TH34452B - ซุปเปอร์แอนติเจน ที่ถูกดัดแปลง/ที่เป็น ไคเมราต่างๆ และการใช้ของมัน - Google Patents

Abstract

DC60 (16/03/55) รูปจับคู่ระหว่างส่วนโมเลกุลค้นหาเป้าหมายและซุปเปอร์เเอนติเจนดัดแปลง มีลักษณะเฉพาะ ที่ว่าซุปเปอร์แอนติเจนที่พบตามธรรมชาติ (SA I) ซึ่งหน่วยกรดอะมิโนในบริเวณของซุปเปอร์ แอนติเจน (บริเวณ I) ที่กำหนดการยึดจับกับ TCR ที่ควรคือ TCRVเบตา และ การกระตุ้นเซลล์ T ได้รับ การแทนที่โดยหน่วยกรดอะมิโนอีกตัวขณะที่ยังคงไว้ซึ่งความสามารถในการกระตุ้นกลุ่มย่อยของ เซลล์ T ในรูปลักษณะที่ควรคือซุปเปอร์แอนติเจนดัดแปลงเป็นไคเมอร์ระหว่างซุปเปอร์แอนติเจน ที่พบตามธรรมชาติอย่างน้อย 2 ชนิด (SA I, SA II และอื่นๆ) ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่าหน่วยกรด อะมิโนหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งในบริเวณที่กำหนดการยึดจับกับ TCR และกระตุ้นเซลล์ T ได้รับการ เปลี่ยนระหว่างกันระหว่างซุปเปอร์แอนติเจนที่พบตามธรรมชาติต่างๆ วิธีที่เกี่ยวข้องในการรักษาที่ทำให้เกิดการใช้ซุปเปอร์แอนติเจนดัดแปลง/ชนิดไคเมราตามที่ นิยามในย่อหน้าของการประดิษฐ์ที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านั้น การเตรียมแอนติบอดีซึ่งหน่วยซิสเทอีนที่ทำให้เกิดพันธะไดซัลไฟด์ระหว่างสายโซ่ได้ถูก ทำให้กลายเพื่อขัดขวางการเชื่อมไดซัลไฟด์ระหว่างสายโซ่ ที่ควรใช้คือหน่วยเซอรีน สำหรับใช้ทาง เภสัชกรรม รูปจับคู่ระหว่างส่วนโมเลกุลค้นหาเป้าหมายเเละซุปเปอร์เเอนติเจนดัดเเปลง มีลักษณะเฉพาะ ที่ว่าซุปเปอร์เเอนติเจนที่พบตามธรรมชาติ (SAI) ซึ่งหน่วยกรดอะมิโนในบริเวณของซุปเปอร์ เเอนติเจน (บริเวณ) ที่กำหนดการยึดจับกับ TCR ที่ควรคือ TCRV เเละ การกระตุ้นเซลล์ T ได้รับ การเเทนที่โดยหน่วยกรดอะมิโนอีกตัวขณะที่ยังคงไว้ซึ่งความสามารถในการกระตุ้นกลุ่มย่อยของ เซลล์ T ในรูปลักษณะที่ควรคือซุปเปอร์เเอนติเจนดัดเเปลงเป็นไคเมอร์ระหว่างซุปเปอร์เเอนติเจน ที่พบตามธรรมชาติอย่างน้อย 2 ชนิด (SA I,SA II) เเละอื่นๆ) ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่าหน่วยกรด อะมิโนหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งในบริเวณที่กำหนดการยึดจับกับ TCR เเละกระตุ้นเซลล์ T ได้รับการ เปลี่ยนระหว่างกันระหว่างซุปเปอร์เเอนติเจนที่พบตามธรรมชาติต่างๆ วิธีทีเ่กี่ยวข้องในการรักษาที่ทำให้เกิดการใช้ซุปเปอร์เเอนติเจนดัดเเปลง/ชนิดไคเมราตามที่ นิยามในย่อหน้าของการประดิษฐ์ที่ได้ดังกล่าวไว้ก่อนหน้านั้น การเตรียมเเอนติบอดีซึ่งหน่วยซิสเทอีนที่ทำให้เกิดพันธะไดซัลไฟด์ระหว่างสายโซ่ได้ถูก ทำให้กลายเพื่อขัดขวางการเชื่อมไดซัลไฟด์ระหว่างสายโซ่ ที่ควรใช้คือหน่วยเซอรีน สำหรับใช้ทาง เภสัชกรรม สิทธิบัตรยา

