TR201814886T4 - Transdermal venöz erişim kilitleme çözeltileri. - Google Patents

Abstract

Buluş, mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiler ile ilgilidir. Bu buluş ayrıca, kateter açıklığının korunması ve enfeksiyonun önlenmesinde yararlı olan mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiler ile de ilgilidir. Transdermal vasküler erişim kateterlerinin yönetimi ve sürdürülmesinde buluşta yer alan mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerin kullanılma yöntemleri de mevcut açıklama ile ilgilidir. Bir yapılanmada, mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiler, su, Ringer çözeltisi veya 5.2 ya da daha düşük bir pH değerine ayarlanmış tuzlu su gibi bir farmakolojik olarak kabul edilebilir taşıyıcı çözelti içerir. Ek olarak, bileşimlerin C4-C9 karboksilat antimikrobiyal maddeleri tercihen bir fungisidal etkiye ve polisakkarit açısından zengin bir glikokaliks biyofilm tabakasına penetre olma özelliğine sahiptir.

Description

TEKNIK ALAN Bu bulus, kateterler gibi transdermal kalici tibbi cihazlarin alani ile birlikte, bu tibbi cihazlarin yikanmasi, kilitlenmesi ve kaplanmasi için mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilere ait bilim dali ile ilgilidir. Daha spesifik olarak, bu bulusun alani mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiler ile ilgilidir. Bu bulus ayrica, kateter açikliginin korunmasi ve enfeksiyonun önlenmesinde yararli olan mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiler ile de ilgilidir. Transdermal vasküler erisim kateterlerinin yönetimi ve sürdürülmesinde bulusta yer alan mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerin kullanilma yöntemleri de mevcut açiklama ile ilgilidir.

TEKNIGIN BILINEN DURUMU Vasküler kateterler de dahil olmak üzere transdermal tibbi cihazlar, hastaneye yatan ya da kronik olarak hasta olan hastalarin tedavisinde vazgeçilmez hale gelmistir. Ne yazik ki, vasküler kateterler, hastane kaynakli sepsis için majör kaynak haline gelmistir. Bu nedenle, vasküler kateterler gibi transdermal tibbi cihazlardan elde edilen yarar genellikle enfeksiyöz komplikasyonlar tarafindan azalmaktadir.

Santral venöz kateterlerin ("CVC") lümeninin trombotik oklüzyonu (tikanmasi), siklikla kateterlerin çikarilmasina yol açan baska bir komplikasyondur.

Trombüs olusmasi ile ilgili problemleri azaltmak için, simdi art arda kullanimlar arasinda intravasküler erisim kateterlerini "kilitlemek" yaygindir. Kilitleme tipik olarak kateter Iümeninden kan, ilaç, hücresel kalintilari ve diger maddeleri uzaklastirmak için kateterin salin ile yikanmasini içerir. Kateter yikandiktan sonra, salinle yer degistirmesi ve lümenin doldurulmasi Için tipik olarak heparin gibi bir kilitleme çözeltisi enjekte edilir. Heparin kilitleme çözeltisi, lümenden kani uzaklastirir ve lümen içindeki pihtilasma ve trombüs olusumunu aktif olarak inhibe eder. Enfeksiyonu gidermek için, çesitli antimikrobiyal maddeler, tromboz olusumunu inhibe ederken ayni zamanda enfeksiyon olusumunu da önlemek için kilitleme çözeltisi ile kombine edilmistir. Bununla birlikte, antimikrobiyal maddelere karsi mevcut ve sürekli olarak ortaya çikan direnisin yani sira asiri kullanimin artmasi (ve dolayisiyla direnç gelisim riskinin artmasi) ile ilgili sorunlar, giderek büyüyen bir sorundur.

Staphylococcus epidermidis ve S. Aureus CVC ile ilgili enfeksiyonlarin %75iini olusturur. Candida türleri bu enfeksiyonlarin %10 ila %15'ini olusturur. Bu enfeksiyonlari önlemek için antistaphycocococal antibiyotiklerin kullanimi, CVC ile ilgili bakteriyel enfeksiyonlari azaltmak üzere, fakat sadece daha yüksek oranlarda fungal (Candida) enfeksiyonlarinin meydana gelmesi pahasina, bulunmustur.

Staphylococci ve Candida tarafindan üretilen fibröz glikokaliks materyali, bu organizmalarin kateter yüzeylerine baglanmasina ve yapismasina yardimci olur.

Bu mikrobiyolojik biyofilm tabakalari, esas olarak dogada bulunan polisakkarit olan fibröz glikokaliks materyalden yapilir. Enfekte olmus alandaki glikokaliks tarafindan saglanan koruyucu tabaka, bu enfeksiyonlarin ortadan kaldirilmasini ve tedavi edilmesini etkili bir sekilde önler. Sonuç olarak, tipik olarak kateter kolonizasyonu ve enfeksiyonu ile iliskili enfeksiyöz mikroorganizmalarin glikokaliksinin azaltilmasi veya ortadan kaldirilmasi için etkili olan mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilere ihtiyaç duyulmaktadir.

Transdermal vasküler kateterler, sonradan bir kateterin iç ve dis yüzeylerini kaplayacak sekilde hareket eden bir fibrin tabaka tarafindan yutulur. Bu fibrin tabakasi, kateter yüzeyine artmis bir yapisma kapasitesi olan Staphylococci ve Candida gibi organizmalar saglar. Bu özel mikroplarin aksine, gram-negatif basiller fibrin ve fibronektine iyi yapismazlar. Bu nedenle fibrin olusumunu durduran bir bilesim, transdermal kateter bölgelerinde Staphylococci, Candida ve benzerlerinin kolonizasyonunu durdurmada özellikle yararli olacaktir.

Etilendiamintetraasetik asit ("EDTA"), kan toplama tüplerinde kullanilan bir antikoagülandir. Ayni zamanda bir kalsiyum selatlama maddesi olarak kabul edilir.

EDTA'nin ayrica antibakteriyel ve antistafilokokal etkisi oldugu (tek basina veya kombinasyon halinde) oldugu bilinmektedir (Harper & Epis (1987) Microbios.

Antimicrob. Agents Chemother. 3211627). Bu arastirmacilar, EDTA'yi bakteriyosidal bulurken, cihazla iliskili bir enfeksiyonun mikrobiyal glikokaliksinin nasil ortadan kaldirilabilecegi konusunda herhangi bir çare ya da öneri sunulmamistir.

Etilen glikol tetraasetik asit ("EGTA") baska bir bilinen selatlama maddesidir. Bu ajan antimikrobiyal olarak tanimlanmamistir. Trietilen tetramin dihidroklorür (trientin 2HCI) ("TTH"), bakirin selatlandigi bilinen bir selatlama maddesidir. Dietilentriamin pentaasetik asit ("DTPA") dahil olmak üzere TTH ve diger selatlama maddelerinin benzer sekilde antimikrobiyal aktiviteye sahip oldugu kabul edilmez.

Glikopeptid antibiyotikler (vankomisin ve teikoplanin) stafilokoklara karsi in vitro ve dokuda etkili olmasina ragmen, glikokaliks gibi bir biyofilm tabakasina gömülü yapiskan stafilokoklara karsi aktif degildirler. Bu tür ajanlarla yikama, bu mikroorganizmalari akut olarak yok edebilirken, tedavi edilen hastada toleransli ve dirençli suslarin hizli gelisim riski, bunu çogu durumda kontrendike bir prosedür haline getirmektedir.

Raad'a ("Raad l") ait U.S. Patent No. 5,362,754'te, minosiklin gibi bir tetrasiklin antibiyotigi ve EDTA içeren kateterlerle kullanim için kompozisyonlar açiklanmaktadir. Raad l 0.001-100 mg/ml minosiklin ile kombinasyon halinde 10- 100 mg/ml EDTA kullanimini ve daha çok tercih edilen sekliyle 20-60 mg/ml EDTA ve 2-9 mg/ml minosiklin kombinasyonunu açiklamaktadir. Raad'a ait U.S. Pat. No.

