PL91578B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania 7-aeyloamido-7-alkoksycefalosporyny.

W pracy Nagarajana i wspólpracowników w J. Am. Chem. Soc, 93,9/1971 opisane sa antybio¬ tyki o ogólnych wzorach 3 i 4. Antybiotyki te 5 nosza nazwe kwasu 7-(5-amino-5-karboksywalera- mido)-7-metoksycefalosporanowego (wzór 3) oraz kwasu 7-(5-amino- 5 -karboksywaleramido)- 7 -me- tóksy- 3 -karbamyloksymetylocefemo - 3 - karboksy- lowego-4. Natomiast w belgijskich opisach paten- io towych nr 754 424 oraiz 754 693 nasza one nazwy an¬ tybiotyk A 16884 i antybiotyk 16886 I. Ostatni z nich w opisie patentowym belgijskim nr 764160 nosi takze nazwe 842 A. Ponadto w belgijskim opisie patentowym nr 764160 opisany jest antybio- 15 tyk 810 A o wzorze; 5. Nosi on nazwe kwasu 7-(5- -amino-5-karboksywaleramido) -7-metoksy-3-(a-me- toksy - p-hydroksycynamoiloksymetylo)-cefemo -3- karboksylowy-4.

Podobnie jak w przypadku innych cefalosporyn 20 powyzsze antybiotyki mozna poddawac dzia¬ laniu pieciochlorku fosforu w celu odszczepienia grupy acylowej w pozycji 7 i otrzymania pochod¬ nej 7-aminowej, która mozna acylowac wprowa¬ dzajac rozmaite grupy acylowe. 25 Stwierdzono, ze proces odszczepiania i powtór¬ nego acylowania omawianych antybiotyków, tak¬ ze modyfikowanych w pozycji 3, mozna prowa¬ dzic w ulepszony sposób. Sposób ten mozna tak¬ ze stosowac do wprowadzania do czasteczki oma- 39 wianych antybiotyków, ewentualnie modyfikowa¬ nych w pozycji 3, róznych grup alkoksylowych lub grupy metoksylowej-d3 w pozycje 7, zamiast obec¬ nej w wyjsciowym zwiazku grupy 7-metoksylo- wej.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 7-acyloamido-7- alkosycefalosporyn o ogólnym wzorze 7, w którym R° oznacza nizszy pierwszo- rzedowy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik metylowy-d3, R1 oznacza rodnik ace- toksylowy, karbamyloksylowy, a - metoksy - p-hy- droksycynamoilokisylowy, propionyloksylowy, ben- zoiloksylowy, metoksylowy, metylotiolowy, 1-me- tylo-l,2,3,4-tetrazolilo-5-tiolowy lub 5-metylo-l,3,4- tiadiazolo-2-tiolowy, R2A oznacza atom wodoru lub R2, a R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 a- tomach wegla, rodnik 2,2,2-trójchloroetylowy, 2- jodoetylowy, trzeciorzedowy rodnik alkenyIowy o —7 atomach wegla, trzeciorzedowy rodnik alki- nylowy o 5—7 atomach wegla, rodnik benzylowy, czterowodoropiranylowy, sukcynimidometylowy, ftalimidometylowy, rodnik benzylowy podstawiony w pierscieniu grupa nitrowa, metoksylowya lub dwiema grupami metoksylowymi rodnik cyjanome- tylowy, nitrofenylowy dwunitrofenylowy, 2,4,6,- trójnitrofenylowy, dwu(p-metoksyfenylo) metylo¬ wy, trojfenylometylowy, dwufenylometylowy, ben- zyloksymetylowy, nizszy rodnik alkanoiloksyme- tylowy o 3—6 atomach wegla lub rodnik fenacy- lowy, R5 oznacza grupe alkanoilowa o 1—8 ato- 9157891578 mach wegla azydoacetylowa, cyjanoacetylowa, chlorowcoacetylowa, grupe o wzorze Ar-CH2-CO-, w którym Ar oznacza grupe fenylowa, tienylowa, furylowa, pirolilowa albo fenylowa podstawiona 1— 3 podstawnikami takimi jak atom fluoru, chloru, bromu i jodu, grupa trójfluorometylowa, hydro¬ ksylowa, alkilowa o 1—3 atomach wegla, alkoksy- lowa o 1—3 atomach wegla, cyjanowa lub nitro¬ wa, albo R5 oznacza grupe o wzorze Ar'-Y-CH2- -CO-, w którym Ar' oznacza grupe fenylowa, pi- rydylowa lub fenylowa podstawiona wyzej okre¬ slonymi podstawnikami, Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo R5 oznacza grupe o wzorze Ar-CH(B)- -CO-, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, B oznacza chroniona grupe aminowa, chroniona grupe hydroksylowa, chroniona grupe karboksylo¬ wa, grupe -CN lub -N3, albo tez R5 oznacza gru¬ pe 2-(3-sydnono) acetylowa lub grupe 2-(lH-te- trazoilo-1) acetylowa.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze iminohalogenek o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza atom chloru lub bromu, R ma wyzej podane znaczenie, R2B oznacza R2 o wyzej podanym zna¬ czeniu lub* oznacza nizszy rodnik alkanoilowy o 2—4 atomach wegla albo rodnik o wzorze (R3)3- -Si-, w którym kazdy R3 oznacza niezaleznie niz¬ szy rodnik alkilowy; o 1—4 atomach wegla lub atom chlorowca, taki jak bromu, chloru, fluoru lub jodu, przy czym co najmniej jeden z pod¬ stawników R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R4 oznacza rodnik acyloamidowy, w którym gru¬ pa acylowa jest rodnik alkanoilowy o 1—4 a- tomach wegla, rodnik benzoilowy, maftoilowy, al- koksykarbonylowy o 2—5 atomach wegla, cyklo- alkoksykarbonylowy o 6—7 atomach wegla, ben- zyloksykarbonylowy, naftyloksykarbonylowy, je¬ den z powyzszych rodników podstawiony 1—3 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, gru¬ pa nitrowa, nizsza grupa alkóksylowa o 1—4 a- tomach wegla, grupa cyjanowajlub w przypadku rodnika benzoilowego, naftoilowego, benzyloksylo- wego i naftyloksylowego, nizsza grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo R4 oznacza rodnik ftaloilowy, poddaje sie dzialaniu alkoholu o wzo¬ rze R°-OH w srodowisku bezwodnym.

Otrzymany produkt reacyluje sie in situ, dzia¬ lajac jednym ze zwiazków o wzorze 0-(R5)2 lub o wzorze X-R5, w których X oznacza atom chlo¬ rowca, korzystnie bromu lub chloru, a R5 posia¬ da wyzej podane znaczenie. Do ochrony grupy a- minowej korzystnie stosuje sie takie grupy, jak benzyloksykarbonylowa, p - nitrobenzyloksykarbo- nylowa, alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach we¬ gla, cykloalkoksykarbonylowa o 6—7 atomach we¬ gla, trójfenylometylowa lub 2,2,2-trójchloroetoksy- karbonylowa. Korzystnymi grupami ochraniajacy¬ mi grupe hydroksylowa sa grupy o wzorze CH3OCH20— lub HCOO—. Do ochrony funkcji karboksylowej korzystnie stosuje sie grupy ochron¬ ne opisane przy omawianiu zwiazków wyjscio¬ wych.

Powtórnie jacylowane zwiazki, w których R*A oznacza atom wodoru wykazuja dzialanie przeciw- bakteryjne. W przypadku gdy R2A oznacza jedna z wymienionych grup estrowych lub gdy w cza¬ steczce obecne sa inne grupy ochronne, odszcze- pia sie je otrzymujac zwiazki wykazujace dziala¬ nie przeciwbakteryjne.

