SU686621A3 - Способ получени производных цефалоспорановой кислоты - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛрСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

Способ согласно изобретению заключаетс  в том, что соединени  общей формулы II

ОСНз

WJn J J

Н%ОС-Сн(СНгЬСО Н. -H-f

-

к

СНгК

1

где R имеет указанные значени ,

R представл ет собой R% а также алканоил С2-С 4 или радикал

«,

где R - алкил или галоген,

R -ациламидна  группа, где ацилом  вл ютс  алкаиоил , бензоил , нафтоил, алкоксикарбонил Cgf циклоалкоксикарбонил, фталоил,

подверггиот взаимодействию с PCIg образующийс  иминогалогенид общей формулы III

Y

ОСНз

R OOe-CH-(CH2)i-I

,Л- ICHel-r. .W .

.K-j-Y

1 ,

к

.

eooR

л 9 и л.

где R / R , Р имеют указанные значени ,

X - галоид,Р

ввод т в реакцию со спиртом R -ОН,

где или СОз,

получающийс  продукт подвергают реацилированию in situ соединени ми общей формулы

Х-К или оС

где R имеет вышеуказанные значени .

Целевые продукты вьщел ют известным способом.

Реакцию образовани  иминового галоида III провод т, как правило, при температуре от -50 до +50с, предпочтительно при комнатной температуре в присутствии третичных аминов. Обработка иминового галоида III спиртом исключает необходимость использовани  воды и предотвращает раскрытие кольца молекулы иминогалогенида. Взаимодействие иминогалогенида со спиртом провод т, как правило, при темпе атуре от -70 до +70°С, предпочтительно от О до Мольное соотношение иминогалогенида и спирта 1:2.

1. Метиловый эфир 7-амф{О-7-метоксицефалоспорановой кислоты .

60,4 мг ( ммоль) диметилового эфира 7-(5-фталимидо-5-карбоксивалерамидо )-метоксицафалоспорановой кислоты перемешивают при комнатной температуре с 0,5 мг CHtCIj, 21 мг (0,25 г.1моль) пиридина и 42 мг (0,2 ммоль) PCIg. Полученную смесь

вьщерживают в течение 1 ч, затем охлаждают до и снова вьщерживают в течение 1 ч. Затем добавл ют 50 мг (1,44 ммоль) метанола и реакционную смесь вьщерживают в течение 1 ч, в результате чего образуетс  in situ метиловый эфир 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

Пример 2. Метиловый эфир 7-феноксиацатамидо-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

К реакционной смеси, содержаицей метиловый эфир 7-амино-,7-мет6ксицефалоспорановой кислоты (полученный, как в примере 1), при 0°С добавл ют 0,5 мл СНС , 127 мг (1,52 ммоль)

пиридина и 131 мг (0,77 ммодь) феноксиацетилхломда . Полученную реакционную смесь йьщерживают при 15 мин, а затем 10 мин нагревают до комнатной температуры, растйор хроматографируют на тарелках, гЮкрытых толстым слоем препарата, в 1 ачестве про вител  используют смесь бензола иэфира в соотношении 7:3, BJ качестве элюента-ацетон.

5 Пример 3. 7-Амино-7-метоксицефалоспоранова  кислота.

57,6 мг (0,1 ммоль) 8-(5-фталимидо-5-карбоксивалерамидо )-7-меток сицефалоспорановой кислоты смешивают

0 с 0,5 мл метиленхлорида; полученную . смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавл ют 80,5 мг (0,72 ммоль) диметиланилина и 28,5 мг (0,35 ммоль) ацетилхлорида, полученную смесь пе-

c ремешивают при Ос. В течение 15 мин все компоненты, вход щие в реакционную .смесь, переход т в раствор; спуст  1 ч в этот раствор добавл ют в количестве 73 мг (Ог35 ммоль) РС и полученную реакционную смесь перемешивают 25 мин PCIj. переходит в раствор, и затем реакционную смесь выдерживают в течение нескольких часов . Затем ее помещают в сухой лед на 2 ч, в результате чего температуру смеси довод т до . После этого добавл ют 96 мг (3 ммоль) метанола и реакционную смесь перемешивают, а затем через 5 мин ее температуру поднимают до комнатной. В результате по0 лучают in situ 7-амино-7-метоксицефалоспорановую кислоту.

