TH10387B - กรรมวิธีสำหรับเตรียมอนุพันธ์ของ (1h- อิมิดาโชล-1-อิลเมธิล) ซับสทิทิวเทด เบนซิมิดาโซล ชนิดใหม่ - Google Patents

Abstract

อนุพันธ์ (1H-อิมิดาโซล-1-อิลเมธิล) ซัลสทิทิวเทค เบนซิมิดาโซลชนิดใหม่, การสังเคราะห์สารเหล่านั้น, สารผสมที่มีสารเหล่านั้นและวิธีรักษาโรคติดแอนโดรเจนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม สิทธิบัตรยา

Claims (9)

1.กรรมวิธีสำหรับเตรียมสารประกอบทางเคมีซึ่งมีสูตร (สูตรทางเคมี) เกลือของสารนั้นซึ่งเกิดจากการรวมตัวกับกรด,เกลือที่เกิดจากการแทนที่ด้วยโลหะหรือแอมีน ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์หรือรูปสเทริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น ซึ่ง R คือ ไฮโดรเจน, C1-10แอลคิล,C3-7 ไซโคลแอลคิล,Ar1 หรือ Ar1-C1-6 แอลคิล, R1 คือ ไฮโดรเจน, C3-7 ไซโคลแอลคิล,Ar1,C1-10 แอลคิล,C1-6 แอลคิลซึ่งถูกแทนที่ด้วย Ar1 หรือ C3-7 ไซโคลแอลคิล,ไฮดรอกซิ,C1-10 แอลคิลอกซิ,C1-6 แอลคิลอกซิซึ่งถูกแทนที่ด้วย Ar1 หรือ C3-7 ไซโคลแอลคิล C3-6 แอลเคนิลอกซิ,ซึ่งเลือกถูกแทนที่ด้วย Ar2,C3-6 แอลไคนิลลอกซิ ซึ่งเลือกถูกแทนที่ด้วย Ar2, หรือ Ar1-ออกซิ A คือ อนุมูลไบเวเลนท์ ซึ่งมีสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่งคาร์บอนอะตอมในอนุมูลไบเวเลนท์(a)หรือ(b)ต่อกับ-NR1; R2 ที่กล่าวแล้วคือ ไฮโดรเจน,เฮโลเจน,C1-4 แอลคิลซึ่งถูกแทนที่ด้วยเฮโลเจนมากจนถึง 4 อะตอม, C3-7 ไซโคลแอลคิล,Ar1, ควิโนลินิล,อินโดลินิล,C1-10 แอลคิล,C1-6 แอลคิล ซึ่งถูกแทนที่ด้วย Ar1,C3-7 ไซโคลแอลคิล,ควิโนลินิล,อินโดลินิล หรือไฮดรอกซิ, C1-10 แอลคิลอกซิ,C1-6 แอลคิลอกซิ ซึ่งถูกแทนที่ด้วย Ar1 หรือ C3-7 ไซโคลแอลคิล, C3-6 แอลเคนิลซึ่งเลือกถูกแทนที่ด้วย Ar1,Ar2-ออกซิ C1-6 แอลคอกซิคาร์บอนิล,คาร์บอนิล,C1-6 แอลคิลคาร์บอนิล,Ar1-คาร์บอนิลหรือ Ar1-(CHOH)-; X ที่กล่าวแล้วคือ O หรือ S R3 ที่กล่าวแล้วคือ ไฮโดรเจน,C1-6 แอลคิล หรือ Ar2-C1-6 แอลคิล, Ar1 คือ เฟนิล,เฟนิลซึ่งถูฏแทนที่,พิริดินิล อะมิโนพิริดินิล,อิมิดาโซลิล,ไธเอนิล,เฮโลเจนไธเอนิล,ฟิวแรนิล,เฮโลเจนฟิวแรนิล หรือไธอะโซลิล Ar2 คือ เฟนิลหรือเฟนิลซึ่งถูกแทนที่ ใน Ar1 และ Ar2 เฟนิลซึ่งถูกแทนที่ที่กล่าวแล้วคือ เฟนิลซึ่งถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1,2 หรือ 3 หมู่ แต่ละหมู่เป็นอิสระต่อกันเลือกจากเฮโลเจน, ไฮดรอกซิ,ไทรฟลูออโรเมธิล,C1-6 แอลคิล,C1-6 แอลคิลอกซิ,ไซแอโน,อะมิโน,โมโน-และได(C1-6 แอลคิล)อะมิโน,ไนโทร,คาร์บอกซิล,ฟอร์มิลและ C1-6 