EDTA kompozisyonlarinin tüm mikrobiyal büyümeyi kontrol etmede etkisiz oldugu açiklanmaktadir. Raad ”de ayrica sunlar açiklanir: "Bu çalismalar ayrica, anti- Candida albicans inhibitör aktivitesinin, 10:1 oraninda minosiklin EDTA (%10 EDTA) kullanildigi durumlarda da arttigini göstermektedir." konulmak üzere karboksilat antimikrobiyal maddeler içeren polimer bilesimlerini tarif eder. D.S. Lucasia ait U.S. Patent No. 4,392,848 karboksilat antimikrobiyal maddeler için geçirgen olan kateterlerin içine konulmak için polimer bilesimlerini tarif eder. R.L. Stone ("Stone"),a ait U.S. Pat. No.4,489,097 karboksilat antimikrobiyal maddeler, tercihen n-heksanoik ve n-oktanoik asitler ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir, suda çözünür tuzlarini içeren intravenöz solüsyonlari tarif eder. Stone intravenöz solüsyonlari sterilize etmek ve bu intravenöz solüsyonlari kullanim sirasinda steril tutmak için bu karboksilat antimikrobiyal maddelerin kullanimini ögretir. Kateterin statik (akissiz) bir durumda uygulanmasi, kanin cihaza geri akisi ve açiklanan bilesimlerin antikoagülasyon özelliklerinin olmamasi nedeniyle erisimin hizli bir sekilde tikanmasina yol asit veya bunun tuzlari ile EDTA, tercihen oktanoik asit ve opsiyonel olarak bir tamponlama maddesinin bir kombinasyonunu içeren kateterler gibi tibbi cihazlarin yikanmasi ve kaplanmasi için bilesimleri açiklar. Ayni sekilde bir implante edilmis kateterin dezenfekte edilmesi, kilitlenmesi ve/veya yikanmasi için bir yöntem de °/o0.01 ila %2 kalsiyum selatör, tercihen EDTA, bir suda çözünebilir tuz (örnegin sodyum klorür, sodyum fosfat veya sodyum oktanoat) ve %001 ila 5 farmakolojik olarak kabul edilebilir tampon, örnegin tampon içeren bir sitrat içeren bir dezenfeksiyon solüsyonunu açiklar.

Kateter bakimi için profilaktik bir madde, hem polisakkaridce zengin glikokaliksin olusumunu inhibe etmeli/ortadan kaldirmali ve hem de Staphylococci ve mantarlari ortadan kaldirmalidir. Yukaridaki bilgiler isiginda, kateterlerin yikanmasi, kilitlenmesi ve dezenfekte edilmesi için gelistirilmis bilesimlere, kitlere ve yöntemlere ihtiyaç vardir. Bu tür bilesimler, tercihen mantarlar ve hem gram-pozitif hem de gram-negatif bakteriler dahil olmak üzere genis bir mikroorganizma spektrumuna karsi antimikrobiyal aktiviteye sahip olmali ve tercihen bir biyofilm içine gömülü planktonik (serbest yüzen) ve yapisan mikroorganizmalara karsi etkili olmalidir. Bilesimler, dirençli mikroplarin gelisimini önlemeli, rölatif olarak ucuz, toksik olmayan, kateter materyali ile uyumlu, yanlislikla sistemik olarak infüze edildiginde güvenli, uygulanmasi kolay olmali, minimum çözelti gerektirmeli veya hiç çözelti gerektirmemeli ve hemodiyaliz ve hemofiltrasyon kateterleri, IV kateterleri, periton diyaliz kateterleri, üriner kateterler, kemoterapi kateterleri ve benzerleri dahil olmak üzere implante kateter tiplerinin çogu veya tüm ile kullanilabilmelidir. Bu amaçlarin en azindan bazilari, asagida tarif edilen bulusun yapilanmalari ile karsilanmaktadir.

BULUSUN TANIMI Mevcut bulus istem 1'e göre bir mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözelti, istem @ya göre tibbi cihazin kaplanmasi için bir yöntem, istem 7'ye göre bir mikrobiyal büyümeyi inhibe edici bir çözelti ve istem 1 ila 11'e göre implante edilmis bir kateterin kilitlenmesi ve/veya yikanmasi için bir kit saglar.

Bir yapilanmada, mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiler, su, Ringer çözeltisi veya 5.2 ya da daha düsük bir pH degerine ayarlanmis tuzlu su gibi bir farmakolojik olarak kabul edilebilir tasiyici çözelti içerir. Mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiler, yaklasik 6.0 veya daha düsük, genellikle yaklasik 3.5 ila yaklasik 5.8 araliginda veya en çok tercih edilen sekliyle yaklasik 3.5 ila yaklasik 5.2 arasinda bir kullanim pH degerine sahip olabilir. Bu asidik pH araliginda, serbest asit içindeki karboksilat bilesiklerinin uygun konsantrasyonlari, çok çesitli bakteri ve mantarlari hizli ve etkin bir sekilde öldürür.

Bir yapilanmada, selasyon maddeleri, güçlü glikokaliks inhibe edici potansiyel saglar. Ek olarak, bilesimlerin C4-Cg karboksilat antimikrobiyal maddeleri tercihen bir fungisidal etkiye ve polisakkarit açisindan zengin bir glikokaliks biyofilm tabakasina penetre olma özelligine sahiptir. C4-Cg karboksilat antimikrobiyal madde ve selasyon maddesi kombinasyonu, avantajli olarak, trombojenezin, mikrobiyal yapismanin ve cihazla ilgili enfeksiyonlarin önlenmesi için antikoagülan, glikokaliks inhibe edici, antibakteriyel ve antifungal ajan saglayabilir.

Ayrica tarif edilenler fakat talep edilmeyenler, çesitli terapötik uygulamalarda C4-C9 karboksilat antimikrobiyal madde ile selasyon maddesi içeren mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerin kullanim yöntemleridir. Böyle bir terapötik uygulama, kateter enfeksiyonlarini önlemek içindir. Bu yöntemlerin uygulanmasinda kullanilacak bir bilesim örnegi, bir selasyon maddesi ile birlikte n-oktanoik asit içerir. EDTA, bu yöntemlerde kullanilmak üzere tasarlanan bir selasyon maddesinin bir örnegidir; bununla birlikte, diger selasyon maddelerinin de yararli olmasi beklenir.

Kateter açikliginin korunmasinda kullanim için, mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiler, bir merkezi venöz kateter, bir periferel intravenöz kateter, bir arteriyel kateter, bir Swan-Ganz kateter, bir hemodiyaliz kateteri, bir umbilikal kateter, bir perkütan tünelli olmayan silikon kateter, bir kelepçeli tünelli merkezi venöz kateter, ayni zamanda bir subkütan merkezi venöz port gibi tibbi cihazlarla etkili bir sekilde kullanilabilir.

Bulusta yer alan yapilanmalar, mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerle kaplanmis kateterler gibi tibbi cihazlar da saglar. Mevcut bulusun çözeltileri ile hazirlanabilen ve kaplanabilen özel örnek tibbi cihazlar, yukaridaki listede yer almaktadir.

Bulusta yer alan yapilanmalar ayrica burada tarif edilen bilesimlerle kapli tibbi cihazlarin hazirlanmasi için islemler saglar. Bir yapilanmada, bir islem, tibbi cihazin, cihazin açikta kalan yüzeyi üzerinde bir kaplama olusturmak için yeterli bir süre boyunca bir mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiye maruz birakilmasini içerir.

Mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltinin sivi bir formda olmasi durumunda, bir film olusturmak için cihaz yüzeyinde kurumaya birakilabilir.

Yukarida tarif edilen islemlerde yer alan tercih edilen bir yapilanmada, cihaz ilk olarak cihazi mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiye maruz birakmadan önce bir yüzey aktif madde ile muamele edilir. Bu gibi yüzey aktif maddelere örnek olarak tridodesilmetil amonyum klorür ve benzalkonyum klorür gösterilebilir.

Mevcut bulus bir baska açidan, biyofilm dirençli bir tibbi cihazin hazirlanma yöntemini saglar. Bir yapilanmada, yöntem, bir cihazin burada tarif edilen mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiler ile maruziyetini içerir. Çesitli kateterlerden herhangi biri, alaninda uzman kisilerce iyi bilinen kaplama teknikleri kullanilarak tarif edilen yönteme göre islenebilir veya kaplanabilir.

Yöntem, glikokaliks olusumunun arzu edilen sekilde inhibe edilecegi her türlü yüzeyi kaplamak için kullanilabilirken, mikrobiyal biyofilm dirençli bir kateter cihazinin hazirlanmasinda yöntemin kullanilmasi özellikle öngörülmüstür. Örnek olarak, bulusun yapilanmalara göre hazirlanabilen ve muamele edilebilen kateterler, bir merkezi venöz kateter ve bir üçlü lümen kateteri içerir. Yöntemin, Staphylococci'nin tipik özelligi gibi polisakkarit açisindan zengin glikokaliks olusumuna dirençli bir cihaz saglayacagi öngörülmektedir.