Sposobem wedlug wynalazku kwas 7-(5-amino- 5-karboksywaleramido) - 7- metoksycefalosporano- wy z ochronionymi grupami aminowa i karboksy¬ lowa poddaje sie reakcji z pieciochlorkiem fos¬ foru lub innym srodkiem zdolnym do tworzenia iminohalogenków, a nastepnie na otrzymany imi- io nohalogenek, dziala sie w srodowisku scisle bez¬ wodnym, /pierwszorzedowym nizszym alkoholem alifatycznym o 1—4 atomach wegla lub metano- lem-d3, w wyniku czego otrzymuje sie pochodna posiadajaca rodnik alkoksylowy w pozycji 7 po- chodzacy z uzytego pierwszorzedowego nizszego alkoholu lub metanolu-d3. Acylowanie in situ pro¬ wadzi do otrzymania 7-aeyloamido-7-alkoksycefalo- sporyn z dobra wydajnoscia. Otrzymane produk¬ ty mozna poddawac reakcji odszczepiania ochron- nej grupy estrowej, otrzymujac odpowiednie ce- falosporyny w postaci wolnych kwasów wykazu¬ jacych aktywnosc przeciwbakteryjna.

Wyjsciowe substancje o ogólnym wzorze 6, sto¬ sowane w sposobie wedlug wynalazku, otrzymuje sie stosujac znane sposoby. Mianowicie, antybio¬ tyki A16884, A16886I lub 810A poddaje sie naste¬ pujacym reakcjom: 1) ochronie grupy aminowej, 2) w przypadku antybiotyku 810A ochronie grupy karboksylowej oraz 3) ochronie grupy hydroksy^ lowej.

Grupe aminowa chroni sie zazwyczaj poddajac antybiotyk A16884, A16886A lub 810A reakcji z odpowiednim halogenkiem acylowym, bezwodni¬ kiem lub ketonem, w wyniku czego powstaje gru- pa acyloamidowa. Rodzaj grupy acyloamidowej nie jest krytyczny, ale odpowiednimi sa takie, w których jako rodnik acylowy wystepuje grupa al- kanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupa benzoilo- wa, naftoilowa, alkoksykarbonylowa o 2—5 ato- 40 mach wegla, cykloaloksykarbonylowa o 6—7 ato¬ mach wegla, benzyloksykarbonylowa, naftyloksy- karbonylowa, jedna z powyzszych grup podsta¬ wiona , 1—3 podstawnikami, takimi jak atom chlo¬ rowca, grupa nitrowa, nizsza grupa alkóksylowa o 45 1—4 atomach wegla, cyjanowa lub w przypadku rodnika benzoilowego, naftoilowego, benzoiloksy- lowego i naftoiloksylowego, nizsza grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla; albo grupa ftaloilowa.

Okreslenie „chlorowiec" oznacza atom bromu, 50 chloru, jodu i fluoru. DoL odpowiednich grup acy¬ lowyeh naleza: formylowa, acetylowa, propiony- lowa, chloroacetylowa, dwuchloroacetylowa, ben- zoilowa, p-nitTdbenzoilowa, ftaldilowa, p-metoksy- benzoilowa, cykloheksykarbonylowa, III rzed.-bu- 55 toksykarbonylowa, ,fenoksykarbonylowa lub ben¬ zyloksykarbonylowa. W celu ulatwienia izolacji zwiazków z ochroniona grupa aminowa stosuje sie je w postaci soli.

Grupe ^karboksylowa mozna chronic stosujac 60 estryfikacje. Rodzaj estru nie ma zasadniczego znaczenia, ale korzystnymi sa grupy, które latwo mozna odszczepiac po zakonczeniu reakcji. Jesli estryfikacje prowadzi sie w oddzielnym etapie, korzystnymi sa takie grupy, jak alkilowa o 1—6 fl5 atomach wegla, 2,2,2-trójchloroetylowa, 2-jodoety-»15 Iowa, Ill-rzed.-elkenylowa o 5—7 atomach wegla, Ill^rzed.-alkinylowa o 5—7 atomach wegla, ben¬ zylowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu rodnikiem nitrowym lub jednym albo dwoma rod¬ nikami metoksylowymi, czterowodoropiranylowa, 5 sukcynimidometylowa, ftalimidometylowa, cyjano- metylowa, nitrofenylowa, dwunitrofenylowa, 2,3,6- trójnitrofenylowa, dwu(p-metoksy) metylowa, trój- fetaylomeitylowa, dwufenylometylowa, foenzyloksy- metylowa, nizsza grupa alkanoiloksymetylowa o 10 3—6 atomach wegla lub fenacylowa.

