TH5500B - สารต่อต้านราโตรอาโซล - Google Patents

Abstract

การประดิษฐ์นี้จัดให้มีสรต่อต้านรา ซึ่งมีสูตร(สูตรเคมี) หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารนี้ ที่ซึ่ง R คือ ฟินิลที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยตัวแทนที่ 1 ถึง 3 ตัว ซึ่งต่างเลือกได้อย่างอิสระจากฮาโล และ CF3 R1 คือ C1-C4 อัลคิล R2 คือ H หรือ C1-C4 อัลคิล และ "Het" ซึ่งติดอยู่กับอะตอมคาร์บอน ที่อยู่ติดกันโดยอะตอม คาร์บอนวงแหวนนั้นเลือกจากไพริดินิล, ไพริมิดินิล และ ไพรา ซินิล โดย "Het" อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วย C1-C4 อัลคิล,C1-C4 อัลคอกซี, ฮาโล CF3, CN, NH2 หรือ -NHCO (C1-C4 อัลคิล) สิทธิบัตรยา

Claims (4)

1. ขบวนการเตรียมสารที่มีสูตร(สูตรเคมี) หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารนี้ ที่ซึ่ง R คือ ฟินิลที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยตัวแทนที่ 1 ถึง 3 ตัว ซึ่งต่างเลือกได้อย่างอิสระจากฮาโล และ CF3 R1 คือ C1-C4 อัลคิล R2 คือ H หรือ C1-C4 อัลคิล และ Het ซึ่งติดอยู่กับอะตอมคาร์บอน ที่อยู่ติดกันโดยอะตอม คาร์บอนวงแหวนนั้นเลือกจากไพริดินิล, ไพริมิดินิล และ ไพรา ซินิล โดย "Het" อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วย C1-C4 อัลคิล,C1-C4 อัลคอกซี, ฮาโล CF3, CN, NH2 หรือ -NHCO (C1-C4 อัลคิล) ซึ่งประกอบไปด้วยการทำปฏิกิริยาสารที่อยู่ในรูปที่กำจัด โปรตอนออกแล้วที่มีสูตร (สูตรเคมี) ที่ซึ่ง R1 และ R2 มีความหมายดังข้างต้นในข้อถือสิทธินี้ และ Het คือ ไพริดินิล, ไพริมิดินิล หรือ ไพราซินิล โดย Het1 อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วย C1-C4 อัลคิล, C1-C4 อัล คอกซี, ฮาโล CF3 หรือ CN กับสารทีมีสูตร (สูตรเคมี) ที่ซึ่ง R มีความหมายดังข้างต้น ซึ่งขบวนการนี้ตามด้วยการ เลือกใช้ขั้นตอนต่อไปนี้หนึ่งขั้นตอนหรือมากกว่า (a) การเปลี่ยนหมู่ไซยาโน บน "Het" ให้เป็น -NHCO2 (C1-C4 อัลคิล) ด้วยวิธีการตามขั้นตอนดังนี้ (i) โดยการทำกรรมวิธีสารประกอบไซยาโน กับ C1-C4 อัลคานอล ภายใต้สภาวะที่เป็นกรด หรือโดยการไฮโดรไลซ์สารประกอบไซยาโน ภายใต้สภาวะที่เป็นกรด หรือเบสหรือให้ได้กรดคาร์บอกซิลิค ที่ตรงกัน ตามด้วยการเอสเทอริฟายสารนั้น โดยใช้ C1-C4 อัล คานอบ ภายใต้สภาวะที่เป็นกรด เพื่อเปลี่ยนหมู่ไซยาโนให้ เป็น CO2 (C1-C4 อัลคิล) (ii) การเปลี่ยนหมู่ -CO2 (C1-C4 อัลคิล) ให้เป็น -CONHNH2 โดยการทำกรรมวิธีเอสเทอร์กับไฮดราซีน และ (iii) การเปลี่ยนหมู่ -CONHNHG2 ดังกล่าวให้เป็น NHCO2(C1-C4 อัลคิล) โดยการทำปฏิกิริยากรดคาร์บอกซิลิค ไฮดราไซด์ในเบื้องต้นกับกรดไนตรัส เพื่อให้ได้สารตัวกลางเอ ไซด์ ตามด้วยการทำกรรมวิธีกับ (C1-C4 อัลคานอล) (b) การเปลี่ยนตัวแทนที่ NHCO2 (C1-C4 อัลคิล) บน "Het" ให้เป็นตัวแทนที่อมิโน โดยการไฮโรไลซ์คาร์บาเมทภายใต้สภาวะ ที่เป็นเบส (c) การเปลี่ยนตัวแทนที่อมิโนบน "Het" ให้เป็นตัวแทนที่ ฮาโล โดยการทำปฏิกิริยาในเบื้องต้นระหว่างอามีนกับกรดไน