TH9020B - กระบวนการใหม่ของฟินนาสเตอไรด์ - Google Patents

Abstract

สิ่งที่เปิดเผยไว้ คือ กระบวนการใหม่สำหรับผลิตฟินนาสเตอร์ไรด์ ซึ่งประกอบ ด้วยการทำปฏิกิริยาระหว่างเกลือแมกนีเซียมเฮไลต์ ของ 17-เบตา-คาร์โบอัลคอกซี -4- อาซา-5 อัลฟา-แอนโดรสท์-1-เอน-3- โอน กับเทอร์เชียรีบิวทิลอมิโนแมกนีเซียมเฮไลต์ ที่มี อยู่ด้วยอัตราส่วนที่คิดเป็นโมล ต่อเอสเทอร์อย่างน้อย 21 ซึ่งสารชนิดหลังนี้เกิดขึ้นได้จาก เทอร์เชียรีบิวทิลอามีน และอาลิแฟติค/อาริลแมกนีเซียมเฮไลต์ ที่อุณหภูมิแวดล้อมในตัวทำละ ลายอินทรีย์ชนิดเฉื่อย ภายใต้บรรยากาศเฉื่อย แล้วตามด้วยการให้ความร้อน และการแยก เอาฟินนาสเตอไรด์ที่เป็นผลผลิตออก สิ่งที่เปิดเผยได้ด้วย คือ โพลีเมอร์ฟิคฟอร์ม I และฟอร์ม II ที่เป็นผลึกของ ฟินนาสเตอไรด์ และวิธีการเตรียมฟอร์มเหล่านี้:

Claims (1)

1. กระบวนการสำหรับผลิตฟินนาสเตอไรด์ 2 (สูตรเคมี) 1 (สูตรเคมี) 2 ซึ่ง R คือ เมทธิลหรือเอทธิลซึ่งประกอบด้วยขั้นตอนของ (1) การสัมผัสเกลือแมกนีเซียมเฮไลด์ของ 4 - อะซา - สเตอรอยด์เอสเทอร์ 1 กับเทอร์เชียรีบิวทิลอมิโน เฮไลด์ซึ่งอัตราส่วนที่คิดเป็นโมลของเทอร์เชียรีบิวทิลอมิโนแมกนีเซียมเฮไลด์ต่อเกลือเอสเทอร์- แมกนีเซียมเฮไลด์ดังกล่าวเท่ากับอย่างน้อยประมาณ 2:1 ในตัวทำละลายอินทรีย์ชนิดเฉื่อย ภายใต้ บรรยากาศเฉื่อยที่อุณหภูมิแวดล้อม (2) การให้ความร้อนแก่ของผสมของปฏิกิริยาในช่วงตั้งแต่ 25 ํซ ถึง 100 ํซ และ (3) การแยกเอาฟินนาสเตอร์ไรด์ 2 ที่เป็นผลผลิตดังกล่าวออก 2. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งประกอบต่อไปนี้ด้วยขั้นตอนของการทำปฏิกิริยาระหว่างเทอร์เชียรี- บิวทิลอามีน กับอาลิแฟติคหรืออาริลแมกนีเซียมเฮไลด์ โดยที่ อาริลคือฟีนิลในช่วง -20 ํซ ถึง 10 ํซ ในตัวทำละลายอินทรีย์ชนิดเฉื่อย เพื่อให้เกิดเทอร์เชียรีบิวทิล- อมิโนแมกนีเซียมเฮไลด์ดังกล่าวก่อนการสัมผัสเกลือแมกนีเซียมเฮไลด์ของเอสเทอร์ 1 ดังกล่าว 3. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 2 ที่ซึ่งอาลิแฟติคหรืออาริลแมกนีเซียมเฮไลด์ดังกล่าวคืออาลิแฟติค แมกนีเซียมเฮไลด์ ที่ซึ่งส่วนอาลิแฟติคเลือกได้จากอนุมูลเมทธิล, เอทธิล, โพรพิล , ไอโซโพรพิล, n-บิวทิล, เซค-บิวทิล, เทอร์เชียรีบิวทิล, เฮกซิล, ออคทิล, เดคซิล, โดเดคซิล, เตตราเดคซิล, ออคตาเดคซิล, อัลคิล, ไวนีล, เอทธินิล, เบนซิล หรือไซโคลเฮกซิล 4. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 3 ที่ซึ่งอาลิแฟติคหรืออาริลแมกนีเซียมเฮไลต์ดังกล่าว คือ อาลิแฟติค- แมกนีเซียมโบรไมด์ 5. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 2 ซึ่งประกอบต่อไปด้วยขั้นตอนของการทำปฏิกิริยาระหว่างเอสเทอร์ 1 กับ อาลิแฟติคหรืออาริลแมกนีเซียมเฮไลต์ ที่ซึ่ง อาริล คือ ฟีนิล ในช่วงอุณหภูมิ -20 ํซ ถึง 30 ํซ ในตัวทำละลายอินทรีย์ชนิดเฉื่อย เพื่อให้เกิดเกลือ แมกนีเซียมเฮไลด์ของเอสเทอร์ 1 ก่อนการสัมผัสกับเทอร์เชียรีบิวทิลอมิโนแมกนีเซียมเฮไลด์ดังกล่าว 6. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งตัวทำละลายชนิดเฉื่อยดังกล่าว คือ C4-C8 อีเธอร์ประเภทเซนตรง หรือ ไซคลิค 7. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 6 ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ชนิดเฉื่อยดังกล่าว คือ ไดเอทธิลอีเธอร์ , ไดนอร์มาลบิวทิลอีเธอร์ , ไดเมทธอกซีอีเธน , เตตราไฮโดรฟิวแรน และไดออกเซน 8. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่ง R คือเมทธิล 9. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งอัตราส่วนที่คิดเป็นโมลาร์ของเทอร์เชียรีบิวทิลอมิโนแมกนีเซียม- เฮไลด์ต่อเอสเทอร์ 1 ดังกล่าว คือ 3:1 1 0. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งอัตราส่วนที่คิดเป็นโมลาร์ของเทอร์เชียรีบิวทิลอมิโนแมกนีเซียม- เฮไลด์ต่อเอสเทอร์ 1 ดังกล่าว คือ 4-5:1 1 1. กระบวนการสำหรับการผลิตโพลีเมอร์ฟิตฟอร์ม 1 ของ 17-เบตา-(N-เทอร์เชียรีบิวทิลคาร์บาโมอิล) -4- อาซา-5-อัลฟาแอนโดรสท์-1-3-โอนในรูปบริสุทธิ์ ซึ่ง ประกอบด้วยขั้นตอนของ (1) การตกผลึกของสารละลายของฟินนาสเตอไรด์ในตัวทำละลายอินทรีย์ที่ไม่ละลายเข้ากับน้ำและน้ำ เปอร์เซ็นต์ หรือมากกว่าโดยน้ำหนัก เพื่อผลิตเป็นฟินนาสเตอร์ไรด์ในสารละลายที่มีตัวทำละลายหรือไม่มี ตัวทำละลายรวมอยู่ด้วย ในลักษณะที่ปริมาณของตัวทำละลายอินทรีย์ และน้ำในสารละลายเพียงพอที่จะ ทำให้การละลายได้รูปของฟินนาสเตอรไรด์ที่ไม่มีตัวทำละลายรวมตัวอยู่ด้วยนั้นมากเกิน และรูปของ ฟินนาสเตอร์ไรด์ที่ไม่มีตัวทำละลายรวมอยู่ด้วยนั้นละลายได้น้อยกว่ารูปฟินนาสเตอรอยด์อื่นใดใน ตัวทำละลายอินทรีย์และสารละลายน้ำ (2) การแยกเอาส่วนที่เป็นของแข็งที่ได้ออก และ (3) การเอาตัวทำละลายจากของแข็งออกนั้น ที่ซึ่ง ตัวทำละลายอินทรีย์ที่ไม่ละลายเข้ากับน้ำ คือ เอทธิลอะซีเตต และปริมาณของน้ำในของผสมของ ตัวทำละลายคืออย่างมากที่สุดประมาณ 3.5 มก./มล. 1 2. กระบวนการสำหรับการผลิตโพลีมอร์ฟิคฟอร์ม I ของ 17-เบตา-(N-เทอร์เชียรีบิวทิลคาร์บาโม