Drugim, czesto bardziej korzystnym, sposobem ochrony funkcji karboksylowej jest prowadzenie procesu w ten sposób by grupa ochronna brala jednoczesnie udzial w reakcji odszczepiania gru- 15 py acylowej w pozycji 7. Osiaga sie to stosujac mieszane barwniki lub zwiazki silanowe. Miesza¬ ne bezwodniki otrzymuje sie stosujac znane spo¬ soby, na przyklad poddajac antybiotyk ^reakcji z halogenkiem acylu. Jakkolwiek rodzaj stosowa- 20 nego halogenku alkilu nie ma istotnego znaczenia, korzystnym jest jednak, ze wzgledu na latwosc przygotowania, stosowanie prostych nizszych grup alkanoiloksylowych z których korzystnymi sa gru¬ py o 2—4 atomachwegla. ' 25 Odpowiednimi zwiazkami silanowymi stosowa¬ nymi do ochrony grupy karboksylowej sa zwia¬ zki o ogólnym wzorze (R3)3-Si-R3, w którym kaz¬ dy z podstawników R3 oznacza niezaleznie od siebie nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach we- 30 gla, lub atom chlorowca, na przyklad bromu, chloru, fluoru luljr jodu, przy czym przynajmniej jeden z podstawników R3 oznacza atom chlorowca i co najmniej jeden R3 oznacza nizsza grupe al¬ kilowa. Korzystnie jakof zwiazek silanowy stosuje 35 sie trójmetylochlorosilan. Ponadto jako odpowied¬ nie zwiazki stosuje sie dwumetylodwuchlorosi- lan, metylotrójchlorosilan dwuetylofluorosilan lub trójmetylobromosilan. Ochronna grupe o wzorze akcji z antybiotykiem odpowiedni sililoamid, mo¬ cznik lub uretan, jak to zostalo opisane w belgij¬ skim opisie patentowym nr 737 761.

W przypadku stosowania do ochrony estru sl¬ inowego i mieszanego bezwodnika, podczas reak- 45 cji iminohalogenku z alkoholem, sposobem we¬ dlug wynalazku, zachodzi jednoczesnie odszcze- pianie tych grup ochronnych i otrzymuje sie po¬ chodna 7-aminowa w postaci wolnego kwasu.

Alternatywnie, grupy aminowa i karboksylowa 50 w a-aminoadypinowym lancuchu bocznym mozna chronic tworzac pierscien na przyklad imidazoli- dynowy.

W przypadku antybiotyku 81OA grupe hydro¬ ksylowa chroni sie stosujac znane -sposoby, na 55 przyklad reakcje z eterem chlorometylowomety- lowym lub bromkiem o-bromofenacylu (Fieser i Pieser, Reagents for Organie Synthesis, John Wi- ley and Sons, New York, 1968, tom I, str. 133 oraz tom III, strona34). 60 Zwiazki wyjsciowe, w których R1 oznacza rod¬ nik propionyloksylowy, metoksylowy, metylotio- lowy, l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo-5-tiolowy lub 5- metylo -l,3,4-tiadiazolilo-2-tiolowy otrzymuje sie w sposób opisany w belgijskim opisie patento- 65 6 wym nr 768 528. Zwiazki te mozna poddawac re¬ akcji ochrony grupy aminowej i karboksylowej w sposób opisany poprzednio.

Niezaleznie od sposobu w jaki zostal otrzyma¬ ny, ochroniony zwiazek^ o wzorze 6 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem tworzacym iminohalogenek.

