SU721002A3 - Method of preparing benzomorphanes or their salts or racemic mixture or their optical isomers - Google Patents

Method of preparing benzomorphanes or their salts or racemic mixture or their optical isomers Download PDF

Info

Publication number
SU721002A3
SU721002A3 SU752128785A SU2128785A SU721002A3 SU 721002 A3 SU721002 A3 SU 721002A3 SU 752128785 A SU752128785 A SU 752128785A SU 2128785 A SU2128785 A SU 2128785A SU 721002 A3 SU721002 A3 SU 721002A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
mmol
benzomorfan
methoxy
solution
Prior art date
Application number
SU752128785A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Альфред Монтзка Томас
Даниель Матискелла Джон
Original Assignee
Бристоль Мейерз Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристоль Мейерз Компани (Фирма) filed Critical Бристоль Мейерз Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU721002A3 publication Critical patent/SU721002A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compounds of formula L <IMAGE> wherein the substituents are defined in Claim 1, are prepared from corresponding 9 alpha -hydroxy compounds, in which the 2'-hydroxy group and the amino group are protected, by treatment with a strong base and subsequent alkylation to give a 9-OR<5> compound or by treatment of the blocked compound with a diazo(lower)alkane or tri(lower)alkyloxonium fluoroborate and subsequent alkylation, resulting in 9-OR<5>-substituted compounds. After cleaving off the protective groups and conversion to the 2'-OR<2> and 2-R<1> group, the compounds L are obtained. Compounds L with R<2>=H are converted to compounds with R<2>=lower alkyl by etherification. The compounds prepared are used as analgesics and/or as antagonists of narcotics and are non-addictive.

Description

станавливающим агентом,так им, как лйтийалюминийгидрид, получа соедин ние формулы (Й1). R, R, R и R имеют выше где R, -указанные значени , затем при желан Отщепл ют защитную группу R с получ нием соединени  формулы (1), где R ЮЖСрод , и если соединение формулы (1)  вл етс  рацемической смесью, е при необходимости раздел ют на опти ческие изомеры, после чего .целевые продукты выдел ют в свободном виде й й б Виде соли известными методами Прим ер 1. 2-Циклопропилме тил-2 , 9ос-диметокси-5-метил-6 ,7-бен зоморфа н гидрохлорид. 0,015 моль 9Р(-окси-2 -метокси-5-метил-б ,7-бензоморфана в виде свободного основани  в 50 мл метиленхлорида и 8 мл тризтиламина обрабатывают 2,3 мл циклопропилкарбонилхлорида в атмосфере азота. Реакционн смесь пёг ёйёшивают в течение 1ч, затем обрабатывают 7 мл метанола, перемешивают в течение 5 мин и конце трируют досуха. Остаток перенос т в толуол, промывают разбавленной сол ной кислотой, водой и насыщенным раствором карбоната натри . Высугаив ШГё Г йЬ нцёнтраи;й  толуольного зкстракта дают 2-циклопропилкарбонил-2 -метоксн-9Л-окси-5-метил-6 ,7-бен морфан (выход приблизительно 100% cfefieHb. чистоты по данным газожидкостной хроматографии, 98%) , раство которого в диметилформамиде (25 мл) добавл ют к суспензии гидрида натри  (0,015 моль) в 10 мл диметилфор мамйда в атмосфере азота. Через 30 добавл ют двум  порци ми в течение 1ч (каждый раз по 1 мл) метилйодид 1иГ ё1йёс пёрёЙёШйвают дополнительно еще в течение 16 ч. После удалени  рскгтворител  при пониженном давлении остаток обрабатывают водой и экбт Уагйруют метилен-хлоридом, полу ча  при этом 2-циклопропилкарбонил-2 , 9о(-диметокси-5-метил-б,7-бензо морфан (выход приблизительно 100%, 98% степень чистоты по данным газожидкостной хроматографии 98%). Полу , ченный продукт восстанавливают . литийалюминийгидридом в тетрагидроф ране в течение 16 ч с получением К бнёчного продукта, который затем выдел ют в виде его хлористоводород ной соли (1,4 г, 85% выход), т.пл. 230-233 С. Найдено,%: С 67,58; Н 8,46; N 4,36 С,в Hj, N0, НС1 Вычислено,%:С 67,54; Н 8,35; N 4,15. ... Пример 2. 2-Цицклопро пилметил-2 -окси-9 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан . Смесь 2-циклопропилметил-2 ,9с(-диметокси-5-метил-6 ,7-бензоморфана (0,0028 моль) и 0,05 моль тиозтоксида натри  (полу1енного из гидрида натри  и этилмеркаптана) в 80 млс диметилформамида нагревают 3 ч с обратным холодильником. Растворитель удал ют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают толуолом и зкстрагируют разбавленной сол ной кислотой. Кислотные экстракты подщелачивают () и экстрагируют метиленхлоридом с получением названного выше соединени , которое затем перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл.188-189 С. Найдено, %: С 75,31; Н 8,85; - N 5,18 С,, , Вычислено,%: С 75,22; Н 8,77; N 4,87. Пример 3. а) 2-Циклопропилкарбонил-5 , 9р-диметил-9сХ.-окси-2 -метокси-6 ,7-бенэоморфан. Раствор 0,012 моль фумарата 5,9/i-диметил-9« .-окси-2 -метокси-6 ,7- бензоморфана (свободное основание) в 30 мл метиленхлорида и 4 мл триэтиламина обрабатывают раствором 0,02 моль циклопропилкарбонилхлорида в 20 мл метиленхлорида. После перемешивани  в течение нескольких часов.при комнатной температуре реакционную смесь промывают разбавленной сол ной кислотой, водой и разбавленныг раствором карбоната натри . Высушивание (MgSO) и концентрирование органических экстрактов дают названное соединение, которое затем перекристаллизовывают из 95%-ного этанола. б) 2-Циклопропилметил-2 , 9сХ-диметокси-5 ,9р-диметил-б,7-бензоморфан фумарат. Раствор 0,00635 моль целевого соединени  полученного в п.а., в 30 мл диметилформамида обрабатывают гидридом натри  (760 мг 60%-ной суспензии в минеральном масле) при перемешивании в атмосфере азота. Через 30 мин добавл ют 1 мл метилйодида и продолжают перемешивать. По истечении 1 ч добавл ют еще 1 мл метилйодида и реакционну : смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем добавл ют несколько капель уксусной кислоты и удал ют диметилформамид при пониженном давлении. Остаток обрабатЕзшают водой, экстрагируют метиленхлоридом и получают 2-циклопропиЛкарбонил-2 -9л- диметокси-6 ,9 -диметил-6,7-бензоморфан, загр зненный минеральным маслом, из которого последнее удал ют обработкой -нептаном и экстракцией ацетонитилом , получа  при этом соединение о степенью чистоты 96% (по даннымa reducing agent, such as Li-aluminum hydride, to obtain a compound of formula (H1). R, R, R and R have the above, where R is the indicated values, then, if desired, Remove the protective group R to form a compound of the formula (1), where R is S, and if the compound of the formula (1) is a racemic mixture, if necessary, they are divided into optical isomers, after which the target products are isolated in a free form. Form of salt using the known methods of Example 1. 2-Cyclopropylmethyl-2, 9os-dimethoxy-5-methyl-6, 7-ben zomorph n hydrochloride. 0.015 mol of 9P (-oxy-2-methoxy-5-methyl-b, 7-benzomorphan as a free base in 50 ml of methylene chloride and 8 ml of triztilamine are treated with 2.3 ml of cyclopropylcarbonyl chloride under nitrogen atmosphere. The reaction mixture is dried for 1 hour, then treated with 7 ml of methanol, stirred for 5 minutes, and then triturated to dryness. The residue is taken up in toluene, washed with dilute hydrochloric acid, water and saturated sodium carbonate. After extraction with 2T-cyclopropylcarbonyl-2 -methoxn-9L-hydroxy-5-methyl-6, 7-ben m orphan (yield approximately 100% cfefieHb. purity according to gas-liquid chromatography, 98%), which was dissolved in dimethylformamide (25 ml) was added to a suspension of sodium hydride (0.015 mol) in 10 ml of dimethylformamide under a nitrogen atmosphere. After 30, add two portions for 1 hour (1 ml each time) methyl iodide 1gHylobium per yoWe additionally for another 16 hours. After removing the solvent, under reduced pressure, the residue is treated with water and the solvent is removed with methylene chloride, while 2-cyclopropylcarbonyl-2, 9o (-dimethoxy-5-methyl-b, 7-benzo morph an (yield approximately 100%, 98% purity according to gas-liquid chromatography 98%). The semi-finished product is reduced. with lithium aluminum hydride in tetrahydrof wound for 16 hours to obtain a femoral product, which is then isolated as its hydrochloride salt (1.4 g, 85% yield), m.p. 230-233 ° C. Found,%: C 67.58; H 8.46; N 4.36 С, in Hj, N0, НС1 Calculated,%: С 67.54; H 8.35; N 4.15. ... Example 2. 2-Tsitsklopro pilmetil-2 -oxy-9-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorfan. A mixture of 2-cyclopropylmethyl-2, 9c (-dimethoxy-5-methyl-6, 7-benzomorfan (0.0028 mol) and 0.05 mol of sodium thiotoxide (obtained from sodium hydride and ethyl mercaptan) is heated in 80 ml of dimethylformamide for 3 hours the solvent is removed under reduced pressure. The residue is taken up in toluene and extracted with dilute hydrochloric acid. The acidic extracts are alkalinized () and extracted with methylene chloride to give the title compound, which is then recrystallized from acetonitrile, mp 188-189 C. Found ,%: C 75.31; H 8.85; - N 5.18 C ,,, Calculated,%: C, 75.22; H, 8.77; N, 4.87. Example 3. a) 2-Cyclopropylcarbonyl-5, 9p-dimethyl-9cX.-hydroxy-2-methoxy-6, 7- Beneomorphane. A solution of 0.012 mol of fumarate 5.9 / i-dimethyl-9 ".-Hydroxy-2-methoxy-6, 7-benzomorfan (free base) in 30 ml of methylene chloride and 4 ml of triethylamine is treated with a solution of 0.02 mol of cyclopropylcarbonyl chloride in 20 ml of methylene chloride . After stirring for several hours. At room temperature, the reaction mixture is washed with dilute hydrochloric acid, water and dilute sodium carbonate solution. Drying (MgSO4) and concentrating the organic extracts gave the title compound, which is then recrystallized from 95% ethanol. b) 2-Cyclopropylmethyl-2, 9cX-dimethoxy-5, 9p-dimethyl-b, 7-benzomorfan fumarate. A solution of 0.00635 mol of the target compound obtained in A.A., in 30 ml of dimethylformamide is treated with sodium hydride (760 mg of a 60% suspension in mineral oil) with stirring under a nitrogen atmosphere. After 30 minutes, 1 ml of methyl iodide is added and stirring is continued. After 1 hour, another 1 ml of methyl iodide is added to the reaction: the mixture is stirred for 18 hours. A few drops of acetic acid are then added and the dimethylformamide is removed under reduced pressure. The residue is treated with water, extracted with methylene chloride and 2-cyclopropylcarbonyl-2 -9l-dimethoxy-6, 9-dimethyl-6,7-benzomorphane, contaminated with mineral oil, is obtained, from which the latter is removed by treatment with neptane and extraction with acetonityl, while obtaining compound with a purity of 96% (according to

газожилкостной хроматографии). Очищенный таким образом 2-цйклопропилкарбонил восстанавливают 720 мг литиалюминийгидридом в 40 мл тетрагид рофурана в течение 18 ч и получают названное в заголЬвке соединение, которое образует кристаллический кислый фумарат (2,1 г, выход78%, т.пл. 154-155°С) . ..-..gas chromatography). The 2-cyclopropylcarbonyl thus purified is reduced to 720 mg of lithium aluminum hydride in 40 ml of rofuran tetrahydride for 18 hours and a title compound is obtained which forms crystalline acid fumarate (2.1 g, 78% yield, mp. 154-155 ° C) . ..- ..

Найдено, %: С 66,54 ; Н 7 ,86 ;Found,%: C 66.54; H 7, 86;

- N 3,73- N 3.73

О ; ABOUT ;

Вычислено,%: С 66,80; Н 7,71; N 3,25.Calculated,%: C, 66.80; H 7.71; N 3.25.

Пример 4. 2-Ци1 лопропилметил-5 , 9 -диметил-2 -окси-9с -метокси-6 ,7-бензоморфан фумарат.Example 4. 2-Cy1 lopropylmethyl-5, 9-dimethyl-2-hydroxy-9c-methoxy-6, 7-benzomorphane fumarate.

Это соединение получают по/методике примера 2, использу  эквимолёкул рное количество 2-циклопропилметил-2 ,9с(-диметокси-5 , Эр-диметил-6 ,7-бензоморфан фумарата, в видекислой соли фумаровой кислоты т.пл 191-194°С.This compound is prepared according to the procedure described in Example 2, using an equimolar molecular amount of 2-cyclopropylmethyl-2, 9c (-dimethoxy-5, Ayr-dimethyl-6, 7-benzomorphane fumarate, in the form of the acid fumaric acid salt, mp 191-194 ° C .

Найдено, %: С 65,63; Н 7 ,76; N 3,01: HgO 0,35 C,g Н,, NO. Found,%: C 65.63; H 7, 76; N 3.01: HgO 0.35 C, g H ,, NO.

Вычислено,: С 66,16; Н 7,48;Calculated: C 66,16; H 7.48;

, . N 3,36., N 3.36.

П р и м е р 5. 2-Диклобутилметил-2 , 9с(-диметокси-5, 9 -диметил-6 ,7-бензоморфан фумарат.EXAMPLE 5. 2-Diclobutylmethyl-2, 9c (-dimethoxy-5, 9 -dimethyl-6, 7-benzomorfan fumarate.

а; Замен   в методике примера За) циклопропилкарбонилхлорид эквимолекул рным количеством циклобутилкарёонилхлорида , получают 2-циклобутилкар нил-5, 9 -диметил-9с -окси-2 -метокси-6 ,7-бензоморфан.but; Substitutions in the procedure of Example 3a) cyclopropylcarbonyl chloride with an equimolar amount of cyclobutylcaronyl chloride give 2-cyclobutylcarbonyl, 5, 9-dimethyl-9c-hydroxy-2-methoxy-6, 7-benzomorfan.

б) Полученное соединение используют по методике примера Зб) в эквимолекул рном количестве дл  получёНИН целевого соединени  в виде 3/2 фумарата, т.пл. 150-151°С. Найдено,%: С 64,24;Н 7,70;М 2,61,b) The resulting compound is used according to the procedure of Example 3b) in an equimolar amount to obtain the desired compound as 3/2 fumarate, m.p. 150-151 ° C. Found%: C 64.24; H 7.70; M 2.61,

Сг,Н,На,.3/2 (,Од) Вычислено,: С 64,39;Н 7,41;N 2,78Cr, H, Na, .3 / 2 (, Od) is calculated: С 64.39; H 7.41; N 2.78

пример 6. 2-Циклобутилмети-5 ,9Э-Диметил-2 -окси-9о(-метокси-6 ,7-бензоморфан фумарат.Example 6. 2-Cyclobutylmethyl-5, 9E-Dimethyl-2-hydroxy-9o (-methoxy-6, 7-benzomorfan fumarate.

По методике примера 2, использу  эквимолекул рное количестйо соёдйнени , полученного в примере 5а, синтезируют нужное соединение, KOTdjJoe выдел ют в Виде бромистоводородной соли, т.пл. 22,3-226°С.According to the procedure of Example 2, using the equimolecular amount of compound obtained in Example 5a, the desired compound is synthesized. KOTdjJoe is isolated in the form of Hydrobromide salt, m.p. 22.3-226 ° C.

Найдено, %: С 60,40; Н 7,54;Found,%: C 60.40; H 7.54;

N 3,54N 3.54

Сго га НВг Вычислено,%: С 60,60; Н 7,63;Cr ha HBg Calculated,%: C 60.60; H 7.63;

.N3,53, . . БрОмистоводородную и хлористоводородную солиполучают раствор   амин в минимальном количестве абсолютного cnftpra, к которому медленно прибавл ют безводный спиртовыйраст ,вор НВг или НС1, полученный предварительно путем пропускани  бромистого .N3.53,. . Hydrohydrochloride and hydrochloride solids obtain an amine solution in the minimum amount of absolute cnftpra, to which anhydrous alcoholic growth, thief HBg or HCl, previously obtained by passing methyl bromide, are slowly added.

-i- -y irW|t--tfi. -i- -y irW | t - tfi.

или хлористого водорода через этано Соль осаждают медленным добавлением диэтилового эфира, отфильтровывают и очищают перекристаллизацией. or hydrogen chloride over ethane. The salt is precipitated by the slow addition of diethyl ether, filtered and purified by recrystallization.

Пример 7. (-)-2-Циклопропилметил-2-9 -диметокси-5-метил-6 ,7-бензоморфан.Example 7. (-) - 2-Cyclopropylmethyl-2-9-dimethoxy-5-methyl-6, 7-benzomorphan.

По методике примера 1 используют эквимолекул рное количество (-)-9 окси-2 -метокси-5-метил-6 ,7-бензоморфан и получают целевой продукт с выходом 92% после очистки с помощью хроматографии на алюминии (промывают смесью бензол-эфир). На первой стадии вместо метиленхлорида примен ют толуол. Продукт кристаллизуют в виде оксалатовой соли, т.пл. 185,5-186,5°С, ,9° (с 0,966; 95%-ный этанол).According to the procedure of Example 1, an equimolar amount of (-) - 9 hydroxy-2-methoxy-5-methyl-6, 7-benzomorphane is used and the desired product is obtained in 92% yield after purification by chromatography on aluminum (washed with benzene-ether) . In the first stage, toluene is used instead of methylene chloride. The product is crystallized as the oxalate salt, so pl. 185.5-186.5 ° С,, 9 ° (from 0.966; 95% ethanol).

Найдено, %: С 64,32; Н 7,31; N 3,70Found,%: C 64,32; H 7.31; N 3.70

С,, Н, С Н О Вычислено,%: С 64,43; Н 7,47;С ,, Н, С Н О Calculated,%: С 64.43; H 7.47;

N 3,58.N 3.58.

Пример 8. (-)-2-Циклопропилметил-2 -pкcи-9«-мeтoкcи-5-мeтил-6 , 7-бензоморфан.Example 8. (-) - 2-Cyclopropylmethyl-2-pxy-9 "-methoxy-5-methyl-6, 7-benzomorfan.

По методике примера 2 используют эквимолекул рное.количество (-)-2-циклопропилметйл-2 , 9с.-диметокси-5-метил-6 , 7-бензоморфана и полу чают целевое соединение, т.пл. 180,0-180,.According to the procedure of Example 2, an equimolecular amount of (-) - 2-cyclopropylmethyl-2, 9c-dimethoxy-5-methyl-6, 7-benzomorphane is used and the desired compound is obtained, m.p. 180.0-180 ,.

Найдено, %: С 75,62; Н 8,50;Found,%: C 75.62; H 8.50;

N 4,69. С,, Н„Ш Вычислено,%: С 75,22; Н 8,77;N 4.69. С ,, Н „Ш Calculated,%: С 75,22; H 8.77;

N 4,87.N 4.87.

Кристаллическа  соль фумаровой клоты указанного в названии соединени , т.пл. 179,0-180,0°С, )°-57 ,4 ° (с 1,011; 95%-ны-1 этайол) . Найдено, %: С 69,70; И 7,87; . N 3,78Crystalline salt of fumaric clots of the title compound, so pl. 179.0-180.0 ° С,) ° -57, 4 ° (from 1,011; 95% are 1 ethiol). Found,%: C 69.70; And 7.87; . N 3.78

С,8 Н,, NO1/2 ( Вычислено, %: С 69,54; Н 7,88;C, 8 H ,, NO1 / 2 (Calculated,%: C 69.54; H 7.88;

N 4,06N 4.06

-ч -h

Пример 9. (+)-2-циклопр6пилметил-2 -окси-9о -метокси-5-метил-6 ,7-бензоморфан.Example 9. (+) - 2-cyclopr-6-methyl-2-hydroxy-9o-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphane.

Замен   :в методиках примеров 7-8 левовращающий изомер эквимолекул рным количеством правовращающего изомера, получают целевое соединени т.пл. тартрата 147-148°С;1К1 -ц + 37,3° (с 1,002 95%-ный этанол). Найдено, %: С 65,14; Н7,68;Substitutions: in the procedures of Examples 7-8, a levogyrate isomer with an equimolar amount of a programal isomer gives the desired compound, mp. 147-148 ° C tartrate; 1K1-C + 37.3 ° (from 1.002 95% ethanol). Found,%: C 65.14; H7.68;

N 4,10 НрО 3,14 , :(С,, ).C,,,N 4.10 HPO 3.14,: (C,) .C ,,,

Claims (2)

