TH16506B - อนุพันธ์กรดอะมิโนชนิดใหม่ด้วยสภาพแห่งความว่องไวต้านทานยาหลายขนานที่ปรับปรุงแล้ว - Google Patents

Abstract

????????????????????????????????????????????????????,?????????, ????????????????????????????????????????????????????? ???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????, ???????????????????????????????????????????????????, ???????????????????????????????????????????????????

Claims (15)

1. สารประกอบของสูตร (I) (สูตรเคมี) ในที่ซึ่ง R1,B และ D เป็นอิสระ คือ ไฮโดรเจน, Ar,(C1-C6)แอลคิลตรง หรือ กิ่ง,(C2-C6)แอลคีนิล หรือ แอลไคนิลตรง หรือ กิ่ง, (C1-C6)แอลคิลตรง หรือ กิ่ง ที่ถูกแทนด้วย (C5-C7)ไซโคลแอลคิล,(C3-C6)แอลคีนิล หรือ แอลไคนิลตรง หรือ กิ่ง ที่ถูกแทนที่ด้วย (C5-C7)-ไซโคลแอลคิล,(C1-C6)แอลคิลตรง หรือ กิ่ง ที่ถูกแทนด้วย(C5-C7)-ไซโคลแอลคีนิล, (C3-C6)แอลคีนิล หรือแอลไคนิลตรงหรือ กิ่งที่ถูกแทนด้วย (C5-C7)-ไซโคลแอลคีนิล, (C1-C6)แอลคิลตรง หรือ กิ่ง ที่ถูกแทนด้วย Ar,(C3-C6)แอลคีนิล หรือ แอลไคนิลตรง หรือ กิ่งที่ถูกแทนด้วย Ar ที่มีเงื่อนไขว่า R1 ไม่เป็นไฮโดรเจน ในที่ซึ่งหมู่ใดหมู่หนึ่งของหมู่ CH2 ของโซ่แอลคิลดังกล่าวเลือกแทนที่โดยเฮทเทอโรอะตอม ที่เลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย O,S,SO,SO2 และ NR; ในที่ซึ่ง R ถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วยไฮโดรเจน, (C1-C4)-แอลคิลตรง หรือ กิ่ง,(C3-C4)-แอลคีนิล หรือ แอลไคนิลตรง หรือ กิ่ง และ (C1-C4)แอลคิลที่เป็นสะพาน ในที่ซึ่งสะพานถูกทำให้เกิดอยู่ระหว่างอะตอมของไนโตรเจน และคาร์บอนของโซ่ที่มีเฮทเทอโรอะตอมดังกล่าวเพื่อทำให้เกิดเป็นวงแหวน และในที่ซึ่งวงแหวนดังกล่าวถูกเลือกหลอมกับหมู่ Ar: J ถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย (C1-C6)แอลคิลตรง หรือ กิ่ง, (C3-C6)แอลคีนิลตรง หรือ กิ่ง), (C1-C6)แอลคิลตรง หรือ กิ่ง ที่ถูกแทนที่ด้วย Ar (C3-C6)แอลคีนิล หรือ แอลไคนิลตรง หรือ กิ่ง ที่ถูกแทนที่ด้วย Ar K ถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย (C1-C6)แอลคิลตรง หรือ กิ่ง, (C1-C6)แอลคิลตรง หรือ กิ่ง ที่ถูกแทนที่ด้วย Ar, (C2-C6)แอลคีนิล หรือ แอลไคนิลตรงหรือกิ่ง ที่ถูกแทนที่ด้วย Ar, และไซโคลเฮกซิลเมทธิล; X ถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย Ar,-OR2, และ -NR3R4; ในที่ซึ่ง R2 มีคำนิยามเหมือนดัง R1 และ ในที่ซึ่ง R3 และ R4 อิสระต่อกันมีคำนิยามเหมือนกับ B และ D; หรือ R3 และ R4 ถูกใช้ไปด้วยกันเพื่อทำให้เกิดวงแหวนอะลิฟาติก หรือ อะโรมาติกเฮทเทอโรไซคลิก 5-7 สมาชิก; ในที่ซึ่ง Ar เป็นหมู่อะโรมาติกคาร์บอกซิลิก ที่เลือกได้จากหมู่ที่ประกอบด้วย ฟีนิล, 1-แนพธิล, 2-แนพธิล, อินดีนิล, อะซูอีนิล, ฟลูออรีนิล, และแอนธราซีนิล; หรือ Ar เป็นหมู่อะโรมาติคเฮทเทอโรไซคลิคที่เลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย 2-ฟูริล, 3-ฟูริล, 3-ไธอีนิล, 2-ไพริดดิล, 3-ไพริดิล,4-ไพริดิล, ไพร์โรลิล, ออกซาโซลิล, ไธอะโซลิล, อิมิดาโซลิล, ไพราโซลิล, 2-ไพราโซลิล, ไพราโซลิดินิล, ไอโซซาโซลิล, ไอโซไตรอะโซลิล, 1,2,3-ออกซาไดอะโซลิล, 1,2,3-ไตรอะโซลิล, 1,3,4-ไธอะไดอะโซลิล, ไพริดาซินิล, ไพริมิดินิล, ไพราซินิล, 1,3,5-ไตรอะซินิล, 1,3,5-ไตรไธอะนิล, อินโดลิซินิล, อินโดลิล, ไอโซอินโดลิล, 3H-อินดดลิล, อินโดลินิล, เบนโซ[b]ฟูรานิล, เบนโซ[b]ไธโอฟีนิล, 1H-อินดาโซลิล, เบนซิมิดาโซลิล, เบนซ์ไธอะโซลิล, ฟูรินิล, 4H-ควิโนลิซินิล, ควิโนลินิล, 1,2,3,4-เตตระไฮโดรควิโนลินิล, ไอโซควิโนลินิล, 1,2,3,4-เตตระไฮโดรไอโซควิโนลินิล, ซินโนลินิล, ฟธาลิซินิล, ควินาโซลินิล, ควินาซาลินิล, 1,8-แนพไธริดินิล, พเทอริดินิล, คาร์บาโซอิล, อะคริดินิล, ฟีนาซินิล, ฟีโนไธอะซินิล, และฟีโนซาซินิล; ในที่ซึ่ง Ar อาจจะประกอบด้วยหนึ่ง หรือ มากกว่าหนึ่งสารแทนซึ่งอิสระ ถูกเลือกจากหมู่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, ฮาโลเจน, ไฮดรอกซิล, ไนโตร, -SO3H, ไตรฟลูออโรเมทธิล, ไตรฟลูออโรเมทธอกซี, (C1-C6)-แอลคิลตรง หรือ กิ่ง, (C2-C6)-แอลคีนิลตรงหรือกิ่ง,O-[(C1-C6)แอลคิลตรงหรือกิ่ง], O-[(C3-C4)-แอลคีนิลหรือกิ่ง], O-เบนซิล, O-ฟีนิล, 1,2-เมทธิลีนไดออกซี, -NR5R6, คาร์บอกซิล, N-(C1-C5-แอลคิลตรง หรือ กิ่ง หรือ C3-C6-แอลคีนิลตรงหรือกิ่ง) คาร์บอกซาไมด์, N,N-ได-(C1-C5-แอลคีนิลตรงหรือ กิ่ง หรือ C3-C6-แอลคีนิลตรงหรือกิ่ง) คาร์บอกซาไมด์, มอร์โฟลิน, พิเพอริดินิล, O-M, CH2-(CH2)q-M, O-CH2)q-M,(CH2)q-O-M และ CH=CH-M ในที่ซึ่ง R5 และ R6 อิสระถูกเลือกจากหมู่ประกอบด้วยไฮโดรเจน, (C1-C6)แอลคิลตรง หรือกิ่ง, (C3-C6)-แอลคีนิล หรือ แอลไคนิลตรงหรือกิ่ง และเบนซิล; ในที่ซึ่ง M ถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย 4-เมทธอกซีฟินิล, 2-ไพริดิล, 3-ไพริดิล, 4-ไพริดิล, ไพราซิล, ควิโนลิล, 3,5-ไดเมทธิลไฮโซซาโซอิล, 2-เมทธิลอะโซอิล, ไธอะโซอิล, 2-ไธอีนิล, 3-ไธอีนิล และไพริมิดินิล; และ q เป็น 0-2; m เป็น 0 หรือ 1

2. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ในที่ซึ่งอย่างน้อยที่สุดหนึ่งของ B หรือ D อิสระ ถูกแทนที่โดยสูตร-(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar ; ในที่ซึ่ง ; r เป็น 1-4 ; s เป็น 0-1; Ar เป็นดังนิยามไว้ในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ; และ Z อิสระถูกเลือกจากหมู่ประกอบด้วย CH2, O, S, SO, SO2 และNR; ในที่ซึ่ง R 5 ถูกเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วยไฮโดรเจน,(C1-C4)-แอลคิลตรง หรือกิ่ง, (C3-C4-แอลคีนิลหรือแอลไคนิลตรงหรือกิ่ง), และ (C1-C4) แอลคิลที่เป็นสะพาน ในที่ซึ่งสะพานถูกทำให้เกิดขึ้นระหว่างอะตอมของไนโตรเจนกับหมู่ Ar

3. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 2 ในที่ซึ่ง Ar ถูกเลือกจากหมู่ประกอบด้วย ฟีนิล, 2-ไพริดิล, 3-ไพริดิล, 4-ไพริดิล, อิมิดาโซลิล, อินโดลิล, ไอโซอินโดลิล, ควิโนลินิล, ไอโซควิโนลินิล, 1,2,3,4-เตตระไฮโดรไอโซควิโนลินิล และ 1,2,3,4-เตตราไฮโดรควิโนลินิล; ในที่ซึ่ง Ar ดังกล่าวอาจมีหนึ่ง หรือ มากกว่าหนึ่งสารแทนซึ่งอิสระถูกเลือกจากหมู่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, ไฮดรอกซิล, ไนโตร, ไตรฟลูออโรเมทธิล, (C1-C6)-แอลคิลตรงหรือกิ่ง, O-[(C1-C6)-ตรงหรือกิ่ง] ฮาโลเจน, SO3H และ NR3R4; ในที่ซึ่ง R3 และ R4 อิสระถูกเลือกจากหมู่ประกอบด้วย (C1-C6)-แอลคิลตรงหรือกิ่ง, (C3-C6)-แอลคีนิลตรงหรือกิ่ง, ไฮโดรเจน และเบนซิล, หรือ ในที่ซึ่ง R3 และ R4 สามารถถูกใช้ด้วยกันเพื่อทำให้เกิดวงแหวนเฮทเทอโรไซคลิก 5-6 สมาชิก

4. สารประกอบของสูตร (II) หรือ (III); (สูตรเคมี) ในที่ซึ่ง J และ K อิสระเป็น (C1-C6)-แอลคิลตรงหรือกิ่ง หรือ (C1-C6)แอลคิลตรงหรือกิ่ง ที่ถูกแทนที่ด้วย Ar; ในที่ซึ่ง Ar อิสระเป็นดังนิยามไว้ในข้อถือสิทธิข้อที่ 3 และ w เป็น 1 หรือ 2

5. สารประกอบของสูตร (I') เลือกจากหมู่ในซึ่ง B, D, J, K , และ R1 สำหรับแต่ละสารประกอบเป็นดังนิยามไว้ข้างล่าง : (สูตรเคมี) ในซึ่ง Pyr เป็นไพริดิลเรดิคัล, Ph เป็นหมู่ฟินิล และ Im เป็นหมู่อิมิดาโซลิล