Jakkolwiek najbardziej korzystnie stosuje sie pie- ciochlorek fosforu, mozna równiez stosowac in¬ ne halogenki acylu, na przyklad tlenochlorek fo¬ sforu, trójchlorek fosforu, chlorek tionylu, fosgen, chlorek oksalitu lub kompleks powstajacy z o-dwu- hydroksybenzenu i trójchlorku fosforu.

Reakcje miedzy antybiotykiem i czynnikiem tworzacym iminohalogenek prowadzi sie stosujac jakikolwiek, wygodny sposób. Osiaga sie na ogól dobre wyniki stosujac na jeden mol wyjsciowego antybiotyku, 2 do 5 moli czynnika tworzacego iminohalogenek. Reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze —50 do +50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci trzeciorzedowej aminy, na przyklad trójetyloaminy, pirydyny lub dwumetyloaniliny.

Otrzymany w wyniku powyzszej reakcji imino¬ halogenek jo wzorze 2 bez izolowania poddaje sie dalszym reakcjom. Jest to krytyczny etap spo¬ sobu wedlug wynalazku.

Stwierdzono, ze jesli na iminohalogenek dziala sie alkoholem otrzymuje sie bezposrednio pochod¬ na 7-aminowa o wzorze 1. Zastosowanie alkoholu, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, pozwala na unikniecie stosowania wody, | jak to mialo do¬ tychczas miejsce i tym samym zapobiega mozli¬ wosci degradacji pierscienia czasteczki, który jest mniej trwaly w srodowisku / wodnym.

Ponadto stosowanie alkoholu umozliwia jedno¬ czesnie wprowadzanie w pozycje 7 róznych grup alkoksylowych lub grupy metoksylowej-d3. Mecha¬ nizm (tej wymiany nie jest jeszcze poznany ale stwierdzono, ze dzialanie alkoholem prowadzi do otrzymywania zwazku zawierajacego w pozycji 7 grupe alkoksylowa pochodzaca z zastosowanego al¬ koholu. Jesli pozadane jest pozostawienie grupy metoksylowej stosuje sie alkohol metylowy.

Podczas alkoksylowania f alkoholem obserwuje sie w pewnym stopniu epimeryzacje w pozycji 7.

Antybiotyki A16884, A26886I i 810A, jak równiez ich pochodne zmodyfikowane w pozycji 3, wyka¬ zuja w pozycji 7 konfiguracje a grupy metoksy¬ lowej oraz konifiguracje P grupy 7-(5-amino-5- karboksywaleramidowej). Po powtórnym r zacyto¬ waniu sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie mieszanine epimerów a i P-alkoksylowych w stosunku, który zalezy od rodzaju rodnika acy- lowego.

W tym etapie procesu stosuje sie alkohol taki jak nizszy pierwszorzedowy alkohol alifatyczny, na przyklad metanol, etanol, n-butanol, n-propanol, izobutanol lub metanol^d3. Alkohol dodaje sie do roztworu zawierajacego przejsciowy iminohaloge¬ nek. Zasadnicze znaczenie dla uzyskania dobrej wydajnosci ma zapewnienie scisle bezwodnych warunków az do zakonczenia procesu reakcji.

Reakcje prowadzi sie w temperaturze od —70° do +50°C, korzystnie jednak poczatkowo w tem¬ peraturze 0°C, nastepnie w ciagu kilku minut w«l«7t temperaturze pokojowej i znów w temperaturze Q°c.

Stosunek iminohalogenku do alkoholu nie ma zasadniczego znaczenia i moze odbiegac od pro¬ porcji molowych. Przyjmuje sie, ze w ^procesie reakcji iminohalogenku z alkoholem zuzywa sie dwa mole alkoholu na mol iminohalogenku. Po¬ nadto alkohol ^zuzywany jest takze przez nadmiar pieciochlorku fosforu lub innego halogenku acylu.

