TH66457B - ตัวยับยั้งประเภทไซโคลโพรพิล-ฟิวสด์พิร์โรลิดีนของไดเพปทิดิลเพปทิเดส iv และวิธีดำเนินการ - Google Patents

Abstract

DC60 (06/09/54) กำจัดเตรียมสารประกอบสำหรับยับยั้งไดเพปทิดิลเพปทิเดส IV (DP4) (dipeptidyl peptidase IV (DP 4)) ที่มีสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง x คือ 0 หรือ 1 และ y คือ 0 หรือ 1 (โดยมีเงื่อนไขว่า x = 1 เมื่อ y = 0 และ x = 0 เมื่อ y = 1 ); n คือ 0 หรือ 1; X คือ H หรือ CN; และซึ่ง R1, R2, R3 และ R4 เหมือนกับที่อธิบาย ไว้ในที่นี้ ได้จัดเตรียมวิธีสำหรับรักษาโรคเบาหวานและ โรคที่เกี่ยวข้องอีกด้วย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โรค เบาหวานประเภทที่ II และโรคอื่น ๆ ดังที่แสดงอยู่ ในที่นี้ โดยการใช้ตัวยับยั้ง DP4 ดังกล่าว หรือ สารรวมของตัวยับยั้ง DP4 ดังกล่าว และสารต้านโรค เบาหวานอื่น อีกชนิดหนึ่งหรือมากกว่า เช่น เมทฟอร์มิน, ไกลบิวไรด์, ทรอกลิแทโซน, พิออก ลิแทโซน, รอซิกลิแทโซน, และ/หรือ อินซูลิน และ/ หรือ สารหนึ่งหรือมากกว่าจากไฮโพลิพิเดมิคเอเจนท์ และ/หรือ สารต้านโรคอ้วน และ/หรือ สารที่ใช้ รักษาโรคชนิดอื่น กำจัดเตรียมสารประกอบสำหรับยับยั้งไดเฟปทิดิลเพปทิเดส IV (DP4) ที่มีสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง x คือ 0 หรือ 1 และ y คือ 0 หรือ 1 (โดยมีเงื่อนไขว่า x = 1 เมื่อ y = 0 และ x = 1 เมื่อ y = 1 ) n คือ 0 หรือ 1; X คือ H หรือ CN; และซึ่ง R1, R2, R3 และ R4 เหมือนกับที่อธิบาย ไว้ในที่นี้ ได้จัดเตรียมวิธีสำหรับรักษาโรคเบาหวานและ โรคที่เกี่ยวข้องอีกด้วย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โรค เบาหวานประเภทที่ II และโรคอื่น ๆ ดังที่แสดงอยู่ ในที่นี้ โดยการใช้ตัวยับยั้ง DP4 ดังกล่าว หรือ สารรวมของตัวยับยั้ง DP4 ดังกล่าว และสารต้านโรค เบาหวานอื่น อีกชนิดหนึ่งหรือมากกว่า เช่น เมทฟอร์มิน, ไกลบิวไรด์, ทรอกลิแทโซน, พิออก ลิแทโซน, รอซิกลิแทโซน, และ/หรือ อินซูลิน และ/ หรือ สารหนึ่งมากกว่าจากไฮโพลิพิเดมิคเอเจนท์ และ/หรือ สารต้านโรคอ้วน และ/หรือ สารที่ใช้ รักษาโรคชนิดอื่น สิทธิบัตรยา

Claims (4)

1. สารประกอบซึ่งมีโครงสร้าง (สูตรเคมี) ในที่นี้ x คือ 0 หรือ 1 และ y คือ 0 หรือ 1 โดยมี เงื่อนไขว่า x = 1 เมื่อ y = 0 และ x = 0 เมื่อ y = 1 ; และซึ่ง n คือ 0 หรือ 1 X คือ H หรือ CN; R1, R2, R3 และ R4 เหมือนกันหรือแตกต่างกัน และ เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลเคนิล, แอลไคนิล, ไซโคลแอลคิล, ไซโคล แอลคิลแอลคิล, ไบไซโคลแอลคิล, ไทรไซโคล แอลคิล, แอลคิลไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิแอล คิล, ไฮดรอกซิแอลคิล ไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิ ไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิไบไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิไทรไซโคลแอลคิล, ไบไซโคล แอลคิล แอลคิล, แอลคิลไธโอแอลคิล, แอริลแอลคิลไธโอ แอลคิล, ไซโคลแอลเคนิล, แอริล, อาร์แอลคิล, เฮเทอโรแอริล, เฮเทอโรแอริลแอลคิล, ไซโคลเฮ เทอโรแอลคิล และไซโคลเฮเทอโร แอลคิลแอล คิล ทั้งหมดเลือกให้ถูกแทนที่ผ่านคาร์บอน อะตอมที่มีด้วย 1, 2, 3, 4 หรือ 5 หมู่ ซึ่งเลือก จาก ไฮโดรเจน, เฮโล, แอลคิล, พอลิเฮโลแอลคิล, แอลคอกซิ, เฮโลแอลคอกซิ, พอลิเฮโลแอลคอกซิ, แอลคอกซิคาร์บอนิล, แอลเคนิล, แอลไคนิล, ไซโคลแอลคิล, ไซโคลแอลคิลแอลคิล, พอลิไซ โคล แอลคิล, เฮเทอโรแอริลอะมิโน, แอริลอะมิโน, ไซโคลเฮเทอโรแอลคิล, ไซโคลเฮเทอโรแอลคิล แอลคิล, ไฮดรอกซิ, ไฮดรอกซิแอลคิล, ไนโทร, ไซยาโน, อะมิโน, อะมิโนซึ่งถูกแทนที่, แอลคิล อะมิโน, ไดแอลคิลอะมิโน , ไธออล, แอลคิลไธโอ, แอลคิลคาร์บอนิล, แอซิล, แอลคอกซิคาร์บอนิล, อะมิโนคาร์บอนิล, แอลไคนิลอะมิโนคาร์บอนิล, แอลคิลอะมิโนคาร์บอนิล, แอลเคนิลอะมิโน คาร์ บอนิล, แอลคิลคาร์บอนิลอกซิ, แอลคิลบอนิล อะมิโน, แอริลคาร์บอนิลอะมิโน, แอลคิล ซัลโฟ นิลอะมิโน, แอลคิลอะมิโนคาร์บอนิลอะมิโน, แอลคอกซิคาร์บอนิลอะมิโน, แอลคิลซัลโฟนิล, อะมิโนซัลฟิลิน, อะมิโนซัลโฟนิล, แอลคิลซัลฟินิล, ซัลโฟแนมิโด หรือซัลโฟนิล และ R1 และ R3 อาจเลือกให้อยู่ร่วมกันเพื่อทำให้ เกิด -(CR5R6)m- ซึ่ง m คือ 2 ถึง 6 และ R5 และ R6 เหมือนกันหรือแตกต่างกัน และเลือกโดยไม่เกี่ยว ข้องกันจากไฮดรอกซิ, แอลคอกซิ, H, แอลคิล, แอลเคนิล, แอลไคนิล, ไซโคลแอลคิล, เฮโล, อะมิ- โน, อะมิโนซึ่งถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล แอลคิล, ไซโคลแอลคิล, แอริล, แอริลแอลคิล, เฮเทอโรแอริล, เฮเทอโรแอริลแอลคิล, ไซโคล เฮเทอโร แอลคิล, ไซโคลเฮเทอโรแอลคิลแอลคิล, แอลคิลคาร์บอนิลอะมิโน, แอริล คาร์บอนิลอะมิโน, แอลคอกซิคาร์บอนิลอะมิโน, แอริลอกซิคาร์บอนิลอะมิโน, แอลคอกซิคาร์ บอนิล, แอริลอกซิ คาร์บอนิล หรือแอลคิลอะมิโน คาร์บอนิลอะมิโน หรือ R1 และ R4 อาจเลือกให้อยู่ ร่วมกันเพื่อทำให้เกิด -(CR7R8)p-ซึ่ง p คือ 2 ถึง 6 และ R7 และ R8 เหมือนกันหรือแตกต่างกัน และ เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกัน จากไฮดรอกซิ, แอลคอกซิ, ไซยาโน, H, แอลคิล, แอลแคนิล, แอไคนิล, ไซโคลแอลคิล, ไซโคล แอลคิลแอลคิล, ไซโคลแอลเคนิล, เฮโล, อะมิโน, อะมิโนซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลแอลคิล, เฮเทอโร แอริล, เฮเทอโรแอริลแอลคิล, ไซโคลเฮเทอโร แอลคิล, ไซโคลเฮเทอโรแอลคิลแอลคิล, แอลคิล คาร์บอนิลอะมิโน, แอริลคาร์บอนิลอะมิโน, แอลคอกซิคาร์บอนิลอะมิโน, แอริลอกซิคาร์ บอนิล