แอลคิลอกซิคาร์บอนิลซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือ a) ทำการ N-แอลคิเลท 1H-อิมิดาโซลของสูตร (สูตรทางเคมี) ในรูปเกลือโลหะแอลคาไล หรืออนุพันธ์ไทร C1-6 แอลคิล ซิลิลของมันด้วยเบนซิมิดาโซลของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง W แทนหมู่ว่องไวที่หลุดออกได้ง่ายในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา b) ให้เบนซิมิดาโซลของสูตร (สูตรทางเคมี) ทำปฏิกิริยา 1,1\'-คาร์บอนิล บิส-[1H-อิมิดาโซล]ในตัวกลางที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา,ปฏิกิริยาที่กล่าวนี้ในบางกรณีเกิดผ่านอินเทอร์มิเดียทของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่งอาจเป็นแหล่งแรกเริ่ม,หรือถ้าต้องการหลังจากแยกออกและทำให้บริสุทธิ์ต่อไปแล้วจึงเปลี่ยนให้เป็นสารประกอบของสูตร(I)ที่ต้องการ c) ให้ 1,2-เบนซีนไดแอมีนของสูตร (สูตรทางเคมี) ทำปฏิกิริยากับกรดคาร์บอกซิลิคของสูตร (สูตรทางเคมี) หรืออนุพันธ์ฟังชันนัลของมันในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา,ซึ่งเป็นการเตรียมสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) d) ให้ 1,2-เบนซีนไดแอมีนของสูตร (สูตรทางเคมี) ทำปฏิกิริยากับแอลดิไฮด์ของสูตร (สูตรทางเคมี) หรือกับผลิตภัณฑ์ที่ได้จากสารนั้นรวมตัวกับโลหะแอลคาไล ไฮโดรเจนซัลไฟท์,ในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา ปฏิกิริยาที่กล่าวนี้บางกรณีเกิดผ่านอินเทอร์มิเดียทของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่งอาจเป็นในแหล่งแรกเริ่มหรือถ้าต้องการหลังจากแยกออกและทำให้บริสุทธิ์ต่อไปแล้วจึงไซไคลส์ต่อไปเป็นสารประกอบของสูตร(I-a)ที่ต้องการ e) รีดัคทีฟ ไซโคลส์อินเทอร์มิเดียทของสูตร (สูตรทางเคมี) ในตัวทำละลายที่เฉื่อนต่อปฏิกิริยาซึ่งเป็นการเตรียมสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) และถ้าต้องการ N-แอลคิเลท(I-a-1)ด้วยรีเอเจนท์ W-R1-a-1 (XII), ซึ่ง W แทนหมู่ที่ว่องไวซึ่งหลุดออกได้ง่าย,ซึ่งเป็นการเตรียมสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) f) ไซไคลส์อินเทอร์มิเดียทของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่งอาจเตรียมขึ้นในภาชนะที่ใช้ทำปฏิกิริยาโดยการ N-แอลคิเลทอินเทอร์มิเดียทของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง W1 แทนหมู่ที่ว่องไวซึ่งหลุดออกได้ง่าย,ด้วยมีเธแนมีนของสูตร H2N-CH2-R2(XV),ในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา,ซึ่งเป็นการเตรียมสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) และถ้าต้องการก็ทำ O-แอลคิเลชัน(I-b-1)ด้วยรีเอเจนท์ W-R1-a-1 (XVI) ซึ่ง W แทนหมู่ที่ว่องไวซึ่งหลุดออกได้ง่าย,ซึ่งเป็นการเตรียมสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) g) รีดัคทีฟ ไซไคลซิง อินเทอร์มิเดียทของสูตร (สูตรทางเคมี) ด้วยตัวรีดิวส์ที่เหมาะสมในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา,ถ้าต้องการในที่ซึ่งมีกรดอยู่ด้วยจะได้สารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) หลังจากนั้นเลือกทำปฏิกิริยา N-แอลคิเลชันของ (I-a-1) ด้วยรีเอเจนท์ W-R1-a-1(XII),ซึ่ง W แทนหมู่ที่ว่องไวซึ่งหลุดออกได้ง่าย,ซึ่งเป็นการเตรียมสารประกอบของสูตร (I-a-2) หรือได้สารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) หลังจากนั้นเลือกทำปฏิกิริยา O-แอลคิเลชันของ(I-b-1)ด้วยรีเอเจนท์ W-R1-a-1(XVI),ซึ่ง W แทนหมู่ที่ว่องไวซึ่งหลุดออกได้ง่าย,ซึ่งเป็นการเตรียมสารประกอบของสูตร (I-b-2) h) คอนเดนส์ 1,2-เบนซีนไดแอมีนของสูตร (สูตรทางเคมี) ด้วยรีเอเจนท์ซึ่งทำให้เกิด > C=O ในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา,ซึ่งเป็นการเตรียมสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) i) ดีซัลฟิวเรท อินเทอร์มิเดียทของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R6 คือ C1-16 แอลคิล,ในตัวกลางที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา,ซึ่งเป็นการเตรียมสารประกอบของสูตร(I) ซึ่ง R1-a และ R1-c แต่ละตัวเป็นอิสระต่อกันคือ ไฮโดรเจน, C3-7 ไซโคลแอลคิล,Ar2,C1-1 แอลคิลหรือ ฉ1-6 แอลคิล ถูกแทนที่ด้วย Ar1 หรือ C3-7 ไซโคลแอลคิล,R1-a-1 คือ C3-7 ไซโคลแอลคิล, Ar2,C1-10แอลคิลหรือ C1-6 แอลคิล ซึ่งถูกแทนที่ด้วย Ar1 หรือ C3-7 ไซโคลแอลคิล และ R1-b-1คือ C1-10 แอลคิลC1-6 แอลคิล ถูกแทนที่ด้วย Ar1 หรือ C3-7 ไซโคลแอลคิล,C3-6 แอลเคนิล เลือกถูกแทนที่ด้วย Ar2,C3-6แอลไคนิล,เลือกถูกแทนที่ด้วย Ar2, หรือ Ar1 และเลือกเปลี่ยนสารประกอบของสูตร (I) ให้เป็นสารประกอบอื่นของสูตร (I) ด้วยกันโดยปฏิกิริยาการเปลี่ยนหมู่ฟังก์ชันนัล และถ้าต้องการก็เปลี่ยนสารประกอบของสูตร (I) ให้เป็นเกลือซึ่งเกิดจากการรวมตัวกับกรด,เกลือที่ถูกแทนที่ด้วยโลหะหรือแอมีน,ซึ่งไม่เป็นพิษและมีความว่องไวในการรักษา,โดยให้ทำปฏิกิริยากับกรดหรือเบสที่เหมาะสมหรือในทางกลับกัน,เปลี่ยนเกลือที่เกิดจากการรวมตัวกับกรด,เกลือที่ถูกแทนที่ด้วยโลหะหรือแอมีนให้เป็นรุปเบสเสรีด้วยด่างหรือกรด และ/หรือเตรียมรูปสเทริโอเคมิคัลไอโซเมอร์ของสารนั้น

