekmek
amacLyla 800um üzerinde elekten geçirilir.
500 kg düzeyinde nihai ürün, 800 kg baslang ç maltodekstrininden, diger bir deyisle
Devrenin olasîkontaminasyonunun belirlenmesi, nihai ürün üzerinde peptidoglikanlar
ve endotoksinler bakînlidan içerigin analizi yoluyla gerçeklestirilir.
Örnegin, nihai ürün üzerinde alßîageldigi üzere gözlemlenen ve ölçülen içerikler
(glukoz polimerinin giübasma ifade edilir), yukarmla belirtilen kriterler için asagîdaki
Mayalar ve küfler: 0 / g
Aerobik mikroplar: O/g
Endotoksinler (bitis noktasi jel p.htl LAL testi): 5 0.3 EU/g.
Peptidoglikanlar (SLP-HS onaylanan test): < 3 ng/g
B. acidocaldarius : 1 /9
Bulus ile uyumlu prosesin sadece iki, hatta üç, dört adînmiîkullanan bir saflastlma
prosesine göre (seklin bir birinci durumunda bir aktif karbon ile muamele admnüve bir
sterilizan filtrasyon adîn: seklin bir ikinci durumunda bir aktif karbon ile muamele
adLmL,J bir sterilizan filtrasyon adm'iLive bir termal muamele adLm) bulus ile uyumlu
periton diyalizi solüsyonlarlnim imalat na yönelik amaçlanan (diger bir deyisle 4
muamele ad mlni n her birinin uygulanmasi ile karakterize edilen) glukoz polimerlerinin
saflastinilmaslnia yönelik prosesin etkinliginin test edilmesine karar verilmistir.
1) iki ad mda saflastinma prosesinin uygulanmasln
Çalßma kosullarIiIi detaylarü bu birinci durumda kullanEIInayan termal muamele ve
ultrafiltrasyon ad InlarEhariç olmak üzere örnek 1'de tan Enlananlard I.
Mikrobiyolojik analizlerinin asagIaki sonuçlarüverdigi glukoz polimerlerinin bir « A »
partisi seçilir:
Aerobik mikroplar: 50/ 10 g
Endotoksinler: 19 EU/g (bitis noktasFjeI pmitIAL testi)
Peptidoglikanlar:
B. acidocaldarius: 1 /9
Bu proses, kuru/kuru %0,65'te NORIT SX+ marka toz aktif karbonu kullanr ve
muamele 1 saatlik bir temas süresi boyunca uygulanr.
Akabinde MlLLIPORE sirketi taraf ndan pazarlanan 0,45 pm ve 0,22 um small Ikartus
filtreler ile bir sterilizan filtrasyon adLmLUygulan m.
Nihai ürün « B » böylelikle asagidaki mikrobiyolojik sonuçlara sahiptir:
Mayalar ve küfler: O / g
Aerobik mikroplar: 0 / g
Endotoksinler: <
Peptidoglikanlar: 47 ng/g (SLP-HS onaylanan test)
B. acidocaldarius: 0 / g
2) üç adlmda saflastinma prosesinin uygulanmas
Nihai ürüne « B » asagîiaki çal :sma kosullarEUygulanI:
- 2 dakika boyunca 120°C'de termal muamelenin gerçeklestirilmesi
- kuru maddenin %30'unda konsantrasyonun gerçeklestirilmesi
Nihai ürün « C » böylelikle asagLdaki mikrobiyolojik sonuçlara sahiptir:
Mayalar ve küfler: 0 / g
Aerobik mikroplar: 0 / g
Endotoksinler: <
Peptidoglikanlar: < 20 ng/g (SLP-HS onaylanan test)
B. acidocaldarius: 0 / g
3) bulus ile uyumlu saflastmma prosesinin uyqulanmas:
Nihai ürüne « C » asagldaki çal sma kosullarl Uygulanin:
- 40.000 daltonyluk kesme esigine sahip bir membran üzerinde ultrafiltrasyonun
gerçeklestirilmesi
Nihai ürün « D » böylelikle asagIaki mikrobiyolojik sonuçlara sahiptir:
Mayalar ve küfler: 0 / g
Aerobik mikroplar: O / g
Endotoksinler: <
Peptidoglikaniar: < 3 ng/g (SLP-HS onaylanan test)
B. acidocaldarius: O / 9
Açik bir sekilde, bulus ile uyumlu saflastrma prosesinin, kaydadeger ölçüde düsük
seviyede bir peptidoglikan kontaminant oranini garanti etmeye olanak sagladigi iortaya
çikar; iki adimda ve üç adimda saflastinma prosesi, «A» partisinden, periton
diyalizinde kullanilmasin mümkün kilacak 8 ng/g'lik esik degerinden az olan bir
peptidoglikan kontaminant oranha sahip bir glukoz polimerinin geri kazanilmasl'riia
olanak saglamaz.