Пример 4. 7-Феноксиацетамидо-7-метоксицефалоспоранова  кислота. К реакционной смеси, полученной

5 в примере 3, добавл ют при следующие вещества: 0,5 мл хлороформа, 276 мг (3,5 ммол ) пиридина и 273 мг (1,6 ммоль) феноксиацетилхлорида , полученную реакционную смесь перемешивают. Спуст  20 Мин добавл ют 0,5 мл хлороформа и 96 мг (3,0 ммоль) метанола. Реакционную смесь разбавл ют хлороформом до 10 мл, экстрагируют раствором бикарбоната натри , двум  порци ми по

15 мл, объединенные растворы викарбоната натри  промывают.20 мл хлороформа . Затем раздел ют слои хлороформа и бикарбоната натри , добавл ют 50 мл хлороформа в слой бикарбоната натри  и затем, добавл   фосфорную кислоту, рН раствора довод т до 2,5 и при этом отдел ют слой хлороформа Полученный раствор снова экстрагируют 20 мл хлороформа. Последние два сло  хлороформа, полученные в результате окислени  раствора бикарбоната натри , выпаривают и в результате .получают 35,2 мг 7-феноксиацетамидо-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

П р и м е р 5. Метиловый эфир 7-амино-7-метокси-с1з-цефалоспорановой кислоты.

60,4 мг (0,1 ммоль) диметилового эфира 7-(5-фтсШимидо-5-карбоксивалерамидо )-7-метоксицефалоспорановой кислоты ,, а также О,5 мл метиленхлорида-dj и 21 мг (0,31 ммоль) пиридина-dj .перемешивают при комнатной температуре , а затем добавл ют 42 мг (0,2 ммоль) PCI5. После этого реакционную сзлесь вьедерживают 5 ч, охлаждают до 0°С и добавл ют 52 мг (1,44 ммоль) метан-сйз-ола-; в результате получают in situ метиловый эфир 7-амино-7-метокси-Й2-цефалоспорановой кислоты.

Пример 6. Метиловый эфир 7-феноксиацетамидо-7-метокси- (3 -цефалоспорановой кислоты.

К реакционной смеси, полученной в примере 5, добавл ют 0,5 мл хлороформа- d, 127 мг (1,52 ммоль) пиридиHa-dg и 131 мг (0,77 ммоль) феноксиацетилхлорида . После этого реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере 5. Получают 18 мг диметилового эфира 7-(5-фтaли 1идo-5-кapбоксивалерамидо )-7-метоксицефалоспорановой кислоты, 16,2 мг метилового эфира 7-(5-фталимидо-5-карбоксиметокcи-dJ-вaлерамидо )-7-метоксицефалоспорановой кислоты, ill мг метилового -dj эфира феноксиуксусной кислоты и 19 мг метилового эфира 7-феноксиaцeтaмидo-7-мeтoкcи-dJ-цeФaлocпopaновой кислоты. Молекул рный вес по данным масс-спектрометрии 453.

Пример 7, Бензгидриловай эфир 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

i

910 мг (1 ммоль) бензгидрилового эфира 7-(5-фталимидо-5-карбоксивалерамидо )-7-метоксицефалоспорановой кислоты раствор ют в 5 мл метиленхлорида , раствор перемешивают при , затем добавл ют 0,198 г (0,20 мл, 2,5 ммоль) пиридина, после чего добавл ют 0,42 г (2,0 ммоль) , полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре -1,5 ч Затем добавл ют 0,46 г (0,59 мл, 14,4 ммоль) безводного метанола и перемешивают 10 мин при 0° С и 5 мин при комнатной температуре, полученную реакционную смесь, содержащую целевой бензгидриловый эфир 7-аминр-7-метоксицефалоспорановой кислоты, охлаждают до и раздел ют на две части.

Пример 8. Бензгидриловый 5 эфир 7-феноксиацетамидо-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

К одной из частей препарата, представл ющего собой реакционную смесь полученную в примере 7 и содержац гю

0 бензгидриловьгй эфир 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты, добавл ют 2,5 мл хлороформа, содержащего 0,6 г (7,6 ммоль) пиридина. Полученную реакционную смесь перемеш1 вают

5 5 мин, затем добавл ют 0,68 г

(3,85 ммоль) феноксиацетилхлорида. Полученную смесь перемешивают 15 мин при , а затем 10, мин при комнатной температуре. Затем добавл ют

0 0,3 мл концентрированного метанола и смесь перемешивают при комнатной температуре 5 мин, затем вливают в лед ную воду и клороформенный слой промывают разбавленной сол ной кислотой, несколькими порци ми воды и сумат последовательно хлоридом натри  и сульфатом магни . Хлороформ упаривают и получают 1,14 г в зкой маслообразной жидкости.

