DK153153B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-7-alkox ycephalosporiner - Google Patents

Description

DK 153153 B

i. i ' ’

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-7-alkoxycephalosporiner, hvorved man omsætter en 7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-7-methoxycephalo-sporin, hvor amino- og syregrupperne er beskyttet ved omsætning med phosphorpentachlorid eller et andet middel, der kan danne et iminohalogenid, under i det væsentlige ikke-vandige betingelser med en primær alkanol med 1-4 carbonatomer eller med methan-d3-ol, til opnåelse af en kerne, der har en 7-alkoxygruppe afledt af den primære alkanol eller methan-d^-ol.

DK 1531S3 B

I J. Am. Chem. Soc. 93: 9(5. maj 1971)beskrives nye antibiotika med følgende strukturformel: OCHs HOOC-CH(CHa)aCONH-r-' km 76 “ · o j5 Λ s -CHaOCCH 3 «/

og 0 I

COOH OCHs S

HOOC-CH(CHa)sCOHH.---S

NHa ' O

, L , ii -CHeOCNHe o/ \

COOH

Disse antibiotika kaldes henholdsvis 7-(5-amino-5-carboxyvalera-mido)-7-methoxycephalosporinsyre og 7-(5-amino-5-carboxyvaleramido )-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Alternativt benævner man disse antibiotika henholdsvis A16884 og A16886I; jævnfør de belgiske patentskrifter nr. 754.424 og nr. 754.693. Det sidstnævnte af disse antibiotika er også beskrevet som antibiotikum "842A" i belgisk patentskrift nr. 764.160.

Derudover beskriver belgisk patentskrift nr. 764.160 et antibiotikum "810A", der har formlen:

OCH 3 S

HOOC-CH (CHe) sCONH_ -X\ NHa jj

^--CHaOC-C=CH---/( )>-- OH

/ T 0CHS

O COOH v '

Dette antibiotikum benævnes 7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-7- methoxy-3-(a-methoxy-p-hydroxycinnamoyloxymethyl)-3-cephem-4- carboxylsyre.

3

DK 153153 B

I lighed med andre cephalosporiner kan disse antibiotika behandles ved phosphorpentachlorid-metoden til fjernelse af 7-acylgruppen og give en kerne. Hvis det ønskes, kan denne kerne reacyleres, hvorved der kan indføres en anden 7-acylgruppe. Imidlertid har man nu fundet en forbedret metode til spaltning af de ovennævnte antibiotika og andre 3-stillings modifikationer deraf. Desuden kan fremgangsmåden anvendes som en metode til indførelse af en anden 7-alkoxy-del eller en 7-methoxy-d^-del i stedet for den originale 7-methoxygruppe.

Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser, der har den i krav l's indledning anførte almene formel. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Det som udgangsmateriale anvendte iminohalogenid fremstilles fortrinsvis in situ ved at omsætte en forbindelse med formlen: OCHs S.

Rs0OOC-CH(CH2)sCONH---1 ] ,U 2 -R1 o LoqrAl> med phosphorpentachlorid eller et andet syrehaloginid.

2A

Når de fremkomne forbindelser, hvori R betegner hydrogen, reacyleres, har de antibakteriel virkning. Når det drejer sig om reacy-

2A

lerede forbindelser, hvori R betegner enhver af de angivne ester grupper, eller hvor andre beskyttende grupper er til stede, kan de reacylerede forbindelser deesterificeres, hvorefter sådanne andre beskyttende grupper kan fjernes til opnåelse af produkter, der har antibakteriel virkning.

Udgangsmaterialerne til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles ved kendte metoder. Nærmere bestemt omsættes antibiotikum A16884, A16886I eller 810 (1) for at beskytte amino-gruppen, (2) for at beskytte syregrupper og, når det drejer sig om antibiotikum 810A, (3) for at beskytte hydroxygruppen.

4 DK 153153 B

Beskyttelse af aminogruppen kan opnås på kendt måde ved at omsætte antibiotikum A16884, A16886I eller 810A med et egnet acylhalogenid eller anhydrid eller med en egnet keten til dannelse af en acylami-dogruppe. Hvilken acylamidogruppe, der herved dannes, er ikke kritisk. Egnede acylamidogrupper er de, hvori acylgruppen er alkanoyl med 1-4 carbonatomer, benzoyl, naphthoyl, alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer, cycloalkoxycarbonyl med 6-7 carbonatomer, benzyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, idet hver af de ovennævnte grupper kan være substitueret med 1-3 grupper, hver valgt blandt halogen, nitro, alkoxy med 1-4 carbonatomer, cyano og, når det drejer sig om benzoyl, naphthoyl, ben-zyloxy og naphthyloxy, med alkyl med 1-4 carbonatomer, eller phthaloyl.

