TH51667A - สารผสมอินซูลินที่ไม่ละลาย - Google Patents

Abstract

DC60 (18/01/42) การประดิษฐ์นี้เกี่ยวกับ สารผสมที่ไม่ละลาย ที่มีแอซิเลเทดโปรตีน ที่เลือกมาจาก หมู่ที่ประกอบด้วย แอซิเลเทด อินซูลิน, แอซิเลเทด อินซูลิน แอแนลอก, และแอซิเลเทด โพรอินซูลิน และสูตรผสมของมัน สูตรผสมเหล่านี้ เหมาะสมสำหรับการจ่ายทางนอกลำไส้ หรือ การจ่ายวิธีอื่น ๆ ให้แก่ผู้ป่วยเพื่อการควบคุมระดับกลูโคสในเลือด ที่ยาวนานขึ้น โดยเฉพาะ เจาะจงมากยิ่งขึ้น การประดิษฐ์นี้เกี่ยวกับสารผสมที่ประกอบด้วย แอซิเลเทด โปรตีน ที่เกิดเป็น สารเชิงซ้อน สังกะสี, โพรแทมีน, และสารประกอบฟีนอล โดยที่ไมโครคริสทัลที่เกิดขึ้น คล้าย กับรูปแบบคริสทัลที่เป็นกลางของ โพรแทมีน Hagedorn (NPH) อินซูลิน อย่างน่าประหลาด ได้ค้นพบว่า สารผสมของแอซิเลเทด โปรตีน ดังกล่าว มีฟาร์มาโคไคเนติค ที่ปล่อยออกมาใต้ผิว หนังที่เหนือกว่าในเชิงการรักษา และมีกลูโคไดแมนิค ที่ยาวนานกว่าและราบเรียบ สารผสม ของ NPH อินซูลิน ที่มีอยู่ในเชิงการค้าในปัจจุบันนี้ คริสทัลเหล่านี้ ยังคงสมบัติที่ดีบางอย่างของ NPH คริสทัล ซึ่งสามารถตอบสนองได้อย่างง่ายดาย และสามารถผสมเข้ากันได้กับอินซูลินที่ ละลายได้ การประดิษฐ์นี้เกี่ยวกับสารผสมที่ไม่ละลาย ที่มีแอซิเลเทดโปรตีน ที่เลือกมาจากหมู่ที่ประกอบด้วย แอซิเลเทด อินซูลิน,แอซิเลเทด อินซูลิน แอแนลอก และแอซิเลเทด โพร อินซูลิน และสูตรผสมของมัน สูตรผสมเหล่านี้เหมาะสมสำหรับ การจ่ายทางนอกลำไส้ หรือการจ่ายวิธีอื่น ๆ ให้แก่ผู้ป่วย เพื่อการควบคุมระดับกลูโคสในเลือดที่ยาวนานขึ้น โดยเฉพาะ เจาะจงมากยิ่งขึ้น การประดิษฐ์นี้เกี่ยวกับสารผสมที่ประกอบ ด้วย แอซิเลเทด โปรตีน ที่เกิดเป็นสารเชิงซ้อน สังกะสี โพรแทมีน และสารประกอบฟีนอล โดยที่ไมโครคริสทัลที่เกิดขึ้น คล้ายกับรูปแบบคริสทัลที่เป็นกลางของโพรแทมีน Hagedorn(NPH) อินซูลิน อย่างน่าประหลาดได้ค้นพบว่า สารผสม ของแอซิเลเทด โปรตีน ดังกล่าว มีฟาร์มาโคไคเนติค ที่ปล่อยออกมาใต้ผิว หนังที่เหนือกว่าในเชิงการรักษา และมีกลูโคไดแมนิค ที่ยาว นานกว่าและราบเรียบสารผสมของ NPH อินซูลิน ที่มีอยู่ในเชิง การค้าในปัจจุบันนี้ ครัสทัลเหล่านี้ยังคงสมบัติที่ดีบาง อย่างของ NPH คริสทัล ซึ่งสามารถตอบสนองได้อย่างง่ายดาย และสามารถผสมเข้ากันได้กับอินซูลินที่ละลายได้

Claims (28)

1. สารผสมที่ไม่ละลายที่ประกอบด้วย a) ตีริเวไทเซต โปรตีนที่เลือกมาจากหมู่ที่ประกอบด้วย ตีริเวไทเซต อินซูลิน ตีริ เวทไทเซต อินซูลิน แอแนลอก และดีริเวไทเซต โพรอินซูลิน b) สารประกอบก่อสารเชิงซ้อน c) สารประกอบทำเสถียร เฮกวาเมอร์ และ d) แคทไอออนของโลหะ ไดแวเลนท์

2. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งคือ ไมโครค ริสทัลที่มีสัณฐานคล้ายแท่งกลม

3. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งคือ ไมโครค ริสทัลที่มีสัณฐานแบบไม่แน่นอน

4. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งคือไมโครค ริสทัลที่มีสัณฐานตะกอน อสัณฐาน

5. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบใน การเกิดสารเชิงซ้อนคือ โปรแทมีน ซึ่งมีอยู่ที่ประมาณ 0.15 มก. ถึงประมาณ 0.5 มก. ต่อดีริเวไทเซต โปรตีน 3.5 มก.

6. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 5 ซึ่งแคทไอออนของ โลหะ ไดแวเลนท์ คือ สังกะสี ซึ่งมีอยู่ที่ประมาณ 0.3 โมล ถึงประมาณ 0.7 โมล ต่อโมลของดีริเวไทเซต โปรตีนสารประกอบทำ เสถียร เฮกซาเมอร์ คือ สารกันเสียที่เป็นสารประกอบฟีนอล ที่เลือกมาจากหมู่ที่ประกอบด้วย ฟีนอล, m-ครีซอล, o-ครี ซอล, p-ครีซอล,คลอโรครีซอล,เมธีลพาราเบน และสารผสมของมัน และมีอยู่ใน สัดส่วนที่เพียงพอเทียบกับดีริเวไทเซต โปรตีน เพื่อช่วยในการเกิด R6 เฮกซาเมอร์ คอนฟอร์เมชัน และดีริเว ไทเซต โปรตีน คือ แอซิทีเลเทค โปรตีน ที่เลือกมาจากหมู่ที่ ประกอบด้วย แอซิเลเทด อินซูลิน แอแนลอก

7. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 6 ซึ่งดีริเวไทเซต โปรตีน คือ แฟททิแอซิด-แอซิเลเทด อินซูลิน

8. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 7 ซึ่งดีริเวไทเซต โปรตีน คือ อินซูลิน ที่ถูกแอซิเลท ด้วยแฟททิ แอซิด สายโซ่ ตรงที่อิ่มตัวที่หมู่ LysB29-Ne อะมิโน ของอินซูลิน

9. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 8 ซึ่งแอซิเลท ดี ริเวไทเซต โปรตีน ด้วยแฟททิ แอซิด ที่เลือกมาจากหมู่ที่ ประกอบด้วย n-เฮกซานออิค แอซิด, n-เฮปทานออิค แอซิด, n-เฮป ทานออิค แอซิด n-ออคทานออิค แอซิด, n-นอนานออิค แอซิด และ n-เดคานออิค แอซิด

10. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 9 ซึ่งแอซิเลท ดี ริเวไทเซต โปรตีน ด้วยแฟททิ แอซิด ที่เลือกมาจากหมู่ที่ ประกอบด้วย n-ดอเดคานออิค แอซิด, n-เททราเดคานออิค แอซิด, และ n-เฮกซาเตคานออิค แอซิด

11. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 6 ซึ่งดีริเวไทเซต โปรตีน คือ อินซูลินที่แอซิเลท ด้วยแฟททิ แอซิด อิ่มตัวสาย โซ่กิ่ง

12. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 11 ซึ่งแฟททิ แอ ซิด ที่มีกิ่งก้านที่อิ่มตัว คือ มีคาร์บอนจากสามถึงสิบ อะตอมอยู่ในกิ่งก้านที่ยาวที่สุดของมัน

13. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 6 ซึ่งดีริเวไทเซต โปรตีน คือ แฟททิ แอซิด-แอซิเลเทต อินซูลิน แอแนลอก

14. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 13 ซึ่งอินซูลิน แอแนลอกถูกมอนอแอซิเลเทต ด้วยแฟททิ แอซิด สายโซ่ตรง ที่ หมู่ Lys-Ne อะมิโน ของอินซูลิน แอแนลอก

15. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 14 ซึ่ง แอซิเลท ดีริเวไทเซต โปรตีน ด้วยแฟททิ แอซิด ที่เลือกมาจากหมู่ที่ ประกอบด้วย n-เฮกซานออิค แอซิด, n-เฮปทานออิค แอซิด, n-ออค ทานออิค แอซิด, n-นอนนานออิค แอซิด และ n-เดคานออิค แอซิด

16. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 15 ซึ่ง แอซิเลท ดีริเวไทเซต โปรตีน ด้วยแฟททิ แอซิด ที่เลือกมาจากหมู่ที่ ประกอบด้วย n-ดอเดคานออิค แอซิด, n-เททราเดคานออิค แอซิด และ n-เฮกซาเดคานออิค แอซิด

17. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 15 หรือ 16 ซึ่งดี ริเวไทเซต โปรตีน เลือกมาจากหมู่ที่ประกอบด้วย แฟททิ แอ ซิด-แอซิเลเทต อินซูลินของสัตว์, แฟททิ แอซิด-แอซิเลเทต มอ นอเมอริค อินซูลิน แอแนลอก แฟททิ แอซิด-แอซิเลเทด ดีลีชัน แอแนลอก และแฟททิ แอซิด-แอซิเลเทด Pl-ชิฟเทด อินซูลิน แอแน ลอก

18. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 17 ซึ่งดีริเวไท เซต โปรตีน คือ แฟททิ แอซิด-แอซิเลเทด desThr(B30)-ฮิวแมน อินซูลิน แอแนลอก แฟททิ แอซิด-แอซิดเลเทต LysB28,ProB293ฮิวแมน อินซูลิน แอแนลอก หรือแฟททิ แอซิด-แอ ซิเลเทด AspB28-ฮิวแมน อินซูลิน แอแนลอก

19. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 13 ซึ่งมอนอ-แอ ซิเลท อินซูลิน แอแนลอก ด้วยแฟททิ แอซิดที่มีกิ่งก้านที่ อิ่มตัว ที่หมู่ Lys-Ne อะมิโน ของอินซูลิน แอแนลอก

20. สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 19 ซึ่งแฟททิ แอ ซิดที่มีกิ่งก้านที่อิ่มตัวมีคาร์บอน จากสามถึงสิบอะตอม อยู่ในกิ่งก้านที่ยาวที่สุดของมัน

21. สูตรผสมแขวนลอย ที่ประกอบด้วยวัฎภาคที่ไม่ละลายและวัฎ ภาคสารละลาย ซึ่งวัฎภาคที่ไม่ละลาย ประกอบด้วยสารผสมที่ไม่ ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 1-20 ข้อหนึ่งข้อใด และวัฎภาคสารละ ลายประกอบด้วยน้ำ

22. สูตรผสมของสารแขวนลอยของข้อถือสิทธิข้อ 21 ซึ่งวัฎภาค ที่ไม่ละลายประกอบด้วย สารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 2 หรือข้อ 3

23. สูตรผสมของสารแขวนลอยของข้อถือสิทธิข้อ 21 หรือข้อ 22 ข้อหนึ่งข้อใดซึ่งวัฎภาคสารละลายประกอบเพิ่มเติมด้วยสารกัน เสียที่เป็นประสารประกอบฟีนอล ที่ความเข้มข้นประมาณ 0.5 มก. ต่อ มล.ถึงประมาณ 6 มก. ต่อ มล.ของสารละลาย บัฟเฟอร์ ที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชกรรม และไอโซโทนิซิตี เอเจนท์

24. สูตรผสมของสารแขวนลอยของข้อถือสิทธิข้อ 21-23 ข้อหนึ่ง ข้อใด ซึ่งวัฎภาคสารละลายประกอบเพิ่มเติมด้วยอินซูลิน อินซูลิน แอแนลอก แอซิเลเทด อินซูลิน หรือแอซิเลเทด อินซูลิน แอแนลอก

25. สูตรผสมของสารแขวนลอยของข้อถือสิทธิข้อ 21 ซึ่งวัฎภาค สารละลายประกอบเพิ่มเติมด้วย สังกะสี และโปรแทมีน ซึ่งใน สูตรผสมของสารแขวนลอย อัตราส่วนของสังกะสีต่อดีรีเวไทเซต โปรตีน เป็นจากประมาณ 5 ถึงประมาณ 7 โมลของอะตอมของสังกะสี ต่อโมลของดีรีเวไทเซต โปรตีน และอัตราส่วนของโปรแทมีน ต่อ ดีรีเวไทเซต โปรตีน เป็นจากประมาณ 0.25 มก. ถึงประมาณ 0.5 มก. ต่อ มก. ของดีริเวไทเซต โปรตีน

26. กรรมวิธีการเตรียมสารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 1 ที่ประกอบด้วย a) การละลายดีริเวไทเซต โปรตีน สารประกอบ ทำเสถียรที่เป็น เฮกซาเมอร์ และแคทไอออนของโลหะ ไดแวเลนท์ ในตัวทำละลายที่เป็นน้ำ ที่มีพีเอช (Ph) ที่จะยอมให้เกิด เฮกซาเมอร์ของดีริเวไทเซต โปรตีน และ b) การเติมสารประกอบ ที่ทำให้เกิดสารเชิงซ้อน

27. กรรมวิธีการเตรียมสารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 1 ที่ประกอบด้วย a) การละลาย ดิริเวไทเซต โปรตีน สารประกอบ ที่ทำเสถียรที่เป็นเฮกซาเมอร์ และแคทไอออนของโลหะ ไดเว เลนท์ในตัวทำละลายที่เป็นน้ำ ที่มี พีเอช (pH) ที่จะยอมให้ เกิดเฮกซาเมอร์ ของดีริเวไทเซต โปรตีน และ b) การปรับพีเอช ถึงระหว่างประมาณ 6.8 และประมาณ 7.8 และ c) การเติมสาร ประกอบที่ทำให้เกิดสารเชิงซ้อน

28. การใช้ประโยชน์ของสารผสมที่ไม่ละลายของข้อถือสิทธิข้อ 1 เพื่อเตรียมยาสำหรับการบำบัดโรคเบาหวาน หรือภาวะที่มีกลู โคสในเลือดสูงกว่าปกติ (ข้อถือสิทธิ 28 ข้อ, 3 หน้า, 1 รูป)