CN104159446B - 透皮静脉通路锁定溶液 - Google Patents

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Abstract

本文揭示微生物生长抑制溶液和在冲洗和涂覆医疗装置中采用所述微生物生长抑制溶液的方法。在替代实施例中，所述微生物生长抑制溶液包括螯合剂与例如正辛酸等C4‑C9羧酸盐抗微生物剂的组合。本文还揭示使用这些微生物生长抑制溶液涂覆医疗装置和抑制导管感染的方法。

Description

透皮静脉通路锁定溶液
技术领域
本发明涉及透皮留置医疗装置(例如导管)的领域以及用于冲洗、锁定和涂覆这些医疗装置的微生物生长抑制溶液的领域。更具体来说，本发明的领域涉及微生物生长抑制溶液。本发明还涉及可用于维持导管通畅和预防感染的微生物生长抑制溶液。本发明还涉及使用本发明的微生物生长抑制溶液管控和维持透皮血管通路导管的方法。
背景技术
透皮医疗装置(包括血管导管)在管控住院或慢性病患者方面已经变得必不可少。不幸的是，血管导管已成为医院获得性败血症的主要来源。因此，感染性并发症经常破坏源自透皮医疗装置(例如血管导管)的益处。中央静脉导管(“CVC”)的管腔的栓塞性阻塞是另一并发症，其经常会导致导管的移除。
为了减少与血栓形成相关的问题，现在通常在连续使用之间“锁定”血管内通路导管。锁定通常涉及首先用盐水冲洗导管以从导管管腔移除血液、药物、细胞残渣和其它物质。在冲洗导管后，然后注射锁定溶液(通常为肝素)以替换盐水并填充管腔。肝素锁定溶液排除来自管腔的血液并且同时主动地抑制管腔内的凝结和血栓形成。为了应对感染，将各种抗微生物物质与锁定溶液组合以在抑制血栓形成的同时抑制感染。然而，现在连续出现的对抗微生物物质的抗性的问题以及抗微生物剂的过度使用(和因此发生抗性的风险的增加)日益令人担忧。
表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)占CVC相关性感染的75％。念珠菌属种(Candida species)占所述感染的另一10％到15％。已发现使用抗葡萄球菌抗生素以预防这些感染减少CVC相关性细菌感染，但却带来较高的真菌(念珠菌属)感染发生率。由葡萄球菌属(Staphylococci)和念珠菌属产生的纤维性多糖包被材料有助于这些生物体附着和粘附到导管表面。这些微生物性生物膜层是由主要具有多糖性质的纤维性多糖包被材料构成。多糖包被于受感染部位提供的保护鞘有效地阻止消除和治疗这些感染。因此，需要可有效地减少或消除通常与导管定殖和感染相关的感染性微生物的多糖包被的微生物生长抑制溶液。
透皮血管导管被纤维蛋白鞘包覆，所述纤维蛋白鞘随后用于覆盖导管的内部和外部表面。这种纤维蛋白鞘增强例如葡萄球菌属和念珠菌属等生物体附着到导管表面的能力。与这些特定微生物不同，革兰氏阴性杆菌(gram-negative bacilli)并不充分地附着到纤维蛋白和纤连蛋白。因此，阻止纤维蛋白形成的组合物将尤其可用于阻止葡萄球菌属、念珠菌属等于透皮导管部位的定殖。
乙二胺四乙酸(“EDTA”)是用于采血管中的抗凝血剂。也将其视为钙螯合剂。也认为EDTA具有抗细菌和抗葡萄球菌作用(单独或组合)(哈珀(Harper)和埃皮斯(Epis)(1987)微生物学(Microbios.)51：107；赛义德(Said)等人(1987)医学微生物学杂志(J.Med.Microbiol.)24：267；鲁特(Root)等人(1988)抗微生物剂及化学疗法(Antimicrob.Agents Chemother.)32：1627)。尽管这些研究者发现EDTA具有杀菌作用，但没有提供如何消除装置相关性感染的微生物多糖包被的疗法或建议。
乙二醇四乙酸(“EGTA”)是另一公认的螯合剂。尚未将此试剂描述为抗微生物剂。三亚乙基四胺二盐酸盐(曲恩汀2HCl(trientine2HCl))(“TTH”)是螯合铜的公认螯合剂。同样不认为TTH和其它螯合剂(包括二乙三胺五乙酸(“DTPA”))具有抗微生物活性。
尽管糖肽抗生素(万古霉素(vancomycin)和替考拉宁(teicoplanin))可在活体外和组织中有效地对抗葡萄球菌属，但其无法有效地对抗包埋于生物膜层(例如多糖包被)中的附着的葡萄球菌属。尽管用所述试剂冲洗可快速地破坏这些微生物，但在所治疗患者中快速产生耐受性和抗性菌株的风险使得在多数情况下禁用这种程序。
颁予拉德(Raad)的美国专利第5，362,754号(“拉德I”)描述了与导管一起使用的组合物，其包括四环素抗生素(例如米诺环素(minocycline))和EDTA。拉德I教示使用10-100mg/ml EDTA与0.001-100mg/ml米诺环素的组合和20-60mg/ml EDTA与2-9mg/ml米诺环素的更优选组合。也颁予拉德的美国专利第5,688，516号(“拉德II”)在实例10中教示具有小于3mg/ml EDTA的米诺环素与EDTA组合物在控制所有微生物生长方面无效。拉德II进一步教示：“这些研究还证明，在使用10：1比率的米诺环素对EDTA(10％EDTA)时，显著增强抗白色念珠菌(Candida albicans)抑制活性”。
颁予R.V.木斯塔克(Mustacich)的美国专利第4,343,788号和第4,479,795号描述了用于纳入导管中的含有羧酸盐抗微生物剂的聚合物组合物。颁予D.S.卢卡斯(Lucas)的美国专利第4,392,848号描述了用于纳入羧酸盐抗微生物剂可透过的导管中的聚合物组合物。颁予R.L.斯通(Stone)的美国专利第4,489,097号(“斯通”)描述了含有羧酸盐抗微生物剂(优选正己酸和正辛酸和其医药上可接受的水溶性盐)的静脉内溶液。斯通教示使用这些羧酸盐抗微生物剂来对静脉内溶液进行灭菌并维持这些静脉内溶液在操作期间无菌。投与所述斯通溶液到静脉内导管中以“锁定”导管在静止(无流动)状态会导致通路快速阻塞，因为血液回流到装置中并且所述组合物缺乏抗凝血特征。
用于导管维持的预防剂应当同时抑制/消除富含多糖的多糖包被的形成并消除葡萄球菌属和真菌。鉴于上述情况，需要用于冲洗、锁定导管和对其进行消毒的经改进的组合物、试剂盒和方法。所述组合物应具有对抗广谱微生物(优选包括真菌以及革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌二者)的抗微生物活性，且优选可有效地对抗浮游性(自由浮动)微生物和包埋于生物膜中的附着微生物。所述组合物应不利于抗性微生物的产生，相对不贵，无毒，与导管材料相容，如果不慎输入全身系统仍然安全，容易实施，需要最少溶液或无需溶液，并且可用于多数或所有类型的植入导管，包括血液透析和血液过滤导管、IV导管、腹膜透析导管、导尿管、化学治疗导管等。下文所述的本发明实施例符合这些目标中的至少一些。