Halogen refererer til brom, chlor, iod og fluor. Repræsentative grupper omfatter følgende; formyl, acetyl, propionyl, chloracetyl, dichloracetyl, benzoyl, p-nitrobenzoyl, phthaloyl, p-methoxybenzoyl, cyclohexyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl eller benzyloxycarbonyl. For nemheds skyld fremstilles et salt af den beskyttede aminoforbindelse ved separeringen. .

I en udførelsesform beskyttes carboxylsyregrupperne ved esterifi-cering. Identiteten af estergruppen er ikke kritisk; egnede grupper er de, der nemt kan fraspaltes, når beskyttelsen ikke længere er påkrævet. Repræsentative og egnede grupper omfatter alkyl med 1-6 carbonatomer, 2,2,2-trichlorethyl, 2-iodethyl, tert.-alkenyl med 5-7 carbonatomer, tert.-alkynyl med 5-7 carbonatomer, benzyl, nitrobenzyl, tetrahydropyranyl, succinimidomethyl, phthalimido-methyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, cyanomethyl, nitrophenyl, dinitrophenyl, 2,4,6,-trinitrophenyl, bis-(p-methoxyphenyl)-methyl, triphenylmethyl, diphenylmethyl, benzyloxymethyl, alkanoyloxymethyl med 5-6 carbonatomer og phenacyl.

I en anden og ofte fc-retrukken udførelsesform udføres beskyttelsen af carboxylsyregruppen som en første del af spaltningsreaktionerne

5 DK 153153 B

ved at anvende enten en reaktant, der danner et blandet anhydrid, eller en silanforbindelse. Det blandede anhydrid frasepareres på sædvanlig måde, som f.eks. ved at omsætte antibiotiket med et acylhalogenid. Identiteten af sidstnævnte reaktant og dets tilsvarende del i det blandede anhydrid er ikke kritisk. Egnede grupper omfatter lavere alkanoyldele og substituenter heri. Imidlertid foretrækkes de simplere lavere alkanoylgrupper, såsom de, der indeholder 2-4 carbonatomer.

Silanforbindelser, der kan anvendes ved beskyttelse af carboxyl-syregrupperne, er forbindelser med formlen: r3 R^Si-R3 V" R' 3 hvori hver af substituenterne R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer eller halogen valgt blandt brom, chlor, fluor og iod, dog med 3 den begrænsning, at mindst en af substituenterne R betegner halogen 3 og mindst en af substituenterne R betegner alkyl som defineret ovenfor. En foretrukken silanforbindelse er trimethylchlorsilan. Andre egnede forbindelser omfatter dimethyldichlorsilan, methyltrichlor-silan, diethyldifluorsilan og bromtrimethylsilan.

Den beskyttende gruppe & kan også indføres ved at omsætte antibiotiket med et silylamid, med urinstof eller med urethan som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 737.761. 1 de tilfælde, hvor både silylester og blandet anhydrid foreligger som beskyttende grupper, fjerner reaktionen mellem aminohalogenidet og alkoholen ifølge den foreliggende opfindelse sådanne grupper og giver kernen som fri syre. Alternativt kan carboxylsyregruppen og aminogrupperne i α-amino-adipoyl-sidekæden blokeres ved ringdannelse, f.eks. ved dannelse af en imidazolidinring.

6 DK 153153 B

Når det drejer sig om antibiotikum 810A, kan OH-gruppen beskyttes ved kendte metoder, f.eks. ved omsætning med chlor-methyl-methylether eller med p-brom-phenacylbromid {se Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1968, henholdsvis Vol. I, side 133 og Vol. Ill, side 34).

De forbindelser, der skal anvendes som udgangsmaterialer, hvori betegner propionyloxy, benzoyloxy, methoxy, methylthio, 1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio eller 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio, fremstilles som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 768.528. Forbindelserne kan dernæst behandles som beskrevet ovenfor til beskyttelse af amino- og syregrupperne.