Tarif edilen yöntemin tercih edilen bir yönünde, mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözelti kullanilarak biyofilm dirençli bir tibbi cihaz hazirlanir. Yukarida tarif edilen C4-C9 karboksilat antimikrobiyal maddelerin ve selasyon maddelerinin çesitli konsantrasyon araliklari da, bir tibbi cihazin kaplanmasi için bilesimlerde yararli oldugu düsünülmektedir.

Bir yapilanmada yöntem, biyo-uyumlu yapiskan bir kaplama tasiyici solüsyonunda arzu edilen kombinasyonun mikrobiyal büyümeyi inhibe edici bir çözeltisinin hazirlanmasini içerir. Ilgili tibbi cihazin yüzeyi, daha sonra, bir filmin olusturulmasina ya da çözeltinin cihazin yüzeyine kaplanmasina olanak saglamak için yeterli bir süre boyunca mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiye maruz birakilir. Bu, örnegin, cihazi çözelti içine daldirmak suretiyle gerçeklestirilebilir. En çok tercih edilen sekliyle, kaplanacak olan cihaz bir kateterdir. Böyle bir islem biyofilm dirençli bir kateter saglar.

Ayni zamanda, bir kateter portunda glikoprotein açisindan zengin glikokaliks olusumunun inhibe edilmesine yönelik yöntemler de tarif edilmektedir. Bir yöntem, periyodik olarak, farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici solüsyonu içinde bir selasyon maddesinin ve bir C4-C9 karboksilat antimikrobiyal maddenin bir glikokaliks inhibe edici konsantrasyonunu içeren bir mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözelti ile kateterin yikanmasini içerir.

Tanimlanan yöntemler, hemen hemen tüm tünelli veya tünelli olmayan kateterde enfeksiyonu önlemek için kullanilabilir. Bir kateter bakim rejiminin bir parçasi olarak, kateter en çok tercih edilen, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici solüsyon içinde bir C4-Cg karboksilat antimikrobiyal madde ve bir selasyon maddesi içeren bir bilesim ile yikanmalidir. Tarif edilen rejim haftada bir kez, her 4 günde bir, 2 günde bir, günde bir kez (her 24 saatte bir), günde iki kez, her dört saatte bir veya hasta ihtiyaçlarina göre ihtiyaç duyuldugunda tekrarlanir.

Ayrica, bir kateter lümeninde, mikrobiyal glikokaliks olusumunu, özellikle polisakkarit bakimindan zengin (Staphylococcal) glikokaliks olusumunu ortadan kaldirma yöntemleri açiklanmaktadir. Bir yöntem, bir yikama bilesimi saglamak için bir tasiyici çözelti içinde, bir C4-Cg karboksilat antimikrobiyal madde (örn., N-butirik, n-pentanoik, n-heksanoik, n-heptanoik, n-oktanoik veya n-nonanoik asitler ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari) ile birlikte bir selasyon maddesini (örn., EDTA, EGTA veya her ikisi) içeren bir mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltinin hazirlanmasini ve kateterin, yikama bilesiminin mikrobiyal büyümesini inhibe etmek için etkili bir miktar ile yikanmasini içerir.

En çok tercih edilen sekliyle, kateter, yaklasik 0.5 mg/mL EDTA ve yaklasik 1.15 mg/ml n-oktanoik asit içeren yaklasik 3 mL hacimdeki n-oktanoik asit ve EDTA çözeltisi ile yikanir. Kateter, yaklasik 2-3 mL n-oktanoik asit ve EDTA çözeltisi ile periyodik olarak haftada bir kez, 4 günde bir, 2 günde bir, günde bir kez, günde iki kez, her dört saatte veya hasta gereksinimlerine göre belirli araliklarla yikanabilir.

Kateter yikama rejimi basitçe, kateterin kullanildigi veya degistirildigi her seferinde olabilir. Tercih edilen bir yöntemde, kateter burada tarif edilen çözeltilerle 4 saat arayla yikanir.

Burada tanimlanan bilesimler, tercihen, buzdolabi sicakliginda depolandiktan sonra bir kateter yikama maddesi olarak kullanim için terapötik olarak etkili kalir.

Mevcut bulus yine baska bir yönüyle bir kit saglar. Ayrica, bir C4-C9 karboksilat antimikrobiyal maddeyi ve bir selasyon maddesini ve solüsyonu almak için bir implante edilebilir kateter Iümenini içeren yukaridaki çözeltilerden birinin bir hacmini tutan bir siringa gibi bir kap Içeren bir kit tarif edilmektedir. Kit ayrica, kabi tutmasi için kutu, tepsi, tüp, zarf, kese veya benzeri gibi bir ambalaj içerebilir. Kap içindeki çözeltinin hacmi tipik olarak 1 mL-20 mL, tercihen 2 mL-10 mL, genellikle yaklasik 2 mL-4 mL arasindadir. Istege bagli olarak, kap, genellikle bir siringa veya çözeltinin kalici kateter içine girmesine izin vermek için veya cihazi içerecektir.

Diger yapilanmada, kit, çok sayida bölme içeren, bölümlere ayrilmis bir siringa gibi bir kap içerir. Örnegin, kap üç bölmeye sahip olabilir, burada bir bölme sodyum kaprilat içeren bir C4-C9 karboksilat antimikrobiyal madde içerir; ikinci bölme, EDTA içeren bir selasyon maddesini içerir ve üçüncü bölme, tuzlu su, Ringer çözeltisi veya .2 ya da daha düsük bir pH degerine ayarlanmis su gibi bir seyreltici içerir. En az iki bölmeyi alacak sekilde uyarlanmis bir tasiyici içeren kitler, yine bir baska kitin yapilanmasini olusturmaktadir. Bu yapilanmalarda selasyon maddesi, kabin bir bölmesi içinde C4-Cg karboksilat antimikrobiyal madde ile birlikte dahil edilecektir.

Ikinci bölme, yukarida tarif edilenler gibi bir seyreltici içerecektir. Bir yapilanmada, selasyon maddesi ve antimikrobiyal madde, cihazin birinci bölmesinde kuru toz formunda birlikte bulunur. Kuru bilesenler, kullanima uygun bir çözelti saglamak için tercihen ikinci bir bölmenin seyrelticisi ile birlestirilebilir.

Ayrica, enfeksiyonu önlemek için kateterin en azindan bir kisminin, çözeltinin dolasimindan disari dogru yayilmasina izin vermek için yeterince gözenekli bir kateter lümeni içine, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici solüsyon içinde bir C4-Cg karboksilat antimikrobiyal maddeyi ve bir selasyon maddesinin ilave edilmesini içeren implante edilmis bir kateterin dezenfekte edilmesi için bir yöntem tarif edilmektedir. Implante edilmis kateter subkutan veya transkutanöz kalici bir kateter olabilir.

Implante edilmis kateterin enfeksiyonunu inhibe etme veya önleme kabiliyeti, kateter gövdesinin en azindan bir kisminin, antimikrobiyal kilitleme solüsyonunun kateter gövdesine nüfuz etmesine ve tercihen kateteri çevreleyen doku bölgesi içine disari dogru (yani sizma, sizdirma, akinti, difüze) geçmesine izin vermek üzere yeterince gözenekli olan kateterler kullanilarak gelistirilebilir. Bu tür gözenekli veya kismen gözenekli kateter gövdelerinin kullanilmasi, U.S. Patent No. 4,186,745; antimikrobiyal kilitleme çözeltisi ile faydali olabilir. Takdir edilecektir ki, C4-Cg karboksilat antimikrobiyal ajanlar, birçok gözenekli materyal içine kolayca penetre olmalarini saglayan moleküler agirliklara ve baska niteliklere sahiptirler. Kateter gövdesinin yapimi için örnek niteligindeki gözenekli malzemeler arasinda silikon kauçuk, genisletilmis PTFE (örnegin GORE-TEX®, medikal membranlar), TEFLON® filmler, selüloz asetat, selüloz diasetat, kupropan ve benzerleri gibi dogal, rejenere veya yari sentetik selülozik malzemeler bulunur. Bu tür malzemeler, tübüler kateter gövdeleri içinde olusturulabilir veya kateter gövdelerinin içine ayri bilesen(ler) olarak dahil edilebilir.