发明内容
本发明实施例提供独特且有效的微生物生长抑制溶液(例如，锁定溶液)，其包括有效量的羧酸盐抗微生物剂(例如C4-C9羧酸盐抗微生物剂或抗真菌剂)和螯合剂。在一个优选实施例中，螯合剂为EDTA且C4-C9羧酸盐抗微生物剂为正辛酸。在其它实施例中，微生物生长抑制溶液包含C4-C9羧酸盐抗微生物剂和除EDTA以外的螯合剂。优选组合包括C4-C9羧酸盐抗微生物剂和钙螯合剂，例如EGTA。可结合本发明使用的螯合剂包括但不限于EDTA、EGTA、DTPA、二巯基琥珀酸(“DMSA”)、去铁胺、二巯基丙醇、三亚乙基四胺二盐酸盐、柠檬酸锌、铋与柠檬酸盐的组合、青霉胺、依替膦酸盐(etidronate)和其医药上可接受的盐。优选螯合剂包括螯合二价金属阳离子(例如Ca、Mg、Mn、Fe和Zn)的那些。
已经惊讶地发现，C4-C9羧酸盐抗微生物剂与以约2mg/mL、1mg/mL或更低的量存在的螯合剂的组合可有效地抑制导管中的微生物或真菌生长。在本文所述的任一实施例中，微生物生长抑制溶液均可包括螯合剂与C4-C9羧酸盐抗微生物剂的组合，其中螯合剂的浓度是以在约0.01到约2mg/mL范围内的量存在于所述溶液中并且抗微生物剂的浓度是以在约0.05mg/ml到约5mg/ml范围内的量存在于所述溶液中。在优选实施例中，所述组合包括约0.5mg/ml螯合剂和约1.15mg/ml C4-C9羧酸盐抗微生物剂。
倘若正辛酸为所选抗微生物剂，那么其可由正辛酸小瓶重构成合适浓度并且然后以本文所述的方式组合以提供具有根据微生物生长抑制溶液领域所属技术人员所熟知的方法所期望的正辛酸浓度的溶液。举例来说，载剂溶液可包含pH调节到5.2或更低的盐水、磷酸盐缓冲盐水、存于水中的右旋糖、林格氏溶液(Ringer's solution)或水。
在实施例中，微生物生长抑制溶液包括药理学上可接受的载剂溶液，例如pH调节到5.2或更低的水、林格氏溶液或盐水。微生物生长抑制溶液可具有约6.0或低于6.0的使用中(in-use)的pH，通常在约3.5到约5.8范围内，或最优选在约3.5到约5.2的pH范围内。在此酸性pH范围内，呈游离酸形式的羧酸盐化合物的适当浓度快速且有效地杀死众多种细菌和真菌。
在实施例中，螯合剂提供有效的多糖包被抑制潜力。另外，所述组合物的C4-C9羧酸盐抗微生物剂(例如高浓度的正辛酸)优选具有杀真菌作用和穿透富含多糖的多糖包被生物膜层的独特能力。C4-C9羧酸盐抗微生物剂与螯合剂的组合可有利地提供用于防止血栓形成、微生物附着和装置相关性感染的抗凝血剂、多糖包被抑制剂、抗细菌和抗真菌剂。正辛酸与EDTA的组合是可优选用于试剂盒中的所述组合的一个实例。所期望的除EDTA以外的螯合剂包括EGTA和DTPA。
在另一实施例中，提供在多种治疗应用中使用包括螯合剂与C4-C9羧酸盐抗微生物剂的微生物生长抑制溶液的方法。一种所述治疗应用是用于预防导管感染。将用于实践这些方法的组合物的实例包含正辛酸与螯合剂。EDTA是预期用于这些方法中的螯合剂的实例；然而，预计还将使用其它螯合剂。
对于在维持导管通畅中的应用来说，微生物生长抑制溶液可有效地用于医疗装置，例如中央静脉导管、周围静脉内导管、动脉导管、斯旺-甘兹导管(Swan-Ganzcatheter)、血液透析导管、脐带导管、经皮非隧道式硅酮导管、有套隧道式中央静脉导管(cuffed tunneled central venous catheter)，以及皮下中央静脉端口。
本发明实施例还提供用任一上述微生物生长抑制溶液涂覆的医疗装置，例如导管。在一个优选实施例中，微生物生长抑制溶液包含EDTA和正辛酸。倘若螯合剂不为EDTA，那么在一个实例中，微生物生长抑制溶液包括EGTA与例如正辛酸等抗微生物剂。可利用本发明溶液制备并涂覆的特定实例性医疗装置提供于上述列表中。
本发明实施例还提供制备用本文所述组合物涂覆的医疗装置的方法。在实施例中，方法包含使医疗装置于包括螯合剂与C4-C9羧酸盐抗微生物剂的组合的微生物生长抑制溶液中暴露足够长时间以在所述装置暴露表面上提供涂层。倘若微生物生长抑制溶液呈液体形式，那么可使其在所述装置表面上干燥以形成膜。
在上述方法的优选实施例中，在使所述装置暴露于微生物生长抑制溶液之前，首先用表面活性剂处理所述装置。举例来说，所述表面活性剂包括三月桂基甲基氯化铵和苯扎氯铵(benzalkonium chloride)。
在另一方面中，提供导管冲洗溶液。最优选地，导管冲洗溶液包含存于医药上可接受的载剂溶液(例如，pH调节到5.2或更低的盐水)中的多糖包被抑制浓度的螯合剂和有效量的C4-C9羧酸盐抗微生物剂。
在所述溶液的一个优选实施例中，螯合剂为EGTA并且C4-C9羧酸盐抗微生物剂为正辛酸。导管冲洗溶液的另一实施例包括约0.5mg/mL EDTA和约1.15mg/ml正辛酸。举例来说，一种载剂溶液为pH调节到5.2或更低的盐水、水或林格氏溶液。导管冲洗溶液可有利地用于抑制富含多糖的多糖包被的形成。以此方式，可有效地消除特征在于所述形成的感染。
本发明的另一方面提供制备抗生物膜的医疗装置的方法。在一个实施例中，所述方法包含使装置暴露于本文所述的微生物生长抑制溶液。多种导管中的任一种均可根据采用所属领域的技术人员所熟知的涂覆技术的所述方法来处理或涂覆。
尽管所述方法可用于涂覆期望抑制多糖包被形成的几乎任何表面，但尤其设想使用所述方法以制备抗微生物性生物膜的导管装置。举例来说，可根据本发明实施例制备和处理的导管包括中央静脉导管和三腔导管。预期所述方法将提供抗富含多糖的多糖包被形成(例如葡萄球菌属的典型特征)的装置。
在所述方法的优选方面中，使用螯合剂和C4-C9羧酸盐抗微生物剂的微生物生长抑制溶液来制备抗生物膜的医疗装置。所述溶液的实例包含正辛酸与EDTA的组合或除EDTA以外的螯合剂与C4-C9羧酸盐抗微生物剂的组合。还预期上述各种浓度范围的C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂可用于涂覆医疗装置的组合物中。