1/2 . Вычислено, %: С 64,67; В 7,87;1/2. Calculated,%: C 64.67; B 7.87; N 3,77; 2,42. Пример 10. 2-Циклопропилметил-9сх-этокси-2 -метокси-5-метил-6 ,7-бензоморфан.N 3.77; 2.42. Example 10. 2-Cyclopropylmethyl-9x-ethoxy-2-methoxy-5-methyl-6, 7-benzomorfan. Замен   в методике примера 1 метилйодид эквимолекул рным колиlecTBOM этилй-одида, получают целе -T . вое соединение, которое выдел ю в виде хлористоводородной соли. Выход 83%, т.пл. 236-240°С. Найдено, %: С 68,65; Н 8,56 N 4,13 CjoHj NO - НС1 Вычислено,: С 68,26; Н 8,59; N 3,98. Пример 13. 2-Циклопропил метил-9 -этркси-2 -окси-5-метил-б , 7-(Зенэоморфан. По методике примера 2, примен   Эквимолекул рное количество 2-циклбпропилметил-9Л-этркси-2 -метркси -5-метил-б,7-Ьенэоморфана, получаю целевое соединение, которое выдел  ют в виде хлористоводородной соли, содержащей один сольватированный моль ацетЬна; т.пл. 136-145°С. Йайдёно,%: С 67,15; Н 8,60; N 3,85 НС1-С FT ,. N0, ,78; Н 8,60; Вычислено,%: N 3,54. Пример 12. 9Л.-Аллилокси-циклопропилметил-2-метокси-5-мет -6,7-бензоморфангидр.охлорид. Замен   в методике примера 1 ме Йодид эквимолекул рным количеством аллилбромида, получают целевое сое динение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 222-227 с. Найдено, %: С 69,21; Н 8,38; N 3,95. С,, Н„ N0, Вы|ислено,%; С 69,30; Н 8,31; N 3,85. Пример 13. 9(Х-Аллилокси-2-циклопропилметил-2-окси-5-мети -6,7-бензоморфан. По методике примера 2, использу эквимолекул рное крлнчество 9 Х-алл окси-2-циклопропилметил-2-метокси -5-метил-6,7-бенэоморфан гидрохлор получают целевое соединение, котор выдел ют в виде хлористоводородной соли, т.пл. 255-260°С. Найдено, %: С 68,39; Н 7,94; N 4,22 4.7.N°J- С1 Вычислено,%: С 68,65; Н 8,07; N 4,00. 14. а) 2-Циклопро Пример метил-2 -метокси-5-метио-9(1( -пропар , локси-6,7-бензоморфан идрохлорид. Замен   в методике примера 1 мет ЙОДИД эквимолекул рным количеством пропаргилоромида получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли. б) Полученное соединение йспольз5 ,ют дл  синтеза 2-циклопропилметил-2 -оксй-5-метил-9ос-пропаргилокси-6 ,7-бйнзоморфана. Пример 15. 2-Циклопропил метил-2 , 9с -диметокси-5-этил-6,7-бензоморфан гидрохлорид. 0,01Ь моль 5-этил-9о(г-окси-2 -ме токси-6,7-бензоморфана в виде свобо ного основани  в 50 (т метиленхлорида и 8 мл триэтиленамиНа -обрабатывают 2,3 мл циклопропилкарбонилхлорида в атмосфере азота. Реационную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем обрабатывают 7 мл метанола, перемешивают в течение 5 мип и концентрируют досуха . Остаток перенос т в толуол, промывают разбавленной сол ной кислотой , водой и насыщенным водным раствором карбоната натри . Высушивание и концентрирование толуольных экстрактов дают 2-циклопропилкарбонил-2 -метокси-9л-окси-5-этил-6 ,7-бензоморфан, раствор которого в 25 мл метилформамида добавл ют к суспензии 0,015 моль гидрида натри  в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота. Через 30 мин добавл ют метилйодид двум  пор1ди ми в течение 1 ч .{1 мл каждый раз) и смесь перемешиваютдополнительно в течение 16 ч. После удалени  растворител  при пониженном давлении остаток обрабатывают водой, экстрагируют метиленхлоридом и получают 2-циклопропилкарбонил-2 ,9с -димеТОКСИ-5-ЭТИЛ-6 ,7-бензоморфан. Образовавшийс  продукт восстанавливают в тетрагидрофуране в течение 16 ч, получа  при этом указанное соединение, которое выдел ют в виде кристаллов хлористоводородной соли. Пример 16. 2-Циклопропилэтил-2 -окси-5-этил-9о(-метокси-6 , 7-бензоморфан. , Смесь 0,0028 мЪль 2-циклопропилметил-2 -9о(-диметокси-5-этил-6 ,7-бензомбрфана и 0,05 моль тиоэтоксида натри  (полученного из гидрида натри  rf этилмеркаптана) в 80 мл диметилфЪрмамида нагревают 8 ч с обратным холодильником. Растворитель удал ют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают толуолом и экстрагируют разбавленной сол ной кислотой., Кислотный экстракт подщелачивают (NajCO,) экстрагируют метиленхлоридом и получают целевое соединение, которое пёрекристаллизовывают из ацетонитрила. П р и м е р 17. 5-АЛЛИЛ-2-циклопропиЛметил-2 , 9oC-димeтoкcи-6 , 7-бензоморфан. а) 5-Аллил-Ы-циклопропилкарбонил-9о (-окси-2 -метокси-6, 7-бензоморфан. Раствор 4,07 г (15,7 моль) оксиимина 5-аллил-9с -окси-2 -метокси--6 ,7-бензоморфана в 200 мл дихлорметана и 5 мл триэтиламина в атмосфере азота обрабатывают по капл м 1,80 г (17,25 ммоль) циклопропилкарбонилхлорида . Реакционную смесь промывают разбавленной сол ной кислотой, водой, сушат (MgSO), растворитель удал ют в вакууме и получают 4,12 г (80%) сырого названного выше амида. Перекристаллизаци  в смеси бензол-эфир ,Replaced in the procedure of Example 1 with methyl iodide with an equimolecular amount of ethyl-odide, get tsele -T. A new compound that is isolated as a hydrochloride salt. 83% yield, m.p. 236-240 ° C. Found,%: C 68.65; H 8.56 N 4.13 CjoHj NO - HC1 Calcd .: C 68.26; H 8.59; N 3.98. Example 13. 2-Cyclopropyl methyl-9-etrxy-2-hydroxy-5-methyl-b, 7- (Zeneomorphane. According to the method of Example 2, using Equimolecular amount of 2-cyclobropylmethyl-9L-etrxy-2-metrxy-5- methyl-b, 7-Leomorphane, to give the title compound, which is isolated in the form of a hydrochloride salt, containing one solvated mole of acetone, mp 136-145 ° C. Yaydeno,%: C 67.15; H, 8.60; N 3.85 HCl-C FT, .N0, 78; H, 8.60; Calculated: N, 3.54. Example 12. 9L.-Allyloxy-cyclopropylmethyl-2-methoxy-5-meth -6,7 -benzomorphane hydrochloride. Replaced in the procedure of Example 1 IU Iodide with an equimolar amount of alle Ilbromide, the target compound is obtained in the form of the hydrochloride salt, mp 222-227 C. Found,%: C 69.21; H 8.38; N 3.95. C ,, H „N0, you | %; C 69.30; H 8.31; N 3.85. Example 13. 9 (X-Allyloxy-2-cyclopropylmethyl-2-hydroxy-5-methi-6,7-benzomorfan. According to the procedure of Example 2, using equimolecular rate 9 X-ally hydroxy-2-cyclopropylmethyl-2-methoxy-5-methyl-6,7-benomorphane hydrochloride gives the desired compound, isolated as the hydrochloride salt, m.p. 255-260 ° C. Found,%: C 68.39; H 7.94; N 4.22 4.7.N ° J-C1 Calculated,%: C 68.65; H 8.07; N 4.00. 14. a) 2-Cyclopro Example of methyl 2-methoxy-5-methio-9 (1 (-propar, loxy-6,7-benzomorphanidrochloride. Replaced in the procedure of example 1, IODIDE with an equimolar amount of propargyloro-imide) gives the desired compound as the hydrochloride salt. b) The resulting compound is an utilizer5, which is used for the synthesis of 2-cyclopropylmethyl-2-ox-5-methyl-9os-propargyloxy-6, 7-bynzomorphan. Example 15. 2-Cyclopropyl methyl-2, 9c-dimethoxy-5- ethyl-6,7-benzomorfan hydrochloride. 0.01B mol 5-ethyl-9o (g-hydroxy-2-methoxy-6,7-benzomorphan in the form of a free base in 50 (t methylene chloride and 8 ml of triet with lamina-2.3 ml of cyclopropylcarbonyl chloride under nitrogen atmosphere.The reaction mixture is stirred for 1 h, then treated with 7 ml of methanol, stirred for 5 min and concentrated to dryness. The residue is taken up in toluene, washed with dilute hydrochloric acid, water and saturated aqueous solution of sodium carbonate. Drying and concentrating the toluene extracts gives 2-cyclopropylcarbonyl-2-methoxy-9l-hydroxy-5-ethyl-6, 7-benzomorphane, a solution of which in 25 ml of methylformamide is added to a suspension of 0.015 mol of sodium hydride in 10 ml dimethylformamide under nitrogen. After 30 minutes, methyl iodide is added in two portions for 1 hour (1 ml each time) and the mixture is stirred for an additional 16 hours. After removing the solvent under reduced pressure, the residue is taken up in water, extracted with methylene chloride to give 2-cyclopropylcarbonyl-2, 9c - dimetoksi-5-Etil-6, 7-benzomorfan. The resulting product is reduced in tetrahydrofuran for 16 hours, thereby obtaining the title compound, which is isolated in the form of hydrochloride salt crystals. Example 16. 2-Cyclopropylethyl-2-hydroxy-5-ethyl-9o (-methoxy-6, 7-benzomorphan., Mixture of 0.0028 ppm 2-cyclopropylmethyl-2 -9o (-dimethoxy-5-ethyl-6, 7 -benzombrfan and 0.05 mol of sodium thioethoxide (prepared from sodium hydride rf ethylmercaptan) in 80 ml of dimethylfromide is heated for 8 hours under reflux. The solvent is removed under reduced pressure. The residue is treated with toluene and extracted with diluted hydrochloric acid. NajCO) is extracted with methylene chloride to give the title compound, which is recrystallized from acetonitrile. EXAMPLE 17: 5-ALLY-2-cyclopropyl-methyl-2, 9 ° C-dimethoxy-6, 7-benzomorphan. a) 5-Allyl-Y-cyclopropylcarbonyl-9o (-oxy-2-methoxy-6 , 7-benzomorfan. A solution of 4.07 g (15.7 mol) of oxyimine 5-allyl-9c-oxy-2-methoxy-6, 7-benzomorfan in 200 ml of dichloromethane and 5 ml of triethylamine under a nitrogen atmosphere are treated dropwise 1.80 g (17.25 mmol) of cyclopropylcarbonyl chloride The reaction mixture was washed with dilute hydrochloric acid, water, dried (MgSO4), the solvent was removed in vacuo and 4.12 g (80%) of the crude amide was obtained. Recrystallization in a benzene-ether mixture, дает образец, который плавитс  при 146-147°с.gives a sample that melts at 146-147 ° C. ,Найдено, %: С 73,53; Н 7,71; . i.N 4,32.Found:% C 73.53; H 7.71; . i.N 4.32. .,. Вычислено,%: С 73,37; Н 7,70;.,. Calculated,%: C 73.37; H 7.70; N 4,28.N 4.28. б) Б-Аллил-Ы-циклопропилкарбонил-2 ,9о ;-диметокси-6-7-бенэоморфан. К суспензии 950 мг (21,9 ммоль) гидрида натри  (55%-на  дисперси  в минеральном масле, промыта  бензолом ) в 125 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота добавл ют 2,39 (7,30 ммоль) спирта, полученного по п.а) . Смесь перемешивают при в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 5,18 г (36,5 ммоль) метилйодида. Перемешивание продолжают в течение 3 ч. Далее реакционную массу выливают в 500 мл воды и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой сушат, выпаривают в вакууме и получают 2,45 г (количественный) целевого амида. Сырой продукт, очищают испарительный перегонкой при рт.ст. b) B-Allyl-L-cyclopropylcarbonyl-2, 9 °; dimethoxy-6-7-benomorphane. To a suspension of 950 mg (21.9 mmol) of sodium hydride (55% dispersion in mineral oil, washed with benzene) in 125 ml of dry dimethylformamide in a nitrogen atmosphere were added 2.39 (7.30 mmol) of the alcohol prepared in but) . The mixture is stirred at 30 minutes, then cooled to room temperature and treated with 5.18 g (36.5 mmol) of methyl iodide. Stirring is continued for 3 hours. Next, the reaction mass is poured into 500 ml of water and extracted with benzene. The extracts are washed with water, dried, evaporated in vacuo to give 2.45 g (quantitative) of the desired amide. The crude product is purified by evaporative distillation at Hg. Найдено, %.: С 74,08 Н 8,11;. Found,%: C, 74.08; H, 8.11; N 4,05N 4.05 . С H2-,N03. With H2-, N03 Вычислено,%: С 73,87; н7,97 ; N 4,10,Calculated,%: C 73.87; n7.97; N 4.10, В.) 5-Аллил-Ы-циклопропилмётил-2 -9с.-диметокси-б ,7-бензоморфан.B.) 5-Allyl-Y-cyclopropyl-methyl-2 -9c-dimethoxy-b, 7-benzomorfan. 2,30 г (6,74 ммоль) амида, полученного по п.б), добавл ют к суспензии .770 мг (20,2 ммоль) литийалюминийгидрида в 125 мл сухого тетрагидрофурана . Образовавшуюс  смесь кип т .т с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают и избыток гидрида разлагают, добавл   последовательно 0,77 мл воды, 0,58 мл 20%-ного едкого натра и, на конец, 2,70 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат выпаривают досуха, остаточное масло перенс т в 1 Н.сол ную кислоту и экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают гидроокисью аммони  и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO) и растворитель удал ют в вакууме. Таким образом получают.1,97 г (выхо 90%.) целевого третичного амина. Сол нокисла  соль, перекристаллизованна  из смеси метанол-эфир, плавитс  при 15б-157°С. , Найдено, %: С 77,02; Н 9,03; N 4,30 C.2.30 g (6.74 mmol) of the amide prepared according to paragraph b) are added to the suspension .770 mg (20.2 mmol) of lithium aluminum hydride in 125 ml of dry tetrahydrofuran. The resulting mixture was heated under reflux for 3 hours, then cooled and the excess hydride was decomposed by successively adding 0.77 ml of water, 0.58 ml of 20% sodium hydroxide and, finally, 2.70 ml of water. Inorganic salts are filtered and washed with tetrahydrofuran. The filtrate is evaporated to dryness, the residual oil is taken up in 1N hydrochloric acid and extracted with ether. The aqueous phase is alkalinized with ammonium hydroxide and extracted with dichloromethane. The extracts are washed with water, dried (MgSO4) and the solvent is removed in vacuo. Thus, 1..97 g (yield 90%) of the desired tertiary amine is obtained. The salt of the salt, recrystallized from methanol-ether, melts at 15b-157 ° C. Found,%: C 77.02; H 9.03; N 4.30 C. Вычислено,%: С 77 , 04 ; Н 8,93; . . N 4,28.Calculated,%: C 77, 04; H 8.93; . . N 4.28. Пример 18. 