6. สารประกอบเลือกจากหมู่ประกอบด้วย: (S)-N-(4-ฟลูออโรเบนซิล)-2-(เมทธิล-(2-ออกโซ-2-(3,4,5-ไตร-เมทธอกซีฟีนิล)อะเซติล)-อะมิโน)-3-ฟีนิล-N-(3-(ไพริดิล)-4-อิล)-1-(2-(ไพริดิล-4-อิล)-เอธิล)โพรพิล)-โพรพิโอนาไมด์(สารประกอบ 6): (S)-N-(4-คลอโรเบนซิล)ข2-(เมทธิล-(2-ออกโซ-2-(3,4,5-ไตร-เมทธอกซีฟีนิล)อะเซติลอะมิโน)-3-ฟีนิล-N-(3-ไพริดิน-4-อิล)-1-(2-(ไพริดิน-4-อิล)-เอทธิล)โพรพิล)-โพรพิโอนาไมด์(สารประกอบ 8) (S)-N-เบนซิล-3-(4-คลอโรฟีนิล)-2-(เมทธิล-(2-ออกโซ-2-(3,4,5-ไตรเมทธอกซีฟีนิล)-อะซีทิล)(อะมิโน)-n-(3-ไพริดิน-4-อิล)-1-(2-ไพริดิน-4-อิล)-เอทธิล)โพรพิล)-โพรพิโอนาไมด์ (สารประกอบ 9) ; และ (S)-N-4-ฟลูออโรเบนซิล-3-(4-คลอโรฟีนิล)-2-(เมทธิล-(2-ออกโซ-2-(3,4,5-ไตรเมทธอกซีฟีนิล)อะซีทิล)อะมิโน)-N-(3-(ไพริดิน)-4-อิล-1-(2-(ไพริดิน-4-อิล)-เอทธิล)โพรพิล)-โพรพิโอนาไมด์ (สารประกอบ 19)

7. สารประกอบของสูตรโครงสร้าง (XXXI) : (สูตรเคมี) ในที่ซึ่ง m, B, D, J และ K เป็นตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 R7 เป็น Ar, (C1-C6)แอลคิลโซ่ตรงหรือกิ่ง, (C2-C6)แอลคีนิล หรือ แอลไคนิลโซ่ตรงหรือกิ่ง, (C1-C6)แอลคิลโซ่ตรงหรือกิ่งที่ถูกแทนที่ด้วย (C5-C7)-ไซโคลแอลคิล, (C3-C6)แอลคีนิล หรือแอลไคนิลโซ่ตรงหรือกิ่งที่ถูกแทนที่ด้วย(C5-C7)ไซโคลแอลคิล, (C1-C6)แอลคิลโซ่ตรงหรือกิ่งที่ถูกแทนที่ด้วย (C5-C7)ไซโคลอิลคินิล, (C3-C6)แอลคินิล หรือ แอลไคนิลโซ่ตรงหรือกิ่งที่ถูกแทนที่ด้วย (C5-C7)ไซโคลแอลคินิล, (C1-C6) แอลคิลโซ่ตรงหรือกิ่งที่ถูกแทนที่ด้วย Ar, (C3-C6)แอลคีนิลหรือแอลไคนิลที่ถูกแทนที่ด้วย Ar; ในที่ซึ่ง หมู่ใดหมู่หนึ่งของหมู่ CH2 ของโซ่แอลคิลดังกล่าวเลือกแทนที่โดยเฮทเทอโรอะตอมที่เลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย O, S, SO, SO2 และ NR; ในที่ซึ่ง R ถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วยไฮโดรเจน, (C1-C4)-แอลคิลตรงหรือกิ่ง, (C3-C4)-แอลคีนิล หรือ แอลไคนิลตรงหรือกิ่ง และ (C1-C4)แอลคิลที่เป็นสะพาน ในที่ซึ่งสะพานถูกทำให้เกิดอยู่ในระหว่างอะตอมของไนโตรเจน และคาร์บอนของโซ่ที่มีเฮทเทอโรอะตอมดังกล่าวเพื่อทำให้เกิดวงแหวน และในที่ซึ่งวงแหวนดังกล่าว ถูกเลือกหลอมอยู่กับ Ar; W คือ O หรือ S; Y คือ O หรือ N; ซึ่ง เมื่อ Y เป็น 0 แล้ว R8 เป็นคู่โดด (ที่ใช้ในที่นี้ คำว่า "คู่โดด" หมายถึง อิเลคตรอนคู่โดด เช่น อิเลคตรอนคู่โดดที่มีอยู่บนไดวาเลนท์ออกซิเจน) และ R9 ถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย Ar, (C1-C6)แอลคิลตรงหรือกิ่ง, และ (C3-C6)-แอลคีนิล หรือ แอลไคนิลตรงหรือกิ่ง ; และ เมื่อ Y เป็น N แล้ว R8 และ R9 เป็นอิสระที่เลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย Ar, (C1-C6)แอลคิลตรงหรือกิ่ง และ (C3-C6)แอลคีนิล หรือ แอลไคนิลตรงหรือกิ่ง; หรือ R8 และ R9 ถูกใช้ไปด้วยกันเพื่อทำให้เกิดดวงแหวนเฮทเทอโรไซคลิก 5-6 สมาชิก ที่เลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย ไพร์โรลิดีน, อิมิดาโซลิดีน, ไพราโซลิดีน, พิเพอริดีน และพิเพอราซีน; ในที่ซึ่ง Ar เป็นตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อที่ 1