在一个方面中，所述方法包含制备期望组合存于生物相容性附着涂覆载剂溶液中的微生物生长抑制溶液。然后使所关注医疗装置的表面于微生物生长抑制溶液中暴露足够长时期以允许在所述装置的表面上形成所述溶液的膜或涂层。此可例如通过将所述装置浸泡于所述溶液中来实现。最优选地，所涂覆的装置为导管。所述处理提供抗生物膜的导管。
本发明实施例还提供抑制导管端口处富含糖蛋白的多糖包被形成的方法。在一个实施例中，所述方法包含定期用微生物生长抑制溶液冲洗导管，所述微生物生长抑制溶液包含存于药理学上可接受的载剂溶液中的多糖包被抑制浓度的螯合剂和C4-C9羧酸盐抗微生物剂。
所述方法可用于抑制几乎任何隧道式或非隧道式导管的感染。作为导管维持方案的一部分，最优选地将用包含存于医药上可接受的载剂溶液中的C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的组合物冲洗所述导管。所述方案重复每周一次、每4天一次、每2天一次、每天一次(约每24小时)、每天两次、每4小时或根据需要根据患者需要重复。
在又一方面中，本发明实施例提供消除导管管腔处的微生物多糖包被形成、尤其是富含多糖(葡萄球菌)多糖包被形成的方法。在一个实施例中，所述方法包含制备包含螯合剂(例如，EDTA、EGTA或二者)与C4-C9羧酸盐抗微生物剂(例如，正丁酸、正戊酸、正己酸、正庚酸、正辛酸或正壬酸和/或其医药上可接受的盐)存于载剂溶液中的微生物生长抑制溶液以提供冲洗组合物，并用可有效抑制微生物生长的量的冲洗组合物冲洗所述导管。
最优选地，将用约3mL体积的所述含正辛酸和EDTA的溶液冲洗导管，所述溶液含有约0.5mg/mL EDTA和约1.15mg/ml正辛酸。可用约2-3mL含正辛酸和EDTA的溶液以每周一次、每4天一次、每2天一次、每天一次、每天两次、每4小时的间隔定期或根据患者需要按需冲洗导管。导管冲洗方案可简单地制定为在每次使用或更换导管时冲洗一次。在所述方法的优选方面中，将用本文所述的溶液以4小时间隔冲洗导管。
本文所述组合物优选在冷冻温度下存储后仍保持用作导管冲洗剂的治疗有效性。然而，在用于动物或患者之前，应使含正辛酸和EDTA的溶液达到室温。
在又一方面中，本发明提供试剂盒。在一个实施例中，试剂盒包含容纳一定体积的上述溶液中的一种的容器(例如注射器)和接受所述溶液的植入式导管管腔，所述溶液含有C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂。试剂盒可进一步包含用于容纳所述容器的包装，例如盒、盘、管、套、小袋等。容器中的溶液的体积通常在1mL-20mL范围内，优选2mL-10mL，一股为约2mL-4mL。任选地，容器将一股包含注射器或允许将所述溶液直接引入到留置导管中的装置。
在另一实施例中，试剂盒包含含有多个隔室的容器，例如间隔化注射器。例如，容器可具有三个隔室，其中一个隔室包含C4-C9羧酸盐抗微生物剂，例如正辛酸；第二隔室包含螯合剂，例如EDTA；且第三隔室包含稀释剂，例如pH调节到5.2或更低的盐水、林格氏溶液或水。包括适于接收至少两个隔室的载体的试剂盒构成所述试剂盒的又一实施例。在这些实施例中，螯合剂将与C4-C9羧酸盐抗微生物剂在容器的隔室内包括在一起。第二隔室将包含稀释剂，例如上述稀释剂。在实施例中，在所述装置的第一隔室中一起包括呈干燥粉末形式的螯合剂和抗微生物剂。干燥组分将优选与第二隔室的稀释剂组合以提供适合使用的溶液。
在这些各种实施例中，试剂盒优选包括螯合剂。在特定实施例中，螯合剂为EDTA，并且举例来说，C4-C9羧酸盐抗微生物剂为正辛酸。
在本发明的再一方面中，提供对经植入导管进行消毒的方法，其包括将包含C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂存于医药上可接受的载剂溶液中的溶液引入到导管的管腔中，其中所述导管的至少一部分具有足够多孔性以允许所述溶液从所述管腔向外扩散到所述导管的外部表面并且进入所述导管周围的组织或血流以抑制感染。经植入导管可为皮下或经皮留置导管。
抑制或预防经植入导管感染的能力可通过利用导管来改进，其中所述导管主体的至少一部分具有足够多孔性以允许抗微生物锁定溶液透过导管主体，并且优选地向外通过(即，渗透、渗出、渗漏、扩散)到导管周围的组织区域中。尽管使用所述多孔或部分多孔导管主体可受益于许多抗微生物锁定溶液，例如美国专利第4，186,745号、第4,767,400号、第4,968,306号、第5,077,281号、第5，913，856号、第6,949,087号、第7,004,923号和美国专利公开案第2006/0074388号和第2006/0253101号中所教示的那些，但利用本发明的酸可尤其有用。应了解，C4-C9羧酸盐抗微生物剂具有使其能够容易地穿透并穿过许多多孔材料的分子量和其它品质。用于构建导管主体的实例性多孔材料包括硅酮橡胶、经膨胀PTFE(例如，医学膜)、膜、天然、再生或半合成的纤维素材料，例如乙酸纤维素、二乙酸纤维素、铜纺(cuprophane)等。所述材料可形成为管状导管主体或可作为单独组分纳入到导管主体中。
预计所述微生物生长抑制溶液可有效地防止金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和真菌附着和定殖于导管表面，并且同时有效地治疗和消除这些感染性生物体已形成的多糖包被形成。
预期只要在合适时，本发明的任一实施例均可与本发明的一个或一个以上其它实施例组合，即使所述实施例是在本发明的不同方面或实施例下描述。其它特征和优点描述于本文中并且根据下文具体实施方式和图示将显而易见。
附图说明
图1A和1B图解说明用于锁定经皮导管和对其进行消毒的本发明方法。
图2A-2C图解说明用于冲洗、锁定经皮下植入的导管和对其进行消毒的本发明方法。
图3A-3C图解说明用于冲洗、锁定腹膜透析导管和对其进行消毒的本发明方法。
图4图解说明其中抗微生物锁定溶液渗透进入经植入导管主体中且优选进入导管主体周围的组织中的本发明实施例。
图5图解说明根据本发明的原理构建的试剂盒。
图6显示辛酸钠/EDTA和肝素通过aPTT的比较。
具体实施方式
本发明的一个或一个以上实施例的细节陈述于下文所附说明中。尽管在本发明的实践或测试中可使用与本文所述的那些类似或等效的任何方法和材料，但现在将描述方法和材料。本发明的其它特征、目的和优点根据说明将显而易见。在说明书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数形式。除非另有定义，否则本文所用所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。倘若出现矛盾，则以本说明书为准。