Uanset hvilken fremgangsmåde der anvendes, omsættes den fremkomne beskyttede forbindelse OCR 3

RsB00C-CH(CHs) s-COMH_\

R4 I

/——CHs-R1

O I oB

COOfT

derefter med et middel, der kan danne et iminohalogenid. Selvom phosphorpentachlorid er et foretrukket middel, kan andre syrehalo-genider anvendes. Således omfatter andre egnede midler phosphor-oxychlorid, phosphortrichlorid, thionylchlorid, phosgen, oxalyl-chlorid og komplexforbindelser dannet ud fra o-dihydroxybenzen og phosphortrichlorid.

Udgangsforbindelsen og det iminohalogenid dannende middel omsættes med hinanden på enhver bekvem måde. Generelt opnås gode resultater, når reaktanterne anvendes i mængder på en molærækvivalent udgangsforbindelse og 2-5 molærækvivalenter iminohalogenid dannende middel. Reaktionen foregår ved temperaturer på mellem -50 og +50°C, men det foretrækkes at udføre reaktionen ved stuetemperatur. Reaktionen udføres i nærværelse af en tertiær amin, f.eks. triethylamin, pyridin eller dimethylanilin.

7 DK 153153 B

Ved denne reaktion frembringes et iminohalogenid med formlen: _ X OCHa ς

Rsb00C-CH (CH s) 3-C=N_L_ * LJ L_ · J-CHsR* COOR20 der dernæst behandles uden separering i det kritiske trin for den foreliggende opfindelse. Det har vist sig, at når iminohalogenidet behandles med en alkohol som defineret ifølge den foreliggende opfindelse/ opnås der direkte den ønskede forbindelse.

0R°

__^ X

HsN Γ 1 β-CHsR*

°' I aA

COORsft

Ved anvendelse af en alkohol ifølge den foreliggende opfindelse undgår man behovet for vand som beskrevet i den kendte teknik, og derved undgås også risiko for nedbrydning af forbindelsen, der er mindre stabil i vandige medier.

Foruden de foran omtalte fordele kan man ved anvendelse af den omhandlede alkohol tilvejebringe en metode til at indføre en anden 7-alkoxygruppe eller til at indføre methoxy-d3-gruppen.

Den præcise mekanisme er ikke forstået, men behandlingen med en alkohol ifølge den foreliggende opfindelse resulterer i en forbindelse, der indeholder en 7-alkoxygruppe afledt af den anvendte alkanol. Når det ønskes at bibeholde en 7-methoxygruppe, anvendes methanol,

Indførelse af 7-alkoxygruppen fra alkoholen ledsages af en vis epimerisering ved 7-stillingen. Antibiotikum A16884, A16886I og 810A (samt de andre 3-stilling-derivater deraf) menes at eksistere i 7-α-methoxy-konfiguration, og 7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-grup-

8 DK 153153 B

pen er i β-konfiguration. Reacylerede forbindelser fremstillet ved den omhandlede fremgangsmåde eksisterer som en blanding af a- og β-alkoxy-forbindelser, og det præcise forhold varierer med den i det enkelte tilfælde anvendte acyl-del.

Alkoholer, der kan anvendes i dette trin ifølge den forliggende opfindelse, kan være enhver primær alkanol med 1-4 carbonatomer, dvs. methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol eller isobutanol, eller alkoholen kan være methan-d^-ol. Ved udførelse af reaktionen sættes alkoholen til opløsningen indeholdende iminohalogenid-mellemproduktet. Det er væsentligt for opnåelse af gode resultater, at opløsningen i det væsentlige er ikke-vandig, og at den forbliver i det væsentlige ikke-vandig, indtil forbindelsen er reacyleret. Reaktionen foregår mellem -70 og +50°C. Fortrinsvis udføres reaktionen til at begynde med ved 0°C efterfulgt af en opvarmning til stuetemperatur i nogle få minutter, hvorefter der afkøles til 0°C.

Mængderne af iminohalogenid og alkohol er ikke kritiske og varierer i afhængighed af den pågældende reaktion og reaktanterne. Man mener, at reaktionen mellem iminohalogenid og alkohol per se forbruger to molærækvivalenter alkohol per molærækvivalent iminohalogenid. Imidlertid forbruges yderligere alkohol af overskuddet af phosphorpen-tachlorid eller af et andet syrehalogenid. Ligeledes forbruges al- kanolen, hvor syregrupperne er beskyttede med et blandet anhydrid 2 eller en silyl-gruppe (R = lavere alkanoyl eller ved reaktion med disse grupper. I praksis har det vist sig, at gode resultater opnås ved at anvende alkohol i stort overskud, såsom 5-10 molærækvivalenter alkohol per molærækvivalent iminohalogenid.