Tarif edilen mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerin, S. aureus, S. epidermidis ve mantarlarin kateter yüzeylerinin yapismasini ve kolonizasyonunu önlemede etkili oldugu ve bu enfeksiyöz organizmalarin zaten olusturulmus glikokaliks olusumlarinin hem islenmesinde hem de ortadan kaldirilmasinda etkili olmasi beklenmektedir.

Uygun oldugu zaman, mevcut bulusun herhangi bir yapilanmasinin, mevcut bulusun farkli yönleri veya yapilanmalari altinda tarif edilmis olmasina ragmen, mevcut bulusun ana veya daha baska yapilanmalari ile birlestirilebilecegi düsünülmektedir. Ek özellikler ve avantajlar burada tarif edilmistir ve asagidaki Ayrintili Açiklama ve sekillerden anlasilacaktir. Çizimler Sekil 1A ve 1B, bir transkutanöz kateterin kilitlenmesi ve dezenfekte edilmesi için mevcut bulusa göre olan yöntemleri göstermektedir.

Sekil 2A-2C, subkütan olarak implante edilmis bir kateterin yikanmasi, kilitlenmesi ve dezenfekte edilmesi için mevcut bulusa göre olan yöntemleri göstermektedir.

Sekil 3A-3C, bir periton diyaliz kateterinin yikanmasi, kilitlenmesi ve dezenfekte edilmesi için mevcut bulusa göre olan yöntemleri göstermektedir.

Sekil 4, bir antimikrobiyal kilitleme solüsyonunun implante edilmis bir kateter gövdesi içine ve tercihen kateter gövdesini çevreleyen doku içine nüfuz ettigi mevcut bulusun bir yapilanmasini göstermektedir.

Sekil 5, mevcut bulusun ilkelerine uygun olarak insa edilmis bir kiti göstermektedir.

Sekil 6, bir aPTT ile Na Oktanoat/EDTA ve Heparin karsilastirmasini göstermektedir. Çizimlerdeki Detaylarin Açiklanmasi - Venöz kateter 12- Tüp 14- Proksimal merkez 16- Distal uçta - Kateter 22- Port 23- Baglanti Hatti 26- Siringa - Kateter 40- Lümen 42- Gözenekli kateter gövdesi 60- Kap 62- Ambalaj S- Hastanin cildinden BV- Kan damari FS- Yikama solüsyonu BULUSUN DETAYLI AÇIKLANMASI Bulusun bir veya daha fazla yapilanmasinin detaylari, asagida eslik eden tanimlarda açiklanmaktadir. Burada tarif edilenlere benzer veya esdeger herhangi bir yöntem ve materyal mevcut bulusun uygulanmasinda veya test edilmesinde kullanilabilmesine ragmen, yöntemler ve materyaller simdi tarif edilecektir. Bulusta yer alan diger özellikler, amaçlar ve avantajlar tarifnameden anlasilacaktir.

Spesifikasyonda, tekil formlar, baglam açikça baska sekilde belirtmedikçe çogul formlari da içerir. Aksi belirtilmedikçe, burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler, bu bulusun ait oldugu alaninda uzman bir kisi tarafindan genel olarak anlasilan ile ayni anlama sahiptir. Anlasmazlik durumunda, mevcut Spesifikasyonlar kontrol edecektir.

Tanimlar Aksi belirtilmedikçe asagidaki terimler, su anlamlara sahiptir.

Burada kullanildigi sekliyle "biyofilm" terimi, tipik olarak mikrobiyal yüzey kolonizasyonuna eslik eden bir polisakkarit açisindan zengin glikokaliks anlamina Burada kullanildigi sekliyle "biyofilm dirençli" bir cihaz veya yüzey, polisakkarit açisindan zengin glikokaliks materyali üreten organizmalarin yapismasini veya büyümesini engelleyecek bir yüzey veya cihazdir. Bu organizmalar, Staphylococcus aureus ve S. epidermidis türlerini içerir, ancak bunlarla sinirli degildir.

Burada kullanildigi sekliyle "glikokaliks inhibe edici konsantrasyon" terimi, bir polisakkarit açisindan zengin glikokaliksin parçalanmasi, çözünmesi veya baska sekilde inhibe edilmesi için gerekli bir konsantrasyonu ifade eder. Örnek olarak, böyle bir polisakkarit açisindan zengin glikokaliks, S. aureus ve S. epidermidis'in tanimlanmis stafilokokal enfeksiyonlar Için karakteristiktir.

Burada kullanilan "implante edilmis", "subdermal", "subkütan" ve "kalici" terimleri, bir medikal cihazin, örnegin bir kateterin yerlestirilmesine atifta bulunmak için esanlamli olarak kullanilmaktadir. Bu implante edilmis kateterler tipik olarak, en azindan kismen bir vücut lümenine açik olan bir distal uca sahip olacaktir. En sik olarak, kateterler, distal ucun genellikle birtoplar damar, bazi durumlarda arter, olan bir kan damari içine yerlestirildigi veya eklendigi intravasküler kateterler olacaktir. Örnek intravasküler kateterler, hemodiyaliz ve hemofiltrasyon kateterlerinin yani sira intravenöz kateterleri içerir. intravenöz kateterler, sivi infüzyonu ve ilaç uygulamalari dahil olmak üzere çok çesitli amaçlar için kullanilabilir. Vaskülatür haricinde eklenen kateterler, periton bosluguna açilan peritonal diyaliz kateterleri ve mesaneye açilan üriner kateterleri içerir.

Burada tarif edilen kateterler gibi tibbi cihazlar, transkutan olarak implante edilebilir veya subkütan olarak implante edilebilir. "Transkutan olarak implante edilen" ile, kateterin distal ucunun bir hedef vücut Iümeni içine baglandigi veya implante edildigi ve kateterin proksimal ucunun hastaya harici olarak yerlestirildigi kastedilmektedir. Kateterin bir ara kismi bu sekilde hastanin cildinden geçecek veya cildine nüfuz eder ve kateterin proksimal ucu genellikle infüzyon tüplerinin, siringalarin, solüsyon torbalarinin ve benzerlerinin seçici bir sekilde baglanmasina izin verecek bir merkeze sahip olacaktir. En yaygin olarak, proksimal baglanti merkezi bir cam siringa baglantisina sahip olacaktir. "Subkutan olarak implante edilmis" ile, tüm kateterin cildin altina implante edildigi ve kateterin herhangi bir kisminin deri boyunca uzanmadigi kastedilmektedir. Bu tür subkütan olarak implante edilmis kateterler tipik olarak proksimal uçlarinda tamamen implante edilmis bir merkeze baglanir. Merkez, bir igne veya baska bir penertasyon elemani vasitasiyla perkütan girise izin verir.

Bulusta yer alan mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerin, tipik olarak mikrobiyal yüzey kolonizasyonuna eslik eden "biyofilm" veya polisakkarit açisindan zengin glikokaliksin olusumunu önlemede özellikle faydali olmasi beklenir. Özellikle, mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerin, stafilokokal glikokaliksin parçalanmasi ve olusumunun engellenmesinde çok etkili olmasi beklenir. Bu özellik, bu bulusta yer alan mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiler, özellikle polisakkarit açisindan zengin bir glikokaliks olusturdugu veya potansiyel olarak olusabilecegi stafilokokal enfeksiyonlarin tedavisinde ve ayni zamanda Staphylococcus ve Candida enfeksiyonunun önlenmesi ve tedavisinde yararlidir.

Mevcut bulusta yer alan yapilanmalar, stafilokok veya mantar kolonizasyonunu önleyen kateterler gibi islem görmüs veya kaplanmis tibbi cihazlar da saglar. Bu cihazlar üzerinde saglanan kaplama veya film, bu bulusta yer alan mikrobiyal büyümeyi inhibe edici bir çözeltisini içerir. Bu ajan kombinasyonlari ile kaplanmis olan cihazlarin da faydali oldugu düsünülmektedir.