定义
除非另有指示，否则下文的术语具有以下含义。
如本文所使用，术语“生物膜”是指通常伴随微生物表面定殖的富含多糖的多糖包被。
如本文所使用，“抗生物膜”装置或表面是将防止产生富含多糖的多糖包被材料的生物体附着或生长的表面或装置。所述生物体包括但不限于金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌物种。
如本文所使用，术语“多糖包被抑制浓度”是指有效降解、溶解或以其它方式抑制富含多糖的多糖包被的浓度。举例来说，所述富含多糖的多糖包被是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的已建立的葡萄球菌感染所特有。
如本文所使用，术语“经植入”、“真皮下”、“皮下”和“留置”同义地用于指医疗装置(例如导管)的放置。这些经植入导管通常将具有至少部分地向体腔开放的远端。最常见地，导管可为远端植入或附接到血管的血管内导管，所述血管一股为静脉，但在一些情况下为动脉。实例性血管内导管包括血液透析和血液过滤导管以及静脉内导管。静脉内导管可用于众多种目的，包括流体输注和药物递送。附接到血管以外的导管包括向腹膜腔开放的腹膜透析导管和向膀胱开放的导尿管。
本文所述的医疗装置(例如导管)可经皮植入或经皮下植入。“经皮植入”意指导管的远端附接或植入目标体腔内且导管的近端位于患者体外。导管的中间部分因此将通过或穿透患者皮肤，并且导管的近端一股将具有针座(hub)以允许选择性附接输注管、注射器、溶液袋等。最常见地，近端附接针座将具有路厄接头(luer fitting)。“经皮下植入”意指整个导管植入皮肤下方并且没有导管部分延伸穿过皮肤。所述经皮下植入的导管通常在其近端附接到完全植入的针座。针座允许通过针头或其它穿透元件的经皮通路。
本发明实施例提供C4-C9羧酸盐抗微生物剂与螯合剂的组合的微生物生长抑制溶液。预计这些微生物生长抑制溶液尤其可用于防止形成通常伴随微生物表面定殖的“生物膜”或富含多糖的多糖包被。特定来说，预计微生物生长抑制溶液在分解葡萄球菌多糖包被和抑制其形成方面最为有效。此特征使本发明的微生物生长抑制溶液尤其可用于治疗已形成或可潜在地形成富含多糖的多糖包被的葡萄球菌感染，以及预防和治疗葡萄球菌属和念珠菌属感染。
本发明实施例还提供防止葡萄球菌或真菌定殖的经处理或涂覆的医疗装置，例如导管。在这些装置上提供的涂层或膜包含C4-C9羧酸盐抗微生物剂(例如正辛酸)和螯合剂。微生物生长抑制溶液的成分的特定优选组合包括正辛酸和EDTA。其它优选组合包含多糖包被抑制浓度或量的C4-C9羧酸盐抗微生物剂和除EDTA以外的螯合剂。还设想可使用用这些试剂的组合涂覆的装置。
抗微生物剂
用于本文所述的任一微生物生长抑制溶液和方法中的C4-C9羧酸盐抗微生物剂可包括非芳香族水溶性C4-C9烷基、烯基或炔基有机酸或其混合物或其任一水溶性医药上可接受的盐。所述盐包括例如钠盐、钾盐和铵盐。优选钠盐和钾盐。
尽管各种羧酸盐化合物展现不同程度的抗微生物活性(每摩尔)，但具有式R-COOH(其中R＝C3-C8正烷基)的水溶性试剂以及其医药上可接受的盐或其组合展现极好的抗微生物活性。较优选正己酸和正辛酸和其医药上可接受的水溶性盐，更优选正辛酸。这些呈游离酸形式的材料在低溶液浓度下在酸性pH范围内快速杀死基本上所有重要的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体以及念珠菌属。
C4-C9羧酸盐抗微生物剂的杀微生物活性与溶液中其各自的游离酸的存在直接相关。与羧酸盐(阴离子)形式，溶液中的游离羧酸的浓度随溶液pH而变化。可使用羧酸盐，但只要溶液pH使得存在游离酸的最低致死浓度(“MLC”)即可。因此，所用酸或酸盐的量将一定程度地随使用pH而变化。将在给定pH下提供MLC的给定酸盐或酸的量将取决于所述酸的pKa。当然，了解特定酸的pKa、MLC和使用pH，即可从下式容易地计算出将使用的任一C4-C9酸或酸盐的量
pKa＝pH+log([HCx]/[Cx-])，
其中[HCx]为链长x的游离酸的浓度并且[Cx-]为其阴离子的浓度。
在实施例中，抗微生物剂是以在约0.05mg/ml到约5mg/ml范围内的量存在于微生物生长抑制溶液中。更具体来说，抗微生物剂的量可为约0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.25mg/mL、0.5mg/mL、0.75mg/mL、1mg/mL、1.25mg/mL、1.5mg/mL、1.25mg/mL、2mg/mL、2.25mg/mL、2.5mg/mL、2.75mg/mL、3mg/mL、3.25mg/mL、3.5mg/mL、3.75mg/mL、4mg/mL、4.25mg/mL、4.5mg/mL、4.75mg/mL、5mg/mL等。应了解，本文所列举的抗微生物剂的任两个量可进一步代表抗微生物剂的治疗优选范围中的端点。例如，0.5mg/mL和1.5mg/mL的量可代表抗微生物剂的个别量以及溶液中的抗微生物剂的约0.5mg/mL到约1.5mg/mL的优选范围。
螯合剂和缓冲剂
除了C4-C9羧酸盐抗微生物剂以外，本文所述的微生物生长抑制溶液和方法还包括一种或一种以上螯合剂。本文所述的任一微生物生长抑制溶液和方法也可包括一种或一种以上合适的缓冲剂。可用于本发明的各种实施例中的合适螯合剂和缓冲剂的非限制性实例可分别选自表1和2。也可使用表1中所列示的任何螯合剂的医药上可接受的盐(例如，乙二胺四乙酸钙二钠)。
表1.螯合剂
表2.缓冲剂
在某些优选实施例中，将C4-C9羧酸盐抗微生物剂与EDTA组合。EDTA可用作EDTA钙二钠与EDTA钠的调配物。优选形式为EDTA钠。
在替代实施例中，将C4-C9羧酸盐抗微生物剂与除EDTA以外的螯合剂组合。倘若投与过多锁定溶液或过快投与锁定溶液将产生钙络合，从而导致可能造成室性心律失常和猝死的低钙血症，那么将不期望使用高浓度的所述螯合剂。