9 DK 153153 B

Produktet:0R©

HaN--S' /—y-— ch2r- o

o A

COOR2 kan separeres fra reaktionsblandingen hvis det ønskes; imidlertid skal en sådan separation ladføres under svagt basiske betingelser. Acyleringsreaktionen kan udføres på kendt måde, enten med reaktionsblandingen eller med det fraseparerede produkt. Den fremkomne forbindelse: OR® s

RS“NH 1 I

J-IkJ-"CHaR1

coorøA

2A

er anvendelig, idet de af forbindelserne, hvori R er en ester- p n gruppe, kan hydroliseres til den fri syreforbindelse (R =H).

De fri syrer med 0R°-gruppen i α-konfiguration er nyttige som anti-bakterielle midler, se belgisk patentskrift nr. 768.528.

I den p-OR°-epimere form kan esterne behandles ifølge den foreliggende fremgangsmåde til opnåelse af en blanding af a- og β-alkoxy-estere, hvor a-alkoxy-epimeren er nyttig som beskrevet ovenfor.

Følgende eksempler illusterer nærmere fremgangsmåden ifølge opfin-den. I adskillige af synteserne reporteret i disse eksempler anvendtes deuteriserede forbindelser som opløsningsmidler og som reagenser for at gøre det· nemt at identificere produktet ved NMR-spektroskopi, Anvendelsen af sådanne deuteriserede forbindelser er derfor ikke kritisk ved udførelsen af den foreliggende fremgangsmåde .

10 DK 153153 B

EKSEMPEL 1; FREMSTILLING AF 7-AMINO-7-METHOXYCEPHALOSPORAN-

SYRE-METHYLESTER

60,4 mg (0,1 millimol) 7-(5-phthalimido-5-carboxyvaleramido)-7-methoxycephalosporansyre-dimethylester blandedes ved stuetemperatur med 0,5 milliliter methylenchlorid-d2, 21 mg (0,25 millimol) pyridin-dj. og 42 mg (0,2 millimol) phosphorpentachlorid. Reaktionsblandingen holdtes omrørt i en time, afkøledes til 0°C og holdtes ved denne temperatur i yderligere en time. Der tilsattes 50 mg (1,44 millimol) methanol-d og reaktionsblandingen holdtes omrørt i en halv time, hvorved man opnåede den ønskede 7-amino-7-methoxycephalosporansyre-methylester in situ.

Under fremstillingen analyseredes reaktionsblandingen ved hjælp af NMR-spektroskopi. Tilsætningen af phosphorpentachlorid resulterede i en forskydning i signalet for a-methylen-gruppen i valeramido-sidekæden. Før tilsætning af phosphorpentachloridet var der en bred 4-proton-resonans centreret omkring 2,35 ppm; efter tilsætningen (men før tilsætning af methanol) var der en 2-proton-triplet ved 2,74 ppm (J = 7 cps), hvilket indikerede dannelse af iminochlo-ridet. Efter tilsætning af methanol forsvandt tripletten, og en 4-proton-resonans centreret ved 2,35 ppm blev genetableret.

EKSEMPEL 2: FREMSTILLING AF 7-AMINO-7-METHOXYCEPHALOSPORANSYRE

57,6 mg (0,1 millimol) 7-(5-phthalimido-5-carboxyvaleramido)-7-methoxycephalosporansyre blandedes med 0,5 ml methylenchlorid-d2, og blandingen afkøledes til 0°C. Der tilsattes 80,5 mg dimethyl-anilin (0,72 millimol) og 28,5 mg (0,35 millimol) acetylchlorid-d3, og reaktionsblandingen blev holdt ved 0°C under omrystning. Inden for 15 minutter var alt faststof gået i opløsning. En time senere tilsattes 73 mg (0,35 millimol) phosphorpentachlorid, og reaktionsblandingen blev omrystet som ovenfor. Indenfor 25 minutter var phosphorpentachloridet gået i opløsning, og reaktionsblandingen blev hensat i adskillige timer. Blandingen anbragtes i tøris i to timer og varmedes derefter op til 0°C. Der tilsattes 96 mg (3,0 millimol) methanol-d, hvorefter reaktionsblandingen blev omrystet og opvarmet til stuetemperatur 5 minutter senere, hvilket gav den ønskede 7-amino-7-methoxycephalosporansyre in situ.

