Claims (1)
1. กระบวนการสำหรับผลิตฟินนาสเตอไรด์ 2 (สูตรเคมี) 1 (สูตรเคมี) 2 ซึ่ง R คือ เมทธิลหรือเอทธิลซึ่งประกอบด้วยขั้นตอนของ (1) การสัมผัสเกลือแมกนีเซียมเฮไลด์ของ 4 - อะซา - สเตอรอยด์เอสเทอร์ 1 กับเทอร์เชียรีบิวทิลอมิโน เฮไลด์ซึ่งอัตราส่วนที่คิดเป็นโมลของเทอร์เชียรีบิวทิลอมิโนแมกนีเซียมเฮไลด์ต่อเกลือเอสเทอร์- แมกนีเซียมเฮไลด์ดังกล่าวเท่ากับอย่างน้อยประมาณ 2:1 ในตัวทำละลายอินทรีย์ชนิดเฉื่อย ภายใต้ บรรยากาศเฉื่อยที่อุณหภูมิแวดล้อม (2) การให้ความร้อนแก่ของผสมของปฏิกิริยาในช่วงตั้งแต่ 25 ํซ ถึง 100 ํซ และ (3) การแยกเอาฟินนาสเตอร์ไรด์ 2 ที่เป็นผลผลิตดังกล่าวออก 2. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งประกอบต่อไปนี้ด้วยขั้นตอนของการทำปฏิกิริยาระหว่างเทอร์เชียรี- บิวทิลอามีน กับอาลิแฟติคหรืออาริลแมกนีเซียมเฮไลด์ โดยที่ อาริลคือฟีนิลในช่วง -20 ํซ ถึง 10 ํซ ในตัวทำละลายอินทรีย์ชนิดเฉื่อย เพื่อให้เกิดเทอร์เชียรีบิวทิล- อมิโนแมกนีเซียมเฮไลด์ดังกล่าวก่อนการสัมผัสเกลือแมกนีเซียมเฮไลด์ของเอสเทอร์ 1 ดังกล่าว 3. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 2 ที่ซึ่งอาลิแฟติคหรืออาริลแมกนีเซียมเฮไลด์ดังกล่าวคืออาลิแฟติค แมกนีเซียมเฮไลด์ ที่ซึ่งส่วนอาลิแฟติคเลือกได้จากอนุมูลเมทธิล, เอทธิล, โพรพิล , ไอโซโพรพิล, n-บิวทิล, เซค-บิวทิล, เทอร์เชียรีบิวทิล, เฮกซิล, ออคทิล, เดคซิล, โดเดคซิล, เตตราเดคซิล, ออคตาเดคซิล, อัลคิล, ไวนีล, เอทธินิล, เบนซิล หรือไซโคลเฮกซิล 4. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 3 ที่ซึ่งอาลิแฟติคหรืออาริลแมกนีเซียมเฮไลต์ดังกล่าว คือ อาลิแฟติค- แมกนีเซียมโบรไมด์ 5. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 2 ซึ่งประกอบต่อไปด้วยขั้นตอนของการทำปฏิกิริยาระหว่างเอสเทอร์ 1 กับ อาลิแฟติคหรืออาริลแมกนีเซียมเฮไลต์ ที่ซึ่ง อาริล คือ ฟีนิล ในช่วงอุณหภูมิ -20 ํซ ถึง 30 ํซ ในตัวทำละลายอินทรีย์ชนิดเฉื่อย เพื่อให้เกิดเกลือ แมกนีเซียมเฮไลด์ของเอสเทอร์ 1 ก่อนการสัมผัสกับเทอร์เชียรีบิวทิลอมิโนแมกนีเซียมเฮไลด์ดังกล่าว 6. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งตัวทำละลายชนิดเฉื่อยดังกล่าว คือ C4-C8 อีเธอร์ประเภทเซนตรง หรือ ไซคลิค 7. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 6 ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ชนิดเฉื่อยดังกล่าว คือ ไดเอทธิลอีเธอร์ , ไดนอร์มาลบิวทิลอีเธอร์ , ไดเมทธอกซีอีเธน , เตตราไฮโดรฟิวแรน และไดออกเซน 8. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่ง R คือเมทธิล 9. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งอัตราส่วนที่คิดเป็นโมลาร์ของเทอร์เชียรีบิวทิลอมิโนแมกนีเซียม- เฮไลด์ต่อเอสเทอร์ 1 ดังกล่าว คือ 3:1 1 0. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งอัตราส่วนที่คิดเป็นโมลาร์ของเทอร์เชียรีบิวทิลอมิโนแมกนีเซียม- เฮไลด์ต่อเอสเทอร์ 1 ดังกล่าว คือ 4-5:1 1 1. กระบวนการสำหรับการผลิตโพลีเมอร์ฟิตฟอร์ม 1 ของ 17-เบตา-(N-เทอร์เชียรีบิวทิลคาร์บาโมอิล) -4- อาซา-5-อัลฟาแอนโดรสท์-1-3-โอนในรูปบริสุทธิ์ ซึ่ง ประกอบด้วยขั้นตอนของ (1) การตกผลึกของสารละลายของฟินนาสเตอไรด์ในตัวทำละลายอินทรีย์ที่ไม่ละลายเข้ากับน้ำและน้ำ เปอร์เซ็นต์ หรือมากกว่าโดยน้ำหนัก เพื่อผลิตเป็นฟินนาสเตอร์ไรด์ในสารละลายที่มีตัวทำละลายหรือไม่มี ตัวทำละลายรวมอยู่ด้วย ในลักษณะที่ปริมาณของตัวทำละลายอินทรีย์ และน้ำในสารละลายเพียงพอที่จะ ทำให้การละลายได้รูปของฟินนาสเตอรไรด์ที่ไม่มีตัวทำละลายรวมตัวอยู่ด้วยนั้นมากเกิน และรูปของ ฟินนาสเตอร์ไรด์ที่ไม่มีตัวทำละลายรวมอยู่ด้วยนั้นละลายได้น้อยกว่ารูปฟินนาสเตอรอยด์อื่นใดใน ตัวทำละลายอินทรีย์และสารละลายน้ำ (2) การแยกเอาส่วนที่เป็นของแข็งที่ได้ออก และ (3) การเอาตัวทำละลายจากของแข็งออกนั้น ที่ซึ่ง ตัวทำละลายอินทรีย์ที่ไม่ละลายเข้ากับน้ำ คือ เอทธิลอะซีเตต และปริมาณของน้ำในของผสมของ ตัวทำละลายคืออย่างมากที่สุดประมาณ 3.5 มก./มล. 1 2. กระบวนการสำหรับการผลิตโพลีมอร์ฟิคฟอร์ม I ของ 17-เบตา-(N-เทอร์เชียรีบิวทิลคาร์บาโม อิล) -4-อาซา-5-อัลฟา-แอนโดรสท์-1-เอน-3- โอนในรูปบริสุทธิ์ ซึ่ง ประกอบด้วยขั้นตอนของ (1) การตกผลึกของสารละลายของฟินนาสเตอไรด์ในตัวทำละลายอินทรีย์ที่ไม่ละลายเข้ากับน้ำและน้ำ เปอร์เซ็นต์ หรือมากกว่าโดยน้ำหนัก เพื่อผลิตเป็นฟินนาสเตอร์ไรด์ในสารละลายที่มีตัวทำละลายหรือไม่มี ตัวทำละลายรวมอยู่ด้วย ในลักษณะที่ปริมาณของตัวทำละลายอินทรีย์ และน้ำในสารละลายเพียงพอที่จะ ทำให้การละลายได้รูปของฟินนาสเตอไรด์ที่ไม่มีตัวทำละลายรวมตัวอยู่ด้วยนั้นมากเกิน และรูปของ ฟินนาสเตอร์ไรด์ที่ไม่มีตัวทำละลายรวมอยู่ด้วยนั้นละลายได้น้อยกว่ารูปฟินนาสเตอรอยด์อื่นใดใน ตัวทำละลายอินทรีย์และสารละลายน้ำ (2) การแยกเอาส่วนที่เป็นของแข็งที่ได้ออก และ (3) การเอาตัวทำละลายจากของแข็งออกนั้น ที่ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ที่ไม่ละลายเข้ากับน้ำ คือ ไอโซ-โพรพิลอะซีเตต และปริมาณของน้ำในของผสม ของตัวทำละลายคืออย่างมากที่สุดประมาณ 1.6 มก./มล. 13. 17-เบตา-(N-เทอร์เชียรีบิวทิลคาร์บาโมอิล) -4-อาซา-5-อัลฟา-แอนโดรสท์-1-เอน-3- โอน ที่มี โครงสร้างดังนี้ (สูตรเคมี) ที่อยู่ในโพลีมอร์ฟิคฟอร์ม II ซึ่งเตรียมขึ้นโดย (1) การตกผลึกจากของผสมฟินนาสเตอไรด์ในตัวทำละลายอินทรีย์และน้ำ ในลักษณะที่ปริมาณของตัว ทำละลายอินทรีย์ และน้ำในของผสมเพียงพอที่จะทำให้ให้การละลายได้รูปของฟินนาสเตอรไรด์ที่มีตัว ทำละลายรวมอยู่ด้วยนั้นมากเกิน และรูปของฟินนาสเตอรอยด์ที่มีตัวทำละลายรวมอยู่ด้วยนั้นละลาย ได้น้อยกว่ารูปของฟินนาสเตอรอยด์อื่นใดในของผสมนั้น (2) การแยกเอาส่วนที่เป็นของแข็งที่ได้ออก และ (3) การเอาตัวทำละลายจากของแข็งนั้นออก 1 4. ผลผลิตโดยกระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 13 ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ คือ กรดอาซีติดที่ปราศจากน้ำ และ เปอร์เซ็นต์โดยน้ำหนักของน้ำ ในของผสมของตัวทำละลายน้อยกว่าประมาณ 83 เปอร์เซ็นต์ 1 5. ผลผลิตโดยกระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 13 ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ คือ เอทธิลอะซีเตต และปริมาณของ น้ำในของผสมของตัวทำละลายมากกว่าประมาณ 3.5 มิลลิกรัม/มิลลิตร 1 6. ผลผลิตโดยกระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 13 ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ คือ ไอโซ-โปรปิลอะซีเตต และ ปริมาณของน้ำในของผสมของตัวทำละลายมากกว่าประมาณ 1.6 มิลลิกรัม/มิลลิตร 1 7. โพลีมอร์ฟิคฟอร์ม II ของ 17-เบตา-(N-เทอร์เชียรีบิวทิลคาร์บาโมอิล) -4-อาซา-5-อัลฟา- แอนโดรสท์-1-เอน-3- โอน ซึ่งมีลักษณะเฉพาะอยู่ที่แถบดูดกลืน ที่ได้จากสเปคตรัมของการหักเหรังสีเอ็กซ์ ของผงสารมี d - สเปซซิงเท่ากับ 14.09,10.36, 7.92, 7.18, 6.40, 5.93, 5.66, 5.31, 4.68, 3.90, 3.60 และ 3.25 มีดิฟเฟอเรนเชียลสแกนนิงแคลลอริเมตรีเคอร์ฟ ที่อัตราการให้ความร้อน 20 ํซ/นาที ที่ แสดงเอนโดเธอร์มหลอมเหลวค่าเดียว ที่มีอุณหภูมิของพีคประมาณ 261 ํซ และมีอุณหภูมิเริ่มที่ได้จากการ ต่อเคอร์ฟออกไป เท่ากับประมาณ 258 ํซ โดยที่มีความร้อนที่เกี่ยวข้องประมาณ 89 จูล/กรัม และมี FT-IP สเปคตรัม (ใน KBr) ที่แสดงแถบที่ 3441, 3215, 1678, 1654, 1579, 1476, และ 752 ชม.