Antimikrobiyal Maddeler Burada tarif edilen mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerin ve yöntemlerin herhangi birinde kullanilan C4-Cg karboksilat antimikrobiyal madde, sodyum kaprilat içerir ve diger aromatik olmayan suda çözünür C4-C9 alkil, alkenil veya alkinil organik asitleri veya bunlarin herhangi bir suda çözünebilir, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerebilir. Bu türtuzlar arasinda örnek olarak, sodyum, potasyum ve amonyum tuzlari bulunur. Sodyum ve potasyum tuzlari tercih edilir. Çesitli karboksilat bilesikleri, farkli derecelerde antimikrobiyal aktivite (mol basina) sergilerken, R = COOH formülüne sahip suda çözünebilen maddeler, burada R = C3-C8 n-alkil, bunun yani sira farmasötik olarak kabul edilebilirtuzlari veya bunlarin bir kombinasyonu, çok iyi derecede antimikrobiyal etkinlik sergiler. N-oktanoik asit ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir, suda çözünür tuzlari çok tercih edilir.

C4-Cg karboksilat antimikrobiyallerin mikrobiyosidal aktivitesi, çözeltideki kendilerine ait serbest asitlerin varligi ile dogrudan iliskilidir. Karboksilat tuzu (anyonik) formunun aksine çözeltideki serbest karboksilik asitin konsantrasyonu, çözelti pH'inin birfonksiyonudur. Karboksilik asit tuzlari kullanilabilir, ancak sadece çözelti pH'si, serbest asidin minimum Ietal konsantrasyonunun ("MLC") mevcut oldugu sürece kullanilabilir. Buna göre, kullanilan asit veya asit tuzu miktari, kullanim pH'si ile biraz degisecektir. Belirli bir pH degerinde saglanacak olan MLC belirli bir asit tuzu veya asidin miktari, asidin pKa'sina bagli olacaktir. Elbette, pKa'yi, belirli asidin MLC'sini ve kullanilan pH'yi bilmek, kullanilacak olan herhangi bir C4-C9 asit veya asit tuzunun miktari asagidaki formülden kolayca hesaplanabilir. pKa = pH + log([HCx]/[Cx-]), Burada [HCx], zincir uzunlugu x'in serbest asidinin konsantrasyonu ve [Cx-], anyonunun konsantrasyonudur.

Antimikrobiyal madde, mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözelti içinde yaklasik 0.071 mg/ml ila yaklasik 1.15 mg/ml arasinda degisen bir miktarda bulunur. Daha spesifik olarak, mikrobiyal maddenin miktari yaklasik 0.1 mg/mL, 0.25 mg/mL, 0.5 mg/mL, 0.75 mg/mL, 1 mg/mL ve benzeri bir miktarda olabilir. Burada belirtilen antimikrobiyal maddenin herhangi iki miktarinin, daha ileride antimikrobiyal maddenin terapötik olarak tercih edilen bir araligindaki uç noktalarini temsil edebilecegi takdir edilmelidir.

Selasyon Maddeleri ve Tamponlar Sodyum kaprilat içeren C4-Cg karboksilat antimikrobiyal maddeye ek olarak, burada tarif edilen mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiler ve yöntemler, disodyum etilendiamin tetraasetik asit ve sitrat içeren, örnegin sitrat-sitrik asit, bir tampon içeren bir selasyon maddesini de içerir. Burada tarif edilen mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerden ve yöntemlerden herhangi biri, ek selasyon maddeleri ve tamponlari da Içerebilir. Mevcut bulusun çesitli yapilanmalarinda kullanilabilen uygun selasyon maddelerinin ve tamponlarin sinirlayici olmayan örnekleri, sirasiyla Tablo 1 ve Z'den seçilebilir. Tablo 1'de listelenen herhangi bir selasyon maddesinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari (ör., Edetat kalsiyum disodyum) da kullanilabilir.

Tablo 1. SELASYON MADDELERI Deferoksamin Dimerkaprol Penisilamin Dimerkaptosüksinik asit Tablo 2. TAMPON MADDELERI Asetat-Asetik asit Fosfat-Fosforik asit Tartrat-Tartrik asit Malat-Malik asit Fumarat-Fumarik asit Malonat-Malonik asit Barbitürat-Barbitürik asit Alaninda uzman kisilerce takdir edilecegi gibi, yukaridaki listeler sadece örnek amaçlidir. Diger selasyon maddelerinin, ayni zamanda tamponlarin da, bir C4-C9 karboksilat antimikrobiyal madde ile kombinasyon halinde yararli ve etkili olmasi beklenir. Bir kaplama olarak formüle edilen bu kombinasyonlar, tercihen, çözeltinin yapismasini veya film olusturma özelliklerini gelistirecek katyonik yüzey aktif madde (örn., Tridodesilmetil amonyum klorür veya benzalkonyum klorür) gibi bir maddeyi de içerecektir. Yikama veya baska tibbi kullanim için bir çözelti olarak, bilesenler, steril salin, fosfat tamponlu salin, su içinde dekstroz, Ringer çözeltisi, distile su veya 5.2 veya daha düsük bir pH degerine ayarlanmis fizyolojik olarak kabul edilebilir baska bir çözelti gibi bir tasiyici çözelti içinde süspanse edilecektir.

Bir yapilanmada, selasyon maddesinin miktari yaklasik 0.1 mg/mL, 0.15 mg/mL, 0.85 mg/mL, 0.9 mg/mL, 0.95 mg/mL, 1 mg/mL ve benzeri bir deger olabilir. Burada belirtilen selasyon maddesinin herhangi iki miktarinin, daha sonra selasyon maddesinin terapötik olarak tercih edilen bir araliginda uç noktalari temsil edebilecegi takdir edilmelidir. Örnek olarak, 0.2 mg/mL ve 0.5 mg/mL miktarlari, selasyon maddesinin ayri ayri miktarlarini ve çözeltideki selasyon maddesinin yaklasik 0.2 mg/mL ila yaklasik 0.5 mg/mL arasinda birtercih edilen araligini temsil Su an Sekil 1A ve 18 refere edilerek, bir implante venöz kateteri (10) kilitlemek için yöntemler tarif edilecektir. Venöz kateter (10) hastanin cildinden (S) hastanin infüzyonu için bir damar (V) içine implante edilecektir. Hastayi infüzyon kaynagindan ayirmak istendiginde, koagülasyonun neden oldugu tikanmayi ve kirlenmeyi önlemek için kateterin kilitlenmesi ve tercihen sonraki enfeksiyon riskinin inhibe edilmesi veya ortadan kaldirilmasi gerekecektir. Sekil 1A'da gösterildigi gibi, bir solüsyon (IV) içeren bir tüp (12) normal olarak kateterin (10) proksimal merkezine (14) baglanacaktir. IV hat (12) kesilecek ve kateter (10) bir yikama solüsyonu ile durulanacaktir. Yikama tamamlandiktan sonra, Sekil 18'de gösterildigi gibi kateterin (10) iç lümenini doldurmak için bulusta yer alan bir kilitleme solüsyonu ilave edilir. Genellikle, implante edilmis kateterin (10) Iümeni, kateterin distal ucundan (16) minimum ekzes miktarda geçecek sekilde tamamen olmasi için yeterli miktarda kilitleme solüsyonu ilave edilecektir. Bununla birlikte, bir kan damari veya diger vücut Iümenleri içine ekzes solüsyon kaybi genellikle bir problem yaratmayacaktir. Çözeltinin "kolonu" daha sonra iç Iümeni dolduracak ve proksimal merkez kapatilacak ve çözeltinin yerinde kalmasi saglanacaktir. Kilitleme solüsyonu, distal uçta (16) pihtilasmayi ve toplanmayi etkili bir sekilde inhibe edecek ve ayni zamanda kateter boyunca enfeksiyonu inhibe edecek ya da ortadan kaldiracaktir. Hastayi kaynaga (IV) yeniden baglamak istendiginde, çözelti çikarilir ve kateter lümeni temizlenir.

Su an Sekil 2A ve 2C refere edilerek, hemodiyaliz girisi için kullanilan bir subkütan olarak implante edilmis kateterin (20) yikanmasi ve kilitlenmesi tarif edilecektir.

Kateter (20), bir hedef kan damari (BV), tipik olarak bir toplar damar ve implante edilmis bir port (22) arasinda implante edilir. Hemodiyaliz sirasinda, kateterden (20), portdan (22) ve dis taraftan bir igne (N) içinden ve portun (22) perkütan olarak erisilmesi için kullanilan baglanti hatti (23) içinden kan çekilir (Sekil 2A). Alternatif olarak, port ve kateter islenen kani hastaya geri vermek için kullanilabilir.