11 DK 153153B

EKSEMPEL 3: FREMSTILLING AF 7-AMlNO-7-METHOXY-CEPHALOSPORAN-

SYRE

7-amino-7-methoxycephalosporansyre fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Dog anvendtes 7-(5-chloracetamido- 5-carboxylvaleramido)-7-methoxycephalosporansyre (52,2 mg, 0,1 mil-limol) som udgangsmateriale. De andre reaktanter var methylenchlo-rid-d2 (0,5 ml), 80f5 mg (0,72 millimol) Ν,Ν-dimethylanilin og 28,5 mg (0,35 millimol) acetylehlorid-d^. Dernæst tilsattes 73 mg (0,35 millimol) phosphorpentachlorid, hvorefter mængder og reagenser var de samme som i eksempel 2.

EKSEMPEL 4; FREMSTILLING AF 7-AMIN0-7-METH0XY-d,-CEPHAL0SP0- RANSYRE - METHYLESTER ^ 60,4 mg (0,1 millimol) 7-{5**phthalimido-5-carboxyvaleramido)-7-methoxycephalosporansyre-dimethylester, 0,5 ml methylenchlorid-d2 og 21 mg, (0,31 millimol) pyridin-d^ blandedes ved stuetemperatur, og der tilsattes 42 mg (0T2 millimol) phosphorpentachlorid. Efter 5 timers henstand afkøledes til 0°C, og der tilsattes methan-d3~ol-d (52 mg, 1,44 millimol). Soa et resultat af disse operationer opnåedes in situ den ønskede 7-amino-7-methoxy-d3-cephalosporansyre-methylester.

EKSEMPEL 5: FREMSTILLING AF 7-AMIN0-7-METH0XYCEPHAL0SP0RANSY-

RE - BENZHYDRYLESTER

910 mg (1 millimol) 7-(5-phthalimido-5-carboxyvaleramido)-7-meth-oxycephalosporansyre-dibenzhydrylester opløstes i 5 ml methylen-chlorid, og opløsningen omrørtes ved 0°C. Der tilsattes 0,198 g (0,20 ml, 2,5 millimol) oyridin efterfulgt af 0,42 g (2,0 ail-limol) phosphorpentachlorid. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 time. Der tilsattes 0,46 g ( 0,59 ml, 14,4 millimol) vandfri methanol efterfulgt af omrøring i 10 minutter ved 0° C og 5 minutters omrøring ved stuetemperatur. Den fremkomne reaktionsblanding, der indeholdt den ønskede benzhydrylesier, afkøle des til 0°C og deltes i to dele.

12 DK 153153 B

EKSEMPEL 6; EPIMERISERING AP 7-AMINO-7-METHOXYCEPHALOSPORAN-

SYRE-BENZHYDRYLESTER

Til den ene af de ovennævnte dele af reaktionsblandingen indeholdende 7-amino-7-methoxy-cephalosporansyre-benzhydrylester sattes 2,5 ml chloroform indeholdende 0,60 ml (7,6 millimol) pyridin. Reaktionsblandingen omrørtes i 5 minutter, hvorefter der tilsattes 0,68 g (3,85 millimol) phenoxyacetylchlorid. Reaktionsblandingen omrørtes ved 0°C i 15 minutter og derefter ved stuetemperatur i 10 minutter.

Tør methanol (0,3 ml) tilsattes, og reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i yderligere 5 minutter. Reaktionsblandingen ud-hældtes derefter i isvand, og chloroformfasen vaskedes med fortyndet HC1 og dernæst med adskillige volumener vand. Derpå tørredes chloroformfasen over natriumchlorid og over magnesiumsulfat. Chloroformen fjernedes på rotationsinddamper, hvilket gav en olie (ialt 1,14 g).

Denne olie kromatograferedes, og fraktionen indeholdende den ønskede benzhydrylester frasepareredes og underkastedes NMR-spektroskopi (CDC13): δ 1,97, 1,98 (2 s, 3H, 3-CH20C0CH3); 3,4 (2 q, 2H, 2-CH2); 3,54 (bred, 3H, 7-0CH3); 4,56 (2 s, 2H, ØOCHg-CONH); 4,9 (2 q, 2H, 3-CH20C0.CH3); 5,11 (s, 0,4H, 6-H af 7-a-0CH3 epimer); og 5,24 ppn (s, 0,6H,6-H af 7-β-00Η3 epimer).