5-АЛЛИЛ-2-ЦИКлопропилметил-2 -окси-96С-метокси-б ,7-бензоморфан.Example 18. 5-ALLYL-2-Cyclopropylmethyl-2-oxy-96C-methoxy-b, 7-benzomorphane. Раствор тиоэтоксида натри  получают путем добавлени  1,70 мл (22,2,ммоль) этанола к 970 мг (22,2 ммоль) гидрида натри  (в виде 55%-ной суспензии в минеральном масле , промытой бензолом) в 175 мл сухого диметилформамида. в атмосфере азота. Затем добавл ют 1,32 г (4,04 ммоль) диметилового эфира соединени , полученного в примере 17 в) и раствор кип т т 4 ч с обрат0 ным холодильником. Реакционную смесь выливают в 500 мл лед ной воды, подкисленной до рН 4 сол ной кислотой, подщелачивают гидроокисью аммони  и экстрагируют бензолом. .Экс5 тракты промывают; врДой, сушат (MgSO), выпаривают в вакууме и получают 1,23 г (выход 97%) целевого фенола. Сол нокисла  соль, перекрис.-. таллизованна  из смеси метанол-эфир, плавитс  при 223-225с. .A solution of sodium thioethoxide is prepared by adding 1.70 ml (22.2 mmol) of ethanol to 970 mg (22.2 mmol) of sodium hydride (as a 55% suspension in mineral oil washed with benzene) in 175 ml of dry dimethylformamide. in nitrogen atmosphere. Then 1.32 g (4.04 mmol) of dimethyl ether of the compound obtained in Example 17c are added and the solution is boiled for 4 hours with refluxing. The reaction mixture is poured into 500 ml of ice-water, acidified to pH 4 with hydrochloric acid, made basic with ammonium hydroxide and extracted with benzene. .Ex5 tracts washed; Dried, dried (MgSO4), evaporated in vacuo to give 1.23 g (yield 97%) of the desired phenol. Sol nokisla salt, perebris.-. talized from methanol-ether, melts at 223-225s. . Найдено, %: С 76,59; Н 8,80; . N 4,39.Found,%: C 76.59; H 8.80; . N 4.39. .. Вычислено, %; С 76,64; Н 8,6.8;Calculated,%; C 76.64; H 8.6.8; ...,, N 4,47. ... ,, N, 4.47. Пример 19. 2-Циклопропилметил-2 , 9с..-диметокси-5-пропил-6,7-бензоморфан .Example 19. 2-Cyclopropylmethyl-2, 9c ..- dimethoxy-5-propyl-6,7-benzomorphan. Раствор 0,600 г (1,87 ммоль) 5-аллил- -циклопропилметил-2,-9о(-димет6кси-6 ,7-бензоморфана в 20 мл ;абсолютного спирта ввод т в сосуд дл  гидрировани , содержащий 0,100 г 10%-ного паллади  на угле.Полученную смесь встр хивают при давлении.. A solution of 0.600 g (1.87 mmol) of 5-allyl-β-cyclopropylmethyl-2, -9 ° (-dimethyl6-6-7, 7-benzomorfan in 20 ml; absolute alcohol is introduced into a hydrogenation vessel containing 0.100 g of 10% palladium on coal. The resulting mixture is shaken under pressure. 5 водорода 4,2185 кг/см в течение 2 ч при комнатной температуре. Катализатор удал ют фильтрованием, фильтруют, выпаривают досуха и получают целевое соединение.5 hydrogen 4,2185 kg / cm for 2 h at room temperature. The catalyst is removed by filtration, filtered, evaporated to dryness and the desired compound is obtained. Пример 20. 2-Цикл6пропилметил-2 -ок.си-9сХ;-метокси-5-пропил-6 ,7-бензоморфан,Example 20. 2-Cycle-propylmethyl-2-oxy.-9cX; -methoxy-5-propyl-6, 7-benzomorfan, По методике примера 2 использу  эквимолекул рное количество соединени , полученного по примеру 19, синтезируют целевой продукт.According to the method of example 2, using an equimolar amount of the compound obtained according to example 19, the desired product is synthesized. Пример 21, 2-Циклопропилметил-2 , 9 г-димето си-5, 9сХ-диметил-6 ,7-бензоморфан.Example 21, 2-Cyclopropylmethyl-2, 9 g-dimeto si-5, 9cX-dimethyl-6, 7-benzomorfan. Раствор 0,005 моль 5,90(-димeтил0 -9 J-oкcи-2-мeтoкcи-б ,7-бензоморфана в 25 мл метиленхлорида и 7,5 мл триэтиламина обрабатывают 3 мл циклопропилкарбонилхлорида при перемешивании . Полученную смесь переме5 шивают в течение 18 ч и затем обрабатывают разбавленным водным раствором карбоната натри . Слой отдел ют и водный слой з кстрагируют , метиленхлоридом. Сушка и ко.ицентрирование метиленхлоридных экстрак- ,то,в дают 2гциклопропилкарбонил-5 , 9оС-диметил 9р-окси-2 -метокси-6 ,7-бензоморфан в виде масла, раствор которого в 25 мл диМетилформамида добавл ют к суспензии 0,015 мольA solution of 0.005 mol 5.90 (-dimethyl-9 J-oxy-2-methoxy-b, 7-benzomorfana in 25 ml of methylene chloride and 7.5 ml of triethylamine is treated with 3 ml of cyclopropylcarbonyl chloride with stirring. The mixture is stirred for 18 hours and then treated with a dilute aqueous solution of sodium carbonate. The layer is separated and the aqueous layer is cut with methylene chloride. Drying and concentrating the methylene chloride extrac is then 2 g cyclopropylcarbonyl-5, 9 ° C-dimethyl 9 p-oxy-2-methoxy-6, 7 -benzomorphan in the form of an oil, a solution of which in 25 ml of dimethylformamide is added to suspensions of 0.015 mol гидрида натри  в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота. Через 30 мин добавл ют метилйодиД двум  порци ми через 1.Ч (каждый раз 1 мл) и смесь дополнительно перемешивают в течение 16 ч. После удалени растворител  при пониженном давжении остаток обрабатывают водой, экстрагируют метиЛенхлоридом и получают 2-циклопропилкарбонил-2 , Эр-диметокси-З,- . -диметил-6,7-бензоморфан. Полученное вещество перенос т в 30 мл тетрагидрофурана и добавл ют к перемешиваемой суспензии 1,0 г литийалюминийгидрида в 20 мл тетрагидрофурана. После кип чени  в течение 18 ч с обратным холодильником смесь осторожно обрабатывают 3 мл насыщенного водного раствора сульфата натри  и нагревают до тех пор, пока твердые частицы не станут белыми. Удаление твердых частиц путем фильтровани  и концентрирование фильтрат дают целевой продукт, в виде масла который затем превращают в его хлористоводородную соль т.пл. 226-229°С.sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide in a nitrogen atmosphere. After 30 min, methyl iodide is added in two portions through 1.H (each time 1 ml) and the mixture is further stirred for 16 hours. After removing the solvent under reduced pressure, the residue is treated with water, extracted with methylene chloride and 2-cyclopropylcarbonyl-2, Er- dimethoxy-3, -. -dimethyl-6,7-benzomorfan. The resulting material is taken up in 30 ml of tetrahydrofuran and 1.0 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of tetrahydrofuran is added to the stirred suspension. After boiling for 18 hours under reflux, the mixture is carefully treated with 3 ml of a saturated aqueous solution of sodium sulfate and heated until the solids turn white. Removal of solid particles by filtration and concentration of the filtrate yields the desired product, in the form of an oil, which is then converted into its hydrochloride salt, mp. 226-229 ° C. С 68,16; Н 8,85;C 68.16; H 8.85; Найдено,%:Found%: N 4,02.N 4.02. ,. НС1, HC1 С 68,26; Н 8,59;C 68.26; H 8.59; Вычислено,%:Calculated,%: N 3,98.N 3.98. 22. 2-ЦиклопропилПример22. 2-Cyclopropyl Example метил-5,9(Л-диметил-2 -окси-9р-метокг сй-6,7-бензоморфан.methyl-5,9 (L-dimethyl-2-oxy-9p-methokg sy-6,7-benzomorfan. По методике примера 2, примен   эквимолекул рное количество 2-циклопропилметил-2 , 9 -диметокси-5 , 9Л.-диметил-6 ,7-бензоморфана, получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 270-278°С (с .разл.) .1According to the procedure of Example 2, using an equimolar amount of 2-cyclopropylmethyl-2, 9-dimethoxy-5, 9L.-dimethyl-6, 7-benzomorphane, the desired compound is obtained as the hydrochloride salt, mp. 270-278 ° C (s. Br.) .1 С 67 ,32; Н 8,52; C 67, 32; H 8.52; Найдено, %: N 4,37Found,%: N 4.37 НС1HC1 С,о ,Oh oh Вычислено,%: С 67,32; Н 8,52;Calculated,%: C, 67.32; H 8.52; N 4,37.N 4.37. Пример 23. 2-Циклобутилметил-2 ,9р-диметокси-5-метил-6,7-бенэомррфан .Example 23. 2-Cyclobutylmethyl-2, 9p-dimethoxy-5-methyl-6,7-benomerfan. По методике примера 21, замен   циклопропилкарбонилхлорид эквимолекул рным количеством циклобутилкарбонилхлорида и использу  9р-окси-2 -метокси-5-метил--6,7-бенэоморфан получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 205209С .According to the procedure of Example 21, replacing cyclopropylcarbonyl chloride with an equimolar amount of cyclobutylcarbonyl chloride and using 9p-hydroxy-2-methoxy-5-methyl - 6.7-benomorphane, the desired compound is obtained in the form of the hydrochloride salt, mp. 205209С. С 68,58; П 8,50; C 68.58; P 8.50; Найдено, %: N 4,07Found,%: N 4,07 НС1HC1 С,о Н,,, N0С, о Н ,,, N0 С 68,26; Н 8,59;C 68.26; H 8.59; Вычислено,%Calculated% N 3,98.N 3.98. П р и м е р 24. 2-Циклобутилметил-2 -окси-9р,-метокси-5-метил-6,7 .-бензоморфан.PRI me R 24. 2-Cyclobutylmethyl-2-oxy-9p, methoxy-5-methyl-6,7.-Benzomorfan. По методике примера 2 используют эквимолекул рное количество 2-циклобутилметил-2 . , 9p-димeтoкcи-5-мeтил-6 , 7-бензомсрфана и получают указанное соединение в виде хлористоводор214-219 С . According to the procedure of Example 2, an equimolar amount of 2-cyclobutylmethyl-2 is used. , 9p-dimethoxy-5-methyl-6, 7-benzomsrfana and get the specified connection in the form of hydrochloride 142-219 C. ной соли, т.пл, С 67,88; Н 8,41; Найдено,%: N 4,02Noah salts, mp, C, 67.88; H 8.41; Found,%: N 4.02 Н,, NOj- НС1 С 67,54; Н 8,35;  H ,, NOj- HC1 C 67.54; H 8.35; Вычислено,%; N 4,15.Calculated,%; N 4.15. 25.2-ЦиклопропилПример метил-2,9 -диметокси-5-метил-6,7-бензоморфан .25.2-Cyclopropyl. Example 2 methyl-2,9-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorfan. По методике примера 21 примен ют эквимолекул рное количество 9 1-окси-2 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан и получают требуемое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 217-220 с.According to the procedure of Example 21, an equimolar amount of 9 1-hydroxy-2-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan is used to obtain the desired compound as the hydrochloride salt, m.p. 217-220 s. С 76,53; Н 9,65; C 76.53; H 9.65; Найдено, %: N 3,86Found,%: N 3.86 С,д H,,.,NO, НС1 С 67,54; Н 8,35; C, d H ,,., NO, HC1 C 67.54; H 8.35; Вычислено,%; N 4,15.Calculated,%; N 4.15. 26.2-ЦиклопропилПример метил-2-окси-9 -метокси-5-метил-6 ,7-бензоморфан.26.2-Cyclopropyl. An example of methyl 2-hydroxy-9-methoxy-5-methyl-6, 7-benzomorfan. По методике примера 2, использу  эквимолекул рное количество 2-циклопропилметил-2 ,9р-диметокси-5-метил-6 ,7-бензоморфана, получают целевое соединение в виде хлорис.то245-255СAccording to the procedure of Example 2, using an equimolar amount of 2-cyclopropylmethyl-2, 9p-dimethoxy-5-methyl-6, 7-benzomorphan, the desired compound is obtained in the form of chloro-2H -245 водородной соли, -т.пл. (с разл).hydrogen salt, t.pl. (with) С 67 ,11; Н 8,28; C 67, 11; H 8.28; Найдено, %: N 4,33 С,в HasNO - НС1 С 66,75; Н 8,09; Found,%: N 4.33 С, in HasNO - НС1 С 66.75; H 8.09; Вычислено,%: N 4,33.Calculated,%: N 4.33. 27. 2-ЦиклобутилТ р и м е р27. 2-CyclobutylP метил-2 ,9/ -диметокси-5,9 -диметил-6 ,7-бензоморфан.methyl 2, 9 / -dimethoxy-5,9-dimethyl-6, 7-benzomorfan. Замен   в методике примера 21 циклопропилкарбонилхлорид эквимолекул рным количеством циклобутилкарбонйлхлорйда получают целевое соединение в виде масла, которое используют , как указано в примере 26.The replacement in the procedure of example 21 with cyclopropylcarbonyl chloride with an equimolar amount of cyclobutylcarbonyl chloride gives the desired compound as an oil, which is used as indicated in example 26. Пример 28. 2-Циклобугилметил-5 ,9/Ь-диметил-2 -окси-9сЛ-меток-6 ,7-бензоморфан.Example 28. 2-Cyclobugglymethyl-5, 9 / b-dimethyl-2-oxy-9sL-tags-6, 7-benzomorfan. По методике примера 2 берут эквимолекул рное количество 2-циклобутиметил-2 , 9 -диметокси-5, 9 -диметил-6 ,7-бензоморфана и получают целево соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. (с разл.).According to the procedure of Example 2, an equimolar amount of 2-cyclobutylmethyl-2, 9-dimethoxy-5, 9 -dimethyl-6, 7-benzomorphane is obtained and the compound is obtained in the form of the hydrochloride salt, mp. (with different). С 68,07; Н 8,88; C, 68.07; H 8.88; Найдено, %: N 4,02Found,%: N 4.02 -70 -70 J9 2J9 2 С 68,26; Н 8,59;C 68.26; H 8.59; Вычислено,% ;Calculated,%; N 3,98.N 3.98. 