2.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งในสารประกอบทางเคมีที่เตรียมได้นั้น A คือ อนุมูลไบเวเลนท์สูตร(a);R1คือไฮโดรเจน C3-7 ไซโคลแอลคิล Ar2;C1-10 แอลคิล,C1-6 แอลคิล ถูกแทนที่ด้วยAr1หรือ C3-7 ไซโคลแอลคิล,ไฮดรอกซิ หรือ C1-6 แอลคอกซิ,และ R2 คือไฮโดรเจน,เฮโลเจน,C1-4แอลคิล ถูกแทนที่ด้วยเฮโลเจนมากจนถึง 4 อะตอม C3-7 ไซโคลแอลคิล,Ar1;ควิโนลินิล,อินโดลินิล,C1-10 แอลคิล,C1-6 แอลคิลถูกแทนที่ด้วย Ar1; ควิโนลินิล หรืออินโดลินิล,C1-6 แอลคิลอกซิ,C3-6 แอลเคนิล ถูกแทนที่ด้วย Ar1;หรือ Ar2;คาร์บอนิล

3.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งในสารประกอบทางเคมีที่เตรียมได้นั้นคือ ส่วน 1H-อิมิดาโซล-1-อิลเมธิล ถูฏแทนที่ที่ตำแหน่ง 5 หรือ 6 ของวงเบนซิมิดาโซล, R คือ ไฮโดรเจน,C1-6 แอลคิลหรือ Ar1;R1 คือไฮโดรเจน C1-6 แอลคิล หรือ Ar2-C1-6 แอลคิล และ R2 คือไฮโดรเจน,ได-หรือไทร-เฮโลเจนเมธิล;C1-6 แอลคิลถูฏแทนที่ด้วย Ar1,ควิโนลินิล หรืออินโดลินิล;C1-10 แอลคิล,Ar1;C1-6 แอลคิลอกซี หรือ Ar2-คาร์บอนิล

4.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 3 ซึ่งในสารประกอบทางเคมีที่เตรียมไว้นั้นคือ R คือ C1-6 แอลคิล หรือ Ar2;R1 คือ ไฮโดรเจนและ R2 คือ ไฮโดรเจน,C1-6 แอลคิล หรือ Ar1

5.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบที่เตรียมได้นั้นคือ 5-[(3-คลอโรเฟนิล)(1H-อิมิดาโซล-1-อิล)เมธิล]-1H-เบนซิมิดาโซล หรือ 5-[(1H-อิมิดาโซล-1-อิล)เฟนิลเมธิล]-2-เมธิล-1H-เบนซิมิดาโซล

6.กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารผสมทางเภสัชศาสตร์ซึ่งประกอบรวมด้วยการผสมพาหะทางเภสัชศาสตร์ที่เหมาะสมและสารประกอบที่เตรียมไว้ตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่งในปริมาณที่มีผลในการรักษา เป็นสารแสดงฤทธิ์

7.กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารผสมทางเภสัชศาสตร์ที่สามารถยับยั้งการเกิดแอนโดรเจนหรือทำให้เกิดน้อยลงซึ่งประกอบรวมด้วย การผสมพาหะทางเภสัชศาสตร์ที่เหมาะสมและสารประกอบที่เตรียมได้ตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่งเป็นสารแสดงฤทธิ์ในปริมาณที่มีผลเป็นสารแสดงฤทธิ์

8.วิธีเตรียมสารผสมทางเภสัชศษสตร์ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือ ผสมสารประกอบตามที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่งในปริมาณที่มีผลในการรักษา,ให้เข้ากันดีกับพาหะทางเภสัชศาสตร์ที่เหมาะสม

9.การใช้สารประกอบตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่งสำหรับการเตรียมยารักษาโรค 1

0.การใช้สารประกอบตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 5 ข้อใดข้อหนึ่งสำหรับการเตรียมยารักษาโรคที่สามารถยับยั้งการเกิดแอนโดรเจน หรือทำให้เกิดน้อยลง