Claims (2)

ข้อถือสิทธฺ์ (ทั้งหมด) ซึ่งจะไม่ปรากฏบนหน้าประกาศโฆษณา : 1. รูปจับคู่ระหว่าง (a) ซุปเปอร์เเอนติเจนที่พบตามธรรมชาติ (wild type superantigen) ที่ถูกดัดเเปลง เเละ (b) ส่วนโมเลกุลค้นหาเป้าหมาย (target seeking moiety) ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่าซุเปอร์เเอนติเจนดัดเเปลงคือ SEE ซึ่งหน่วยกรดอะมิโนหนึ่งหรือ มากกว่าหนึ่งในบริเวณ I โดยบริเวณ I อยู่ภายในรีเซพเทอร์ของเซลล์ T (TCR) เเละกำหนดการยึดจับ กับสาย TCR เเละกระตุ้นเซลล์ T ได้ถูกเเทนที่โดยหน่วยกรดอะมิโนหนึ่งหรือมากกว่าจาก ตำเเหน่งที่สอดคล้องใน SEA เพื่อว่าซุปเปอร์เเอนติเจนเเปลงดังกล่าวได้รับการปรับปรุง ความสามารถในการเหนี่ยวนำความเป็นพิษต่อเซลล์ T โดยเปรียบเทียบกับ SEE เเละมีความว่องไวใน การกระทำทางซีรัมลดลงโดยเปรียนเทียบกับ SEA เเละ ซุปเปอร์เเอนติเจนดัดเเปลงประกอบรวม เพิ่มเติมด้วยส่วนกลายที่ลดความสามารถของมันในการยึดจับกับเเอนติเจน MHC กลุ่ม II โดย เปรียบเทียบกับซุปเปอร์เเอนติเจนที่พบตามธรรมชาติ อย่างใดอย่างหนึ่ง ื 2. รูปจับคู่ของข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งบริเวณ I ดังกล่าวคือบริเวณ A ของรูปที่ 2 ซึ่งประกอบด้วย หน่วยกรดอะมิโน 20-27 ของ SEQ ID NO .7 3. รูปจับคู่ของข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งบริเวณ I ดังกล่าวคือบริเวณ C ของรูปที่ 2 ซึ่งประกอบด้วย หน่วยกรดอะมิโน 60-62 ของ SEQ ID NO.7 4. รูปจับคู่ของข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งบริเวณ I ดังกล่าวคือบริเวณ F ของรูปที่ 2 ซึ่งประกอบด้วย หน่วยกรดอะมิโน 161-176 ของ SEQ ID NO 7 5. รูปจับคู่ของข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งบริเวณ I ดังกล่าวคือบริเวณ H ของรูปที่ 2 ซึ่งประกอบด้วย หน่วยกรดอะมิโน 200-207 ของ SEQ ID NO 7 6. รูปจับคู่ของข้อถือสิทธิ 2 ซึ่งกระเเทนที่กรดอะมิโนต่อไปนี้ได้ถูกทำขึ้น R20G,N21T S24C เเละ R27K ซึ่งตำเเหน่งได้ถูกนิยามใน SEQ ID NO 7 7. รูปจับคู่ของข้อถือสิทธิ 6 ประกอบรวมเพิ่มเติมด้วยส่วนกลายที่ตำเเหน่ง 227 ตามที่นิยาม ใน SEQ ID NO 7 8. รูปจับคู่ของข้อถือสิทธิ 7 ซึ่งส่วนกลายคือ D227A 9. รูปจับคู่ของข้อถือสิทธิ 2 ถึง 8 ข้อใดข้อหนึ่งที่ซึ่งส่วนโมเลกุลค้นหาเป้าหมายดังกล่าวเลือก จากกลุ่มซึ่งประกอบด้วยชิ้นส่วนว่องไวของเเอนติบอดีทีจับกับเเอนติเจน เเอนติบอดีที่จับกับ เเอนติเจน เเอนติบอดีสายเดี่ยว Fab F (ab) 2 เเละ Fv 1 0. องค์ประกอบซึ่งประกอบรวมด้วยปริมาณที่ให้ผลทางการักษาโรคของรูปจับคู่ระหว่าง (a) ซุปเปอร์เเอนติเจนที่พบตามธรรมชาติที่ถูกดัดเเปลง เเละ (b) ส่วนโมเลกุลค้นหาเป้าหมาย สำหรับใช้ในการรักษาโรคในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมโดยการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของสัตว์ เลี้ยงลูกด้วยนมดังกล่าวโดยที่รูปจับคู่มีลักษณะเฉพาะที่ว่าซุปเปอร์เเอนติเจนดัดเเปลงคือ SEE ซึ่งหน่วย กรดอะมิโนหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งในบริเวณ I โดยบริเวณ I