ตรัส จะได้ในชั้นแรกเป็นสารตัวกลางเกลือไดอาโซเนียม ตาม ด้วยการทำกรรมวิธีกับสารต่อไปนี้ ตามความเหมาะสม (i) คิวปรัสคอลไรด์หรือโบรไมด์ จะได้ตัวแทนที่คลอโรหรือ โบรโม (ii) โปตัสเซียมไอโอไดด์ จะได้ตัวแทนท่ไอโอโด หรือ (iii) กรดฟลูออบอริค ตามด้วยการสลายตัวด้วยความร้อนของสาร ตัวกลาง ไดอาโซเนียมฟลูออบอเรท จะได้ตัวแทนที่ฟลูออโร และ (d) การเปลี่ยนสารสูตร (I) ให้เป็นเกลือที่เป็นที่ยอมรับ ทางเภสัชกรรม 2. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งกระทำที่อุณหภูมิจา -80 ํ ถึง -50 ํ ซ. 3. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 2 ซึ่งกระทำที่อุณหภูมิจา -70 ํ ซ. 4. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 3 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ ซึ่งรูปที่ถูกกำจัดโปรตอนออกแล้ว คือ เกลือลิเธียม โซเดียม หรือโปตัสเซียมของสารสูตร (II) 5. ขบวนการเตรียมสารสูตร (I) หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับ ทางเภสัชกรรมของสารนี้ ที่ซึ่ง R,R1,R2 และ "Het" มีความ หมายดังในข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งประกอบไปด้วย การทำปฏิกิริยา ที่มีสูตร (สูตรเคมี) ที่ซึ่ง R,R1,R2 และ "Het" มีความหมายดังในข้อถือสิทธิ 1 และ Y คือหมู่หลุดออกกับเกลือเบสของ 1H-1,2,4-ไดรอาโซล หรือกับ 1H-1,2,4-ไดรอาโซล โดยมีเบสอยู่ด้วย ขบวนการดัง กล่าวอาจเลือกให้ตามด้วยขั้นตอน (a) ถึง (d) ขั้นตอนหนึ่ง หรือมากกว่าดังในข้อถือสิทธิ 1 6. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 5 ที่ซึ่ง Y คือ คลอโร โบรโม หรือ C1-C2 อัลเคนซัลโฟนิลออกซี 7. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 5 ซึ่งกระทำโดยใช้อีพอกไซด์ (IV) เป็นสารเริ่มต้น 8. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 5 ถึง 7 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ ซึ่งเกลือเบสของ 1H-1,2,4-ไดรอาโซล ที่ใช้คือ เกลือโซเดียม หรือเกลือ เตตรา-n-บิวทิลแอมโมเนียม 9. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 5 ถึง 7 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ ซึ่งเบสที่ใช้ร่วมกับ 1H-1,2,4-ไดรอาโซล คือ โซเดียมหรือ โปตัสเซียมคาร์บอเนท 1 0. ขบวนการเตรียมสารที่มีสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารนั้น ที่ซึ่ง "Het2" ซึ่งติดอยู่กับอะตอมคาร์บอน ที่อยู่ติดกัน โดยอะตอมคาร์บอนวงแหวนนั้นเลือกจากไพริดินิล, ไพริมิดินิล และ ไพราซินิล โดย "Het" อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วย C1-C4 อัลคิล,C1-C4 อัลคอกซี, ฮาโล CF3, CN, NH2 หรือ -NHCO (C1-C4 อัลคิล) ซึ่งประกอบไปด้วยการทำปฏิกิริยาสารที่อยู่ ในรูปที่กำจัดโปรตอนออกแล้วที่มีสูตร (สูตรเคมี) ที่ซึ่ง "Het3" คือ N-ออกไซด์ ของหมู่ไพริดินิล, ไพริมิดิ นิล และไพราซินิล โดยตัวแทนที่ N-ออกไซด์ อยู่ตำแหน่งบน อะตอมไนโตรเจนวงแหวนของ "Het3" ที่อยู่ชิดกับอะตอมคาร์บอน