-1 และการ ละลายได้ในน้ำและในไซโคลเฮกเซนที่อุณหภูมิ 25 ํซ เท่ากับ 0.16 + 0.02 และ 0.42 + 0.05 มิลลิกรัม/กรัม ตามลำดับ 1 8. กระบวนการสำหรับการผลิตโพลีมอร์ฟิคฟอร์ม II ของ 17-เบตา-(N-เทอร์เชียรีบิวทิลคาร์บาโมอิล) - 4-อาซา-5-อัลฟา-แอนโดรสท์-1-เอน-3- โอน ในรูปบริสุทธิ์ ซึ่ง ประกอบด้วยขั้นตอนของ (1) การตกผลึกจากของผสมฟินนาสเตอไรด์ในตัวทำละลายอินทรีย์และน้ำ ในลักษณะที่ปริมาณของ ตัวทำละลายอินทรีย์ และน้ำในของผสมนนั้นเพียงพอที่จะทำให้การละลายได้รูปของฟินนาสเตอรไรด์ที่มี ตัวทำละลายรวมอยู่ด้วยมากเกิน และรูปของฟินนาสเตอร์ไรด์ที่มีตัวทำละลายรวมอยู่ด้วยนั้นละลายได้ น้อยกว่ารูปฟินนาสเตอไรด์อื่นใดในของผสมนั้น (2) การแยกเอาส่วนที่เป็นของแข็งที่ได้ออก (3) การเอาตัวทำละลายจากของแข็งนั้นออก 1 9. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 18 ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ คือ กรดอาซีติค และเปอร์เซ็นต์โดยน้ำหนักของ น้ำในของผสมของตัวทำละลายน้อยกว่าประมาณ 83 เปอร์เซ็นต์ 2 0. กระบวนการสำหรับการผลิตโพลีมอร์ฟิคฟอร์ม II ของ17-เบตา-(N-เทอร์เชียรีบิวทิลคาร์บาโมอิล) - 4-อาซา-5-อัลฟา-แอนโดรสท์-1-เอน-3- โอน ในรูปที่จัดว่าบริสุทธิ์ ซึ่งประกอบด้วยขั้นตอนของ : (1) การตกผลึกจากของผสมของฟินนาสเตอไรด์ในตัวทำละลายเอทธิลอะซิเตตและน้ำ ที่ปริมาณของน้ำในของ ผสมของตัวทำละลายมากกว่าประมาณ 3.5 มก./มล. (2) การแยกเอาส่วนที่เป็นของแข็งที่ได้ออก (3) การเอาตัวทำละลายจากของแข็งนั้นออก 21. The process for producing finnasteride 2 (chemical formula) 1 (chemical formula) 2, where R is methyl or ethyl, which consists of steps of (1) exposure to magnesium halide salts of 4 - Asa - steroid ester 1 with tertiaarybutyl amino Halides, the molar ratio of tertcierybutyl amino magnesium halide to such ester-magnesium halide salts is at least approximately 2: 1 in itself. Solts inert organic matter under an inert atmosphere at ambient temperature (2) heating of reaction mixtures from 25 ํ to 100 ํ and (3) separation of 2 finnasterides. 2. The process of claim 1, which consists of the phase of the reaction between terciery-butylamine and aliphatic or aryl magnesium. Halides where aryl is phenyl in the range -20 ํ to 10 ํ in inert organic solvents. To form the said tercia-amino-magnesium halide prior to exposure of the said ester 1 magnesium halide salt. 3. Process of claim 2, where Such aliphatic or aryl magnesium halide is aliphatic. Magnesium halide Where the aliphatic part is selectable from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tertherapy. Vatil, Hexyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Tetradecil, Octadecyl, Alkyl, Vinil, Eth Nyl, benzyl, or cyclohexyl 4. Process of claim 3 where such aliphatic or aryl magnesium halite is aliphatic-magnesium bromide 5. Process of Claim III. Claim 2, which follows the process of the interaction between Ester 1 and Aliphatic or Aryl Magnesium Helite, where aryl is phenyl in the -20 ° C range to 30 ํ in inert organic solvents To produce salt Magnesium halide of ester 1 prior to exposure to tercia butyl amino magnesium halide 6. Process of claim 1 in which the inert solvent Is C4-C8, direct or cyclic sen-type ether. 