อยู่ภายในรีเซพเทอร์ของเซลล์ T (TCR) เเละกำหนดการยึดจับกับสาย TCR เเละกระตุ้นเซลล์ T ได้ถูกเเทนที่โดยหน่วยกรดอะมิโนหนึ่ง หรือมากกว่าจากตำเเหน่งที่สอดคล้องใน SEA เพื่อว่าซุปเปอร์เเอนติเจนดัดเเปลงดังกล่าวได่รับการ ปรับปรุงความสามารถในการเหนี่ยวนำความเป็นพิษต่อเซลล์ T โดยเปรียบเทียบกับ SEE เเละมีความ ว่องไวในการกระทำทางซีรัมลดลงโดยเปรียบเทียบกับ SEA เเละ ซุปเปอร์เเอนติเจนดัดเเปลง ประกอบรวมเพิ่มเติมด้วยส่วนกลายที่ลดความสามารถของมันในการยึดจับกับเเอนติเจน MHC กลุ่ม II โดยเปรียบเทียบกับซุปเปอร์เเอนติเจนที่พบธรรมชาติ อย่างใดอย่างหนึ่ง 1 1. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 10 ซึ่งโรคเกี่ยวข้องกับเซลล์ที่มีการเเสดงออกของ โครงสร้างเป้าหมายที่พื้นผิวซึ่งยึดจับกับรูปหลอมรวมของซุปเปอร์เเอนติเจนที่อิพิโทปของซุปเปอรื เเอนติเจนเตกต่างจากอิพิโทปยึดจับ TCR ทางโครงสร้างเเละซึ่งการยึดจับยอมให้ยึดจับกับ TCR เเละการกระตุ้นเซลล์ T ของซุปเปอร์เเอนติเจน 1 2. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 10 หรือ 11 ซึ่งโรคถูกเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วยมะเร็ง การติดเชื้อไวรัส การติดเชื้อปรสิต โรคภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเอง 1 3. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 12 ซึ่งโรคคือมะเร็ง 1 4. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 10 ซึ่งบริเวณ I ดังกล่าวคือบริเวณ A ของรูปที่ 2 ซึ่ง ประกอบด้วยหน่วยกรดอะมิโน 20-27 ของ SEQ ID NO.7 1 5. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 10 ซึ่งบริเวณ I ดังกล่าวคือบริเวณ C ของรูปที่ 2 ซึ่ง ประกอบด้วยหน่วยกรดอะมิโน 60-62 ของ SEQ ID NO.7 1 6. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 10 ซึ่งบริเวณ I ดังกล่าวคือบริเวณ F ของรูปที่ 2 ซึ่ง ประกอบด้วยหน่วยกรดอะมิโน 161-176 ของ SEQ ID NO.7 1 7. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 10 ซึ่งบริเวณ I ดังกล่าวคือบริเวณ H ของรูปที่ 2 ซึ่ง ประกอบด้วยหน่วยกรดอะมิโน 200-207 ของ SEQ Id NO.7 1 8. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 14 ซึ่งการเเทนที่กรดอะมิโนต่อไปนี้ได้ถูกทำขึ้น R20G N21T S24G เเละ R27K ซึ่งตำเเหน่งได้ถูกนิยามใน SEQ ID NO.7 1 9. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 18 ประกอบรวมเพิ่มเติมด้วยส่วนกลายที่ตำเเหน่ง 227 ตามที่นิยามใน SEQ ID NO .7 2 0. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 19 ซึ่งส่วนกลายคือ D227A 2

1. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 10 ถึง 20 ข้อใดข้อหนึ่งที่ซึ่งส่วนโมเลกุลค้นหาเป้าหมาย ดังกล่าวเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วยชิ้นส่วนว่องไวของเเอนติบอดีที่จับกับเเอนติเจน เเอนติบอดีที่ จับกับเเอนติเจน เอนติบอดีสายเดี่ยว Fab F (ab) 2 เเละ Fv 2

2. รูปจับคู่ตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 9 ข้อใดข้อหนึ่งสำหรับใช้เป็นยา