Denne samme fraktion kromatograferedes i to dele, hvoraf den ene indeholdt 7-3-methoxy-stereoisomeren (32 mg), og den anden indeholdt både 7-a-methoxy- og 7-3-methoxy-epimererne (57 mg).

Fraktionen indeholdende både 7-a-methoxy- og 7-B-methoxy-epimererne behandledes derefter for at fjerne benzhydrylesteren. Fraktionen opløstes i en 1:1 blanding af trifluoreddikesyre og myresyre (0,2 ml), og efter 5 minutter ved stuetemperatur tilsattes 4 ml methylen-chlorid. Der inddampedes på en rotationsinddamper til tørhed ved stuetemperatur. Derpå tilsattes ethylacetat, og blandingen ekstra-heredes med fortyndet natriumbicarbonat. Natriumbicarbonatekstrakt-en vaskedes med ethylacetat, hvorefter den blev gjort sur til pH

1,5 med ethylacetat. Faserne separeredes, og ethylacetaten tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til tørhed. Den foregående procedure gav α-epimeren: NMR (CDCl^), $*2,06 (s, 3H, 3-CH2OCOCH3); 3,36 (q, 2H, 2-CH2; 3,54 (s, 3H, 7-OCH3); 4,61 (bred, 2H, 00CH2C0NH); 5,04 (q, 2H, 3-CH2OCOCH3),· og 5,12 ppm (s, IH, 6-H).

Claims (3)

13 DK 153153B Patentkrav i

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-7-alkoxycepha-losporiner med den almene formel: OR0 s HsN--i-^ N y——ch s “r 1 0 coor2A hvori R° betegner en primær alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller methyl-d^; R^ betegner aceboxy, carbamoyloxy, a-mebhoxy-p-hydroxy-cinnamoyloxy, propionyloxy, benzoyloxy, methoxy, methylthio, 1- mebhyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylbhio eller 5-methyl-l,3,4-thiadiazol- 2A 2 2 2-ylbhio, og R betegner hydrogen eller R , hvor R betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, 2„2,2-trichlorethyl, 2-iodethyl, ber-tiær-alkenyl med 5-7 carbonatomer, tertiær-alkynyl med 5-7 carbonatomer, benzyl, nitrobenzyl,, tetrahydropyranyl, succinimidomethyl, phthalimidomethyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, cyanomethyl, nitrophenyl, dinitrophenyl, 2,4,6-trinitrophenyl, bis(p-methoxy-phenyl)methyl, triphenylmetlhyl, diphenylmethyl, benzyloxymethyl, alkanoyloxymethyl med 3-6 carbonatomer eller phenacyl; kendetegnet ved, at man omsætter en iminohalogenidforbindelse med den almene formel: OCHs s R2B00C”CH(CH3).3-$-N ^ ^ y--CHa-R*

0 I øB COOR hvori X betegner brom eller cnlor; har samme betydning som p*p p ovenfor, R betegner R som defineret ovenfor, alkanoyl med 2-4 carbonatomer eller en gruppe med formlen:

14 DK 153153B rL R3—i- 3 hvor hver af grupperne R uafhængigt betegner alkyl med 1-4 car- bonatomer eller halogen valgt blandt brom, chlor, fluor og iod, 3 idet dog mindst en af grupperne R betegner alkyl som defineret 4 ovenfor; og R betegner en acylamidogruppe, hvori acyl er alkanoyl med 1-4 carbonatomer, benzoyl, naphthoyl, alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer, cycloalkoxycarbonyl med 6-7 carbonatomer^ benzyloxycarbonyl, naphthyloxyc arbonylf hvor hver af ovennævnte acylgrupper kan være substitueret med 1-3 grupper, hver valgt blandt halogen, nitro, lavere alkoxy med 1-4 carbonatomer, cyano og, når det drejer sig om benzoyl, naphthoyl, benzyloxy og naphthyloxy, med lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, eller phthaloyl; med en alkohol med formlen R°-OH, hvori R° har den ovennævnte betydning, under i det væsentlige ikke vandige betingelser.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er acetoxy.

3* Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er carbamoyloxy.