TH98083A - อนุพันธ์ของ 2-พิริโดน ที่เป็นตัวยับยั้งของนิวโทรฟิล อีลาสเทส ของมนุษย์ - Google Patents

Abstract

DC60 (19/07/50) การประดิษฐ์นี้ให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) (I) ซึ่ง R1, R3, R4, R5, R6, R14, X และ W เป็นตามที่นิยามในรายละเอียด และออฟติคัลไอโซเมอร์, ราซิเมท และทอโทเมอร์ของมัน, และเกลือของมันที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชวิทยา; ร่วมกันกับกรรมวิธี สำหรับการเตรียมมัน, สารผสมเชิงเภสัชวิทยาที่มีมัน และการใช้มันในการรักษา สารประกอบเป็นตัว ยับยั้งของนิวโทรฟิล อีลาสเทสของมนุษย์ การประดิษฐ์นี้ให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) (I) ซึ่ง R1,R3,R4,R5,R6,R14, X และ W เป็นตามที่นิยามในรายละเอียด และออฟติคัลไอโซเมอร์, ราซิเมท และทอโทเมอร์ของมัน, และเกลือของมันที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชวิทยา; ร่วมกันกับกรรมวิธี สำหรับการเตรียมมัน, สารผสมเชิงเภสัชวิทยาที่มีมัน และการใช้มันในการรักษา สารประกอบเป็นตัว ยับยั้งของนิวโทรฟิล, อีลาสเทสของมนุษย์

Claims (15)

1. สารประกอบของสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) ซึ่ง R1 แทนไฮโดรเจน หรือ C1-C6 แอลคิล; W แทนวงแหวน 5-เมมเบอร์เฮเทโรไซคลิค ซึ่งประกอบรวมด้วยอย่างน้อยหนึ่งเฮเทโร อะตอมในวงแหวนที่เลือกจากไนโตรเจน, ออกซิเจน และ ซัลเฟอร์, ซึ่งอาจเลือกให้อย่างน้อยหนึ่ง อะตอมของคาร์บอนของวงแหวน ให้ถูกแทนที่โดยหมู่คาร์บอนิล; และซึ่งอาจเลือกให้วงแหวน เฮเทโรไซคลิคให้ถูกแทนที่โดยอย่างน้อยหนึ่งหมู่แทนที่ที่เลือกจากแฮโลเจน, C1-C4 แอลคิล, C1-C4 แอลคอกซิ, CN, OH, NO2, C1-C3 แอลคิลที่ถูกแทนที่โดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง F อะตอม, C1-C3 แอลคอกซิที่ถูกแทนที่โดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง F อะตอม, NR10R11, C(สูตร)CR15, CONR16R17, CHO, C2-C4 แอลคานออิล, S(O)xR18 และ OSO2R19; R14 แทนเฟนิล หรือ วงแหวน 6-เมมเบอร์เฮเทโรแอโรแมติก ซึ่งประกอบรวมด้วย 1 ถึง 3 อะตอมของวงแหวนไนโตรเจน; ซึ่งอาจเลือกให้วงแหวนที่กล่าวแล้วให้ถูกแทนที่ด้วยอย่างน้อยหนึ่ง หมู่แทนที่ที่เลือกจากแฮโลเจน, C1-C4 แอลคิล, C1-C4 แอลคอกซิ, CN, OH2, C1-C3 แอลคิลที่ถูก แทนที่โดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง F อะตอม, C1-C3 แอลคอกซิที่ถูกแทนที่โดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง F อะตอม, NR12R13, C(สูตร)CR30, CONR31R32,CHO,C2-C4 แอลคานออิล, S(O)pR33 และ OSO2R34; R10,R11,R12 และ R13 แทนอย่างเป็นอิสระ H, C1-C6 แอลคิล, ฟอร์มิล หรือ C2-C6 แอลคานออิล; หรือ หมู่ -NR10R11 หรือ -NR12R13 ร่วมกัน แทนวงแหวนแอซาไซคลิค 5 ถึง 7 เมมเบอร์ ที่อาจจะเลือกใส่เพิ่มเข้าไปอีกหนึ่งเฮเทโรอะตอมที่เลือกจาก O, S และ NR26; R15 และ R30 แทนอย่างเป็นอิสระ H, C1-C3 แอลคิล หรือ Si(CH3)3; R18,R19,R33 และ R34 แทนอย่างเป็นอิสระ H หรือ C1-C3 แอลคิล; แอลคิลที่กล่าวแล้วอาจเลือก ให้ถูกแทนที่โดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง F อะตอม; R6 แทน H หรือ F; R3 แทนเฟนิล หรือ วงแหวนห้า-หรือ หก-เมมเบอร์เฮเทโรแอโรแมติกที่มี 1 ถึง 3 เฮเทโร อะตอมที่เลือกอย่างอิสระจาก O,S และ N; ซึ่งอาจเลือกให้วงแหวนที่กล่าวแล้วให้ถูกแทนที่ด้วยอย่าง น้อยหนึ่งหมู่แทนที่ที่เลือกจากแฮโลเจน, C1-C6 แอลคิล, ไซยาโน, C1-C6 แอลคอกซิ, ไนโทร, เมธิลคาร์บอนิล, NR35R36, C1-C3 แอลคิลที่ถูกแทนที่โดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง F อะตอมหรือ C1-C3 แอลคอกซิที่ถูกแทนที่โดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง F อะตอม; R35 และ R36 แทนอย่างเป็นอิสระ H หรือ C1-C3 แอลคิล; แอลคิลที่กล่าวแล้วอาจเลือกให้ถูก แทนที่ต่อไปโดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง F อะตอม; R4 แทนไฮโดรเจน หรือ C1-C6 แอลคิล ที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยอย่างน้อยหนึ่งหมู่แทนที่ที่ เลือกจากฟลูออโร, ไฮดรอกซิล และ C1-C6 แอลคอกซิ; X แทนพันธะเดี่ยว, O, NR24 หรือ หมู่ -C1-C6 แอลคิลีน -Y-, ซึ่ง Y แทนพันธะเดี่ยว, ออกซิเจน อะตอม, NR24 หรือ S(O)w; และแอลคิลีนที่กล่าวแล้วอาจเลือกให้ถูกแทนที่ต่อไปโดย OH, แฮโลเจน, CH, NR37R38, C1-C3 แอลคอกซิ, CONR39R40, CO2R66, SO2R41 และ SO2NR42R43; หรือ R4 และ X รวมเข้าด้วยกันในลักษณะที่ทำให้หมู่ -NR4X ร่วมกัน แทนวงแหวน แอซาไซคลิค 5 ถึง 7 เมมเบอร์ ที่อาจเลือกใส่เพิ่มเข้าไปอีกหนึ่งเฮเทโรอะตอมที่เลือกจาก O, S และ NR44; ซึ่งอาจเลือกให้วงแหวนที่กล่าวแล้วให้ถูกแทนที่โดย