TH58320A - พิเพอราซีนไซโคลเฮกเซนคาร์บอกซาไมด์ซึ่งถูกแทนที่ และการใช้สารเหล่านั้น - Google Patents

Abstract

DC60 (29/10/45) การประดิษฐ์ครั้งนี้เกี่ยวข้องกับพิเพอราซีนไซโคลเฮกเซนคาร์บอกซาไมด์ซึ่ง ถูกแทนที่ของสูตร (สูตรเคมี) (I) เกี่ยวข้องกับกระบวนการสำหรับการเตรียมสารเหล่านั้น และ กับการใช้สารเหล่านั้นในทางเภสัช- กรรม, โดยเฉพาะเพื่อการป้องกัน และ/หรือ การรักษาความผิดปกติของหัวใจร่วมหลอดเลือด การประดิษฐ์ครั้งนี้เกี่ยวข้องกับพิเพอราซีนไซโคลเฮกเซนคาร์บอกซาไมด์ซึ่ง ถูกแทนที่ของสูตร (สูตรเคมี) (I), เกี่ยวข้องกับกระบวนการสำหรับการเตรียมสารเหล่านั้น และ กับการใช้สารเหล่านั้นในทางเภสัช- กรรม, โดยเฉพาะเพื่อการป้องกัน และ/หรือ การรักษาความผิดปกติของหัวใจร่วมหลอดเลือด

Claims (13)