Jesli funkcja kwasowa chroniona jest mieszanym bezwodnikiem lub grupa sililowa, to znaczy R* oznacza nizszy rodnik alkanoilowy lub rodnik o wzorze (R3)3-Si-, zuzywa sie dalsza ilosc alko¬ holu w reakcji z tymi grupami. W praktyce stwier¬ dzono, ze uzyskuje sie dobre wyniki stosujac al¬ kohol w duzym, na przyklad piecio- lub dziesie¬ ciokrotnym, nadmiarze molowym w stosunku do iminohalogenku.

Otrzymany zwiazek o wzorze 1 mozna izolowac z^ mieszaniy reakcyjnej. Operacje te nalezy pro¬ wadzic w lekko alkalicznych warunkach. Lepsze jednak wyniki osiaga sie poddajac produkt pow¬ tórnej acylacji bezposrednio w mieszaninie reak¬ cyjnej. W tym celu stosuje sie jeden ze zwia¬ zków o wzorze X-R5 lub 0-(R5)2, w którym X i R5 maja znaczenie podane powyzej. Proces rea- cylacji prowadzi |Sie stosujac ogólnie znane spo¬ soby. Jesli otrzymuje sie zwiazek o wzorze 7, w którym RaA oznacza grupe estrowa, grupe te mozna hydrolizowac uzyskujac pyolny kwas, to znaczy zwiazek o wzorze 7, w którym R2A ozna¬ cza atom wodoru. Wolne kwasy, w których rod¬ nik —OR° ma konfiguracje a sa srodkami prze- ciwbakteryjnymi (belgijski opis patentowy nr 768 528). Estry, w których rodnik -OR° ma kon¬ figuracje 0 mozna, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, poddawac izomeryzacji, w wyniku której uzyskuje sie mieszanine a- i p-alkoksye- pimerów.

Podane przyklady ilustruja wynalazek. W wie¬ lu przykladach stosowano deuterowane rozpusz¬ czalniki i odczynniki w celu ulatwienia identy¬ fikacji produktów na drodze badania widma mag¬ netycznego rezonansu jadrowego. Stosowanie zwiaz¬ ków deuterowanych nie ma jednak znaczenia w sposobie wedlug wynalazku.

Przyklad I. Otrzymywanie estru metylowego kwasu 7-amino-7-metolksycefalosporanowego. 60,4 mg (0,1 milimola) estru dwumetylowego kwasu 7 - (5-ftalimido-5-karboksywaleramido) - 7 - metoksycefalosporanowego, miesza sie w tempera¬ turze pokojowej z 0,5 ml chlorku metylenu-d2, 21 mg (0,25 milimola) pirydyny-d5 oraz 42 mg (0,2 milimoli) pieciochlorku fosforu. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 1 godziny. Chlodzi do tempera¬ tury 0°C i znów miesza w ciagu jednej . godziny, a nastepnie dodaje 50 mg (1,44 milimola) meta- nolu-d, otrzymujac po uplywie, 30 minut in situ ester metylowy kwasu 7-amino-7-metoksycefalo- sporanowego.

W jednej z preparatyk przebieg reakcji kontro¬ lowano spektroskopia magnetycznego rezonansu jadrowego. Po dodaniu pieciochlorku fosforu obser¬ wowano przesuniecie sie w dól pola sygnalu pocho¬ dzacego od grupy a-metylenowej z lancucha bocz¬ nego. Przed dodaniem pieciochlorku fosforu ob* serwuje sie szeroki czteroprotonewy osrodek przy okolo 2,35 ppm, natomiast po dodaniu pieciochlor¬ ku fosforu ale przed dodaniem fnetanolu, wyste- puje dwuprotonowy triplet przy 2,74 ppm (J o- kolo 7 cps)- co wskazuje na powstanie imino- chlorku. Po dodaniu metanolu triplet znika a pojawia sie z powrotem sygnal czteroprotono- wy przy 2,35 ppm. io Przyklad II. Otrzymywanie estru metylowe¬ go kwasu 7-fenoksyacetamido-7-metoksycefalospo- ranowego.