อิล) -4-อาซา-5-อัลฟา-แอนโดรสท์-1-เอน-3- โอนในรูปบริสุทธิ์ ซึ่ง ประกอบด้วยขั้นตอนของ (1) การตกผลึกของสารละลายของฟินนาสเตอไรด์ในตัวทำละลายอินทรีย์ที่ไม่ละลายเข้ากับน้ำและน้ำ เปอร์เซ็นต์ หรือมากกว่าโดยน้ำหนัก เพื่อผลิตเป็นฟินนาสเตอร์ไรด์ในสารละลายที่มีตัวทำละลายหรือไม่มี ตัวทำละลายรวมอยู่ด้วย ในลักษณะที่ปริมาณของตัวทำละลายอินทรีย์ และน้ำในสารละลายเพียงพอที่จะ ทำให้การละลายได้รูปของฟินนาสเตอไรด์ที่ไม่มีตัวทำละลายรวมตัวอยู่ด้วยนั้นมากเกิน และรูปของ ฟินนาสเตอร์ไรด์ที่ไม่มีตัวทำละลายรวมอยู่ด้วยนั้นละลายได้น้อยกว่ารูปฟินนาสเตอรอยด์อื่นใดใน ตัวทำละลายอินทรีย์และสารละลายน้ำ (2) การแยกเอาส่วนที่เป็นของแข็งที่ได้ออก และ (3) การเอาตัวทำละลายจากของแข็งออกนั้น ที่ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ที่ไม่ละลายเข้ากับน้ำ คือ ไอโซ-โพรพิลอะซีเตต และปริมาณของน้ำในของผสม ของตัวทำละลายคืออย่างมากที่สุดประมาณ 1.6 มก./มล. 13. 17-เบตา-(N-เทอร์เชียรีบิวทิลคาร์บาโมอิล) -4-อาซา-5-อัลฟา-แอนโดรสท์-1-เอน-3- โอน ที่มี โครงสร้างดังนี้ (สูตรเคมี) ที่อยู่ในโพลีมอร์ฟิคฟอร์ม II ซึ่งเตรียมขึ้นโดย (1) การตกผลึกจากของผสมฟินนาสเตอไรด์ในตัวทำละลายอินทรีย์และน้ำ ในลักษณะที่ปริมาณของตัว ทำละลายอินทรีย์ และน้ำในของผสมเพียงพอที่จะทำให้ให้การละลายได้รูปของฟินนาสเตอรไรด์ที่มีตัว ทำละลายรวมอยู่ด้วยนั้นมากเกิน และรูปของฟินนาสเตอรอยด์ที่มีตัวทำละลายรวมอยู่ด้วยนั้นละลาย ได้น้อยกว่ารูปของฟินนาสเตอรอยด์อื่นใดในของผสมนั้น (2) การแยกเอาส่วนที่เป็นของแข็งที่ได้ออก และ (3) การเอาตัวทำละลายจากของแข็งนั้นออก 1 4. ผลผลิตโดยกระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 13 ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ คือ กรดอาซีติดที่ปราศจากน้ำ และ เปอร์เซ็นต์โดยน้ำหนักของน้ำ ในของผสมของตัวทำละลายน้อยกว่าประมาณ 83 เปอร์เซ็นต์ 1 5. ผลผลิตโดยกระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 13 ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ คือ เอทธิลอะซีเตต และปริมาณของ น้ำในของผสมของตัวทำละลายมากกว่าประมาณ 3.5 มิลลิกรัม/มิลลิตร 1 6. ผลผลิตโดยกระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 13 ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ คือ ไอโซ-โปรปิลอะซีเตต และ ปริมาณของน้ำในของผสมของตัวทำละลายมากกว่าประมาณ 1.6 มิลลิกรัม/มิลลิตร 1 7. โพลีมอร์ฟิคฟอร์ม II ของ 