Q Эту в зкую маслообразную жидкость хроматограф)аду}от и отдел ют фракцию, содержащую бензгидриловый эЛир 7- еноксиацетамидо-7-метоксицеЛалоспооановой кислоты.

Пример 9. Бекзгидриловый

5 эфир 7-ацетам11до-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

Вторую часть реакционной смеси, полученной, какописано в примере 7, и содержащей бензгидриловый эфир 70 -амино-7-оксицефалоспорановйй кислоты , подвергают ацилированию с помощью ацетилхлорида. Последовательность обработки и реагенты те же,что в примере 8, за исключением ацилгалогени5 да. В результате получают бензгидриловый эфир 7-ацетамидо-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

Пример 10, Следующие соеди-. 1 нени  получают по методике, описан ( ной в примерах 3 и 4:

7-миндальамидо-7-метокси-3-(5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбонова  кислота, УФ-спектр 5 (CjHjOH): А 270 нм; € 4000;

7-миндальа1 мдо-7-метокси-3-(1-метил-1 ,273,4-тетразол- 5-илтиометил) -З-цефем-4-карбонова  кислота; УФ-спектр () : Л 270 нм;

е 4000;

7- 2- (2-тиенил)-ацетамидо -7-метркси-3-ацетрксиметил-J-цефемкарбочова  кислота; УФ-спектр (CRgOH): Д. 260 нм; 8000;

Claims (1)

1. (2-тиенил)-ацвтамидо -меток . З-карбамоилоксиметИл- З-цефем-4-карбонова  кислота; УФ-спектр (CgHgOH) : Л 265 нм; F 7000; (2-тиенил)-ацетамидо -7 -ме окси-З- (5-мет л-1, 3, 4-тиадиаэол-2- -илтиометил)-З-цефем-4-карбонОва  кислота; УФ-спектр () : Л 265 нм; 6 6000; (2-тиенил)-ацетамидо -7-мет окси-З-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5 -илтиометил)-З-цефем-4-карбонова  кислота; УФ-спектр (C- ttgOa) : Л 270 нм; 6 6000.. Формула изобретени  Способ получени  производных цефалоспорановой кислоты общей формулыц 5 OR . кт I . СНаК coon где R - СНз или CDjv R - ацетокси-, карбамоилоксиot-метокси-Р-оксициннамоилОКСИ- , пропионилокси-, бен ЗОИЛОКСИ-, метокси-, метил тио-, 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-илтио- , 5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-илтио2д .группа; , j, R - водород или R , где R - а кил , 2,2,2-трихлорэтил, 2-йо этил, трет -алкенил С5-С-Т, трет -алкинил Cg-Cj, бензил, нитробензил, тетрагидропиранил, сукцинимидометил фталимидометил, метоксибензил, дим . рксибензил ,цианметил г нитрофенил, динитрофенил, 2,4,6-тринитрофенил, бис-(п-метоксифенил)-метил, трифен метил, дифенилметил,в бензилоксимети алканоилоксиметил Cg-Cg или фенаци RS водород, алканоил , азидоацетил, цианацетил, галацетил : или АГ-СН2-С , где Аг - фенил, т НИЛ, фурил, пирролил, Аг-Т-СНг-С где АГ - фенил, пиридил, Y - кислород или сера, взаимодействием 7-ациламид6производных цефалоспорановой кислоты с PCIf и полученное хлоримидосоединение последовательно подвергают алкоксилированию спиртом , где R имеет указанное значение, и ацилированию, отл.и чающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, в качестве 7-ациламидопроизводных цефалоспорановой кислоты используют соединение формулы . 5. -4-rh К ООС-СН-(еНг)з-СQ - - tHlR COOR где X - хлор или бром; R имеет указанные зн чени , предоставл ет собой R или алканоил . или радикал s Hj-$i - где К - алкил Cf-Cj или гало:ген; ациламидна  группа, где адилом  вл ютс  алканоил , бензоил, .нафтоил, алкоксикарбонил С цикло:алкоксикарбонил , фталоил, и алкоксилирование провод т в безводной среде с последующим непосредственным ацилированием полученного продукта в присутствии органического растворител , такого как хлороформ . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Chauvette R.R. Chemistry of cephalosporin antibiotics. - J. Orq. Cheml 1971, 36, p. 1259 - прототип.