SU770050A1 - Производные (пиридил-2)-1,2,4-или-1,3,4-оксадиазола,обладающие анальгезирующим действием - Google Patents

Abstract

Производные (пиридил-2 )-1,2,4или -1,3,4-0КСадиа3ала общей формулы г5еК К-СНз; Ru:R-№z)20(CH2)2 zuupoxnopud К К-СНз с: ,МЫИАИОДИД станем

Description

770050, 1

Изобретение относитс  к новым физио- дил-2j-l ,2,4- и -1;3,4-оксадиазолам логически активным веществам - &1ири- общей формулы 1 или II В литературе описаны соли 3- или -пиридилзамещенных 1,2,4-оксадиазолов , обладающие высокой активностью в отношении трихомонад ll. Извест но, что анальгин, широко примен емый в медицинской практике, обладает анальгеэирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием 2 . Целью изобретени   вл етс  расши рение ассортимента соединений, облада ОП1 1х анальгезирующим действием. Цель достигаетс  производными пиридил-2 -1,2,4- или -1,3,4-окса диазола общей формулы I или IJ. .Г1иридил-2 -1,2,4 и 1,3v4-oKcaдиазолы получают конденсацией гидра зидов или амидоксимов никотиновой кислоты с трихлордиметиламином и N-трихлорметштморфолином в среде ацетонитрила, Реакцию провод т при энергичном перемешивании и нагревании при температуре кипени  растворител  в течение 3 ч. Затем реакционную смесь вьтивают в воду, водный раствор ней рализуют раствором едкого кали до рН 7. Оксадиазолы экстрагируют из водного р створа Хлористым метйле-ном . Экстракты сушат над сульфатом натри , а затем вьтаривают, выдел   основание. Сол нокислую соль получают, обра батьгоа  спиртовые растворы газообразным хлористым водородом до рН 2. Йодметилаты получают, обрабатыва  ацетоновый раствор 3- пиридил-2 -1 ,2,4-оксадиазола 5-тикратным избы ком йодистого метила. Пиридил-2 -t,2,4- и 1,3,4-окса диазолы и их соли представл ют собо . кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте. Все синтезированные соединени  обладают выраженным анальгезирующим действием. Примеры синтезов пиридил 2 1,2,4и 153,4-оксадиаз.олов и их солей. 3- Пиридил-2 -5-диметиламино-1 ,2,4-оксадиазол. Смесь 10,5 г (0,065 г-м) трихлорметилдиметиламина 8,7 г (0,065 г-м) амидоксима никотиновой кислоты и 50 мл абсолютного ацетонитрила кип т т 3 ч при перемешивании до npeKjiaщени  вьщелени  хлористого водорода. Полученную сол нокислую соль раствор ют в воде и нейтрализуют 10%-ным водным раствором едкого кали до рН 7. Основание оксадиазола экстрагируют хлористьм метиленом. Экстракт упаривают . Остаток - темнокоричневое масло , кристаллизующеес  при растирании . Выход 3-(пиридил-2 )-5-диметиламино-1 ,2,4-оксадиазола-3,5 (29%) Т.пл. 82-85° (из нонана). Йодметилат 3- пиридш1-2)-5-диметиламине-1 ,2,4-оксадиазап. 1,9 г (0,01 г-м) 3-(пиридил-2О-5-диметиламино-1 ,2,4-оксадиазола раствор ют в 30 г-ш ацетона, затем добавл ют 4,26 г (0,03 г-мТ метила йодистого. Реакционную смесь нагревают при 50С 30 мин. Выпавший из реакционной смеси желтый кристаллический осадок отфильтровывают. Выход йодметилата 3-(пиридип-2)-5-диметиламино- 1 ,2, 4-оксадиазола 2,2 г (67%)J Т.пл. 169-170С (изопрохгаловый спиот). 2-(Пиридил-2 )-5-диметиламино-1 ,3,4-оксадиа9ол, 81, г (0,05 г-м) трихлорметилдиметиламина раствор ют в 60 мл сухого ацетонитрила, смесь перемешивают, затем порци ми добавл ют 6,82 г (0,05 г-м) гидразида никотиновой кислоты . Реакционную смесь кип т т 3 ч при перемешивании до прекращени  выделени  хлористого водорода. Осадок отфильтровывают. Полученную сол нокислую соль раствор ют в воде и нейтрализуют водньм раствором едкого кали (10%) до рН 7. Основание оксадиазола экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт упаривают. Выход 2-(пиридил-2)-5-диметиламино-1 ,3,4-оксадиазола 3,7 г (39,5%). Т.пл. 107-108С (из бензола).

2-(Пиридш1-2)-5-морфолино-1,3,4-оксадиазол .

2,7 г (0,013 г-м) N-трихлорметилморфолина раствор ют в 50 мл абсолютного ацетонитрила, затем порци ми добавл ют 1,8 г (0,013 г-м) гидразида никотиновой кислоты. Реакционную смесь кип т т 3 ч до прекращени  наделени  хлористого водорода и после этого упаривают. Полуценную в остатке сол нокислую соль раствор ют в воде, нейтрализуют водным раствором едкого кали до рН 8. Основание оксадиазола экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт упаривают . Остаток -  ркооранжевое масло раствор ют в спирте, спиртовь раствор насьвцают:сухим хлорист1Л4 водородом до рН 2 и спирт отгон ют. Остаток кристаллизуют при охлаждеНИИ , Выход сол нокислой соли 2-(пирНДИл-2 (-5-морфалино-1,3,4-оксадназопа 1,3 г (37%),, Т.пл. 167-168 с (из изопропилового спирта).

Характеристика синтезированных соединений приводитс  в табл.1.

Исслодование токсичности и ан пьгетического эффекта вещества в водных растворах проведено при внутрибрюшинном введении на белых мьшах обоего пола массой 18-20 г вьтисл ют по методу Личфилда и Уилкоксона (пробит-анализ), а анальгезирующее действие определ ют по методу Комлос и соавт., суть которого заключаетс  в определении латентного периода (с) между моментом начала контакта животного с поверхностью температура которой равна , и моментом облизывани  задних лапок. Удлинение латентного периода после введени  веществ характеризует наличие анальгетического вли ни  послених . Лнальгетическое действие синтезированных соединений в условно-терапевтических дозах, равных 10% ДЦ сравнивают с таковым анальгина. Последний Бвод т также внутрибрюшинно в зквимол рном соотношении к указанной выше дозе каждого препарата .

Результаты исследований, приведенные в табл.2, свидетельствуют что при сравнительно небольшой токсиности все соединени  обладают анальгетическим действием равным или приближающимс  к дгйствию анальгина (в зависимости от сроков исследовани ) . Одно из них - вещество ЛТС-139 превосходит в этом отношении анальгин.