Böylelikle, glukoz polimerlerinin partilerinden birinin anormal sekilde peptidoglikanlar ile
yüklendigi tespit edilse dahi, bulus ile uyumlu saflastlma prosesinin, yaygli sekilde
kabul edilen tolerans sIiIIidan oldukça az bir kontaminasyon içerigini böylelikle
mümkün kTarak içerigi etkili bir sekilde azaltmaya olanak saglayacagi-Idolayßiyla
kanLtlanLn.
Örnek 3 (referans)
Uygulanan devrelerin kalitesini garanti etmeye yönelik olarak, asagdaki sekilde
ekipmanlarin düzenli sekilde yikanmas na devam edilir.
Burada, hammaddeye yönelik (nisasta hidrolizatj bir çözündürme haznesinin
ymanmas Eseçilir.
12 parti nihai ürünün üretimine yönelik bu haznenin kullanEIîrnasndan sonra, asagmlaki
diziler uygulan I:
- herhangi bir ürün izini (nisasta hidrolizatj çI
sistemi (NEP) yoluyla su ile yikama gerçeklestirilir.
Bu yI
refraktometrik okuma (LR) ölçümü yoluyla kontrol edilir (LR
- 30 dakika boyunca ayn_'NEP sistemi yoluyla Solvay imalatçLSLna ait %1'de
sodan n uygulanmasi gerçeklestirilir.
- soda izlerini elimine etmeye yönelik su ile durulamann gerçeklestirilmesi.
Bu durulama isleminin etkinligi, bu haznenin çkßîida durulama sularlîüzerinde
bir pH degeri ölçümü yoluyla kontrol edilir.
- 10 dakika boyunca aynîNEP sistemi yoluyla %0.05'te seyreltilmis, SEPPIC
sirketine ait Bactipal perasetik asidin uygulanmasîili gerçeklestirilmesi.
- asit izlerini elimine etmeye yönelik saflastîmnlîs su ile durulamanm
gerçeklestirilmesi.
Bu durulama isleminin etkinligi, bu haznenin çkîslida durulama sularîüzerinde bir
peroksit testi yoluyla kontrol edilir.
Claims (9)
1. Periton diyalizi solüsyonlar nini imalat na yönelik amaçlanan glukoz polimerlerinin saflastir Imasinia yönelik proses olup, bunun asagidakileri içermesi ile karakterize edilmesidir: - aktif karbon ve/veya granüllü siyah karbon ile muameleye yönelik en az bir adim, - 0,45 pm'lik akabinde 0,22 pm*lik bir gözenek çapîia sahip iki membran filtrasyonundan olusan sterilizan filtrasyona yönelik en az bir admn, - 1 ila 5 dakika boyunca 100 ile 130°C arasnda bulunan bir sicaklikta - ultrafiltrasyona yönelik en az bir ad mi, ultrafiltrasyon membranigi 30.000 ile 100.000 dalton arasîida bulunan bir kesim esigine sahiptir.
2. Istem 1”e göre proses olup, özelligi termal muamele adimin n, 2 dakika boyunca 120°C'Iik bir sicakl kta isitma isleminden olusmasi ile karakterize edilmesidir.