Hemodiyaliz (veya hemofiltrasyon) tedavisinin sonlandirilmasi istendiginde, Sekil ZB'de gösterildigi gibi bu bulusta yer alan bir yikama solüsyonu ("FS"), Iümeni yikamak için igne (N) (tipik olarak 23 nolu baglanti hattina baglanan bir siringadan) yoluyla sokulacaktir. Yikama tamamlandiktan sonra, yikama solüsyonunu degistirmek ve kateteri kilitlemek için hat (23)/port (22) boyunca ve kateter (20) (Sekil 20). Kilitleme çözeltisi, kateter (20) içinde yerinde kalacaktir. Alternatif olarak veya ek olarak, kilitleme çözeltisi, bulusta yer alan bir solüsyon olabilir.

Burada tarif edilen yöntemler, Sekil 3A-3C`de gösterildigi gibi, periton diyaliz kateterleri (30) gibi vasküler olmayan kateterleri yikamak ve kilitlemek için de kullanilabilir. Sekil 3A'da gösterildigi gibi, periton diyalizi tedavisinden sonra, kullanilan diyalizat kateterden (30) çekilir. Diyalizat yeterince uzaklastirildiktan sonra diyaliz kateteri (30), Sekil SB'de gösterildigi gibi, bulusta yer alan bir yikama solüsyonu (FS) ile yikanir. Yikamadan sonra, kilitleme solüsyonu, Sekil 3C'de gösterildigi gibi, periton diyaliz kateterine (30) sokulur, böylece daha önce vasküler kateterlerle tarif edildigi gibi kateterin Iümenini doldurur. Alternatif olarak veya ek olarak, kilitleme çözeltisi bulusta yer alan bir çözelti olabilir.

Su an Sekil 4 refere edilerek, bir kilitleme çözeltisinin kullanilmasi, en azindan kismen gözenekli bir malzemeden meydana getirilen implante edilmis bir kateter kullanilarak gelistirilebilir. Gözenekli kateter gövdesinin (42) lümeni (40), bulusta yer alan bir solüsyonu ile dolduruldugunda, çözelti, Sekil 4'teki oklarla gösterildigi gibi, kateter gövdesine yavasça nüfuz edebilir (yani sizinti yapabilir) ve disa dogru, kateterin etrafindaki dokuya (T) girebilir. Böylece, kilitleme çözeltisinin antimikrobiyal özellikleri, kateterin iç lümeni ile tamamen sinirli olmayacaktir, ancak kateterin gövdesini hemen çevreleyen doku içinde ve kateterin yüzeyinde de etkili olacaktir. Kateter gövdeleri için özellikle uygun malzemeler ve porozite özellikleri yukarida belirtilmistir.

Su an Sekil 5 refere edilerek, mevcut bulusa göre olan kitler, bulusta yer alan bir kilitleme solüsyonunun hacmini tutmak için bir siringa gibi en az bir kap (60) ve solüsyonu almak için implante edilebilir bir kateter Iümenini içerecektir. Hacim tipik olarak burada belirtilen araliklarda olacaktir. Kitler ayrica kabi (60) tutmak için bir ambalaj (62) içerebilir. Ambalaj, kutular, tüpler, zarflar, tepsiler ve keseler dahil olmak üzere herhangi bir geleneksel tibbi cihaz ambalaji olabilir. Ilaveten, kit, kateterin ardisik kullanimlari arasinda, kap içinden solüsyonu implante edilebilir kateterin lümenine sokarak, implante edilmis bir kateterin kilitlenmesi ve/veya dezenfekte edilmesi için bir yöntemi belirten kullanim talimatlarini ("lFU") içerebilir. ÖRNEKLER Mevcut bulus, asagidaki Örneklerde ayrica tanimlanmaktadir. Bu Örneklerin, bulusun tercih edilen yapilanmalarini belirtirken, sadece örnek olarak verildigi anlasilmalidir. ÖRNEK 1 Mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerin degerlendirilmesi Asagidaki çalismalar, mevcut açiklamaya göre formüle edilmis mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerin antimikrobiyaI/antifungal testini saglamistir.

Metisilin-Dirençli Staphylococcus Aureus ("MRSA") Staphylococcus aureus'un bir stok kültürü, kullanilincaya kadar -70 °C'de bir donmus stok kültürü olarak muhafaza edildi. Bakteriyel testte insan kanindan izole edilen Staphylococcus aureus kullanildi. Dondurulmus stok kültüründen bir hücre süspansiyonu hazirlandi ve MRSA için mililitre basina yaklasik olarak 1x108 koloni olusturma birimi ("CFU") verecek sekilde triptik soya besi yerinde ("TSB") yetistirildi.

Inokulum çözeltisinin final konsantrasyonu, plaka sayimlari kullanilarak dogrulandi.

Bakteriyel test- Test için, her test çözeltisinin 9.9 ml'si, yaklasik 1x10(5 CFU/ml'lik birfinal hücre konsantrasyonunu elde etmek için 100 ul MRSA hücre süspansiyonu ile inoküle edildi. Bu, baslangiç 1x108 CFU/ml kültürünün 1:100 dilüsyonunu temsil eder; Baslangiç hücre konsantrasyonu, inokulum plakasi sayisina göre hesaplandi.

Her test veya kontrol çözeltisi üç defa degerlendirildi. Numuneler T=1 saatte toplanmistir.

Büyüme için islenmis organizmalarin örneklenmesi - Her bir örnek, PBS (pH 7.0) içinde seri olarak seyreltildi ve triptik soya agar ("TSA") plakalari üzerinde iki defa kaplandi. Bütün plakalar 24 saat 37 °C'de tersine inkübe edildi. Muamele edilen numunenin kalan hacmi için: 1) Her bir numune 0.22 mm'lik bir filtre membrani içinden süzüldü ve 2) Her filtre 15 ml steril su ile durulandi. Filtre dogrudan bir TSA plakasina yerlestirildi ve 37 ° C'de 24 saat boyunca inversiyon olmadan inkübe edildi. Islenen numunenin kalan hacmi için: 1) Her bir numune 0.22 um'lik bir filtre membranindan süzüldü ve 2) Her filtre 15 ml steril su ile durulandi. Filtre dogrudan bir TSA plakasina yerlestirildi ve 37 °C`de 24 saat boyunca inversiyon olmadan inkübe edildi.

Analizler - Her bir çözelti için CFU/ml Iogaritmik olarak dönüstürüldü (baz 10). Plaka sayimlarinin sifir oldugu durumlarda, sifir sayimlarindan biri için 05'lik bir deger sübstitüe edilmistir. Bu sübstitüe edilmis deger, dilüsyon plakasina veya hacim filtrelemesine dayali olarak ölçeklendirildi. Ortalama log densitesini belirlemek için üç deneyin sonuçlarin ortalamasi alindi ve ilgili standart sapma hesaplandi. Log azaltmalari, kilitleme çözeltisi ile islenmis kültürler için sifir zamanindan 24 saatteki ortalama log densitesinin çikarilmasiyla hesaplanmistir.

Pseudomonas aeruqinosa Pseudomonas aeruginosa (bir temsilci gram negatif bakteri) kültürde tanimlanmis bir log fazi büyümesine kadar gelistirilmistir. Kültürün temsili örnekleri, çesitli araç (çözücü) veya kilitleme solüsyonlari ile belirli bir süre için inkübe edilmis/islenmistir.

Islenen numunelerin alikuotlari, agar plakalari üzerine kaplandi ve koloni sayimlari, ilgili organizmalari öldürmede kilit çözeltisinin etkinligini degerlendirmek için büyüme için yeterli zamandan sonra gerçeklestirildi.

Bakteri susu ve kültürlerin çözeltisi - Test edilecek bir Pseudomonas aeruginosa stok kültürü, kullanilincaya kadar -70 °C'de bir donmus stok kültürü olarak muhafaza edildi. Bakteriyel testte, insan kanindan izole edilen Pseudomonas aeruginosa kullanildi. Dondurulmus stok kültüründen bir hücre süspansiyonu hazirlandi ve P. aeruginosa için mililitre basina yaklasik olarak 1x108 CFU verecek sekilde TSB içinde yetistirildi. Referans olarak, 0,5 McFarland birimi, tipik olarak bu yaklasik organizma sayisini yansitacaktir. Inokulum çözeltisinin final konsantrasyonu, plaka sayimlari kullanilarak dogrulandi.