8. สารประกอบของสูตรโครงสร้าง (XXXI) ตามข้อถือสิทธิข้อที่7 ในซึ่ง W เป็นออกซิเจน

9. สารประกอบของสูตรโครงสร้าง (XXXI) ตามข้อถือสิทธิข้อที่7 หรือ ข้อถือสิทธิข้อที่ 8 ในที่ซึ่งอย่างน้อยที่สุดหนึ่งของ B คือ D แทนที่ได้อย่างอิสระโดยสูตร-(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar ; ในที่ซึ่ง ; r เป็น 1-4 ; s เป็น 0-1; Ar เป็นดังนิยามไว้ในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ; และ Z อิสระถูกเลือกจากหมู่ประกอบด้วย CH2, O, S, SO, SO2 และNR; ในที่ซึ่ง R 5 ถูกเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วยไฮโดรเจน,(C1-C4)-แอลคิลตรง หรือกิ่ง, (C3-C4-แอลคีนิลหรือแอลไคนิลตรงหรือกิ่ง), และ (C1-C4) แอลคิลที่เป็นสะพาน ในที่ซึ่งสะพานถูกทำให้เกิดขึ้นระหว่างอะตอมของไนโตรเจนกับหมู่ Ar

10. ส่วนประกอบ (composition) ทางเภสัชกรรมสำหรับการบำบัดรักษา หรือ การป้องกันความต้านทานยาหลายขนานที่ประกอบด้วย: (a) สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1-7 ในปริมาณที่ให้ผล เพื่อป้องกัน, รักษา, เพิ่ม หรือ ฟื้นฟูความไวต่อยาในเซลล์ที่มีการต้านทานยาหลายขนาน ; และ (b) สารพาหะ, ยาช่วย หรือ กระสายยาที่ยอมรับได้รับทางเภสัชกรรม

11. สารประกอบทางเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 10 ยังประกอบต่อไปด้วยสารรักษาโรคทางเคมี

12. ส่วนประกอบทางเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 10 หรือ11 ยังประกอบต่อไปด้วยสารกระตุ้นทางเคมี นอกเหนือจากสารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 7

13. ส่วนประกอบทางเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 10 ซึ่งส่วนประกอบด้วยกล่าวถูกทำให้เป็นสูตรผสมสำหรับการใช้ในการบำบัดรักษาหรือป้องกันความต้านทานยาหลายขนาน

14. ส่วนประกอบทางเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 13 ซึ่งส่วนประกอบดังกล่าวถูกทำให้เป็นสูตรผสมสำหรับการให้ยาทางปาก

15. กรรมวิธีสำหรับการสังเคราะห์ของสารประกอบของสูตร (I)ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 3 ประกอบด้วยขั้นตอนของ : (a) การจับคู่ของกรดอะมิโนของสูตร (V) ด้วยเอมีนของสูจน (V): (สูตรเคมี) เพื่อให้เอไมด์ของสูตร (VI): (สูตรเคมี) (b) การเอาหมู่ป้องกันเอไมด์ของสูตรโครงสร้าง (VI) ออกเพื่อให้ได้อะมิโนเอไมด์ของสูตร (VII) (สูตรเคมี) (c) ทำการเอซิเลติ้งอะมิโนเอไมด์ของสูตร (VII) ด้วยสารประกอบของสูตร (VIII): (สูตรเคมี) ในที่ซึ่ง B, D, J, K, X และ R1 เป็นตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 และ P คือ หมู่ปกป้อง