3. Istemler 1 ila 2'den herhangi birine göre proses olup, özelligi aktif karbon veya granüllü siyah karbon, aktif karbonun birinci bilesigi, aktif karbonun veya granüllü siyah karbonun ikinci bilesigi ile muamelenin, iki asamadan olusmasD ile karakterize edilmesidir.
4. Istemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre proses olup, özelligi ultrafiltrasyon membrannîi, 50.000 dalton düzeyinde bir kesme esigine sahip olmasDile karakterize edilmesidir.
5. Istem 1'e göre proses olup, özelligi bunun asagidakilerden olusmasLi ile karakterize edilmesidir: 1) %35 ile 40 arasinda bulunan bir nihai kuru maddenin bir waxy nisasta sütünün elde edilmesi, 2) böylelikle elde edilen waxy nisasta sürünün asit yoluyla hidrolize edilmesi ve istege bagIEblarak bu hidrolizin 9 ile 14 arasîîda bulunan bir D.E.'ye kadar bakteriyel alfa-amilaz yardEhS/Ia bir enzimatik hidroliz yoluyla tamamlanmasü 3) böylelikle elde edilen nisasta hidrolizatîüzerinde aktif karbon ve/veya granüllü siyah karbon ile muameleye yönelik bir a'dmin gerçeklestirilmesi, 4) 0,45 pm'lik akabinde 0,22 pm'lik gözenek çapina sahip iki membran filtrasyonundan olusan bir sterilizan filtrasyonun uygulanmasi,l 5) bu hidrolizath alkalin veya toprak-alkalin formunda kuvvetli makrogözenekli katyonik reçineler üzerinde kromatografisinin gerçeklestirilmesi
6) bu kromatografi admnü sIIiasda çERarEan glukoz polimerlerinin toplanmasm
7) 2 dakika boyunca 120°C`Iik bir sElaklEkta bir termal muamele adInIiIi bu glukoz polimerleri üzerinde uygulanmasü
8) aktif karbon ve/veya granüllü siyah karbon ile muameleye yönelik adlInmi gerçeklestirilmesi,
9) 0,45 um”lik akabinde 0,22 um'lik gözenek çapina sahip iki membran filtrasyonundan olusan bir sterilizan filtrasyonun uygulanmasl,l ultrafiltrasyonun gerçeklestirilmesidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0952879A FR2945043B1 (fr) | 2009-04-30 | 2009-04-30 | Procede de purification de polymeres de glucose destines aux solutions de dialyse peritoneale |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201910416T4 true TR201910416T4 (tr) | 2019-08-21 |
Family
ID=41396180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2019/10416T TR201910416T4 (tr) | 2009-04-30 | 2010-04-29 | Periton diyalizinin solüsyonlarına yönelik amaçlanan glukoz polimerlerinin saflaştırılmasına yönelik proses. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9353192B2 (tr) |
| EP (1) | EP2424899B1 (tr) |
| CN (1) | CN102421803B (tr) |
| CA (1) | CA2759887C (tr) |
| ES (1) | ES2739473T3 (tr) |
| FR (1) | FR2945043B1 (tr) |
| MX (1) | MX342304B (tr) |
| PL (1) | PL2424899T3 (tr) |
| TR (1) | TR201910416T4 (tr) |
| WO (1) | WO2010125315A1 (tr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2966843B1 (fr) * | 2010-11-03 | 2013-04-26 | Roquette Freres | Procede de decontamination d'hydrolysats d'amidon pour la preparation de polymeres de glucose destines a la dialyse peritoneale |
| RU2557995C2 (ru) | 2011-04-08 | 2015-07-27 | Рокетт Фрер | Способы обнаружения контаминантов полимеров глюкозы |
| EP2856154B1 (fr) * | 2012-05-29 | 2018-03-14 | Roquette Freres | Méthodes de décontamination des circuits de production de polymères de glucose et d'hydrolysats de polymères de glucose |