1.สารประกอบของสูตร (I) (สูตรเคมี) (I), ที่ซึ่ง R1 แสดงถึง หมู่ของสูตร *C(=O)-R4, *(CH2)a-R4, *SO2-R4, *(C=O)-NR5R6 หรือ *(C=O)- OR7, ที่ซึ่ง * แสดงถึง จุดของการยืดติด, a แสดงถึง 0, 1, 2 หรือ 3, R4 แสดงถึง (C1-C6)-อัลคิล, (C3-C8)-ไซโคลอัลคิล, ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือก ด้วย (C1-C6)-อัลคิล หรือ ไฮดรอกซิล, (C6-C10)-เอริล หรือ เฮทเทอโรเอริล 5- ถึง 10-สมาชิกที่มีจนถึงสามเฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S, โดยที่เอริล และ เฮทเทอโรเอริลสำหรับส่วนของมันอาจถูกแทนที่จนถึงสามครั้ง อย่างเป็นอิสระต่อกันด้วย ฮาโลเจน,ไตรฟลูออโรเมทธิล, ไตรฟลูออโรเมทธอกซี, ไซยาโน, คาร์บอกซิล, ไนโตร, ไฮดรอกซิล, ซัลฟาโมอิล, (C1-C6)-อัลคอกซี, (C1-C6)-อัลคอกซีคาร์บอนิล, อะมิโน, โมโน- หรือ ได-(C1-C6)-อัลคิลอะมิโน, (C1-C4)-อัลคิลคาร์บอนิลอะมิโน, (C3-C8)-ไซโคลอัลคิล, (C6-C10)-เอริล, เฮทเทอโรเอริล 5- หรือ 6-สมาชิกที่มีจนถึงสามเฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ ประกอบด้วย N, O และ S, เฮทเทอโรไซคลิล 5- ถึง 7-สมาชิกที่มีจนถึงสอง เฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S, โดยที่ N ถูกแทนที่ด้วย ไฮโดรเจน, (C1-C4)-อัลคิล หรือ (C3-C7)-ไซโคลอัลคิล, หรือ (C1-C6)-อัลคิล, ที่ซึ่งสายโซ่อาจถูกแทรกโดยออกซิเจน อะตอม หรือ ซัลเฟอร์ อะตอม หรือ โดยหมู่ NH และที่ซึ่งสำหรับส่วนของมันอาจถูกแทนที่ด้วย ไฮดรอกซิล, โมโน- หรือ ได-(C1-C6)-อัลคิลอะมิโน, ฟีนิล หรือ เฮทเทอโรไซคลิล 5- ถึง 7-สมาชิกที่มีจนถึงสองเฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S, โดยที่ N ถูกแทนที่ด้วย ไฮโดรเจน, (C1-C4)-อัลคิล หรือ (C3-C7)-ไซโคล อัลคิล, R5 และ R6 อย่างเป็นอิสระต่อกันแสดงถึง ไฮโดรเจน, (C6-C10)-เอริล หรือ เฮทเทอโรเอริล 5- ถึง 10-สมาชิกที่มีจนถึงสามเฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S, โดยที่เอริลและเฮทเทอโรเอริลสำหรับส่วนของมันอาจถูกแทนที่จนถึง สามครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกันด้วย ฮาโลเจน,ไตรฟลูออโรเมทธิล, ไตรฟลูออโร เมทธอกซี,ไซยาโน, ไนโตร, ไฮดรอกซิล, อะมิโน, (C1-C6)-อัลคิล หรือ (C1-C6)- อัลคอกซี, อะดาแมนทิล, (C1-C8)-อัลคิล, ที่ซึ่งสานโซ่อาจถูกแทรกโดยหนึ่ง หรือ สอง ออกซิเจน อะตอม และ ซึ่งอาจถูกแทนที่จนถึงถึงสามครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกัน ด้วย ไฮดรอกซิล, ฟีนิล, ไตรฟลูออโรเมทธิล, (C3-C8)-ไซโคลอัลคิล, (C1-C6)- อัลคอกซี, โมโน- หรือ ได-(C1-C6)-อัลคิลอะมิโน, เฮทเทอโรไซคลิล 5- หรือ 6- สมาชิกที่มีจนถึงสามเฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S หรือ เฮทเทอโรเอริล 5- ถึง 10-สมาชิกที่มีจนถึงสามเฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ ประกอบด้วย N, O และ S, (C3-C8)-ไซโคลอัลคิล, ซึ่งอาจถูกแทนที่จนถึงสามครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกันด้วย (C1-C4)-อัลคิล, ไฮดรอกซิล หรือ ออกโซ, หรือ เฮทเทอโรไซคลิล 5- หรือ 6-สมาชิกที่มีจนถึงสองเฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ ประกอบด้วย N, O และ S, โดยที่ N ถูกแทนที่ด้วย ไฮโดรเจน, (C1-C4)-อัลคิล, หรือ R5 และ R6 ควบคู่กันกับไนโตรเจนอะตอมที่ซึ่งมันทำการยึดติดกันฟอร์มเป็นเฮทเทอโร ไซเคิลอิ่มตัว 4- ถึง 7-สมาชิกที่อาจมีจนถึงสองเฮทเทอโรอะตอมเพิ่มเติมจาก หมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S และ ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกด้วย ไฮดรอกซิล, ออกโซ หรือ (C1-C6)-อัลคิล ซึ่งสำหรับส่วนของมันอาจถูกแทนที่ ด้วยไฮดรอกซิล R7 แสดงถึง (C6-C10)-เอริล หรือ เฮทเทอโรเอริล 5- ถึง 10-สมาชิกที่มีจนถึงสาม เฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S, โดยที่เอริลและเฮทเทอโร เอริลสำหรับส่วนของมันอาจถูกแทนที่จนถึงสามครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกันด้วย ฮาโลเจน, ไตรฟลูออโรเมทธิล, ไตรฟลูออโรเมทธอกซี, ไซยาโน, ไนโตร, ไฮดรอกซิล, อะมิโน, (C1-C6)-อัลคิล หรือ (C1-C6)-อัลคอกซี, อะดาแมนทิล, (C1-C8)-อัลคิล, ที่ซึ่งสายโซ่อาจถูกแทรกโดยหนึ่ง หรือ สอง ออกซิเจน อะตอม และ ซึ่งอาจถูกแทนที่จนถึงถึงสามครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกัน ด้วย ไฮดรอกซิล, ฟีนิล ซึ่งสำหรับส่วนของมันอาจถูกแทนที่ด้วย ไนโตร, ฮาโลเจน, ไตรฟลูออโรเมทธิล, ไตรฟลูออโรเมทธอกซี, (C1-C6)-อัลคิล หรือ ไซยาโน, ไตรฟลูออโรเมทธิล, (C3-C8)-ไซโคลอัลคิล, (C1-C6)-อัลคอกซี, โมโน หรือ ได-(C1-C6)-อัลคิลอะมิโน, เฮทเทอโรไซคลิล 5- หรือ 6-สมาชิกที่มีจนถึง สามเฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S หรือ โดย เฮทเทอโร เอริล 5- ถึง 10-สมาชิกที่มีจนถึงสาม เฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S, (C3-C8)-ไซโคลอัลคิล ซึ่งอาจถูกแทนที่จนถึงสามครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกันด้วย (C1-C4)-อัลคิล, ไฮดรอกซิล หรือ ออกโซ, หรือ เฮทเทอโรไซคลิล 5- ถึง 6-สมาชิกที่มีจนถึงสองเฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ ประกอบด้วย N, O และ S, โดยที่ N ถูกแทนที่ด้วย ไฮโดรเจน หรือ (C1-C4)- อัลคิล, R2 แสดงถึง (C1-C8)-อัลคิลซึ่งสายโซ่อาจถูกแทรกโดยซัลเฟอร์ อะตอม หรือ ออกซิเจน อะตอม หรือ โดยหมู่ S(O) หรือ SO2, ฟีนิล, เบนซิล เฮทเทอโรเอริล 5- หรือ 6-สมาชิก ที่มีจนถึงสอง เฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S, ที่ซึ่ง ฟีนิล, เบนซิล และเฮทเทอโรเอริลสำหรับส่วนของมันอาจถูกแทนที่จนถึงสามครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกัน ด้วย ฮาโลเจน, ไตรฟลูออโรเมทธิล, ไตรฟลูออโรเมทธอกซี, ไซยาโน, ไนโตร, ไฮดรอกซิล, อะมิโน, (C1-C6)-อัลคิล หรือ (C1-C6)-อัลคอกซี, และ R3 แสดงถึงหมู่ของสูตร *CH2-OH หรือ *C(O)-NR8R9, ที่ซึ่ง * แสดงถึง จุดของการยึดติด, R8 และ R9-อย่างเป็นอิสระต่อกันแสดงถึง ไฮโดรเจน หรือ (C1-C6)-อัลคิล, หรือ R2 และ R3 ควบคู่กันกับหมู่ CH ที่ซึ่งมันทำการยึดติดกัน แสดงถึงหมู่ของสูตร (สูตรเคมี) ที่ซึ่ง * แสดงถึง จุดของการยึดติด, และเหล่าเกลือของมัน, ไฮเดรทของมัน, ไฮเดรทของเกลือ และซอลเวท

2. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ที่ซึ่ง R1 แสดงถึง หมู่ของสูตร *C(=O)-R4, *(CH2)a-R4 หรือ *(C=O)-OR7, ที่ซึ่ง * แสดงถึง จุดของการยึดติด, a แสดงถึง 1, R4 แสดงถึง (C6-C10)-เอริล หรือ เฮทเทอโรเอริล 5- ถึง 10-สมาชิกที่มีจนถึงสาม เฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S, โดยที่ เอริล และ เฮทเทอโรเอริลอาจถูกแทนที่จนถึงสามครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกันด้วย ฮาโลเจน, ไตรฟลูออโรเมทธิล, ไตรฟลูออโรเมทธอกซี, ไซยาโน, ไนโตร, ไฮดรอกซิล, อะมิโน, (C1-C6)-อัลคิล, (C1-C6)-อัลคิลคาร์บอนิลอะมิโน หรือ (C1-C6)- อัลคอกซี, R7 แสดงถึง ฟีนิลซึ่งอาจถูกแทนที่จนถึงสามครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกันด้วย ฮาโลเจน, ไตรฟลูออโรเมทธิล, ไตรฟลูออโรเมทธอกซี, ไซยาโน, ไนโตร, ไฮดรอกซิล, อะมิโน, (C1-C6)-อัลคิล หรือ (C1-C6)-อัลคอกซี, เมทธิล ซึ่งอาจถูกแทนที่ด้วยฟีนิล หรือ (C3-C8)-ไซโคลอัลคิล, หรือ (C3-C6)- ไซโคลอัลคิล, R2 แสดงถึง ฟีนิล, เบนซิล หรือ เฮทเทอโรเอริล 5- ถึง 6-สมาชิกที่มีจนถึงสอง เฮทเทอโร อะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S, ที่ซึ่ง ฟีนิล, เบนซิล และเฮทเทอโรเอริล สำหรับส่วนของมันอาจถูกแทนที่จนถึงสามครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกันด้วย ฮาโลเจน, ไฮดรอกซิล, อะมิโน, (C1-C4)-อัลคิล หรือ (C1-C4)-อัลคอกซี, และ R3 แสดงถึงหมู่ของสูตร *C(O)-NR8R9, ที่ซึ่ง * แสดงถึง จุดของการยึดติด, R8 และ R9 อย่างเป็นอิสระต่อกันแสดงถึง ไฮโดรเจน, เมทธิล หรือ เอทธิล, และเหล่าเกลือของมัน, ไฮเดรทของมัน, ไฮเดรทของเกลือ และซอลเวท

3. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ที่ซึ่ง R1 แสดงถึง หมู่ของสูตร *C(=O)-R4 หรือ *(CH2)a-R4, ที่ซึ่ง * แสดงถึง จุดของการยึดติด, a แสดงถึง 1, R4 แสดงถึง (C6-C10)-เอริล หรือ เฮทเทอโรเอริล 5- ถึง 10-สมาชิกที่มีจนถึงสาม เฮทเทอโรอะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S, โดยที่ เอริล และ เฮทเทอโรเอริลอาจถูกแทนที่จนถึงสามครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกันด้วย ฮาโลเจน, ไตรฟลูออโรเมทธิล, ไตรฟลูออโรเมทธอกซี, ไซยาโน, ไนโตร, ไฮดรอกซิล, อะมิโน, (C1-C6)-อัลคิล, (C1-C6)-อัลคิลคาร์บอนิลอะมิโน หรือ (C1-C6)- อัลคอกซี, R2 แสดงถึง ฟีนิล, เบนซิล หรือ เฮทเทอโรเอริล 5- หรือ 6-สมาชิกที่มีจนถึงสอง เฮทเทอโร อะตอมจากหมู่ที่ประกอบด้วย N, O และ S, ที่ซึ่ง ฟีนิล, เบนซิล และเฮทเทอโรเอริล สำหรับส่วนของมันอาจถูกแทนที่จนถึงสามครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกันด้วย ฮาโลเจน, ไฮดรอกซิล, อะมิโน, (C1-C4)-อัลคิล หรือ (C1-C4)-อัลคอกซี, และ R3 แสดงถึงหมู่ของสูตร *C(O)-NR8R9, ที่ซึ่ง * แสดงถึง จุดของการยึดติด, R8 และ R9 อย่างเป็นอิสระต่อกันแสดงถึง ไฮโดรเจน หรือ เมธิล, และเหล่าเกลือของมัน, ไฮเดรทของมัน, ไฮเดรทของเกลือ และซอลเวท

4. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ที่ซึ่ง R1 แสดงถึง หมู่ของสูตร *C(=O)-R4, ที่ซึ่ง * แสดงถึง จุดของการยึดติด, R4 แสดงถึง ฟีนิล, แนพธิล, อินโดลิล, อินดาโซลิล, เบนซิมิดาโซลิล, เบนซิโซ- ไธอะโซลิล, ไพร์โรลิล, ฟูริล, ไธอีนิล, ควิโนลินิล, ไอโซควิโนลินิล, ไพราโซลิล, พิเพอโรนิล, ไพริดินิล, ไพราซินิล หรือ ไพริดาซินิล ซึ่งสำหรับส่วนของมันอาจถูก แทนที่จนถึงสองครั้งอย่างเป็นอิสระต่อกันด้วย ฟลูออรีน, คลอรีน, ไตรฟลูออโร เมทธิล, ไตรฟลูออโรเมทธอกซี, ไซยาโน, ไนโตร, ไฮดรอกซิล, อะซิทิล อะมิโน, เมทธิล, เอทธิล, n-โพรพิล, ไอโซโพรพิล, เมทธอกซี, เอทธอกซี, n-โพรพอกซี หรือไอโซโพรพอกซี, R2 แสดงถึง ฟีนิล ซึ่งอาจถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกด้วยฟลูออรีน ณ จุดของการยึดติดใน ตำแหน่งพารา, หรือ ไพริดิล, และ R3 แสดงถึงหมู่ของสูตร *C(O)-NR8R9, ที่ซึ่ง * แสดงถึง จุดของการยึดติด, R8 และ R9 แสดงถึง ไฮโดรเจน, และเหล่าเกลือ, เหล่าไฮเดรท, ไฮเดรทของเกลือ และซอลเวท

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 1มีโครงสร้างต่อไปนี้ : (1R,R2)-N-[(1S)-2-อะมิโน-2-ออกโซ-1-ฟีนิลเอทธิล]-2-(4-เบนโซอิล-1-พิเพอราซินิล)ไซโคล- เฮกเซนคาร์บอกซาไมด์ (สูตรเคมี) , (1R,2R)-N-[(1S)-2-อะมิโน-2-ออกโซ-1(4-ฟลูออโรฟีนิล)เอทธิล]-2-(4-เบนโซอิล-1-พิเพอราซินิล) ไซโคล เฮกเซนคาร์บอกซาไมด์ (สูตรเคมี) , (1R,R2)-N-[(1S)-2-อะมิโน-2-ออกโซ-1-ฟีนิลเอทธิล]-2-[4-(1H-อินดาโซล-3-อิลคาร์บอนิล)-1- พิเพอราซินิล]ไซโคลเฮกเซนคาร์บอกซาไมด์ (สูตรเคมี) , (1R,R2)-N-[(1S)-2-อะมิโน-2-ออกโซ-1-ฟีนิลเอทธิล]-2-[4-(2,4-ไดฟลูออโรเบนโซอิล)-1-พิเพอ- ราซินิล)ไซโคลเฮกเซนคาร์บอกซาไมด์ (สูตรเคมี) , (1R,R2)-N-[(1S)-2-อะมิโน-2-ออกโซ-1-ฟีนิลเอทธิล]-2-{4-[(5-เมทธิล-2-ไธอีนิล)คาร์บอนิล]-1- พิเพอราซินิล)ไซโคลเฮกเซนคาร์บอกซาไมด์ (สูตรเคมี) (1R,R2)-N-[(1S)-2-อะมิโน-2-ออกโซ-1-ฟีนิลเอทธิล]-2-{4-[(2-ไพร์โรลิล)คาร์บอนิล]-1-พิเพอ- ราซินิล)ไซโคลเฮกเซนคาร์บอกซาไมด์ (สูตรเคมี) และเหล่าเกลือของมัน, ไฮเดรทของมัน, ไฮเดรทของเกลือ และซอลเวท

6. สารประกอบของสูตร (I), ดังที่ได้กำหนดในข้อถือสิทธิที่ 1, แสดงคุณลักษณะ โดยหนึ่งในโครงรูปทางสเตอริโอเคมิคัลตาม สูตร (Ia) ถึง (Id) ดังต่อไปนี้: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (Ia) (Ib) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (Ic) (Ia)