Bakteriyel test için - Test için, her test çözeltisinin 9.9 ml'si, yaklasik 1x106 CFU/ml'lik bir final hücre konsantrasyonunu elde etmek üzere 100 pl P. aeruginosa hücre süspansiyonu ile inoküle edildi. Bunun, baslangiç 1x108 CFU/ml kültürünün 1:100 dilüsyonunu temsil ettigini unutmayin. Baslangiç hücre konsantrasyonu, inokulum plakasi sayisina göre hesaplandi. Her test veya kontrol çözeltisi üç defa degerlendirildi. Numuneler T=1 saatte toplanmistir. Her bir örnek seri olarak PBS (pH 7.0) içinde seyreltildi ve TSA plakalari üzerinde iki defa kaplandi. Bütün plakalar 24 saat 37 °C'de tersine inkübe edildi. Islenen numunenin kalan hacmi için: 1) her bir numune 0.22 um'lik bir filtre membranindan süzüldü ve 2) her bir filtre 15 ml steril su ile durulandi. Filtre dogrudan bir TSA plakasi üzerine yerlestirildi ve 37 °C'de 24 saat boyunca (tersine çevirmeden) inkübe edildi.

Analizler - Her bir çözelti için CFU/ml Iogaritmik olarak dönüstürüldü (baz 10). Plaka sayimlarinin sifir oldugu durumlarda, sifir sayimlarindan biri için 05'lik bir deger sübstitüe edilmistir. Bu sübstitüe edilmis deger, dilüsyon plakasina veya hacim filtrelemesine dayali olarak ölçeklendirildi. Ortalama log densitesini belirlemek için üç deneyin sonuçlarin ortalamasi alindi ve ilgili standart sapma hesaplandi. Log azaltmalari, kilitleme çözeltisi ile islenmis kültürler için sifir zamanindan 24 saatteki ortalama log densitesinin çikarilmasiyla hesaplanmistir.

Candida albicans Candida albicans (bir temsilci mantar/maya) kültürde tanimlanmis bir log fazi büyümesine kadar gelistirilmistir. Kültürün temsili örnekleri, çesitli araç (çözücü) veya kilitleme solüsyonlari ile belirli bir süre için inkübe edilmis/islenmistir. Islenen numunelerin alikuotlari, agar plakalari üzerine kaplandi ve koloni sayimlari, ilgili organizmalari öldürmede kilit çözeltisinin etkinligini degerlendirmek için büyüme için yeterli zamandan sonra gerçeklestirildi.

Candida albicans ATCC stok kültürü, kullanilincaya kadar -70 °C'de bir donmus stok kültürü olarak muhafaza edildi. Bakteriyel testte, insan kanindan izole edilen Candida albicans ATCC # 90028 kullanildi. Dondurulmus stok kültüründen bir hücre süspansiyonu hazirlandi ve C. albicans için mililitre basina yaklasik olarak 1x108 CFU verecek sekilde TSB içinde yetistirildi. Referans olarak, 0,5 McFarland birimi, tipik olarak bu yaklasik organizma sayisini yansitacaktir. Inokulum çözeltisinin final konsantrasyonu, plaka sayimlari kullanilarak dogrulandi.

Bakteriyel test için - Test için, her test çözeltisinin 9.9 ml'si, yaklasik 1x106 CFU/ml'lik bir final hücre konsantrasyonunu elde etmek üzere 100 pl C. albicans hücre süspansiyonu ile inoküle edildi. Bunun, baslangiç 1x108 CFU/ml kültürünün 1:100 dilüsyonunu temsil ettigini unutmayin. Baslangiç hücre konsantrasyonu, inokulum plakasi sayisina göre hesaplandi. Her test veya kontrol çözeltisi üç defa degerlendirildi. Numuneler T=1 saatte toplanmistir.

Büyüme için islenmis organizmalarin örneklenmesi - Her bir örnek seri olarak PBS (pH 7.0) içinde seyreltildi ve TSA plakalari üzerinde iki defa kaplandi. Bütün plakalar 24 saat 37 °C'de tersine inkübe edildi. Islenen numunenin kalan hacmi için: 1) her bir numune 0.22 um'lik bir filtre membranindan süzüldü ve 2) her bir filtre 15 ml steril su ile durulandi. Filtre dogrudan bir TSA plakasi üzerine yerlestirildi ve 37 °C'de 24 saat boyunca (tersine çevirmeden) inkübe edildi.

Analizler - Her bir çözelti için CFU/ml Iogaritmik olarak dönüstürüldü (baz 10). Plaka sayimlarinin sifir oldugu durumlarda, sifir sayimlarindan biri için 05'lik bir deger sübstitüe edilmistir. Bu sübstitüe edilmis deger, dilüsyon plakasina veya hacim filtrelemesine dayali olarak ölçeklendirildi. Ortalama log dansitesini belirlemek için üç deneyin sonuçlarin ortalamasi alindi ve ilgili standart sapma hesaplandi. Log azaltmalari, kilitleme çözeltisi ile islenmis kültürler için sifir zamanindan 24 saatteki ortalama log densitesinin çikarilmasiyla hesaplanmistir. Tablo 3, yukarida tartisilan çalisma 1.0 için sonuçlarin özetini göstermektedir.

Tablo 3. Çalisma 1.0 Özeti Çözelt Disodyu Sitrat Sodyu D5W Candid MRSA Pseudomona i m EDTA tampon m 1/4N a ATCC s Mg/mL u kaprilat S albican #70069 Aeruginosa mM mg/m' 3 ATCC 9 ATCC 4 0.5 QS TNTC TNTC TNTC 7 48 TNTC TNTC 84 Final pH: 5.0 Rapor edilen degerler üç örnegin ortalamasidir *CFU: Koloni olusturan birim TNTC: Sayim için çok fazla Tablo 4: Çalisma 2.0 Konsantrasyon Özeti Çözelti Final Lot# Disodyum EDTA Sitrat Sodyum Tablo 5: Çalisma 2.0 Özeti Çözelt Staph Staph Enterococcu Escherichi Klebsiella Serratia i aureus . . . s fecalis a .

Epidermidi pneumonia marcescen Antibiyotig s ATCC VRE, coli e ATCC s ATCC e #12228 Antibiyotige ATCC #BAA- #8100 Duyarli CFU* Duyarli #8739 1705 CFU* CFU* 2 0 0 O 0 13 O Rapor edilen degerler üç örnegin ortalamasidir *CFUz Koloni olusturan birim TNTC: Sayim için çok fazla Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus fecalis VRE, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ve Serratia marcescens protokolleri, test edilen mikroorganizma haricinde benzer veya özdestir. Çalisma 1.0'dan, sitrat tamponuyla pH'si 5.0'a ayarlanmis 0.575 mg/mL'Iik bir konsantrasyonda sodyum kaprilat ve 0.5 mg/mL'lik bir konsantrasyonda disodyum EDTA, tibbi açidan önemli mikroorganizmalarin majör 7-8 log indirgenmesi için etkili oldugu açiktir. Ek olarak, 0.0625 mg/mL kadar düsük bir konsantrasyonda sodyum kaprilat ve disodyum EDTA pH, en az bir tibbi açidan önemli mikroorganizmanin (örn., Pseudomonas aeruginosa) 6-7 log indirgemesi için etkili olmustur. Genel olarak, çalisma 1.0, bir C4-C9 karboksilat antimikrobiyal maddeye ve bir selasyon maddesine sahip olan mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerin, 1 mg/mL selasyon maddesi veya daha düsük konsantrasyonlarda sinerjik oldugunu göstermistir.

Tablo 4-5'te (çalisma 2.0) gösterildigi gibi, rapor edilen konsantrasyonda bir sitrat tamponu içindeki disodyum EDTA, 2 log'luk bir azalma ile sonuçlandi, fakat test edilen organizmalarin tamamen öldürülmesi mümkün degildi. Bununla birlikte, baz disodyum EDTA sitrat tamponuna 1.15 mg/mL sodyum kaprilat eklenmesi, test organizmalarinin 8 log azalmasi ile sonuçlanmistir. 1.0 ve 2.0 numarali çalismalardan, degerlendirilen selasyon maddesinin etkili konsantrasyonlari, daha önce bildirilen konsantrasyonlarin çok altindaydi ve yüksek dozlarda ortaya çikan potansiyel ani kardiyak ölüm riskini büyük ölçüde azaltabilecek bir konsantrasyonda idi. Ek olarak, degerlendirilen mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiler, Sekil 6'de gösterildigi gibi önerilen kompozisyonda i“Kilitli" akis halinde olmayan intravenöz kateterleri muhafaza edebildi.