7. Process of claim 6 in which the inert organic solvent is diethyl ether, dinumalbut. Tyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane 8. process of claim 1 where R is methyl 9. Process of claim 1 The molar ratio of tertcierybutylamino magnesium-halide to ester 1 is 3: 1 1 0. Process of claim 1, where The molar ratio of tertcierybutylamino magnesium-halide to the said ester 1 is 4-5: 1 1 1. The process for producing polymers. Turfit Form 1 of 17-Beta - (N-Tercia Rebutyl Carbamoil) -4-ACA-5-Alpha Androst -1-3- Transferred in pure form consisting of a procedure of (1) the crystallization of a solution of finnasteride in an insoluble organic solvent with water, percent or more by weight. To produce finnasteride in solutions with or without solvent. Solvent is included. In such a way that the amount of organic solvent And the water in the solution is sufficient to The form of non-solvent finnasteride was excessive and the form of non-solvent finnasteride was less soluble than the figure. Any other finn steroid in Organic solvent and aqueous solution (2) separation of the resulting solid fraction and (3) removal of the solvent from the solid where the insoluble organic solvent with water is ethyl a. Seatet And the amount of water in the mixture The solvent is at most approximately 3.5 mg / ml 1 2. The process for the production of 17-beta form I polymorphic- (N-Tertiaerybutylcarba). Moil) -4-aza-5-alpha-androst-1-n-3-transfer in its pure form, which consists of steps of (1) the crystallization of the finnastate solution. Arides in organic solvents insoluble with water, percent or more by weight. To produce finnasteride in solutions with or without solvent. Solvent is included. In such a way that the amount of organic solvent And the water in the solution is sufficient to The form of solvent-free finnasteride was excessive and the form of non-solvent finnasteride was less soluble than the figure. Any other finn steroid in Organic solvent and aqueous solution (2) separation of the resulting solid fraction and (3) the removal of the solvent from the solid. Where the organic solvent that does not dissolve with water is iso-propyl acetate. And the amount of water in the mixture Of the solvent is at most approximately 1.6 mg / ml 13.17-beta- (N-Tertcierybutylcarbamoil) -4-Asa-5-Al The alpha-androst-1-n-3-transfer with the following structure (chemical formula) contained in the II polymorphic form prepared by (1) the crystallization of the finnas mixture. Sterides in organic solvents and water In such a way that the quantity of the body Organic solvent And the water in the mixture is sufficient to make it soluble form of finnasteride with Solvent included is too much. And