29. Разделение 5Пример -аллил-2-циклопропилметил-2 -окси-9Лгметокси-6 ,7-бензоморфана на его левовращающие и правовращающие изомеры .29. Separation 5 Example-allyl-2-cyclopropylmethyl-2-oxy-9Lmethoxy-6, 7-benzomorfan on its left-handed and right-spinning isomers. Раствор 5,3 г (16,9 ммоль) указанного выше 5-аллил-2-цикл(5пропил13 метил-2 -окси-9с -метокси-6 ,7-бензоморфана в 150 мл ацетона обрабатыва ют, 2, 6 г (17,0 tмoль) 1-миндальной кислоты. Получают 2,0 г частично разделенного твердого вещества, которое перекристаллиаовывают три раза из ацетона с образованием 0,69 г соли, имеющей вращение Kip + 3,4; КОНЦ.286 мг/100 мл CHjOH.. Вр щение свободного основани /ij - +61, о (кони. 189 мг/100 мл СН,ОН) , в то врем  как вращение его хлористоводо родной соли {т.пл..222-224с) ,9; КОНЦ.229 мг/100 мл . -изомер отдел ют, раствор   5,3 г (16,9 ммоль) указанного выше соединени  в 125 мл ацетона и обрабатыва  раствор 2,6 г (17 , Оммоль) сД -миндальной кислоты. Полученные 2,86 г соли перекристаллизовывают из ацетона, измер ют вращение i которое составл ет - 9,4 (конц.287 мг/100 мл CHjOH) , Вращение свободно основани  - 62,0 (конц.266 мг/100 м CHjOH), а перекристаллизованной из смеси ацетон-эфир его хлористоводородной соли (1,3 г, т.пл. 222-224°С 59,4 (конц. 281 мг/100 мл СН,ОН) . . В случае когда d или -5-аллил-2-циклопропилметил-2 -окси-9сХ-метокси-6 ,7-бензоморфан гидрируют до (Л- или t - 2-циклоперопилметил-2-окси-9о (-метокси-5-пропил-6,7-бенэо морфана, измеренное вращение d -изо мера Irt-lo составл ет +52,8, конц.303 мг/100 мл , т.пл. 228-230 С (хлористоводородна  соль) а вращение Е- изомера 52 ,7, конц. 2,94 мг/100 мл СНдОН, т.пл. 228°С (хлористоводородна  соль). Пример 30, а) 5-Аллил-Ы-циклобутилкарбЬнил-9о -окси-2 -метокси-6 ,7-бензоморфан. Раствор 9,20 г (35,5 ммоль) окси амина 5, 9р-диметил-9о(-окси-2 -меток си-6,7-бензоморфана в виде свободно го основани  в 400 мл дихлорметана и 15 мл триэтилаМина обрабатывают по капл м при .в атмосфере азота раствором 4,62 г (39,0 ммоль) циклобутилкарбонилхлорида в 100 мл дихлорметана . Холодную баню убирают после завершени  :прикапывают1 и. рас вор перемешивают комнатной темп ратуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь промывают 1 и.сол ной кислотой, водой и сушат над сульфатом магни . Выпаривание растворител в вакууме дает 11,40 г (выход 94%) оксиамина. Перекристаллизацией из смеси эфи петролейный эфир. (т.кип. 30-60 0 получают аналитический образец, т.пл.116-118°С. Найдено, %: С 74,08; Н 8,11; N 4,01 с. Вычислено,%:С 73,87; Н 7,57; N 4,10 б) 5-Аллил-М-циклобутилкарбоксил-2 , 9|Х-диметокси-б ,7-бензоморфан . 5,0 г (14,6 ммоль) оксиамида, полученного на стадии а) добавл ют к Суспензии 1,02 г (43,9 ммоль) гидрида натри  (55% в масле, промытой бензолом) в 500 мл диметилформамида. Смесь нагревают при в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 10,4г (73,0 ммоль) метилйодида. После перемешивани  в течение 3 ч реакционную смесь вылйвают в вЬдУй §кстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO,) , концентрируют в вакууме и получают 5,0 г (выход 96%) целевого диметоксиамина в виде в зкого масла. Аналитический образец получает nifTeM испарительной перегонки при 17 0°С/5х10 мм рт.ст. Найдено, %: С 74,08; Н 8,39; N 3,89 CzzHa NOj Вычислено,%: С 74,33; Н 8,22; N 3,94-- :,-,. .в ) 5-Аллил-Ы-циклобутилметил-2 , 9 Х-диметокси-6,7-бензоморфан. Раствор 4,28 г (12,0 ммоль) диметоксиамина на стадии б) в 50 мл тетрагидрофурана добавл ют к раствору 1,38 г (36,0 ммоль) литийалюминийгидрида в 300 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают , а избыток гидрида разрушают добавлением последовательно 1,38 мл волы, 1,02 мл 20%-ной гидроокиси натри  и, наконец, 4,80 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают промывают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают досуха. Остаток масла перенос т в разбавленную сол ную кислоту и экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают концентрированной гидроокисью .аммони  и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO) выпаривают в вакууме и получают 3,80 г (выход 92,7%) целевого амина. Щавелевокисла  соль плавитс  при 184-186с после перекристаллизации из смеси метанолэфир . Испарительна  перегонка свободного основани  при 135°С/5 х Ю мм рт.ст. дает аналитичёский образец. Найдено, %: С 77,50; Н 9,32; N 4,08 С, Из, N0, Вычислено,%: С 77,33; Н 9,15; г) 5-Аллил-Н-циклобутилметил-2-окси-9а;-метокси-6 ,7-бензоморфан. Раствор этантиолата натри  получают путем добавлени  1,87 мл (25,5 ммоль) этантиола ксуспензии 1,07 г (25,5 ммоль) гидрида натри A solution of 5.3 g (16.9 mmol) of the above 5-allyl-2-cycle (5-propyl13 methyl-2 -oxy-9c-methoxy-6, 7-benzomorphane in 150 ml of acetone is treated, 2, 6 g (17 , 0 tm) 1-almond acid: 2.0 g of a partially separated solid is obtained, which is recrystallized three times from acetone to give 0.69 g of salt, having a Kip + 3.4 rotation; ENC.286 mg / 100 ml CHjOH. The rotation of the free base (ij is +61, o (horses. 189 mg / 100 ml of CH, OH), while the rotation of its hydrochloride salt {mp 222-224c), 9; CONC.229 mg / 100 ml. The isomer is separated, a solution of 5.3 g (16.9 mmol) of the above compound in 125 ml of acetone and treating a solution of 2.6 g (17, Omol) of CD-imidal acid. The obtained 2.86 g of salt is recrystallized from acetone, the rotation i is measured - 9.4 (conc. 287 mg / 100 ml CHjOH), the rotation of the free base is 62.0 (conc. 266 mg / 100 m CHjOH), recrystallized from a mixture of acetone-ether of its hydrochloride salt (1.3 g, mp 222-224 ° C, 59.4 (conc. 281 mg / 100 ml of CH, OH). In the case when d or -5- allyl-2-cyclopropylmethyl-2-hydroxy-9cX-methoxy-6, 7-benzomorphane is hydrogenated to (L- or t-2-cycloperopylmethyl-2-hydroxy-9o (-methoxy-5-propyl-6,7-beneo morphane , the measured rotation of the d -isomer Irt-lo is +52.8, conc. 0303 mg / 100 ml, mp. 228-230 ° C (hydrochloride native salt) and rotation of the E-isomer 52, 7, conc. 2.94 mg / 100 ml SNOH, mp 228 ° C (hydrochloride salt. Example 30, a) 5-Allyl-L-cyclobutylcarbyl-9o - hydroxy-2-methoxy-6, 7-benzomorfan. A solution of 9.20 g (35.5 mmol) of oxy amine 5, 9p-dimethyl-9o (-oxy-2-marks si-6,7-benzomorfan in the form of free the bases in 400 ml of dichloromethane and 15 ml of triethylamine are treated dropwise under a nitrogen atmosphere with a solution of 4.62 g (39.0 mmol) of cyclobutylcarbonyl chloride in 100 ml of dichloromethane. The cold bath is removed after completion: added dropwise 1 and. the solution was stirred at room temperature for 1 hour. Then the reaction mixture was washed with 1 and hydrochloric acid, water, and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent in vacuo gives 11.40 g (yield 94%) of hydroxyamine. Recrystallization from ether / petroleum ether. (so kip. 30-60 0 receive an analytical sample, so pl.116-118 ° C. Found,%: C 74.08; H 8.11; N 4.01 s. Calculated,%: C 73, 87; H 7.57; N 4.10 b) 5-Allyl-M-cyclobutylcarboxyl-2, 9 | X-dimethoxy-b, 7-benzomorfan. 5.0 g (14.6 mmol) of the oxyamide obtained in step a) were added to the Suspension 1.02 g (43.9 mmol) of sodium hydride (55% in oil, washed with benzene) in 500 ml of dimethylformamide. The mixture is heated at 30 minutes, then cooled to room temperature and treated with 10.4 g (73.0 mmol) of methyl iodide. After stirring for 3 hours, the reaction mixture is dispensed with benzene. The extracts are washed with water, dried (MgSO4), and concentrated in vacuo to give 5.0 g (yield 96%) of the desired dimethoxyamine as a viscous oil. An analytical sample receives nifTeM evaporative distillation at 17 0 ° C / 5x10 mm Hg. Found,%: C 74.08; H 8.39; N 3.89 CzzHa NOj Calculated,%: C, 74.33; H 8.22; N 3.94--:, - ,. .c) 5-Allyl-L-cyclobutylmethyl-2, 9 X-dimethoxy-6,7-benzomorfan. A solution of 4.28 g (12.0 mmol) of dimethoxyamine in stage b) in 50 ml of tetrahydrofuran is added to a solution of 1.38 g (36.0 mmol) of lithium aluminum hydride in 300 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture was heated under reflux for 1 hour, cooled, and the excess hydride was destroyed by sequentially adding 1.38 ml of oxen, 1.02 ml of 20% sodium hydroxide, and finally 4.80 ml of water. The inorganic salts are filtered off and washed with tetrahydrofuran and the filtrate is evaporated to dryness. The residual oil is taken up in dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The aqueous phase is alkalinized with concentrated ammonium hydroxide and extracted with dichloromethane. The extracts are washed with water, dried (MgSO4) and evaporated in vacuo to obtain 3.80 g (yield 92.7%) of the desired amine. Oxalic acid salt melts at 184-186s after recrystallization from a mixture of methanol ether. Evaporative distillation of the free base at 135 ° C / 5 x 10 mm Hg. gives an analytical sample. Found,%: C 77.50; H 9.32; N 4.08 C, From, N0, Calculated,%: C 77.33; H 9.15; d) 5-Allyl-H-cyclobutylmethyl-2-hydroxy-9a; methoxy-6, 7-benzomorfan. A solution of sodium ethanethiolate is obtained by adding 1.87 ml (25.5 mmol) of ethanethiol suspension of 1.07 g (25.5 mmol) of sodium hydride 15 {55%-ной в Минеральном масла, промы той бензолом в 200 мл диметилформамида . Затем добавл ют 1,52 г (4,6 ммоль) диметоксиамина, получен ного по п.в, и раствор кип т т с 6613а тньШ хелодиЛйнйкбМ в течениб 5 ч. далее реакционную смесь вылива ют в воду, подкисл ют концентрирова ной сол ной кислотой, подщелачивают гй збоКйсью аммони  и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой сушат (MgSOy, ) и выпаривают досуха. Сырой продукт раствор ют в ацетоне, обрабатывают 1 экв. щавелевой кисло и добавл ют эфир, noKBi не произойде кристаллизаци . Получают 1,62 г (выход 83%) соли щавелевой кислоты, котора  плавитс  при 193-194°С посл перекристаллизации из смеси метанол эфир, . Аналитический образец получают испарительнойперегонкой свободного основани  при 1бО-165 с/5х10 мм РТ.СТ . ,.; Найдено, %: С 77,31; Н 9,04; N 4,18 . Сг, Н„ N0, Вычислено,%: С 77,02; Н 8,93; - - N 4,28. д) N-Циклобутилметил-2 -окси-ЭсХ -мето кЪи-5--п{эопил-ё ,7-бёнзоморфан. 1,04 (3,18 ммоль) олефина, получ ногр по п.2) раствор ют в 200 мл аб солютного спирта и гидрируют в тече ние 2 ч над 10%-ным Pd/C при н чальном давлении3,3046 кг/см.,Зат V катализатор.отфильтровывают на цопи те и фильтрат выпаривают досуха. Сырой продукт (922 мг; выход 88.%) раствор ют в ацетоне, обрабатывают 1 экв. щавелевой кислоты к смеси добавл ют эфир, noka не начнетс  кристаллизаци . Таким образом получ ют 1,04 г соли, котора  плавитс  при .214-216 С. после перекристаллизации из смеси метанол-эфир. Аналитический образец -получают перегонкой свободного основани  при X рт.ст. , т.пл. 181185 С . Найдено, %: С 76,55; Н 9,76; N 4,25. Cj HSI N0 Вычислено,: С 76,55; Н 9,48; N 4,28. Пример 31. 2-Циклобутилметил- ,9 -диметокси-5-метил-б, 7-бензоморфан гидрохлорид. Замен   в методике примера 1 цик пропилкарбонилхлорид эквимолекул рным количеством циклобутилкарбонил хлорида, получают целевое соединение , т.пл. 181-184°С. НайденоГ : сГ67 , HS,. N 3,76 C,,oH,NO. НС1 Вычислено,%: С 68,26; Н 8,59; N 3,98.15 {55% in Mineral oil, washed with benzene in 200 ml of dimethylformamide. Then, 1.52 g (4.6 mmol) of dimethoxyamine obtained in accordance with the solution in p. Is added and the solution is boiled with 6613a hydrated ChemideLinkmM for 5 hours. The reaction mixture is then poured into water, acidified with concentrated hydrochloric acid. with acid, alkalinized with ammonium hydroxide and extracted with benzene. The extracts are washed with water, dried (MgSOy,) and evaporated to dryness. The crude product is dissolved in acetone, treated with 1 eq. oxalic acid and ether are added, noKBi does not crystallize. 1.62 g (yield 83%) of oxalic acid salt is obtained, which melts at 193-194 ° C after recrystallization from a mixture of methanol ether,. An analytical sample is obtained by flash distillation of the free base at 1 x O-165 s / 5 x 10 mm PT.CT. ;. Found,%: C 77.31; H 9.04; N 4.18. Cr, H „N0, Calculated,%: C 77.02; H 8.93; - - N 4.28. e) N-Cyclobutylmethyl-2-hydroxy-EsH-methylo 5-5 - n {eopyl-ё, 7-benzomorphan. 1.04 (3.18 mmol) of olefin, obtained in accordance with claim 2) is dissolved in 200 ml of absolute alcohol and hydrogenated for 2 hours over 10% Pd / C at initial pressure 3.3046 kg / cm ., After V catalyst. Filter on the filter and the filtrate is evaporated to dryness. The crude product (922 mg; yield 88.