| CN105008026B (zh) * | 2013-03-05 | 2017-12-22 | 温特沙尔控股有限公司 | 过滤同多糖的方法 |
| US11291222B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-04-05 | Cargill, Incorporated | Carbohydrate compositions |
| CN103467608B (zh) * | 2013-09-27 | 2015-08-26 | 华仁药业股份有限公司 | 艾考糊精及其制备方法 |
| CN106068279B (zh) * | 2014-03-21 | 2018-11-09 | 罗盖特兄弟公司 | 用于净化葡萄糖聚合物和葡萄糖聚合物水解产物的生产的优化方法 |
| CN105203650A (zh) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | 华仁药业股份有限公司 | 一种腹膜透析液中葡萄糖含量的检测方法 |
| FR3037063B1 (fr) * | 2015-06-04 | 2017-05-19 | Roquette Freres | Procede optimise de decontamination de l'amidon utilise comme matiere premiere pour l'obtention de polymeres de glucose destines a la dialyse peritoneale |
| FR3055898B1 (fr) * | 2016-09-15 | 2018-11-02 | Roquette Freres | Nouveaux polymeres de glucose pour dialyse peritoneale |
| CN109400722A (zh) * | 2018-11-13 | 2019-03-01 | 华仁药业股份有限公司 | 一种用于去除淀粉水解物中肽聚糖的方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3238064A (en) * | 1963-10-09 | 1966-03-01 | Staley Mfg Co A E | Method for purifying amylose |
| JPS4948724B1 (tr) * | 1970-08-11 | 1974-12-23 | ||
| GB1444901A (en) * | 1972-05-02 | 1976-08-04 | Milner Scient Medical Research | Glucose polymers |
| US4182756A (en) * | 1977-11-21 | 1980-01-08 | Abbott Laboratories | High calorie solutions of low molecular weight glucose polymer mixtures useful for intravenous administration |
| JPS5577896A (en) * | 1978-12-07 | 1980-06-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of high-purity maltose |
| JPS60114193A (ja) * | 1983-11-22 | 1985-06-20 | Toyo Jozo Co Ltd | 新規なマルトースデヒドロゲナーゼおよびその製法それを用いる分析法 |
| AU649909B2 (en) * | 1992-02-07 | 1994-06-02 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Purification of polysaccharides |
| US5626751A (en) * | 1992-07-15 | 1997-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Filter unit and high-pressure sizing apparatus |
| DE4242926C2 (de) * | 1992-12-18 | 1994-12-15 | Fresenius Ag | Dialyselösung für die Peritonealdialyse |
| FR2716199B1 (fr) * | 1994-02-15 | 1996-04-26 | Roquette Freres | Procédé de fabrication d'un hydrolysat d'amidon à faible indice de polymolécularité, nouvel hydrolysat d'amidon ainsi obtenu et son utilisation en dialyse péritonéale. |
| AU695776B2 (en) * | 1995-07-12 | 1998-08-20 | Novozymes A/S | Cleaning-in-place with a solution containing a protease and a lipase |
| WO2000010606A1 (fr) * | 1998-08-24 | 2000-03-02 | Kurokawa, Kiyoshi | Medicaments de sedation de l'agression du carbonyle et des dialysats peritoneaux |
| US6770148B1 (en) * | 1998-12-04 | 2004-08-03 | Baxter International Inc. | Peritoneal dialysis solution containing modified icodextrins |
| FR2786775B1 (fr) * | 1998-12-04 | 2001-02-16 | Roquette Freres | Maltodextrines branchees et leur procede de preparation |
| US6706251B1 (en) * | 1999-03-26 | 2004-03-16 | London Health Sciences Centre | Colloid for scintigraphy |
| US6046160A (en) * | 1999-07-22 | 2000-04-04 | Deroyal Industries, Inc. | Composition and method for enhancing wound healing |