อะมิโน, แอลคอกซิคาร์บอนิล, แอริลอกซิ คาร์บอนิล หรือแอลคิลอะมิโนคาร์บอนิลอะมิโน หรือที่ เลือกได้นั้น R1 และ R3 ร่วมกับ (สูตรเคมี) ทำให้เกิดวงที่ประกอบด้วย 5 ถึง 7 อะตอมต่อกัน เป็นวงซึ่งมีเฮเทอโรอะตอมรวมทั้งหมด 2 ถึง 4 อะตอม ที่เลือกจาก N, O, S, SO, หรือ SO2; หรือที่เลือกได้ R1 และ R3 ร่วมกับ (สูตรเคมี) ทำให้เกิดวงไซโคลเฮเทอโรแอลคิลที่ประกอบ ด้วย 4 ถึง 8 อะตอมต่อกันเป็นวงซึ่งวงไซโคลเฮ เทอโร แอลคิลนั้นมีวงแอริลที่เลือกได้ฟิวส์ติดอยู่ หรือวงไซโคลแอลคิลที่ประกอบด้วย 3 ถึง 7 อะตอมต่อกัน เป็นวงซึ่งเลือกได้ฟิวส์ติดอยู่ โดยมีเงื่อนไขที่ว่า ซึ่ง x คือ 1 และ y คือ 0, X คือ H, n คือ ๐ และหมู่หนึ่งของ R1 และ R2 คือ H และอีกชนิดหนึ่ง คือ แอลคิลแล้ว R3 อีกชนิดหนึ่ง คือ พิริดิล หรือพิริดิลที่ถูกแทนที่ ซึ่งรวมถึงสเทอริโอไอโซเมอร์ทั้งหมดของสาร ดังกล่าว และเกลือของสารดังกล่าวที่ยอมรับให้ใช้ทาง เภสัชกรรม หรือโปรดรักเอสเทอร์ของสาร ดัง ,กล่าว และสเทอริโอไอโซเมอร์ทั้งหมดของ สารดังกล่าว 2. สารประกอบที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งมีโครงสร้าง (สูตรเคมี) 3. สารประกอบตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งมีโครงสร้าง (สูตรเคมี) 4. สารประกอบตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งมีโครงสร้าง (สูตรเคมี) 5. สารประกอบตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งมีโครงสร้าง (สูตรเคมี) 6. สารประกอบตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง R3 คือ H, R1 คือ H, แอลคิล, ไซโคลแอลคิล, ไบไซโคลแอลคิล, ไทรโซโคลแอลคิล, แอลคิล ไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิแอลคิล, ไฮดรอกซิแอลคิลไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิไบไซโคลแอลคิล หรือ ไฮดรอกซิไทรไซโคลแอลคิล R2 คือ H หรือแอลคิล n คือ 0 X คือ CN 7. สารประกอบตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งไซโคลโพรพิลที่ฟิวส์ติดกับ พิร์โรลิดีนมีคอนฟิกุเรชัน (สูตรเคมี) 8. สารประกอบซึ่งมีโครงสร้าง (สูตรเคมี) หรือเกลือของสารดังกล่าวซึ่งยอมรับให้ใช้ทางเภสัชกรรม 9. สารประกอบตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 8 ซึ่งเกลือซึ่งยอมรับให้ใช้ทางเภสัชกรรม นั้น คือ เกลือไฮโดรคลอไรด์ หรือเกลือของไทรฟลูออโรแอซิทิคแอซิด 1 0. สารประกอบ ซึ่งคือ (สูตรเคมี) A (1S,2(S),3S,5S) ซึ่ง R1 คือ แอลคิล, ไซโคลแอลคิล, ไบไซโคลแอลคิล, ไทรไซโคลแอลคิล, แอลคิลไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิแอลคิล, ไฮดรอกซิไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิแอลคิลไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิไบไซโคล แอลคิล, หรือไฮดรอกซิไทรไซโคลแอลคิล หรือ (สูตรเคมี) B (1R,2S,3(2S),5S) ซึ่ง R1 คือ แอลคิล, ไซโคลแอลคิล, ไบไซโคลแอลคิล, ไทรไซโคลแอลคิล, แอลคิลไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิแอลคิล, ไฮดรอกซิไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิแอลคิลไซโคลแอลคิล, ไฮดรอกซิไบไซโคล แอลคิล หรือไฮดรอกซิไทรไซโคลแอลคิล 1 1. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบตามที่นิยามใน ข้อถือสิทธิข้อ 1 และพาหะซึ่งยอมรับให้ใช้ทางเภสัชกรรมเพื่อการนั้น 1 2. สารรวมทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบยังยั้ง DP4 ดังที่นิยาม ในข้อถือสิทธิข้อ 1 และสารต้านโรคเบาหวานซึ่งแตกต่างจากตัวยับยั้ง DP4 สำหรับรักษาโรค เบาหวาน และโรคที่เกี่ยวข้อง, สารต้านโรคอ้วน และ/หรือ สารปรับระดับลิพิด 1 3. สารรวมทางเภสัชกรรมดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 12 ซึ่งประกอบรวมด้วย สารประกอบตัวยับยั้ง DP4 ดังกล่าว และสารต้านโรคเบาหวาน 1 4. สารรวมดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 13 ซึ่งสารต้านโรคเบาหวานนั้น คือ 1 สาร, 2 สาร, 3 สาร หรือมากกว่าจากไบกัวไนต์, ซัลโฟนิลยูเรีย, ตัวยับยั้งกลูโคซิเดส, PPAR แกมมา แอโกนิสท์, PPAR อัลฟา/แกมมา ดูแอลแอโกนิสก์, ยับยั้ง SGLT2, ตัวยับยั้ง aP2, ตัวยับยั้งไกลโคเจนฟอสฟอริเลส, ตัวยับยั้ง AGE, อินซูลินเซนซิไทเซอร์, กลูแคกอน-ไลค์เพปไทด์-1 (GLP-1) หรือมิเมทิคของสาร ดังกล่าว, อินซูลิน และ/หรือ เมกลิทิไนด์ 1 5. สารรวมดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 14 ซึ่งสารต้านโรคเบาหวานนั้น คือ 1 สาร, 2 สาร, 3 สาร หรือมากกว่าจากเมทฟอร์มีน, ไกลบิวไรด์, กลิเมพิโรด์, กลิพิโรด์, กลิพิไซด์, คลอร์โพรแพมีด, กลิแคไซด์, แอคาร์โบส, มิกลิทอล, พิออกลิแทโซน, ทรอกลิแทโซน, รอซิกลิแทนโซน, อินซูลิน, GL-262570, อิแซกลิแทโซน, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, เรแพกลิไนด์, แนเทกลิไนด์, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, เอกเซนดิน-4, LY307161, NN2211 และ/หรือ LY 315902 1 1.1 7. สารรวมดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 12 ซึ่งสารต้านโรคอ้วน คือ บีตา 3 แอดรีเนอร์จิด แอโกนิสท์, ตัวยับยั้งไลเพส, ตัวยับยั้งการนำเข้าใหม่ของซีโรโทนิน (และโดแพมีน), สารประกอบบีตา ซึ่งเป็นไธรอยด์รีเซพเทอร์ สารทำให้เบื่ออาหาร และ/หรือ อัพกูเลเทอร์ในการออกซิไดส์แฟททิ แอซิด 1 8. สารรวมดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 17 ซึ่งสารต้านโรคอ้วนนั้น คือ ออร์ลิสเทท, ATL-962, AJ 9677, L750355, CP 331648, ซิบูแทรมีน, ทอริแรเมท, ออกโซคีน, เดกแซมเฟแทมีน, เฟนเทอร์มีน, เฟนิลโพรพานอแลมีน, แฟมอกซิน