%) is dissolved in acetone, treated with 1 eq. oxalic acid ether is added to the mixture, noka does not start crystallization. Thus, 1.04 g of salt is obtained which melts at. 214-216 ° C. after recrystallization from methanol-ether. An analytical sample is obtained by distilling the free base at X Hg. m.p. 181185 S. Found,%: C 76.55; H 9.76; N 4.25. Cj HSI N0 Calculated: C 76.55; H 9.48; N 4.28. Example 31. 2-Cyclobutylmethyl-, 9-dimethoxy-5-methyl-b, 7-benzomorfan hydrochloride. The replacement in the procedure of Example 1 with cyclic propylcarbonyl chloride with an equimolar amount of cyclobutylcarbonyl chloride yields the desired compound, m.p. 181-184 ° C. FoundG: sG67, HS ,. N 3.76 C ,, oH, NO. HCl Calculated,%: C 68.26; H 8.59; N 3.98. 721002721002 16 П ри м е р 32. 2-Циклобутилметил-2-окси-9«-метокси-5-метил-6;7-бенэоморфан фумарат. Это соединение получают в виде свободного основани  по примеру 2, использу  эквимолекул рное количество 2-циклобутилметил-2 , 9о -диметокси-5-метил-6 ,7-бензоморфана. Полученное соединение выдел ют не в виде хлористоводородной соли, а,в виде фумарата, т.пл. 163,5-165,5°С. Найдено, %: С 70,01; Н 8,04; N 3,62 (.О). 1/2 HjO Вычислено,%: С 70,17; Н 8,13; ,.:,:,.,. ...../-N- 3,90. - ,-, Пример 33. Обща  методика получени  солей винной кислоты. Эквимолекул рное количество d -или - или d -винной кислоты, и соответствующего амина из примера 8 в соотношении 1:1 раствор ют в достаточном количестве гор чего изопропанола или н-пропанола. После охлаждени  с помощью приемов, обеспечивающих кристаллизацию, получают соль винной кислоты.Продукт собирают с помощью фильтровани . П р и м е р 34. (-)-2-циклопропилметил-2 -окси-9сС-метокси-5-метил-6 ,7-бензоМорфан d -тартрат. Пометодике примера 32, использу  соединение из примера 8-(-)-2-циклопр6пилметил-2 -окси-9 -метокси-5-метил-6 ,7-бензоморфан, получают целевойd -тартрат, т.пл.146,5-148 ,5° С, d. -37,5 (с 0,986-95%-ный этанол). Найдено,%: С 64,34;Н 7,51,N 3,36, HjQ 3,25 C HjiNC (С)НбОв) . 1/2 ИгО Вычислено, %:С 64,67; Н 7,87; N 3,77 Hj,0 2,42. П р и М е р 35, 5-АЛЛИЛ-2-циклопропилкарбонил-9с (-окси-2 -меТокси-9р -метил-6 ,7- бензоморфан. Раствор 0,31 г (3,0 ммоль) циклопропилкарбоксилхлорида в 5 мл метиленхЛорида добавл ют к раствору 0,75 г (2,7 ммоль) 5-аллил-9 -окси-2 -метокси-9р-метил-6,7-бензоморфана в 20 мл метиленхлорида и 0,6 мл триэТйЛамнна , охлажденного на лед ной бане. Затем лед ную баню убирают, реакционйу о;ймесь оставл ют при 20°С на 30 мин, после чего твердое вещество отфильтровывают и промывают :эфиром. Фильтрат промывают разбавленной гидроокисью аммони , водой, сушат (), выпаривают в вакууме и получают .1,00 г масла, которое пёрекристаллизойывают из лигроина (выход 84%). Найдено, %: С 73,80; Н 8,00 N 4,01 Сг, Ha;,N Оз ( 7 Вычнслено,%: С 7.1,87; И 7,97; N 4,10 Пример 36. 5-АЛЛИЛ-2-циклопропилкарбонил-2 ,9а-диметок си-9р-метил-6,7-бензоморфан. .К суспензии J30 мг (3 ммоль) гид рида натри  (55%-ной в минеральном масле, промытой бензолом) в 10 мл лиметилформамида добавл ют раствор 341 мг (1 ммоль) 5-аллил-2-циклопро пилкарбонил-9с -окси-2 -метокси-эр-метил-б ,7-бензоморфана в10 мл диметилформамида . Смесь перемешивают при в течение 0,5 ч затем охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 710 мл (5 ммоль) ме тилйодида в 10 мл диметилформамида После перемешивани  в течение 3 ч реакционную массу выливают в воду и экстрагируют бензолом. Органичес экстракты сушат (MgSO,), выпариваю досуха и получают 350 мг (выход 99%) целевого соединени  в виде бесцветного масла. Испарительна  перегонка при 150 155°С/3 X 10 мм рт.ст. дает аналитический образец. Найдено, %i С 74,14;Н 8,40; N 3,87 Сгг-И вМОз . Вычислено,%: С 74,33; Н 8,22; N 3,94. Пример 37. 5-АЛЛИЛ-2-ЦИКлопропилметил-2 ,9о(-диме токси-9р-метил-6 ,7-бензоморфан. Раствор 711 мг (2 ммоль) 5-аллил -2-циклопропилкарбонил-2 , 9(Х-димето си-9р)-метил-6,7-бензоморфана в 15 м тетрагидрофурана добавл ют к суспен зии 228 мг (6 моль) литийалюминийгидрида в 35 мл тетрагидрофурана. Смесь кип т т с обратным холодильни ком в атмосфере азота в течение 45 мин, затем охлаждают до комнатно температуры, а избыток гидрида разрушают добавлением 0,23 мл воды 0,17 мл 20%-ной гидроокиси натри  и наконец 0,81 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и фильтрат выпаривают досуха. Остаток перенос т в 1 н.сол ную кислоту, экстрагируют эфиром, подщелачивают гидроокисью аммони  и экстрагируют дихлорметаном . Экстракты промывают водой,-суш ( MgSO), выпаривают растворитель и получают 570 мг (выход 83,6%) целевого амина в виде масла. Испари тельна  перегонка при 145°С/5-Шмм рт.ст, дает аналитический образец. Найдено, %: С. 77 ,19 ; Н 9 ,23; N 4,06 СагНз. УО, Вычислено,%: С77 ,28; Н 9,15; N 4,10 Пример 38. 5-АЛЛИЛ-2-ЦИКлопропилметил-2 -окси- 9о -метркси-9 -метил-6 ,7-бензоморфан. 2 Раствор зтантиолата натри  получают приливанием 2,2 мл (29 ммоль) этантиола к суспензии 1,27 г (29 ммоль) гидрида натри  (55%-ной в минеральном масле, промытой бензолом) в 150 мл диметилформамида. К полученному раствору добавл кЭт раствор 1,8 г (5,27 ммоль) амина из примера 36 в 25 мл диметилформамида. и смесь кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч. Затем реакционную массу выливают в воду, подкисл ют до концентрированной сол ной кислотой, подщелачивают концентрированной гидроокисью аммони  и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают рассолом, сушат (над Mg.SO) и выпаривают досуха. Полученное масло раствор ют в эфире, обрабатывают эфирным гидрохлоридом и соль, котора  осаждаетс , перекристаллйэовывают ; из смеси метанолэфир с образованием целевого гидрохлорида .. Выход 1,32 г (70%), т.пл. 248-250°С. Испарительный перегонкой свободного основани  (145-150°С/5 х 10 мм рт.ст.) получают .аналитический образец . Найдено, %: С 76,76; Н 9,10; N 4,38 С , Вычислено,%: С 77,02; Н 8,93; N 4,28. Пример 39. 2-Циклопропилметил-2 -окси-9(Х-метокси-9р-метил-5-пропил-б ,7-бензоморфан. Раствор 800 мг (2,38 ммоль) олефина по примеру 37 в 150 мл абсолютного спирта гидрируют в течение 1,5 4 над 250 мг 10%-ного P6I/C при начальном давлении 3,6561 кг/см. катализатор отфильтровывают, а растворитель выпаривают в вакууме, получа  670 мг (выход 84%) целе.вого соединени . Насыщенное соединение очищают перекристаллизацией его хлористоводородной соли из смеси метанол-эфир, т.пл, 238-240°С. Перегонкой (145°С/2 х рт. ст.) свободного основани  получают аналитический образец.. Найдено, «: С Тб, 36; Н 9,55; N 4,20 С, H,3,N02 Вычислено,%: с 76,55; Н 9,48; N 4,25. Пример 40. 5-АЛЛИЛ-2-ЦИКЛОбутилкарбонил-9с -окси-2 -метокси-9 -метил-6 ,7-бензоморфан. Раствор 7.20. мг (2,63 ммоль) 9о(-окси-2-метокси-5-аллил-6 ,7-бензоморфана в 25 мл дихлорметана и 2 мл триэтиламина охлаждают до О С и обрабатывают по капл м 343 мг (2,9.0 ммоль) циклобутилка{ боксихлорида в 10 мл дихлорметана. Затем убирают холодную баню и раствор перемешивают при комнатной температуре 19 в течение 1 ч. Далее реакционную смесь промывают 1 н.НС1, водой, сушат (MgSO) и выпаривают досуха. Таким образом/получают 810 мг (выхо 86,6%)целевого амида, который перё крйсталлйзовывают из смеси эфир- петролейный эфир (30-бО°С), т.пл. 112-113с.. Найдено, %: С 74,25; Н 8,47; N З,83. - - Cg2 НгдКОз Вычислено,%: С 74,33; Н 8,22; , N 3,94. Пример 41. 5-АЛЛИЛ-2-ЦИКЛ бутилкарбонил-2 -9(Х-диметокси-9р -метил-б ,7-бенэоморфан, К суспензии 262 мг (б ммоль) гид рида натри  (55%-ной в минеральном майле, промытой бензолом) в 50 мл диметилформамида добавл ют 711 мг {2 ммоль) оксиамида, полученного в примере 40, и смесь перемешивают при в теч.ение 30 мин. Затем реакци6нн§та Шёй ШГлаждёЙ йб sssi,:;комнатной температуры и обрабатывают 1,42 г (10 ммоль) метилйодида. Пбслё перемешивани  в течение 1 ч раствор разбавл ют водой и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO), а раство15Итель удал ют в вакууме. Таким образом получают целевой дйметоксиамид в 8-иде в зкого масла с количественным выходом. Найдено, %: С 74,50; Н 8,87; N 3,72. Cj, Н.з N0 Вычислено,%: С 74,76; Н 8,46; N3,79. Пример 42. 5-Аллил-циклобутилметил-2 , 9о(-диметокси-9р)-метил -б,7- ензоморфан. Раствор 740 мг (2 ммоль) амида, полученного, в примере 4.1, в 50 мл тетрагйдрофурана прйливают к суспензии 380 мг (10 ммоль) литийалюминийгидрида в 50 мл, тетрагидрофурача . Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 1,5 ч охлаждают и избыток гидрида разрушают добавлением 0,38 мл воды 0,29 мл 20%-ной гидроокиси натри  и наконец, 1,33 ип воды. Неорганические соли отфильтровывают, прьмывают тетрагидрофураном и фильтрат выпари вают досуха. Остаточное масло перенос т в 1 Н.сол ную кислоту, экстра гируют .эфиром, п эаЩёШ1й ЗаюТ концен трированной гидроокисью аммони  и 31кстрагируют дихлорметаном. Органичес сие экстракты промывают водой, сушат (МдЗОд),выпаривают и получают 740 мг (выход 66%) Целевого соединени  в виде масла. Хлористоводородна  соль плавитс  при 206-209 С после перекристаллизации из смеси метанЬл-эфир. 2 Найдено, %: С 70,42; Н 9,00; N 3,44 Су, НС1 Вы сисленб, %: С 70,48; Н 8,74; N 3,57 . . Пример 43. 5-АЛЛИЛ-2-циклобутилметил-2-окси-9«-метокси-9р -метил-6 ,7-бензоморфан. Раствор этантиолата натри  по лучаютприливанием О,84 мл (11 ммоль) этантиолата к суспензии 480 мг (11 мбль) гидрида натри  (55%-ной в минеральном масла, промытой бензолом ) в 50 мл диметилформамида. К полученному раствору добавл ют 711 мг(2ммоль) целевогр продукта из примера 42, -раетворенного в 25 мл диметилформамида, и реакционную CNiecb кип т т.с обратныг холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Затем рйствор выливают в 350 мл воды, подкисл ют до рН 4 концентрированной сол ной кислотой, подщелачивают концентрированной гидрОокисью аммони  и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO) и выпаривают досуха. Остаточное масло поглощает в эфире и обрабатывают эфирным раствором гидрохлорида. Осажденную соль перекристаллизовывают из смеси метанолэфир . Выход 400 мг т.пл.222-224°С. Свободное основание перегон ют . при 150с/5 X рт.ст, и получают аналитический образец. найдено, %: С 77,45; Н 9,41; N 4,05 с22 Нз, N0 Вычислено,%: С 77,38; Н 9,15; . N4,10 Пример 44. 2-Циклрбутилметил-2-окси-9с .-метил-5 -пропил-6 ,7-бензоморфан. Раствор 900 мг (2,5 ммоль) целе .вого продукта из примера 43 в 300 мл абсолютного спирта гидрируют над 300 мг 10%-ного Pd/C в течение 1,5 ч при начальном давлении 3,6209 кг/см Затем катализатор .отфильтровывают, фильтрат выпаривают и.получают 870 мг (выход 96,5%) целевого соединени  в виде густого масла. Полученное соединение очищают перекристаллизацией его хлористоводородной соли; т.пл.его 22б-228с. Свободное основание перегон ют при 150°С/5 X рт.ст. и полу чают аналитический образец. Найдено, %: С 76,74; Н 9,84; - N4,05 . Cgj . . Вычислено, %:, С 76,92; Н 9,68;;N 4,08, Формула изобретени  1. Способ получени  бензоморфанов общей формулы (I) 16 For example 32. 2-Cyclobutylmethyl-2-hydroxy-9 "-methoxy-5-methyl-6; 7-benomorphane fumarate. This compound is obtained as a free base according to Example 2 using an equimolar amount of 2-cyclobutylmethyl-2, 9 ° -dimethoxy-5-methyl-6, 7-benzomorfana. The resulting compound is not isolated as a hydrochloride salt, but as a fumarate, m.p. 163.5-165.5 ° C. Found,%: C 70.01; H 8.04; N 3,62 (.О). 1/2 HjO Calculated,%: C, 70.17; H 8.13; :.:,:,.,. ..... / - N- 3.90. -, -, Example 33. General procedure for the preparation of tartaric acid salts. An equimolecular amount of d-or - or d-tartaric acid, and the corresponding amine from example 8 in a 1: 1 ratio, is dissolved in a sufficient amount of hot isopropanol or n-propanol. After cooling using crystallization techniques, tartaric acid salt is obtained. The product is collected by filtration. PRI me R 34. (-) - 2-cyclopropylmethyl-2-hydroxy-9cC-methoxy-5-methyl-6, 7-benzoMorphan d-tartrate. The methods of Example 32, using the compound from Example 8 - (-) - 2-cycloprop-6-methyl-2-hydroxy-9-methoxy-5-methyl-6, 7-benzomorfan, are given the desired d-tartrate, mp 146.5-148 , 5 ° C, d. -37.5 (with 0.986-95% ethanol). Found,%: C, 64.34; H, 7.51; N, 3.36; HjQ, 3.25 C HjiNC (C) NbOv). 