วงแหวนซึ่งจะถูกแทนที่ด้วยขบวนการนี้ หรือมิฉะนั้นหมู่ Het3 ไม่ถูกแทนที่และ R,R1 และ R2 มีความหมายดังข้างต้น กับ N,N-ไดเมทธิลคาร์บาโมอิล คลอไรด์และไตรเมทธิลไซลิล ไซยาไนด์ หรือโปตัสเซียมไซยาไนด์ จะได้สารสูตร (IF) ซึ่ง Het2 ถูกแทนที่ด้วยไซยาโน ขบวนการดังกล่าวอาจเลือกให้ตาม ด้วยขั้นตอนต่อไปนี้หนึ่งขั้นตอนหรือมากกว่า i) การแยกรีจิโอไอโซเมอร์ที่ต้องการ ii) ขั้นตอน (a),(b) และ (c) ในข้อถือสิทธิ 1หนึ่งขั้นตอน หรือมากกว่า และ iii) การเปลี่ยนสารสูตร (IF) ให้เป็นเกลือที่เป็นที่ยอม รับทางเภสัชกรรม 1 1. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 10 ซึ่งกระทำโดยใช้ N,N-ไดเมทธิลคาร์บาโมอิล คลอไรด์และไตรเมทธิลไซลิลไซยาไนด์ 1 2. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 9 ข้อใดข้อหนึ่ง "Het" เลือกจากไพริดินิล,ไพริมิดินิล และไพราซินิล โดย "Het" อาจ เลือกให้ถูกแทนที่ด้วย C1-C4 อัลคิล, C1-C4 อัลคอกซี, ฮาโล CF3 หรือ NH2 1 3. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 9 ข้อใดข้อหนึ่ง "Het" เลือกจากไพริดินิล,ไพริมิดินิล และไพราซินิล ทั้งหมดเลือก ให้ถูกแทนที่ด้วยตัวแทนที่ 1 หรือ 2 ตัวซึ่งต่างเลือกได้ อย่างอิสระจาก C1-C4 อัลคิล, C1-C4 อัลคอกซี, ฮาโล CF3 CN, NH2 และ -NHCO2(C1-C4 อัลคิล) 1 4. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 13 ที่ซึ่ง "Het" เลือกจากไพ ริดินิล,ไพริมิดินิล และไพราซินิล ทั้งหมดเลือกให้ถูกแทน ที่ด้วยตัวแทนที่ 1 หรือ 2 ตัวซึ่งต่างเลือกได้อย่างอิสระ จาก C1-C4 อัลคิล, C1-C4 อัลคอกซี, ฮาโล CF3 CN, NH2 และ -NHCO2(C1-C4 อัลคิล) 1 5. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 14 ที่ซึ่ง "Het" เลือกจากไพ ริดินิล,ไพริมิดินิล และไพราซินิล ทั้งหมดเลือกให้ถูกแทน ที่ด้วยตัวแทนที่ CN, NH2 และ -NHCO2(C1-C4 อัลคิล) ตัว หนึ่ง 1 6. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 12 หรือ 15 ที่ซึ่ง "Het" คือ 2-ไพริดินิล,4-ไพริดินิล หรือ 4-ไพริมิดินิล 1 7. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิข้างต้นข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง R คือ หมู่ฟีนิลที่ถูกแทนที่ด้วยตัวแทนที่ 1 ถึง 3 ฮาโล 1 8. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิข้างต้นข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง R คือ หมู่ฟีนิลที่ถูกแทนที่ด้วยตัวแทนที่ 1 ถึง 2 ฮาโล 1 9. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิข้างต้นข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง R คือ 2,4-ไดฟลูออโรฟีนิล, 2,4-ไดคอลโรฟีนิล, 2-ฟลูออโรฟี นิล หรือ 2-คลอโรฟีนิล 2 0. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิข้างต้นข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง R คือ 2,4-ไดฟลูออโรฟีนิล 2 1. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิข้างต้นข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง R1 คือ เมทธิลและ R2 คือ H หรือ เมทธิล 2 2. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิข้างต้นข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง R1 คือ เมทธิลและ R2 คือ H 2 3. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 9 หรือ 12 ถึง 22 ข้อ ใดข้อหนึ่ง ซึ่งใช้ในการเตรียม 2-(2,4-ไดฟลูออโรฟีนิล)-3-(ไพริดิน-2-อิล)-1-(1H-1,2,4-ได รอาซอล-1-อิล)บิวทาน-2-ออล 2-(2,4-ไดฟลูออโรฟีนิล)-3-(ไพริดิน-4-อิล)-1-(1H-1,2,4-ได รอาซอล-1-อิล)บิวทาน-2-ออล 2-(2,4-ไดฟลูออโรฟีนิล)-3-(ไพริดิน-4-อิล)-1-(1H-1,2,4-ได รอาซอล-1-อิล)บิวทาน-2-ออล หรือเกลือที่เป็นที่อยมรับทางเภสัชกรรมของสารนั้น 2 4. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิข้างต้นข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งใช้ ในการเตรียมสารสูตร (I) หรือ (IF) ที่ซึ่ง R2 คือ H และที่ ซึ่งมีโครงสร้าง (2R,3S) นั่นคือ (สูตรเคมี) 2 5. ขบวนการดังในข้อถือสิทธิ 7 สำหรับเตรียมสารที่มีสูตร (สูตรเคมี) 2 6. ขบวนการสำหรับสารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 1 หรือ เกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารนี้ ที่ซึ่ง R,R1 และ R2 มีความหมายดังในข้อถือสิทธิ 1 "Het" คือ ไพริดินิล, ไพริมิดินิล และไพราซินิล ที่ไม่ถูกแทนที่ซึ่งมีลักษณะ เฉพาะที่ (a) การทำปฏิกิริยาสารสูตร (II) ที่อยู่ในรูปที่กำจัด โปรตอนออกแล้ว ดังในข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่ง R1 และ R2 มี ความหมายดังในข้อถือสิทธิ 1 "Het" คือ ไพริดินิล, ไพริมิดิ นิล และไพราซินิล ที่ไม่ถูกแทนที่กับสารสูตร (III) ดังใน ข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่ง R มีความหมายดังในข้อถือสิทธิ 1 หรือ (b) การทำปฏิกิริยาออกซิเจนสูตร (IV) ดังในข้อถือสิทธิ 5 ที่ซึ่ง R,R1,R2 และ "Het" มีความหมายดังใน (a) กับเกลือ เบส หรือ 1H-1,2,4-ไดรอาโซลหรือกับ 1H-1,2,4-ไดรอาโซลหรือ กับ 1H-1,2,4-ไตรอาโซล โดยมีเบสอยู่ด้วย โดยขบวนการ (a) หรือ (b) อาจเลือกให้ตามด้วยการเปลี่ยนผลผลิตให้เป็นเกลือ ที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม 2 7. สารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่ง "Het" เลือก จากไพริดินิล,ไพริมิดินิล และไพราซินิล โดย "Het" อาจเลือก ให้ถูกแทนที่ด้วย C1-C4 อัลคิล, C1-C4 อัลคอกซี, ฮาโล CF3 หรือ NH2 2 8. สารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่ง "Het" เลือก จากไพริดินิล,ไพริมิดินิล และไพราซินิล ทั้งหมดเลือกให้ถูก แทนที่ด้วยตัวแทนที่ 1 หรือ 2 ตัว ซึ่งต่างเลือได้อย่าง อิสระจาก C1-C4 อัลคิล, C1-C4 อัลคอกซี, ฮาโล CF3, CN,NH2 และ-NHCO2 (C1-C4 อัลคิล) 2 9. สารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 28 ที่ซึ่ง "Het" เลือก จากไพริดินิล,ไพริมิดินิล และไพราซินิล ทั้งหมดเลือกให้ถูก แทนที่ด้วยตัวแทนที่ 1 หรือ 2 ตัว ซึ่งต่างเลือได้อย่าง อิสระจาก C1-C4 อัลคิล, C1-C4 อัลคอกซี, ฮาโล CF3, CN,NH2 และ-NHCO2 (C1-C4 อัลคิล) 3 0. สารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 29 ที่ซึ่ง "Het" เลือก จากไพริดินิล,ไพริมิดินิล และไพราซินิล ทั้งหมดเลือกให้ถูก แทนที่ด้วยตัวแทนที่ CN,NH2 และ-NHCO2 (C1-C4 อัลคิล) ตัว หนึ่ง 3 1. สารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 30 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง "Het" คือ 2-ไพริดินิล, 4-ไพริดินิล หรือ 4-ไพริดิ นิล 3 2. สารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 31 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง R คือ หมู่ฟินิลที่ถูกแทนที่ด้วยตัวแทนที่ 1 ถึง 3 ฮาโล 3 3. สารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 32 ที่ซึ่ง R คือ หมู่ฟินิลที่ถูกแทนที่ด้วยตัวแทนที่ 1 ถึง 2 ฮาโล 3 4. สารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 33 ที่ซึ่ง R คือ 2,4-ไดฟลูออโรฟีนิล,2,4-ไดคลอโรฟีนิล, 2-ฟลูออโรฟีนิล หรือ 2-คลอโรฟีนิล 3 5. สารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 34 ที่ซึ่ง R คือ 2,4-ไดฟลูออโรฟีนิล 3 6. สารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 35 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ R1 คือ เมทธิล และ R2 คือ H หรือ เมทธิล 3 7. สารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 36 ที่ซึ่ง R1 คือ เมทธิล และ R2 คือ H 38. 2-(2,4-ไดฟลูออโรฟีนิล)-3-(ไพริ ดิน-2-อิล)-1-(1H-1,2,4-ไดรอาซอล-1-อิล)บิวทาน-2-ออล 2-(2,4-ไดฟลูออโรฟีนิล)-3-(ไพริดิน-4-อิล)-1-(1H-1,2,4-ได รอาซอล-1-อิล)บิวทาน-2-ออล 2-(2,4-ไดฟลูออโรฟีนิล)-3-(ไพริดิน-4-อิล)-1-(1H-1,2,4-ได รอาซอล-1-อิล)บิวทาน-2-ออล หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารนั้น 3 9. สารสูตร (I) ดังในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 38 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง R2 คือ H และที่ซึ่งมีโครงสร้าง (2R,35) นั่นคือ (สูตรเคมี) 4 0. สารผสมทางเภสัชกรรม ซึ่งประกอบไปด้วยสารสูตร (I) หรือ เกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารนั้น ดังในข้อถือ สิทธิข้อใดข้อหนึ่งข้างต้น ร่วมกับสารช่วยให้เจือจางหรือ สารพาหะที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมรวม 4

1. สารสูตร (I) หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม หรือสารผสมของสารนั้นดังในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 36 หรือ 40 ข้อใดข้อหนึ่งตามลำดับ สำหรับใช้เป็นยา 4

2. การใช้สารสูตร (I) หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัช กรรมหรือสารผสมของสารนั้นดังในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 36 หรือ 40 ข้อใดข้อหนึ่งตามลำดับ สำหรับผลิตสารต่อต้านรา 4

3. สารที่มีสูตร (สูตรเคมี) 4

4. สารสูตร (VI) ดังในข้อถือสิทธิ 43 ที่ซึ่ง Y คือ คลอ โรโบรโม หรือ C1-C4 อัลเคนซันโฟนิลออกซิ (ข้อถือสิทธิ 44 ข้อ, 13 หน้า, รูป)