the form of finnasteroid with the solvent in it dissolves (2) separation of the resulting solid fraction and (3) removal of the solvent from the solid 1 4. Productivity by Process of claim 13 in which the organic solvent is anhydrous acetic acid and the percentage by weight of water. The yield by the process of claim 13, where the organic solvent was ethyl acetate, and the water content of the solvent mixture was approximately 83% less. 3.5 mg / ml 1 6. Productivity by process of claim 13 where the organic solvent is iso-propyl acetate and the water content of the solvent mixture is approximately 1.6 mg / ml. Milliliter 1 7. Polymorphic form II of 17-beta- (N-Tertia Rebutyl Carbamoil) -4-ACA-5-alpha- Androst-1-N-3-Transfer, which is characterized by the absorption band. Obtained from the X-ray refractive spectra of the powder d-space was 14.09,10.36, 7.92, 7.18, 6.40, 5.93, 5.66, 5.31, 4.68, 3.90, 3.60 and 3.25. Foreign scanning calorimetriqueurf At a heating rate of 20 ํ / min expressing one value of molten endotherm. The peak temperature is approximately 261 ํ and the starting temperature obtained from the Continue curf away This equals approximately 258 ํ with approximately 89 J / g of associated heat, and has the FT-IP spectrum (in KBr) showing bands 3441, 3215, 1678, 1654, 1579, 1476, and 752. H-1 and solubility in water and cyclohexane at 25 ํ were 0.16 + 0.02 and 0.42 + 0.05 mg / g, respectively. 1 8. Process for the production of form II polymorphic. Of 17-beta- (N-tertia-butyl-carbamoil) -4-aza-5-alpha-androst-1-n-3-transfer in Pure form consisting of a process of (1) the crystallization of a mixture of finnasteride in organic solvents and water. In the manner that the quantity of Organic solvents And the water in the mixture is sufficient to dissolve the finnasteride form. Solvent is included too much. And the form of finnasteride with solvent included is soluble. Less than any other finnasteride form in the mixture. (2) Separation of the resulting solid fraction (3) Solvent removal from the solid 1 9. Process of claim. Where the organic solvent is acetic acid and the percentage by weight of The water in the solvent mixture was approximately 83 percent less than the 2 0. Process for the production of 17-beta-form II polymorphic-(N-Tertiaarybutylcarbamoi). L) - 4-aza-5-alpha-androst-1-n-3-transfer in a form that is considered pure. It consists of steps of: (1) Crystallization from a mixture of finnasteride in ethyl acetate and water solvent. At the amount of water in its Mixture of more than approx. 3.5 mg / ml (2) solids separation (3) Removing the solvent from the solid 2
1. กระบวนการของข้อถือสิทธิที่ 18 ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ คือ ไอโซ-โปรปิลอะซิเตต และปริมาณของน้ำ ในของผสมของตัวทำละลายมากกว่าประมาณ 1.6 มิลลิกรัม/มิลลิตร1. Process of claim 18 in which the organic solvent is iso-propyl acetate. And the amount of water In the mixture of solvent more than approximately 1.6 mg / mL.