1/2 IGO Calculated,%: C 64.67; H 7.87; N 3.77 Hj, 0 2.42. PRENT and MER 35, 5-ALLYL-2-cyclopropylcarbonyl-9c (-oxy-2-methoxy-9p -methyl-6, 7-benzomorfan. A solution of 0.31 g (3.0 mmol) of cyclopropylcarboxylic chloride in 5 ml methylene chloride was added to a solution of 0.75 g (2.7 mmol) of 5-allyl-9 -oxy-2-methoxy-9p-methyl-6,7-benzomorfan in 20 ml of methylene chloride and 0.6 ml of triethyl alcohol cooled on ice The ice bath is then removed, the reaction is carried out, the mixture is left at 20 ° C for 30 minutes, after which the solid is filtered and washed with ether. The filtrate is washed with dilute ammonium hydroxide, water, dried (), evaporated in vacuo and get .1.00 g of oil, which recrystallizes from ligroin (yield 84%). Found,%: C 73.80; H 8.00 N 4.01 Cg, Ha;, N Oz (7 Calculated,%: C 7.1.87; And 7.97; N 4.10 Example 36. 5-ALLYL-2-cyclopropylcarbonyl-2, 9a-dimethoc-9p-methyl-6,7-benzomorfan. To the suspension J30 mg (3 mmol) sodium hydride (55% in mineral oil washed with benzene) in 10 ml of methylformamide is added a solution of 341 mg (1 mmol) of 5-allyl-2-cyclopropylcarbonyl-9c-oxy-2-methoxy-er-methyl-b , 7-benzomorfan in 10 ml of dimethylformamide. The mixture was stirred for 0.5 hours, then cooled to room temperature and treated with 710 ml (5 mmol) of methyl iodide in 10 ml of dimethylformamide. After stirring for 3 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with benzene. The organic extracts are dried (MgSO4), evaporated to dryness, and 350 mg (99% yield) of the title compound are obtained as a colorless oil. Evaporative distillation at 150-155 ° C / 3 X 10 mmHg gives an analytical sample. Found,% i C 74.14; H 8.40; N 3.87 Crg-I vomi. Calculated,%: C, 74.33; H 8.22; N 3.94. Example 37 5-ALLYL-2-CYKlopropylmethyl-2, 9o (-dime-toxi-9p-methyl-6, 7-benzomorfan. A solution of 711 mg (2 mmol) 5-allyl -2-cyclopropylcarbonyl-2, 9 (X- dimetho-Si-9p) -methyl-6,7-benzomorphane in 15 m tetrahydrofuran was added to a suspension of 228 mg (6 mol) of lithium aluminum hydride in 35 ml of tetrahydrofuran. The mixture was heated under nitrogen at 45% for 45 minutes. then cooled to room temperature, and the excess hydride is destroyed by adding 0.23 ml of water to 0.17 ml of 20% sodium hydroxide and finally 0.81 ml of water. Inorganic salts are filtered, washed with tetrag The residue is taken up in 1N hydrochloric acid, extracted with ether, alkalinized with ammonium hydroxide and extracted with dichloromethane. The extracts are washed with water, -sush (MgSO4), the solvent is evaporated and 570 mg is obtained (5.6 mg is obtained (yield 83.6%) target amine in the form of oil. Evaporation of the distillation at 145 ° C / 5-mm millimeter, gives an analytical sample. Found,%: pp. 77, 19; H 9, 23; N 4.06 Cag. %: C77, 28; H 9.15; N 4.10 Example 38. 5-ALLYL-2-CYCLOPROPHYL METHyl-2-oxy-9o-metr-9 -methyl-6, 7-benzomorfan. 2 A solution of sodium zanethiolate is prepared by pouring 2.2 ml (29 mmol) of ethanethiol to a suspension of 1.27 g (29 mmol) of sodium hydride (55% in mineral oil washed with benzene) in 150 ml of dimethylformamide. To the resulting solution was added a solution of 1.8 g (5.27 mmol) of the amine from Example 36 in 25 ml of dimethylformamide. and the mixture is refluxed under nitrogen for 6 hours. The reaction mixture is then poured into water, acidified to concentrated hydrochloric acid, alkalinized with concentrated ammonium hydroxide and extracted with benzene. The extracts are washed with brine, dried (over Mg.SO) and evaporated to dryness. The resulting oil is dissolved in ether, treated with ethereal hydrochloride and the salt that precipitates is recrystallized; from a mixture of methanol ester with the formation of the target hydrochloride .. Output 1.32 g (70%), so pl. 248-250 ° C. An evaporative distillation of the free base (145-150 ° C / 5 x 10 mm Hg) is obtained. An analytical sample. Found,%: C 76.76; H 9.10; N, 4.38 ° C; Calculated,%: C 77.02; H 8.93; N 4.28. Example 39. 2-Cyclopropylmethyl-2-oxy-9 (X-methoxy-9p-methyl-5-propyl-b, 7-benzomorphane. A solution of 800 mg (2.38 mmol) of olefin of example 37 is hydrogenated in 150 ml of absolute alcohol for 1.5 4 over 250 mg of 10% P6I / C at an initial pressure of 3.6561 kg / cm, the catalyst is filtered off and the solvent is evaporated in vacuo to give 670 mg (yield 84%) of the desired compound. Saturated compound is purified by recrystallization of its hydrochloride salt from methanol-ether, m.p., 238-240 ° C. Distillation of the free base (145 ° C / 2 x Hg) of the free base results in an analytical sample. Found: C TB, 36; H 9.55; N 4.20 C, H, 3, N02 Calculated,%: from 76.55; H 9.48; N 4.25. Example 40. 5-ALLYL-2-CYCLOBUTILECARBONYL -9c-oxy-2-methoxy-9 -methyl-6, 7-benzomorfan. A solution of 7.20 mg (2.63 mmol) 9o (-oxy-2-methoxy-5-allyl-6, 7-benzomorfan in 25 ml dichloromethane and 2 ml of triethylamine are cooled to 0 ° C and 343 mg (2.9.0 mmol) of cyclobutyl {boxychloride in 10 ml of dichloromethane are treated dropwise. Then the cold bath is removed and the solution is stirred at room temperature 19 for 1 hour. The reaction mixture is then washed 1 N.HCl, water, dried (MgSO4) and evaporated to dryness. In this way / 810 mg (yield 86.6%) of the desired amide are obtained, which is crystallized from ether-petroleum ether (30 ° C ° C), m.p. 112-113c. Found,%: C 74.25; H 8.47; N G, 83. - - Cg2 NgdKOz Calculated,%: C 74.33; H 8.22; N 3.94. Example 41. 5-ALLYL-2-CYCLE butylcarbonyl-2 -9 (X-dimethoxy-9p -methyl-b, 7-benomorphane, K suspension 262 mg (b mmol) sodium hydride (55% in the mineral mail, washed with benzene) in 50 ml of dimethylformamide was added 711 mg (2 mmol) of the oxyamide obtained in Example 40, and the mixture was stirred for 30 minutes. Then, the reaction of 6N Shedu ShH-cooled yb sssi,:; room temperature and treated with 1.42 g (10 mmol) of methyl iodide. After stirring for 1 hour, the solution is diluted with water and extracted with benzene. The extracts are washed with water, dried (MgSO4), and the solvent is removed in vacuo. In this way, the desired dimethoxyamide in 8-viscous oil is obtained in quantitative yield. Found,%: C 74.50; H 8.87; N 3.72. Cj, H.N. N0 Calculated,%: C, 74.76; H 8.46; N3.79. Example 42. 5-Allyl-cyclobutylmethyl-2, 9o (-dimethoxy-9p) -methyl-b, 7-enzomorphan. A solution of 740 mg (2 mmol) of the amide obtained, in Example 4.1, in 50 ml of tetrahydrofuran is delivered to a suspension of 380 mg (10 mmol) of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is boiled under reflux for 1.5 hours, cooled, and the excess hydride is destroyed by adding 0.38 ml of water, 0.29 ml of 20% sodium hydroxide, and finally, 1.33% of water. The inorganic salts are filtered off, washed with tetrahydrofuran, and the filtrate is evaporated to dryness. The residual oil is taken up in 1N hydrochloric acid, extracted with ether, purified and concentrated ammonium hydroxide and extracted with dichloromethane. The organic extracts are washed with water, dried (MHZOD), evaporated and 740 mg (yield 66%) of the title compound are obtained as an oil. The hydrochloride salt melts at 206-209 ° C after recrystallization from methanol-ether. 2 Found: C, 70.42; H 9.00; N 3.44 Su, HC1 You syslenb,%: C 70.48; H 8.74; N 3.57. . Example 43 5-ALLY-2-cyclobutylmethyl-2-hydroxy-9 "-methoxy-9p -methyl-6,7-benzomorphane. A solution of sodium ethanethiolate is obtained by pouring O, 84 ml (11 mmol) of ethanethiolate to a suspension of 480 mg (11 mbl) of sodium hydride (55% in benzene-washed mineral oil) in 50 ml of dimethylformamide. To the resulting solution, 711 mg (2 mmol) of the target product from Example 42, dissolved in 25 ml of dimethylformamide, are added, and the reaction CNiecb is boiled under reflux under nitrogen for 4 hours. Then the solution is poured into 350 ml of water, acidified The mixture is concentrated to pH 4 with concentrated hydrochloric acid, alkalinized with concentrated ammonium hydroxide and extracted with benzene. The extracts are washed with water, dried (MgSO4) and evaporated to dryness. Residual oil is absorbed in ether and treated with ethereal hydrochloride solution. The precipitated salt is recrystallized from methanol ether. The output of 400 mg so pl. 222-224 ° C. The free base is distilled. at 150s / 5 X Hg, and an analytical sample is obtained. Found,%: C, 77.45; H 9.41; N 4.05 s22 Hz, N0 Calculated,%: C 77.38; H 9.15; . N4.10 Example 44. 2-Cyclrbutylmethyl-2-hydroxy-9c.-Methyl-5 -propyl-6, 7-benzomorphan. A solution of 900 mg (2.5 mmol) of the product from Example 43 in 300 ml of absolute alcohol is hydrogenated over 300 mg of 10% Pd / C for 1.5 hours at an initial pressure of 3.6209 kg / cm. Then the catalyst. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated and 870 mg (yield: 96.5%) of the title compound are obtained as a thick oil. The compound obtained is purified by recrystallization of its hydrochloride salt; 22b-228s The free base is distilled at 150 ° C / 5 X Hg. and get an analytical sample. Found,%: C 76.74; H 9.84; - N4.05. Cgj. . Calculated,%: C 76.92; H 9.68 ;; N 4.08, Claim 1. Investigation of benzomorphans of general formula (I) 2121 RR группаGroup - СН,- ,- CH, -, -СНа--Sna- илиor RR -Н, низший алкил;-H, lower alkyl; R SR s -низший алкил или аллил;lower alkyl or allyl; -Н или низший алкил;—H or lower alkyl; -низший алкил или низR ший алкенил,- lower alkyl or lower alkenyl, их солей, или рацемической емеили их оптических изомеров, личающийс   тем, чтоtheir salts, or the racemic eime or their optical isomers, characterized in that соединение общей -RO Rcompound total -RO R где Where - оксизащитна  группа; R R имеют вышеуказанные зна-г - ox-protecting group; R R have the above sign И подвергают взаимодействию And interact чени . с циклоалкилкарбонилхлоридом, таким как циклопропил (бутил) карбонилхлорид , и полученное защищенное соединение, обрабатывают сильный основанием , затем алкилируют 9-оксигруппу дл  получени  соответствующего 9-OR -замещенного соединени , где R, R,R и R имеют вышеуказанные значени , или обрабатывают за-щищенное сс динение диазо (низшим) алканом или три- (низшим) алкилоксонийфторборатом дл  алкилировани  9-ОН положени  и получени  9-OR 72100222cheni. with cycloalkylcarbonyl chloride, such as cyclopropyl (butyl) carbonyl chloride, and the resulting protected compound is treated with a strong base, then the 9-hydroxy group is alkylated to produce the corresponding 9-OR-substituted compound, where R, R, R and R have the above values, or -protection of diazo (lower) alkane or tri (lower) alkyloxonium fluoroborate for alkylation of the 9-OH position and preparation of 9-OR 72100222 замещенного соединени , где Н ,низший алкил, а R ,R и R имеют вышеуказанные значени , и затем восстанавливают карбонильную группу до метиленовой обработкой восстанавливающим агентом, таким, как литийалюминийгидрид , получа  соединение общей формулы (ЯО .a substituted compound, where H is lower alkyl, and R, R and R are as defined above, and then the carbonyl group is reduced to methylene treatment with a reducing agent, such as lithium aluminum hydride, to give a compound of the general formula (JO. N-RN-r 10ten RR где R, R, R,R и R имеют вышеуказанные значени , затем при желании отщепл ют защитную группу R с получением соединени  формулы (1), где R - водород и, если соединение формулы (1)  вл етс  рацемической смесью , его при необходимости раздел ют на оптические изойеры, после чего целевые продукты выдел ют в свободном виде или в виде соли.where R, R, R, R and R are as defined above, then optionally the protective group R is cleaved to give a compound of the formula (1), where R is hydrogen and, if the compound of the formula (1) is a racemic mixture, if necessary divided into optical isoyers, after which the desired products are isolated in free form or as a salt. .. 2. Способ по п,1, отлича ющ и и с   тем, что в качестве сильного основани  .используют гидрид; щелочного металла.2. The method according to claim 1, characterized by the fact that hydride is used as a strong base; alkali metal. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизеSources of information taken into account in the examination 1. Препаративна  органическа  хими . МгЛ, 1964, с.397.1. Preparative Organic Chem. MgL, 1964, p.397.
SU752128785A 1974-04-18 1975-04-18 Method of preparing benzomorphanes or their salts or racemic mixture or their optical isomers SU721002A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46200774A 1974-04-18 1974-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU721002A3 true SU721002A3 (en) 1980-03-05