如所属领域的技术人员所应了解，上述列表只是打算具有实例作用。也预计其它螯合剂以及缓冲剂可与C4-C9羧酸盐抗微生物剂组合使用并且有效。这些调配为涂层的组合将优选进一步包括将增强溶液的附着或膜形成特征的材料，例如阳离子表面活性剂(例如，三月桂基甲基氯化铵或苯扎氯铵)。作为用于冲洗或其它医疗用途的溶液，可将所述成分悬浮于pH调节到5.2或更低的载剂溶液中，所述载剂溶液例如无菌盐水、磷酸盐缓冲盐水、存于水中的右旋糖、林格氏溶液、蒸馏水或任一其它生理上可接受的溶液。
在实施例中，螯合剂是以在约0.01mg/mL到约2mg/mL范围内的量存在于微生物生长抑制溶液中。更具体来说，螯合剂的量可为约0.01mg/mL、0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.15mg/mL、0.2mg/mL、0.25mg/mL、0.3mg/mL、0.35mg/mL、0.4mg/mL、0.45mg/mL、0.5mg/mL、0.55mg/mL、0.6mg/mL、0.65mg/mL、0.7mg/mL、0.75mg/mL、0.8mg/mL、0.85mg/mL、0.9mg/mL、0.95mg/mL、1mg/mL、1.05mg/mL、1.1mg/mL、1.15mg/mL、1.2mg/mL、1.25mg/mL、1.3mg/mL、1.35mg/mL、1.4mg/mL、1.45mg/mL、1.5mg/mL、1.55mg/mL、1.6mg/mL、1.65mg/mL、1.7mg/mL、1.75mg/mL、1.8mg/mL、1.85mg/mL、1.9mg/mL、1.95mg/mL、2mg/mL等。应了解，本文所列举的螯合剂的任两个量可进一步代表螯合剂的治疗优选范围中的端点。例如，0.2mg/mL和0.5mg/mL的量可代表螯合剂的个别量以及溶液中的螯合剂的约0.2mg/mL到约0.5mg/mL的优选范围。
冲洗、锁定导管和对导管进行消毒的方法
现在将参照图1A和1B来描述用于锁定经植入静脉导管10的本发明实施例的方法。静脉导管10将穿过患者皮肤S植入用于对患者进行输注的静脉V中。当期望断开患者与输注源时，将必需锁定导管以抑制由凝血引起的堵塞和结垢，并且优选进一步抑制或消除感染风险。如图1A中所示，含有静脉内溶液的管12通常将连接到导管10的近侧针座14。静脉内管线12将断开，并且用冲洗溶液冲洗导管10。在冲洗完成后，引入C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的锁定溶液以填充导管10的内腔，如图1B中所示。一股地，将引入足够体积的锁定溶液以完全填充经植入导管10的管腔，同时使从导管的远端16通过的过量溶液最少。然而，损失过量溶液到血管或多数其它体腔中通常不会有问题。然后，溶液“柱”将占据内腔，且近侧针座将密封，从而帮助将溶液保持就位。C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的锁定溶液将有效地抑制远端16处的凝结和凝血，并且抑制或消除整个导管内的感染。当期望重新将患者附接到IV源时，将移除溶液并且冲洗导管管腔。
现在将参照图2A-2C来描述用于血液透析通路的经皮下植入的导管20的冲洗和锁定。导管20植入目标血管BV(通常为静脉)与植入端口22之间。在血液透析期间，血液通过导管20、通过端口22并且在外部通过用于经皮进入端口22的针头N和连接管线23抽取(图2A)。或者，端口和导管可用于将经处理的血液返回到患者。
当期望结束血液透析(或血液过滤)治疗时，C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的冲洗溶液(“FS”)将通过针头N(通常从附接到连接管线23的注射器)引入以冲洗管腔，如图2B中所绘示。在冲洗完成后，锁定溶液从容器(例如注射器)26注入通过管线23/端口22并进入导管20的管腔中以替换冲洗溶液并锁定导管(图2C)。锁定溶液将在导管20内保持就位。或者或另外，锁定溶液可为C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的溶液。
本发明方法还可用于冲洗和锁定非血管导管，例如腹膜透析导管30，如图3A-3C中所示。在腹膜透析治疗后，用过的透析物从导管30抽取，如图3A中所示。在已充分地移除透析物后，用C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的冲洗溶液FS冲洗透析导管30，如图3B中所示。在冲洗后，将锁定溶液引入到腹膜透析导管30中，如图3C中所示，使得其填充导管的管腔，如先前对于血管导管所述。或者或另外，锁定溶液可为C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的溶液。
现在参照图4，使用含有C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的锁定溶液可通过利用至少部分地由多孔材料形成的经植入导管来增强。当多孔导管主体42的管腔40填充有含有C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的溶液时，所述溶液将能够缓慢地穿透(即，渗透)到导管主体中并向外进入导管周围的组织T中，如图4中的箭头所示。因此，锁定溶液的抗微生物性质将不完全限定于导管的内腔，而且也将对导管的表面和紧邻导管主体周围的组织区域中有效。尤其适合于导管主体的材料和多孔性质已陈述于上文中。
现在参照图5，本发明的试剂盒将至少包括用于容纳一定体积的C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的锁定溶液的容器60(例如注射器)和接收所述溶液的植入式导管管腔。所述体积通常将在本文所述的范围内。试剂盒可进一步含有包装62以容纳容器60。包装可为任一常用的医疗装置包装，包括盒、管、套、盘和小袋。另外，试剂盒可含有陈述锁定经植入导管和/或对其进行消毒的方法的使用指令(“IFU”)，所述方法是在植入式导管连续使用之间通过将来自容器的溶液引入到所述导管的管腔中来实现。
实例
在以下实例中进一步界定本发明。应理解，尽管这些实例表明本发明的优选实施例，但其仅以说明方式给出。从以上论述和这些实例，所属领域的技术人员可确定本发明的基本特征，并且可在不脱离本发明的精神及范畴的前提下对本发明做出各种改变和修改以使其适于各种用途和条件。
实例1对微生物生长抑制溶液的评估
以下研究提供对本发明的经调配微生物生长抑制溶液的抗微生物/抗真菌测试。
抗甲氧西林(Methicillin)的金黄色葡萄球菌(“MRSA”)