7. สารประกอบของสูตร (I), ตามข้อถือสิทธิที่ 6, แสดงคุณ ลักษณะโดย โครงรูปทางสเตอริโอเคมิคัลตามสูตร (ld) ดังต่อไป นี้: (สูตรเคมี) (Id)

8. กระบวนการสำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตร (I) ดังที่ได้ กำหนดใน ข้อถือสิทธิที่ 1, แสดงคุณลักษณะที่ว่า [A] สารประกอบของสูตร (II) (สูตรเคมี) (II), ที่ซึ่ง R1 เป็นดังที่ได้กำหนดในข้อถือสิทธิที่ 1, ถูกทำปฎิกิริยากับสารประกอบของสูตร (III) (สูตรเคมี) (III), ที่ซึ่ง R2 และ R3 เป็นดังที่ได้กำหนดในข้อถือสิทธิที่ 1, หรือ [B] สารประกอบของสูตร (IV) (สูตรเคมี) (IV), ที่ซึ่ง R2 และ R3 เป็นดังที่ได้กำหนดข้างต้น, ถูกทำปฎิกิริยากับสารประกอบของสูตร (V), (Va) หรือ (Vb) R1-X (V) R5R6 N=C=O (Va) R4-(CH2)a-1-CHO (Vb) ที่ซึ่ง R1 ,R5, R6 เป็นดังที่ได้กำหนดข้างต้น, A แสดงถึง 1, 2 หรือ 3 และ X แสดงถึงหมู่ลิฟวิงค์ที่เหมาะสม หรือ แสดงถึง หมู่ไฮดรอกซิล

9.สารประกอบของสูตร (I) ดังที่ได้กำหนดในข้อถือสิทธิที่ 1, สำหรับการป้องกัน และ/หรือการรักษาความผิดปกติ

10. เวชภัณฑ์, ประกอบด้วยอย่าน้อยหนึ่งสารประกอบของสูตร (I) ดังที่ได้ กำหนดในข้อถือสิทธิที่ 1 และ อย่างน้อยหนึ่งออก ซิลเลียรี

11. เวชภัณฑ์, ประกอบด้วยอย่าน้อยหนึ่งสารประกอบของสูตร (I) ดังที่ได้ กำหนดในข้อถือสิทธิที่ 1 และ อย่างน้อยหนึ่งสาร ประกอบออกฤทธิ์เพิ่มเติม

12. การใช้สารประกอบของสูตร (I), ดังที่ได้กำหนดในข้อถือ สิทธิที่ 1 สำหรับ การเตรียมเวชภัณฑ์สำหรับการป้องกัน และ/หรือ การรักษาความผิดปกติแห่งหัวใจร่วมหลอด เลือก และ ส่วนปลายหลอดเลือดที่สัมพันธ์กับการขาดเลือด,

13. การใช้สารประกอบของสูตร (I), ดังที่ได้กำหนดในข้อถือ สิทธิที่ 1 สำหรับ การเตรียมเวชภัณฑ์สำหรับการรักษาความผิด ปกติอย่างฉับพลัน และ อย่างเรื้อรังที่เกี่ยวข้องกับ การขาด เลือดของระบบหัวใจร่วมหลอดเลือด, ดังเช่น, เป็นตัวอย่าง, โรคหลอดเลือดหัวใจ โคโรนารี, อาการเจ็บปวดเค้นอกอย่างคงที่ และไม่คงที่, โรคที่เกี่ยวข้องกับการอุดตันที่หลอด เลือดแดง และส่วนปลายหลอดเลือด, การอุดตันเหตุลิ่มเลือดหลุดในหลอด เลือด, ภาวะเนื้อตาย บริเวณกล้ามเนื้อหัวใจ และ ความเสียหาย จากภาวะการมีเลือดกลับมาเลี้ยงใหม่