C1-C6 แอลคิล หรือ NR45R46; แอลคิลที่ กล่าวแล้วอาจเลือกให้ถูกแทนที่ต่อไปโดย OH; R5 แทนระบบวงแหวนโมโนไซคลิคที่เลือกจาก i) ฟีนอกซิ, ii) เฟนิล, iii) วงแหวน 5- หรือ 6-เมมเบอร์ เฮเทโรแอโรแมติก ซึ่งประกอบรวมด้วยอย่างน้อยหนึ่ง เฮเทโรอะตอมในวงแหวนที่เลือกจากไนโตรเจน, ออกซิเจน และซัลเฟอร์, iv) วงแหวน C3-C6 ไซโคลแอลคิล อิ่มตัว หรือกึ่งไม่อิ่มตัว, หรือ v) วงแหวน 4- ถึง 7-เมมเบอร์เฮเทโรไซคลิคที่อิ่มตัว หรือ กึ่งไม่อิ่มตัว ซึ่งประกอบรวมด้วย ที่ อย่างน้อยหนึ่ง เฮเทโรอะตอมในวงแหวนที่เลือกจากออกซิเจน, S(O)r และ NR20, ซึ่งอาจเลือก ให้อย่างน้อยหนึ่งอะตอมของคาร์บอนของวงแหวน ให้ถูกแทนที่โดยหมู่คาร์บอนิล, หรือ R5 แทนระบบวงแหวนไบโซคลิค ซึ่งเลือกสองวงแหวนอย่างเป็นอิสระจากระบบวง แหวนโมโนไซคลิคที่นิยามไว้ใน ii),iii),iv) และ v) ข้างบน, ซึ่งสองวงแหวนหลอมรวมร่วมกัน, ที่มี พันธะโดยตรงซึ่งกันและกัน หรือแยกจากกันและกันโดยหมู่ของตัวเชื่อมที่เลือกจากออกซิเจน, S(O)t หรือ C1-C6 แอลคิลีนซึ่งอาจเลือกให้ประกอบรวมด้วยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งอินเทอร์นัลหรือ เทอร์มินัล เฮเทโรอะตอมที่เลือกจากออกซิเจน, ซัลเฟอร์ และ NR27 และที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่โดย อย่างน้อยหนึ่งหมู่แทนที่ที่เลือกจากไฮดรอกซิล, ออกโซ และ C1-C6 แอลคอกซิ, โมโนไซคลิค หรือระบบวงแหวนไบไซคลิคที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่โดยอย่างน้อยหนึ่งหมู่ แทนที่ที่เลือกจากออกซิเจน, CN,OH,C1-C6 แอลคิล, C1-C6 แอลคอกซิ, แฮโลเจน, NR47R48, NO2, OSO2R49,CO2R50,C(=NH)NH2,C(O)NR51R52,C(S)NR53R54, SC(=NH)NH2,NR55C(=NH)NH2, S(O)vR21,SO2NR56R57,C1-C3 แอลคอกซิที่ถูกแทนที่โดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง F อะตอมและ C1-C3 แอลคิลที่ถูกแทนที่โดย SO2R58 หรือโดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง F อะตอม; C1-C6 แอลคิลที่ กล่าวแล้ว อาจเลือกให้ถูกแทนที่ต่อไปด้วยหมู่แทนที่อย่างน้อยหนึ่งหมู่ที่เลือกจากไซยาโน, ไฮดรอกซิล, C1-C6 แอลคอกซิ, C1-C6 แอลคิลไธโอ และ -C(O)NR22R23; หรือ R5 อาจจะแทน H ด้วยเช่นกัน; R20 แทนไฮโดรเจน, C1-C6 แอลคิล, C1-C6 แอลคิลคาร์บอนิล หรือ C1-C6 แอลคอกซิคาร์บอนิล; R21 แทนไฮโดรเจน, C1-C6 แอลคิล หรือ C3-C8 ไซโคลแอลคิล; หมู่แอลคิล หรือ ไซโคลแอลคิลที่กล่าวแล้ว อาจเลือกให้ถูกแทนที่ต่อไปโดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งหมู่แทนที่ที่เลือก อย่างเป็นอิสระจาก OH, CN, C1-C3 แอลคอกซิ และ CONR59R60; R37 และ R38 แทนอย่างเป็นอิสระ H, C1-C6 แอลคิล, ฟอร์มิล หรือ C2-C6 แอลคานออิล; R47 และ R48 แทนอย่างเป็นอิสระ H, C1-C6 แอลคิล, ฟอร์มิล, C2-C6 แอลคานออิล, S(O)qR61 หรือ SO2NR62R63; หมู่แอลคิลที่กล่าวแล้ว อาจเลือกให้ถูกแทนที่ต่อไปโดยแฮโลเจน, CN, C1-C4 แอลคอกซิ หรือ CONR64R65; R41 และ R61 แทนอย่างเป็นอิสระ H, C1-C6 แอลคิล หรือ C3-C6 ไซโคลแอลคิล; p คือ 0,1 หรือ 2; q คือ 0,1 หรือ 2; r คือ 0,1 หรือ 2; t คือ 0,1 หรือ 2; w คือ 0,1 หรือ 2; x คือ 0,1 หรือ 2; v คือ 0,1 หรือ 2; R16,R17,R22,R23,R24,R26,R27,R31,R32,R39,R40,R42,R43,R44,R45,R49,R50,R51,R52,R53, R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R62,R63,R64,R65 และ R66 แต่ละหมู่แทนอย่างเป็นอิสระ ไฮโดรเจน หรือ C1-C6 แอลคิล; หรือเกลือของมันที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชวิทยา

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งหมู่ R14 และวงแหวน 2-พิริโดนมีพันธะกับวง แหวน 5-เมมเบอร์ W ในความสัมพันธ์แบบ 1,2

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือข้อถือสิทธิข้อ 2, ซึ่ง R3 แทนหมู่เฟนิลที่ถูก แทนที่ด้วยหนึ่ง หรือสองหมู่แทนที่ที่เลือกอย่างอิสระจาก F, Cl, CN, NO2 และ CF3

4. สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 3, ซึ่ง R14 แทนหมู่เฟนิล หรือพิริดินิลที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยหนึ่ง หรือสองหมู่แทนที่ที่เลือกอย่างอิสระจาก F,Cl,CN และ CF3

5. สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 4, ซึ่ง R5 แทนเฟนิล หรือ พิริดินิลที่ถูกแทนที่โดย -S(O)vR21 ซึ่ง v แทนเลขจำนวนเต็ม 2

6. สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 5, ซึ่ง X แทน C1-C2 แอลคิลีนที่ไม่ถูกแทนที่

7. สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 4 หรือข้อถือสิทธิข้อ 6, ซึ่ง R5 แทน H

8. สารประกอบของสูตร (I) ตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ที่เลือกจาก : 5-[1-(4-ไซยาโนเฟนิล)-1H-พิแรโซล-5-อิล]-N,6-ไดเมธิล-2-ออกโซ-1-[3- (ไทรฟลูออโรเมธิล)เฟนิล]-1,2-ไดไฮโดรพิริดีน-3-คาร์บอกแซมีด; 5-[1-(4-ไซยาโนเฟนิล)-1H-พิแรโซล-5-อิล]-N,6-เมธิล-N-[4-(เมธิลซัลโฟนิล)เบนซิล]-2- ออกโซ-1-[3-(ไทรฟลูออโรเมธิล)เฟนิล]-1,2-ไดไฮโดรพิริดีน-3-คาร์บอกแซมีด; 5-[2-อะมิโน-5-(4-คลอโลเฟนิล)-1,3-ไธแอโซล-4-อิล]-N,6-ไดเมธิล-2-ออกโซ-1-[3- (ไทรฟลูออโรเมธิล)เฟนิล]-1,2-ไดไฮโดรพิริดีน-3-คาร์บอกแซมีด; 5-[4-(4-คลอโรเฟนิล)-1,3-ออกซาโซล-5-อิล]-N,6-ไดเมธิล-2-ออกโซ-1-[3- (ไทรฟลูออโรเมธิล)เฟนิล]-1,2-ไดไฮโดรพิริดีน-3-คาร์บอกแซมีด; 5-[2-อะมิโน-5-(4-ไซยาโนเฟนิล)-1,3-ไธแอโซล-4-อิล]-N,6-ไดเมธิล-2-ออกโซ-1-[3- (ไทรฟลูออโรเมธิล)เฟนิล]-1,2-ไดไฮโดรพิริดีน-3-คาร์บอกแซมีด; 1-(3-คลอโร-4-ฟลูออโรเฟนิล)-5-[1-(4-ไซยาโนเฟนิล)-1H-พิแรโซล-5-อิล]-N,6-ไดเมธิล-2- ออกโซ-1,2-ไดไฮโดรพิริดีน-3-คาร์บอกแซมีด; 5-[2-(4-คลอโร-เฟนิล)-2H-พิแรโซล-3-อิล]-6-เมธิล-2-ออกโซ-1-(3-ไทรฟลูออโรเมธิล- เฟนิล)-1,2-ไดไฮโดร-พิริดีน-3-คาร์บอกซิลิคแอซิด เมธิลแอมีด; 5-[2-(4-ฟลูออโร-เฟนิล)-2H-พิแรโซล-3-อิล]-6-เมธิล-2-ออกโซ-1-(3-ไทรฟลูออโรเมธิล- เฟนิล)-1,2-ไดไฮโดร-พิริดีน-3-คาร์บอกซิลิคแอซิด เมธิลแอมีด; 5-[3-(4-ไซยาโนเฟนิล)-3H-[1,2,3]ไทรแอโซล-4-อิล]-6-เมธิล-2-ออกโซ-1-(3- ไทรฟลูออโรเมธิล-เฟนิล)-1,2-ไดไฮโดร-พิริดีน-3-คาร์บอกซิลิคแอซิด เมธิลแอมีด; และ 5-[1-(4-ไซยาโนเฟนิล)-1H-1,2,4-ไทรแอโซล-5-อิล]-N,6-ไดเมธิล-2-ออกโซ-1-[3- (ไทรฟลูออโรเมธิล)เฟนิล]-1,2-ไดไฮโดรพิริดีน-3-คาร์บอกแซมีด; และเกลือที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชวิทยาของเกลือใดเกลือหนึ่งของมัน

9. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตร (I) หรือเกลือของมันที่เป็นที่ ยอมรับเชิงเภสัชวิทยา ตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งประกอบรวมด้วย, (a) ปฏิกิริยาของสารประกอบของสูตร (II) (สูตรเคมี) (II) ซึ่ง LI แทนหมู่ที่จากไป (อย่างเช่น แฮโลเจน หรือ ไฮดรอกซิล) และ R1,R3,R6,R14 และ W เป็นตามที่นิยามไว้ในสูตร (I), กับสารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) (III) ซึ่ง X, R4 และ R5 เป็นตามที่นิยามไว้ในสูตร (I); หรือ (b) ปฎิกิริยาของสารประกอบของสูตร (IV) (สูตรเคมี) (IV) ซึ่ง Hal แทนแฮโลเจนอะตอม และ X,R1,R3,R4,R5 และ R6 เป็นตามที่นิยามไว้ในสูตร (I), กับนิวคลีโอไฟล์ R14-W-M ซึ่ง R14 และ W เป็นตามที่นิยามไว้ในสูตร (I) และ M แทนหมู่ ออร์แกโน-ทิน หรือออร์แกโน บอรอนิค แอซิด; หรือ (c) เมื่อ W แทนไธแอโซลิล หรือออกซาโซลิล, ปฎิกิริยาของสารประกอบของสูตร (V) (สูตรเคมี) (V) ซึ่ง X,R1,R3,R4,R5,R6 และ R14 เป็นตามที่นิยามไว้ในสูตร (I), กับไธโอยูเรีย หรือ ฟอร์แมมีด ตามลำดับ; และอาจเลือก หลังจาก (a),(b) หรือ (c) มีหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งของต่อไปนี้ : • การแปลงสารประกอบที่ได้ไปเป็นสารประกอบเพิ่มเติมของการประดิษฐ์นี้ • การเกิดเกลือของสารประกอบที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชวิทยา

10. องค์ประกอบทางเภสัชวิทยาซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบของสูตร (I) หรือเกลือ ของมันที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชวิทยาตามที่ขอถือสิทธิในข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8 ร่วมกันกับสารเสริม, สารทำเจือจาง หรือสารตัวพาที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชวิทยา

11. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมองค์ประกอบทางเภสัชวิทยาตามที่ขอถือสิทธิใน ข้อถือสิทธิข้อ 10 ซึ่งประกอบรวมด้วยการผสมสารประกอบของสูตร (I) หรือเกลือของมันที่เป็นที่ ยอมรับเชิงเภสัชวิทยาตามที่ขอถือสิทธิในข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8 กับสารเสริม, สารทำเจือจาง หรือสารตัวพาที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชวิทยา

12. สารประกอบของสูตร (I) หรือเกลือของมันที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชวิทยาตามที่ ขอถือสิทธิในข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8 สำหรับการใช้ในการบำบัด

13. การใช้สารประกอบของสูตร (I) หรือเกลือของมันที่เป็นยอมรับเชิงเภสัชวิทยาตาม ที่ขอถือสิทธิในข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8 ในการผลิตยาสำหรับการบำบัดโรคของ มนุษย์ หรือสภาวะซึ่งมอดูเลชันของนิวโทรฟิล อีลาสเทส แอคติวิตีเป็นประโยชน์

14. การใช้สารประกอบของสูตร (I) หรือเกลือของมันที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชวิทยาตาม ที่ขอถือสิทธิในข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8 ในการผลิตยาสำหรับใช้ในการบำบัดกลุ่ม อาการทางเดินหายใจติดขัดในผู้ใหญ่ (ARDS), ภาวะเกิดพังผืดของกระเพาะปัสสาวะ, ภาวะปอดมี อากาศในเนื้อเยื่อ, หลอดลมอักเสล ซึ่งรวมถึง หลอดลมอักเสบเรื้อรัง, โรคหลอดลมพอง, โรคปอดอุด ตันเรื้อรัง (COPD),ความดันของปอดสูง, โรคหืด ซึ่งรวมถึง โรคหืดรีแฟรกทิฟ, เยื่อจมูกอักเสบ, โรคสะเก็ดเงิน, การบาดเจ็บรีเพอร์ฟิวชันจากการขาดเลือดเฉพาะที่, ข้ออักเสบรูมาทอยด์, โรคข้อต่อ เสื่อม, กลุ่มอาการตอบสนองการอักเสบทั่วตัว (SIRS), บาดแผลเรื้อรัง, มะเร็ง, โรคหลอดเลือดแดง แข็ง, แผลเปื่อยเปปติค, ลำไส้เล็กอักเสบ, ลำไส้ใหญ่อักเสบจากแผลเปื่อย หรือ การบาดเจ็บของเยื่อ เมือกของกระเพาะ

15. การใช้สารประกอบของสูตร (I) หรือเกลือของมันที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชวิทยาตาม ที่ขอถือสิทธิในข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8 ในการผลิตยาสำหรับการใช้ในการบำบัด โรคหรืออาการอักเสบ