将金黄色葡萄球菌的储备培养物作为冷冻储备培养物维持在-70℃下直到使用。细菌测试使用从人类血液分离的金黄色葡萄球菌。由冷冻储备培养物制备细胞悬浮物并且在胰蛋白酶大豆培养液(“TSB”)中培育，获得每毫升约1×108个菌落形成单位(“CFU”)的MRSA。使用板计数来确认接种物溶液的最终浓度。
细菌测试-对于所述测试来说，向9.9ml每一测试溶液中接种100ul MRSA细胞悬浮物，获得约1×106个CFU/ml的最终细胞浓度。此代表1×108个CFU/ml起始培养物的1：100稀释物；根据接种物板计数计算初始细胞浓度。对每一测试或对照溶液进行一式三份评估。于T＝1小时收集试样。
对经处理生物体进行取样用于生长-将每一试样在PBS(pH7.0)中连续稀释并且以一式两份平铺于胰蛋白酶大豆琼脂(“TSA”)板上。将所有板在37℃下倒置培育24小时。对于剩余体积的经处理试样来说：1)通过0.22μm过滤膜过滤每一试样，并且2)用15ml无菌水冲洗每一过滤器。将过滤器直接置于TSA板上并且在37℃下不倒置地培育24hr。
分析-对每一溶液的CFU/ml进行对数转换(以10为底)。如果板计数为0，那么用0.5的值替代0计数值。根据所平铺的稀释物或所过滤的体积对此替代值进行缩放。将三个实验的结果平均以确定平均对数密度并且计算相关标准偏差。通过将时间0的平均对数密度减去24hr的平均对数密度来计算用锁定溶液处理的培养物的对数减少值。
绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)
使绿脓假单胞菌(代表性革兰氏阴性细菌)于培养中生长到经界定的对数期生长。用各种媒剂(溶剂)或锁定溶液将培养物的代表性试样培育/处理界定的时间。将经处理试样的等分试样平铺于琼脂板上并且在足够生长时间后执行菌落计数以评价锁定对杀死所关注生物体的效力。
细菌菌株和培养物溶液-将待测试的绿脓假单胞菌的储备培养物作为冷冻储备培养物维持在-70℃下直到使用。细菌测试使用从人类血液分离的绿脓假单胞菌。从冷冻储备培养物制备细胞悬浮物并且在TSB中培育，获得每毫升约1×108个CFU的绿脓假单胞菌。作为参照，0.5麦克法兰(McFarland)单位通常将反映此近似数量的生物体。使用板计数来确认接种物溶液的最终浓度。
细菌测试-对于所述测试来说，向9.9ml每一测试溶液中接种100ul绿脓假单胞菌细胞悬浮物，获得约1×106个CFU/ml的最终细胞浓度。注意，此代表1×108个CFU/ml起始培养物的1：100稀释物。根据接种物板计数计算初始细胞浓度。对每一测试或对照溶液进行一式三份评估。于T＝1小时收集试样。将每一试样在PBS(pH7.0)中连续稀释并且以一式两份平铺于于TSA板上。将所有板在37℃下倒置培育24小时。对于剩余体积的经处理试样来说：1)通过0.22μm过滤膜过滤每一试样，并且2)用15ml无菌水冲洗每一过滤器。将过滤器直接置于TSA板上并且在37℃下培育(不倒置)24hr。
分析-对每一溶液的CFU/ml进行对数转换(以10为底)。如果板计数为0，那么用0.5的值替代0计数。根据所平铺的稀释物或所过滤的体积对此替代值进行缩放。将三个实验的结果平均以确定平均对数密度并且计算相关标准偏差。通过将时间0的平均对数密度减去24hr的平均对数密度来计算用锁定溶液处理的培养物的对数减少值。
白色念珠菌
使白色念珠菌(代表性真菌/酵母)于培养中生长到界定的对数期生长。用各种媒剂(溶剂)或锁定溶液将培养物的代表性试样培育/处理界定的时间。将经处理试样的等分试样平铺于琼脂板上并且在足够生长时间后执行菌落计数以评价锁定溶液对杀死所关注生物体的效力。
将白色念珠菌ATCC的储备培养物作为冷冻储备培养物维持在-70℃下直到使用。细菌测试使用从人类血液分离的白色念珠菌ATCC90028号。从冷冻储备培养物制备细胞悬浮物并且在TSB中培育，获得约1×108个CFU/毫升的白色念珠菌。作为参照，0.5麦克法兰单位通常将反映此近似数量的生物体。使用板计数来确认接种物溶液的最终浓度。
细菌测试-对于所述测试来说，向9.9ml每一测试溶液中接种100ul白色念珠菌细胞悬浮物，获得约1×106个CFU/ml的最终细胞浓度。注意，此代表1×108个CFU/ml起始培养物的1：100稀释物。根据接种物板计数计算初始细胞浓度。对每一测试或对照溶液进行一式三份评估。于T＝1小时收集试样。
对经处理生物体进行取样用于生长-将每一试样在PBS(pH7.0)中连续稀释并且平铺于TSA板上。将所有板以一式两份平铺并且在37℃下倒置培育24小时。对于剩余体积的经处理试样来说：1)通过0.22μm过滤膜过滤每一试样，并且2)用15ml无菌水冲洗每一过滤器。将过滤器直接置于TSA板上并且在37℃下培育(不倒置)24hr。
分析-对每一溶液的CFU/ml进行对数转换(以10为底)。如果板计数为0，那么用0.5的值替代0计数。根据所平铺的稀释物或所过滤的体积对此替代值进行缩放。将三个实验的结果平均以确定平均对数密度并且计算相关标准偏差。通过将时间0的平均对数密度减去24hr的平均对数密度来计算用锁定溶液处理的培养物的对数减少值。表3显示上文所论述的研究1.0的结果的汇总。
表3：研究1.0的汇总
最终pH：5.0
报告值为三个试样的平均值
*CFU：菌落形成单位
TNTC：太多而无法计数
表4：研究2.0浓度汇总
表5：研究2.0的汇总
报告值为三个试样的平均值
*CFU：菌落形成单位
TNTC：太多而无法计数
除了所测试的微生物以外，用于金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌VRE、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和粘质沙雷菌的方案均类似或相同。由研究1.0可清楚，用柠檬酸盐缓冲剂将pH调节到5.0的浓度0.575mg/mL的辛酸钠和浓度0.5mg/mL的EDTA二钠可有效地将主要医学重要微生物减少7-8log。另外，辛酸钠和浓度低到0.0625mg/mL的EDTA二钠可有效地将至少一种医学重要微生物(例如，绿脓假单胞菌)减少6-7log。总之，研究1.0证明具有C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的微生物生长抑制溶液在螯合剂浓度为1mg/mL或更低时有协同作用。