และ/หรือ แมซินดอล 1 9. สารรวมดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 12 ซึ่งสารปรับระดับลิพิดนั้นคือ ตัวยับยั้ง MTP, ตัวยับยั้ง HMG CoA รีดัคเทส, ตัวยับยั้งสแควลีนซินเธเทส, อนุพันธ์ไฟบริคแอซิด, อัพเรกูเลเทอร์ของ การออกฤทธิ์ของ LDL รีเซพเทอร์, ตัวยับยั้งลิพอกซิจิเนส, ตัวยับยั้ง ACAT, ตัวยับยั้งโปรตีนชนิดถ่าย โอนคอเลสเทอริลเอสเทอร์ หรือตัวยับยั้ง ATP ซิเทรทไลเอส 2 0. สารรวมดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 19 ซึ่งสารปรับระดับลิพิดนี้ คือ แพรแวสแททิน, โลแวสแททิน, ซิมแวสแททิน, แอทอร์แวสแททิน, เซริแวสแททิน, ฟลูแวสแททิน, นิสแวสแททิน, วิแซสแททิน, เฟนอฟิเบรท, เจมฟิโบรซิล, โคลฟิเบรท, อิมพลิแทไพด์, CP-529,414, แอแวซิไมบ์, TS-962, MD-700 และ/หรือ LY295427 2

1. สารรวมดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 19 ซึ่งมีตัวยับยั้ง DP4 ในอัตราส่วนน้ำหนักต่อ สารปรับระดับลิพิดภายในช่วงจากประมาณ 0.01 ถึงประมาณ 100:1 2

2. สารรวมทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบด้วยสารประกอบตัวยับยั้ง DP4 ดังที่นิยามใน ข้อถือสิทธิข้อ 1 และสารรักษาความเป็นหมัน สารรักษาพอลิซิสทิคโอวารีซินโดรม สารรักษาความ ผิดปกติของการเจริญเติบโต และ/หรือ ความอ่อนแอ สารต้านข้ออักเสบ สารป้องกันยับยั้งปฏิกิริยา ปฏิเสธเนื้อเยื่อปลูกถ่ายเอกพันธุ์ ในการปลูกถ่าย สารรักษาโรคซึ่งเกี่ยวข้องกับภูมิต้านตนเอง สารต้าน กลุ่มอาการภูมิคุ้มกันเสื่อม สารรักษาโรค/กลุ่มอาการลำไส้อักเสบ สารรักษาโรคเบื่ออาหารเหตุจิตใจ สารต้านภาวะกระดูกพรุน และ/หรือ สารต้านโรคอ้วน 2

3. การใช้สารประกอบดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 สำหรับการผลิตตัวยาหลักเพื่อ รักษาโรคเบาหวาน ความดื้อต่ออินซูลิน ภาวะเลือดมีน้ำตาลมาก ภาวะเลือดมีอินซูลินมาก หรือระดับ แฟททิแอซิดอิสระ หรือกลิเซอรอลในเลือดสูงขึ้น โรคอ้วน กลุ่มอาการ X กลุ่มอาการเมแทบอลิซึมผิด ปกติ ภาวะแทรกซ้อนจากเบาหวาน ภาวะไทรกลิเซอไรด์สูงในเลือด โรคท่อเลือดแดงและหลอดเลือด แดงแข็ง โฮมิโอสแทซิสของกลูโคสซึ่งเลวลง ความทนกลูโคสซึ่งเลวลง ความเป็นหมัน พอลิซิสทิค โอวารีซินโดรม ความผิดปกติของการเจริญเติบโต ความอ่อนแอ ข้ออักเสบ ปฏิกิริยาปฏิเสธเนื้อเยื่อ ปลูก ถ่ายเอกพันธุ์ในการปลูกถ่าย โรคซึ่งเกี่ยวข้องกับภูมิต้านตนเอง กลุ่มอาการภูมิคุ้มกันเสื่อม โรคลำไส้ กลุ่มอาการลำไส้อักเสบ โรคเบื่ออาหารเหตุจิตใจ ภาวะกระดูกพรุน หรือโรคอิมมูโนมอดุลา ทอรี หรือโรคลำไส้อักเสบเรื้อรัง 2

4. การใช้ดังที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 23 สำหรับรักษาโรคเบาหวานประเภทที่ 2 และ/หรือ โรคอ้วน