| US8092613B2 (en) | 2002-05-31 | 2012-01-10 | Ecolab Usa Inc. | Methods and compositions for the removal of starch |
| FR2840612B1 (fr) * | 2002-06-06 | 2005-05-06 | Roquette Freres | Polymeres solubles de glucose hautement branches et leur procede d'obtention |
| SE527439C2 (sv) | 2004-04-22 | 2006-03-07 | Tetra Laval Holdings & Finance | Metod att diska en livsmedelsanläggning |
| US8114222B2 (en) | 2004-08-27 | 2012-02-14 | Ecolab Usa Inc. | Method for cleaning industrial equipment with pre-treatment |
| DK2360245T3 (en) * | 2008-12-17 | 2016-03-29 | Asahi Group Holdings Ltd | METHOD OF PRODUCING? -glucarlase AND XYLANASE, AND LIQUID CULTURE MEDIUM |
| FR2966843B1 (fr) * | 2010-11-03 | 2013-04-26 | Roquette Freres | Procede de decontamination d'hydrolysats d'amidon pour la preparation de polymeres de glucose destines a la dialyse peritoneale |
-
2009
- 2009-04-30 FR FR0952879A patent/FR2945043B1/fr active Active
-
2010
- 2010-04-29 PL PL10727063T patent/PL2424899T3/pl unknown
- 2010-04-29 TR TR2019/10416T patent/TR201910416T4/tr unknown
- 2010-04-29 EP EP10727063.9A patent/EP2424899B1/fr active Active
- 2010-04-29 CA CA2759887A patent/CA2759887C/fr active Active
- 2010-04-29 WO PCT/FR2010/050815 patent/WO2010125315A1/fr active Application Filing
- 2010-04-29 US US13/266,820 patent/US9353192B2/en active Active
- 2010-04-29 CN CN201080018376.5A patent/CN102421803B/zh active Active
- 2010-04-29 MX MX2011011441A patent/MX342304B/es active IP Right Grant
- 2010-04-29 ES ES10727063T patent/ES2739473T3/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2945043B1 (fr) | 2019-07-26 |
| ES2739473T3 (es) | 2020-01-31 |
| MX342304B (es) | 2016-09-26 |
| PL2424899T3 (pl) | 2019-10-31 |
| US9353192B2 (en) | 2016-05-31 |
| MX2011011441A (es) | 2012-02-21 |
| CA2759887C (fr) | 2017-10-03 |
| EP2424899A1 (fr) | 2012-03-07 |
| CA2759887A1 (fr) | 2010-11-04 |
| US20120046460A1 (en) | 2012-02-23 |
| FR2945043A1 (fr) | 2010-11-05 |
| CN102421803A (zh) | 2012-04-18 |
| WO2010125315A1 (fr) | 2010-11-04 |
| CN102421803B (zh) | 2014-04-02 |
| EP2424899B1 (fr) | 2019-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201910416T4 (tr) | Periton diyalizinin solüsyonlarına yönelik amaçlanan glukoz polimerlerinin saflaştırılmasına yönelik proses. | |
| JP6436958B2 (ja) | 腹膜透析用グルコースポリマーを調製するためのデンプン加水分解物を汚染除去する方法 | |
| ES2931925T3 (es) | Polímeros de glucosa soluble ramificaddos para diálisis peritoneal | |
| AU732490B2 (en) | Method and apparatus for reprocessing dialyzers | |
| EP2268830B2 (en) | Peritoneal dialysis solution test method | |
| CN101942039B (zh) | 一种帕肝素生产方法 | |
| EP2273995B2 (en) | Destruction of microbial products by enzymatic digestion | |
| Klinkmann et al. | Clinical relevance of biocompatibility—the material cannot be divorced from the device | |
| EP1829558A1 (fr) | Nouvelle composition nettoyante, decalcifiante et desinfectante pour les generateurs de dialyse | |
| CN109264812A (zh) | 一种用于去除淀粉水解物中内毒素的方法 | |
| Mion et al. | 12.'On-site'preparation of sterile apyrogenic electrolyte solutions for hemofiltration and hemodiafiltration | |
| JPH0822307B2 (ja) | 糖密液の脱塩に用いる機器の洗浄、殺菌方法 |