如表4-5(研究2.0)中所示，柠檬酸盐缓冲剂中的报告浓度的EDTA二钠导致减少2log，但不能完全杀死所测试的生物体。然而，将1.15mg/mL辛酸钠添加到基质EDTA二钠柠檬酸盐缓冲剂导致测试生物体减少8log。
由研究1.0和2.0可知，所评估的螯合剂的有效浓度远低于先前所报告的浓度，并且所述浓度可显著地降低与较高剂量相关的心脏性猝死的潜在风险。另外，所评估的微生物生长抑制溶液能够以如图6中所显示所提出的组合物使静脉内导管维持于“锁定”无流动状态。
在可预计在留置静脉内通路装置中看到的微生物浓度下，推断具有本发明螯合剂浓度的微生物生长抑制溶液能够维持这些装置并且有效地减少或消除作为全身性感染源的微生物。
应理解，所属领域的技术人员将明了本文所述的当前优选实施例的各种改变和修改。可在不脱背本发明的精神和范畴的前提下且在不减损其既定优点的前提下做出所述改变和修改。因此，所附权利要求书打算涵盖所述改变和修改。

Claims (38)

1.一种微生物生长抑制溶液，其包含C4-C9羧酸盐抗微生物剂、螯合剂和缓冲剂，其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂包含辛酸钠，所述螯合剂包含乙二胺四乙酸二钠并且是以在0.01mg/mL到2mg/mL范围内的量存在，并且所述缓冲剂包含柠檬酸盐。
2.根据权利要求1所述的微生物生长抑制溶液，其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂是以在0.05mg/mL到5mg/mL范围内的量存在。
3.根据权利要求1所述的微生物生长抑制溶液，其中所述螯合剂是以在0.1mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
4.根据权利要求1所述的微生物生长抑制溶液，其中所述螯合剂是以在0.25mg/mL到0.5mg/mL范围内的量存在。
5.根据权利要求1所述的微生物生长抑制溶液，其进一步包含药理学上可接受的载剂溶液。
6.根据权利要求5所述的微生物生长抑制溶液，其中所述药理学上可接受的载剂溶液包含pH调节到5.2或更低的盐水、林格氏溶液或水。
7.根据权利要求1所述的微生物生长抑制溶液，其中所述缓冲剂是以在1.5mM到24mM范围内的量存在，其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂是以在0.071mg/mL到1.15mg/mL范围内的量存在，并且所述螯合剂是以在0.0625mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
8.一种C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的用途，其用于制备用以对经植入导管的管腔进行消毒以防细菌和真菌侵袭的微生物生长抑制溶液，其中所述微生物生长抑制溶液包含C4-C9羧酸盐抗微生物剂、螯合剂和缓冲剂，其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂包含辛酸钠并且是以在0.05mg/mL到5mg/mL范围内的量存在，所述螯合剂包含乙二胺四乙酸二钠并且是以在0.01mg/mL到2mg/mL范围内的量存在，并且所述缓冲剂包 含柠檬酸盐。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述导管的至少一部分具有足够多孔性以允许所述溶液从所述管腔向外扩散到所述导管的外部表面并扩散到所述导管周围的组织或血流中以抑制感染。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述螯合剂是以在0.1mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述螯合剂是以在0.25mg/mL到0.5mg/mL范围内的量存在。
12.根据权利要求8所述的用途，其中所述缓冲剂是以在1.5mM到24mM范围内的量存在，其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂是以在0.071mg/mL到1.15mg/mL范围内的量存在，并且所述螯合剂是以在0.0625mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
13.一种涂覆医疗装置的方法，所述方法包含：
使所述医疗装置于微生物生长抑制溶液中暴露足够长时间以在所述装置的暴露表面上提供涂层，其中所述微生物生长抑制溶液包含C4-C9羧酸盐抗微生物剂、螯合剂和缓冲剂，其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂包含辛酸钠并且是以在0.05mg/mL到5mg/mL范围内的量存在，所述螯合剂包含乙二胺四乙酸二钠并且是以在0.01mg/mL到2mg/mL范围内的量存在，并且所述缓冲剂包含柠檬酸盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其进一步包含在使所述装置暴露于所述微生物生长抑制溶液之前，用表面活性剂处理所述装置。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述表面活性剂选自由三月桂基甲基氯化铵、苯扎氯铵和其组合组成的表面活性剂群组。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述螯合剂是以在0.1mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述螯合剂是以在0.25mg/mL到0.5mg/mL范围内的量存在。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述缓冲剂是以在1.5mM到24mM范围内的量存在，其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂是以在0.071mg/mL到1.15mg/mL范围内的量存在，并且所述螯合剂是以在0.0625mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