Kalici intravenöz erisim cihazlarinda görülmesi beklenen mikroorganizmalarin konsantrasyonlarinda, bulusa göre olan selasyon maddelerinin konsantrasyonlarina sahip mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltilerin, bu cihazlari muhafaza etme ve mikroorganizmalari sistemik bir enfeksiyon kaynagi olarak etkili bir sekilde azaltma veya ortadan kaldirma kapasitesine sahip oldugu sonucuna varilmistir.

Burada tarif edilen, su anda tercih edilen yapilanmalara yönelik çesitli degisikliklerin ve modifikasyonlarin, alaninda uzman kisilerce anlasilacagi bilinmelidir.

TANIMLAMADA BELIRTILEN REFERANSLAR Basvuran tarafindan belirtilen bu referanslar listesi yalnizca okuyucu için bir kolaylik saglamasi içindir. Avrupa patent dokümaninin bir parçasini teskil etmez.

Referanslarin derlenmesinde büyük bir özen gösterilmis olmakla birlikte hatalar veya eksiklikler olabilir ve EPO bu anlamda hiçbir sorumluluk üstlenmemektedir.

Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Belgeleri US 5362754 A, Raad US 5688516 A, Raad US 4343788 A US 4479795 A, R.V. Mustacich US 4392848 A, D.S. Lucas US 4489097 A, R.L. Stone US 41867 45 A US 4 767 400 A US 4968306 A US 5077281 A US 5913856 A US 6949087 8 US 7004923 B Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Disi Dokümanlar HARPER ; EPIS. Microbios., 1987, vol. 51, 107 SAID et al. J. Med. Microbiol., 1987, vol. 24, 267 ..Emw UN 4_v._mw /11 11/11 .00 - Heparln U/mL PPP -O-Heparin ... ,Lineer (Heparin)

Claims (13)

ISTEMLER

1. Sodyum kaprilat içeren bir C4-C9 karboksilat antimikrobiyal madde, sitrat içeren bir tampon ve disodyum etilendiamintetraasetik asit içeren bir selasyon maddesi içeren bir mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözelti olup, özelligi; burada disodyum etilendiamintetraasetik asit selasyon maddesinin yaklasik 0.0625 mg/mL ila yaklasik 1 mg/mL arasinda degisen bir miktarda bulunmasi, sitrat tamponunun yaklasik 1.5 ila yaklasik 24 mM arasinda degisen bir miktarda bulunmasi ve sodyum kaprilat antimikrobiyal maddenin yaklasik 0.071 mg/mL ila yaklasik 1.15 mg/mL arasinda degisen bir miktarda bulunmasidir.

2. Istem 1'e göre mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözelti olup, özelligi; burada disodyum etilendiamintetraasetik asit selasyon maddesinin yaklasik 0.1 mg/mL ila yaklasik 1 mg/mL arasinda degisen bir miktarda bulunmasidir.

3. Istem 1'e göre mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözelti olup, özelligi; burada disodyum etilendiamintetraasetik asit selasyon maddesinin yaklasik 0.25 mg/mL ila yaklasik 0.5 mg/mL arasinda degisen bir miktarda bulunmasidir.

4. Istem 1'e göre mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözelti olup, özelligi; ayrica farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici çözelti içermesidir.

5. Istem 4'e göre mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözelti olup, özelligi; burada farmakolojik olarak kabul edilebilir tasiyici çözeltinin salin, Ringer çözeltisi veya pH'si 5.2 veya daha düsük bir degere ayarlanmis su içermesidir.

6. Bir tibbi cihazin kaplanmasi için bir yöntem olup, özelligi; yöntemin: cihazin açikta kalan yüzeyinde bir kaplama saglamak için yeterli bir süre boyunca tibbi cihazin mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiye maruz birakilmasini içermesi, burada mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltinin sodyum kaprilat içeren bir C4-Cg karboksilat antimikrobiyal madde, sitrat içeren bir tampon ve disodyum etilendiamintetraasetik asit içeren bir selasyon maddesini içermesi, ve burada disodyum etilendiamintetraasetik asit selasyon maddesinin yaklasik 0.0625 mg/mL ila yaklasik 1 mg/mL arasinda degisen bir miktarda bulunmasi, sitrat tamponunun yaklasik 1.5 ila yaklasik 24 mM arasinda degisen bir miktarda bulunmasi ve sodyum kaprilat antimikrobiyal maddenin yaklasik 0.071 mg/mL ila yaklasik 1.15 mg/mL arasinda degisen bir miktarda bulunmasidir.

7. Sodyum kaprilat içeren bir C4-C9 karboksilat antimikrobiyal madde, sitrat içeren bir tampon ve disodyum etilendiamintetraasetik asit içeren bir selasyon maddesini içeren bir mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiyle kaplanmis bir tibbi cihaz olup, özelligi; burada disodyum etilendiamintetraasetik asit selasyon maddesinin yaklasik 0.0625 mg/mL ila yaklasik 1 mg/mL arasinda degisen bir miktarda bulunmasi, sitrat tamponunun yaklasik 1.5 ila yaklasik 24 mM arasinda degisen bir miktarda bulunmasi ve sodyum kaprilat antimikrobiyal maddenin yaklasik 0.071 mg/mL ila yaklasik 1.15 mg/mL arasinda degisen bir miktarda bulunmasidir.

8. Istem 7'ye göre tibbi cihaz olup, özelligi; burada tibbi cihazin bir merkezi venöz kateter, periferik bir intravenöz kateter, bir arteriyel kateter, bir Swant-Ganz kateteri, bir hemodiyaliz kateteri, bir umbilikal kateter, bir perkütan tünelli olmayan silikon kateter, bir mansetli tünelli merkezi venöz kateter ve subkutan bir merkezi venöz porttan olusan cihaz grubundan seçilmesidir.

9. Implante edilmis bir kateterin kilitlenmesi ve/veya yikanmasi için bir kit olup, özelligi; söz konusu kitin: sodyum kaprilat içeren bir C4-C9 karboksilat antimikrobiyal madde, sitrat içeren bir tampon ve disodyum etilendiamintetraasetik asit içeren bir mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltinin hacminin bulundugu bir kap içermesi, burada disodyum etilendiamintetraasetik asit selasyon maddesinin yaklasik 0.0625 mg/mL ila yaklasik 1 mg/mL arasinda degisen bir miktarda bulunmasi, sitrat tamponunun yaklasik 1.5 ila yaklasik 24 mM arasinda degisen bir miktarda bulunmasi ve sodyum kaprilat antimikrobiyal maddenin yaklasik 0.5 mM ila yaklasik 8 mM arasinda degisen bir miktarda bulunmasi; ve mikrobiyal büyümeyi inhibe edici çözeltiyi alan implante edilebilir bir kateter Iümeni Içermesidir.

10. Istem 97a göre kit olup, özelligi; burada kabin bir siringa içermesidir.

11. Implante edilmis bir kateterin kilitlenmesi ve/veya yikanmasi için bir kit olup, özelligi; söz konusu kitin: sodyum kaprilat içeren bir C4-C9 karboksilat antimikrobiyal maddeyi ve disodyum etilendiamintetraasetik asit içeren toz formunda bir selasyon maddesini içeren bir birinci bölmeye ve farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici çözelti içeren ikinci bir bölmeye sahip olan bir kap içermesi, burada farmakolojik olarak kabul edilebilir tasiyici çözelti ile karistirildiginda disodyum etilendiamintetraasetik asit selasyon maddesinin, yaklasik 0.0625 mg/mL ila yaklasik 1 mg/mL arasinda degisen bir miktarda bulunmasi ve sodyum kaprilat antimikrobiyal maddenin yaklasik 0.071 mg/mL ila yaklasik 1.15 mg/mL arasinda degisen bir miktarda bulunmasi ve burada birinci bölme veya ikinci bölmenin ayrica, yaklasik 1.5 ila yaklasik 24 mM arasinda degisen bir miktarda bulunan bir sitrat tamponu içermesidir.

12. Istem 11'e göre kit olup, özelligi; burada kabin implante edilebilir bir kateter lümeni içermesidir.

13. Istem 11'e göre kit olup, özelligi; burada kabin bir siringa içermesidir.