17-เบตา-(N-เทอร์เชียรีบิวทิลคาร์บาโมอิล) -4-อาซา-5-อัลฟา- แอนโดรสท์-1-เอน-3- โอน ซึ่งมีลักษณะเฉพาะอยู่ที่แถบดูดกลืน ที่ได้จากสเปคตรัมของการหักเหรังสีเอ็กซ์ ของผงสารมี d - สเปซซิงเท่ากับ 14.09,10.36, 7.92, 7.18, 6.40, 5.93, 5.66, 5.31, 4.68, 3.90, 3.60 และ 3.25 มีดิฟเฟอเรนเชียลสแกนนิงแคลลอริเมตรีเคอร์ฟ ที่อัตราการให้ความร้อน 20 ํซ/นาที ที่ แสดงเอนโดเธอร์มหลอมเหลวค่าเดียว ที่มีอุณหภูมิของพีคประมาณ 261 ํซ และมีอุณหภูมิเริ่มที่ได้จากการ ต่อเคอร์ฟออกไป เท่ากับประมาณ 258 ํซ โดยที่มีความร้อนที่เกี่ยวข้องประมาณ 89 จูล/กรัม และมี FT-IP สเปคตรัม (ใน KBr) ที่แสดงแถบที่ 3441, 3215, 1678, 1654, 1579, 1476, และ 752 ชม.-1 และการ ละลายได้ในน้ำและในไซโคลเฮกเซนที่อุณหภูมิ 25 ํซ เท่ากับ 0.16 + 0.02 และ 0.42 + 0.05 มิลลิกรัม/กรัม ตามลำดับ 1 8. กระบวนการสำหรับการผลิตโพลีมอร์ฟิคฟอร์ม II ของ 17-เบตา-(N-เทอร์เชียรีบิวทิลคาร์บาโมอิล) - 4-อาซา-5-อัลฟา-แอนโดรสท์-1-เอน-3- โอน ในรูปบริสุทธิ์ ซึ่ง ประกอบด้วยขั้นตอนของ (1) การตกผลึกจากของผสมฟินนาสเตอไรด์ในตัวทำละลายอินทรีย์และน้ำ ในลักษณะที่ปริมาณของ ตัวทำละลายอินทรีย์ และน้ำในของผสมนนั้นเพียงพอที่จะทำให้การละลายได้รูปของฟินนาสเตอรไรด์ที่มี ตัวทำละลายรวมอยู่ด้วยมากเกิน และรูปของฟินนาสเตอร์ไรด์ที่มีตัวทำละลายรวมอยู่ด้วยนั้นละลายได้ น้อยกว่ารูปฟินนาสเตอไรด์อื่นใดในของผสมนั้น (2) การแยกเอาส่วนที่เป็นของแข็งที่ได้ออก (3) การเอาตัวทำละลายจากของแข็งนั้นออก 1 9. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 18 ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ คือ กรดอาซีติค และเปอร์เซ็นต์โดยน้ำหนักของ น้ำในของผสมของตัวทำละลายน้อยกว่าประมาณ 83 เปอร์เซ็นต์ 2 0. กระบวนการสำหรับการผลิตโพลีมอร์ฟิคฟอร์ม II ของ17-เบตา-(N-เทอร์เชียรีบิวทิลคาร์บาโมอิล) - 4-อาซา-5-อัลฟา-แอนโดรสท์-1-เอน-3- โอน ในรูปที่จัดว่าบริสุทธิ์ ซึ่งประกอบด้วยขั้นตอนของ : (1) การตกผลึกจากของผสมของฟินนาสเตอไรด์ในตัวทำละลายเอทธิลอะซิเตตและน้ำ ที่ปริมาณของน้ำในของ ผสมของตัวทำละลายมากกว่าประมาณ 3.5 มก./มล. (2) การแยกเอาส่วนที่เป็นของแข็งที่ได้ออก (3) การเอาตัวทำละลายจากของแข็งนั้นออก 2

1. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 18 ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ คือ ไอโซ-โปรปิลอะซิเตต และปริมาณของน้ำ ในของผสมของตัวทำละลายมากกว่าประมาณ 1.6 มิลลิกรัม/มิลลิตร