19.一种用微生物生长抑制溶液涂覆的医疗装置，所述微生物生长抑制溶液包含C4-C9羧酸盐抗微生物剂、螯合剂和缓冲剂，其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂包含辛酸钠并且是以在0.05mg/mL到5mg/mL范围内的量存在，所述螯合剂包含乙二胺四乙酸二钠并且是以在0.01mg/mL到2mg/mL范围内的量存在，并且所述缓冲剂包含柠檬酸盐。
20.根据权利要求19所述的医疗装置，其中所述医疗装置选自由以下组成的装置群组：中央静脉导管、周围静脉内导管、动脉导管、斯旺-甘觕导管、血液透析导管、脐带导管、经皮非隧道式硅酮导管、有套隧道式中央静脉导管和皮下中央静脉端口。
21.根据权利要求19所述的医疗装置，其中所述螯合剂是以在0.1mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
22.根据权利要求19所述的医疗装置，其中所述螯合剂是以在0.25mg/mL到0.5mg/mL范围内的量存在。
23.根据权利要求19所述的医疗装置，其中所述缓冲剂是以在1.5mM到24mM范围内的量存在，其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂是以在0.071mg/mL到1.15mg/mL范围内的量存在，并且所述螯合剂是以在0.0625mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
24.一种C4-C9羧酸盐抗微生物剂、螯合剂和缓冲剂的用途，其用于制备用以锁定和/或冲洗经植入导管的管腔以防细菌和真菌侵袭的微生物生长抑制溶液，其中所述经植入导管的所述管腔向体腔开放，并且其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂包含辛酸钠并且是以在0.05mg/mL到5mg/mL范围内的量存在，所述螯合剂包含乙二胺四乙酸二钠并 且是以在0.01mg/mL到2mg/mL范围内的量存在，并且所述缓冲剂包含柠檬酸盐。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述螯合剂是以在0.1mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
26.根据权利要求24所述的用途，其中所述螯合剂是以在0.25mg/mL到0.5mg/mL范围内的量存在。
27.根据权利要求24所述的用途，其中所述缓冲剂是以在1.5mM到24mM范围内的量存在，其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂是以在0.071mg/mL到1.15mg/mL范围内的量存在，并且所述螯合剂是以在0.0625mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
28.一种用于锁定和/或冲洗经植入导管的试剂盒，所述试剂盒包含：
容器，其容纳一定体积的包含C4-C9羧酸盐抗微生物剂、螯合剂和缓冲剂的微生物生长抑制溶液，其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂包含辛酸钠并且是以在0.05mg/mL到5mg/mL范围内的量存在，所述螯合剂包含乙二胺四乙酸二钠并且是以在0.01mg/mL到2mg/mL范围内的量存在，并且所述缓冲剂包含柠檬酸盐；和
植入式导管管腔，其接收所述微生物生长抑制溶液。
29.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述容器包含注射器。
30.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述螯合剂是以在0.1mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
31.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述螯合剂是以在0.25mg/mL到0.5mg/mL范围内的量存在。
32.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述缓冲剂是以在1.5mM到24mM范围内的量存在，其中所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂是以在0.5mM到8mM范围内的量存在，并且所述螯合剂是以在0.0625mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
33.一种用于锁定和/或冲洗经植入导管的试剂盒，所述试剂盒包含：
容器，其具有容纳呈粉末形式的C4-C9羧酸盐抗微生物剂和螯合剂的第一隔室和容纳药理学上可接受的载剂溶液的第二隔室，其中当与所述药理学上可接受的载剂溶液混合时，所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂包含辛酸钠并且是以在0.05mg/mL到5mg/mL范围内的量存在，所述螯合剂包含乙二胺四乙酸二钠并且是以0.01mg/mL到2mg/mL范围内的量存在，并且其中所述第一或第二隔室进一步包含含有柠檬酸盐的缓冲剂。
34.根据权利要求33所述的试剂盒，其中所述容器包含植入式导管管腔。
35.根据权利要求33所述的试剂盒，其中所述容器包含注射器。
36.根据权利要求33所述的试剂盒，其中当与所述药理学上可接受的载剂溶液混合时，所述螯合剂是以在0.1mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
37.根据权利要求33所述的试剂盒，其中当与所述药理学上可接受的载剂溶液混合时，所述螯合剂是以在0.25mg/mL到0.5mg/mL范围内的量存在。
38.根据权利要求33所述的试剂盒，其中所述缓冲剂是以在1.5mM到24mM范围内的量存在，其中当与所述药理学上可接受的载剂溶液混合时，所述C4-C9羧酸盐抗微生物剂是以在0.071mg/mL到1.15mg/mL范围内的量存在，并且所述螯合剂是以在0.0625mg/mL到1mg/mL范围内的量存在。
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