Family

ID=23834846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU752128785A SU721002A3 (en) 1974-04-18 1975-04-18 Method of preparing benzomorphanes or their salts or racemic mixture or their optical isomers

Country Status (23)

Country Link
JP (3) JPS6218552B2 (en)
BE (1) BE828054A (en)
CA (1) CA1040630A (en)
CH (1) CH623812A5 (en)
CS (1) CS199586B2 (en)
DD (1) DD119787A5 (en)
DE (1) DE2517220A1 (en)
DK (2) DK155999C (en)
FI (1) FI60564C (en)
FR (1) FR2267774B1 (en)
GB (1) GB1493420A (en)
HU (1) HU173039B (en)
IE (1) IE41003B1 (en)
IL (1) IL47114A (en)
LU (1) LU72315A1 (en)
NL (1) NL159971C (en)
NO (1) NO143155C (en)
OA (1) OA04983A (en)
PH (1) PH12067A (en)
SE (1) SE427181B (en)
SU (1) SU721002A3 (en)
YU (1) YU93275A (en)
ZA (1) ZA752471B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01179624A (en) * 1988-01-12 1989-07-17 Matsushita Refrig Co Ltd Apparatus for preservation of perishable material
GB2442535B (en) 2006-10-05 2011-07-13 Ngf Europ Ltd Method and articles

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE34235B1 (en) * 1969-06-04 1975-03-19 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphans and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IL47114A (en) 1979-01-31
DK155999B (en) 1989-06-12
GB1493420A (en) 1977-11-30
BE828054A (en) 1975-10-17
DE2517220A1 (en) 1975-11-06
JPS50142568A (en) 1975-11-17
JPS60120868A (en) 1985-06-28
CS199586B2 (en) 1980-07-31
DD119787A5 (en) 1976-05-12
FI60564C (en) 1982-02-10
NL159971C (en) 1979-09-17
NO143155C (en) 1980-12-29
CH623812A5 (en) 1981-06-30
SE427181B (en) 1983-03-14
AU8025875A (en) 1976-10-21
JPS6218552B2 (en) 1987-04-23
DK194088D0 (en) 1988-04-08
DK194088A (en) 1988-04-08
JPH0119387B2 (en) 1989-04-11
IL47114A0 (en) 1975-06-25
IE41003L (en) 1975-10-18
JPS6127390B2 (en) 1986-06-25
ZA752471B (en) 1976-03-31
CA1040630A (en) 1978-10-17
NO143155B (en) 1980-09-15
FI60564B (en) 1981-10-30
FR2267774B1 (en) 1978-08-04
DK166375A (en) 1975-10-19
NL7504648A (en) 1975-10-21
DK155999C (en) 1989-11-06
FI751106A (en) 1975-10-19
SE7504469L (en) 1975-10-20
YU93275A (en) 1982-02-28
LU72315A1 (en) 1976-03-17
FR2267774A1 (en) 1975-11-14
NO751371L (en) 1975-10-21
HU173039B (en) 1979-02-28
PH12067A (en) 1978-10-30
JPS60142964A (en) 1985-07-29
OA04983A (en) 1980-11-30
IE41003B1 (en) 1979-09-26
DE2517220C2 (en) 1990-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4243807A (en) 4-Phenoxymethyl-piperidines
US4581456A (en) Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof
EP0028017A1 (en) 3-Piperidinone-4-carboxylic acid derivatives
US4360519A (en) Analgesic method using a morpholine compound
WO1996036636A1 (en) Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives
JPH06500076A (en) Piperidine compounds, their synthesis and methods of use
SU721002A3 (en) Method of preparing benzomorphanes or their salts or racemic mixture or their optical isomers
US2723276A (en) Coumarin derivatives and process for the manufacture thereof
FI62528B (en) ETT NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 1- (3,5-DIHYDROXIPHENYL) -1-HYDROXY-2- (1-METHYL-2- (4-HYDROXYPHENYL) -ETHYL) -AMINOETHANE
US3631039A (en) 2-amino ethyl-2-hydroxy - 6-vinyl tetrahydropyrans tautomers and optical enantiomers thereof
US4236009A (en) Method of preparing 4A-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4A-aryloctahydroisoquinolines
SU727140A3 (en) Method of preparing 14-hydroxymorphinane derivatives
US2636881A (en) 3-substituted, 3-aryl, 2-pipecolines and salts thereof
US2974146A (en) 3-piperidyl benzhydryl ethers
US3325502A (en) 1-allyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidine compounds
US2650231A (en) Aminovalerolactones and method for their production
US3091616A (en) L-ortho-tolyloxyethyl-x-phenylpiperi-
US4663460A (en) Intermediates for picenadol
EP0059989A1 (en) 2,3- and 3,4-dehydro-5-phenylmorphans and their preparation
US4031101A (en) Cis-2,6-dimethyl-α,α-diphenyl-1-piperidinebutanol compounds
US4931558A (en) Processes for preparing intermediates of picenadol
US3884976A (en) 7-Amino norbornane derivatives
HU189348B (en) Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives
SU663305A3 (en) Method of obtaining derivatives of m-dioxane-5-methylamine
KR800000852B1 (en) Process for preparing 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-n,n-dimethyl-aa-diphenyl-1-piperidin butane amide and its salts