Do mieszaniny reakcyjnej zawierajacej ester metylowy kwasu 7-amino-7-metoksycefalosporano- wego, otrzymanej^ w sposób opisany w przykla¬ dzie I, dodaje sie w temperaturze 0°C 0,5 ml chloroformu-d, 127 mg (1,52 milimola) pirydyny- d5 oznacza 131 mg f(0,77 milimola) chlorku fe- noksyacetylu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut, a nastepnie w ciagu 10; minut podnosi temperatu¬ re do pokojowej i przerabia dalej stosujac zwy¬ kle postepowanie, identyczne z opisanym w przy¬ kladzie IX, z tym tylko, ze zastepuje sie chlo- roform chlorkiem metylenu. Otrzymany roztwór w chlorku metylenu poddaje sie chromatografii na grubej warstwie, stosujac do rozwijania miesza¬ nine benzenu i estru w stosunku 7:3, a do elu- cji aceton. W widmie masowym wystepuje pas- mo jonu molekularnego przy 450, co odpowiada wyliczonemu ze wzoru estru metylowego kwasu 7-fenoksyacetamido- 7 -metoksycefalosporanowego ciezarowi czasteczkowemu wynoszacemu 450,4.

W widmie spektrometrii masowej o wysokiej rozdzielczosci stwierdzono obecnosc jonu mole¬ kularnego o masie 450, 1106, podczas gdy obliczo¬ na dla wzoru C20H22N2O8S masa wynosi 450,1097.

W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13 wystepuja ugrupowania sygnalów przy 40 nastepujacych wartosciach 6: 2,05 (s, 3H, grupa -CH2OCOCH3 w pozycji 3), 3,41 dwa kwadraty, 2H, grupa CH2 w pozycji 2) 3,51 li 3,54 (dwa sin- glety, 3H, grupa -OOH3 w pozycji 7, dwa epi- mery), 3,87 (singlet, 3H grupa-COOCH3 w pozy- 45 cji 4) 4,08 (szerokie pasmo, 2H, grupa 06H5CH^CONH- 4,96 (dwa kwartety, 2H, grupa —CH2OCOCH3), 5,12 (singlet, okolo 0,15H, —H,epi- mer 7-a-OCH3) oraz 5,23 ppm (singlet okolo 0,85 H, epimer 7-a-OCH3). 50 Przyklad III. Otrzymywanie kwasu 7-amino- 7-metoksycefalosporanowego. 57,6 mg (0,1 milimola) kwasu 7-(5-ftalimido-5- karboksywaleramido)-7 - metoksycefalosporanowe¬ go miesza sie z 0,5 ml chlorku metylenu-d2 i 55 calosc chlodzi do temperatury 0°C, a nastepnie dodaje 80,5 -, mg (0,72 milimola) dwumetyloanili- ny oraz 28,5 mg (0,35 milimola) chlorku acety- lu-d3. Po pietnastu minutach mieszania w tempe¬ raturze 0°C wszystkie skladniki (przechodza do 60 roztworu. Po uplywie jednej godziny dodaje sie 73 mg (0,35 milimola) pieciochlorku fosforu i da¬ lej miesza, sie w ciagu kilku godzin z tym, ze pieciochlorek fosforu rozpuszcza sie w ciagu 25 minut. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w 65 ciagu 2 godzin w suchym lodzie,, po czym tern-91578 9 perature podnosi do 0°C i dodaje 96 mg (3,0 mi¬ limola) metanolu-d. Calosc miesza ^ie i podnosi temperature do pokojowej po uplywie pieciu mi¬ nut. Otrzymuje sie kwas 7-amino-7^metoksycefa- losporanowy.

Przyklad IV. Otrzymywanie kwasu 7-feno- ksyacetamido-7-metoksycefalosporanowego., Do roztworu kwasu 7-amino-7-metoksycefalo- sporanowego otrzymanego w przyklazdie III dodaje sie w temperaturze 0°C 0,5 ml chlorofor- mu-d 276, mg (3,5 milimola) pirydyny-d5 oraz 273 mg (1,6 milimoli) chlorku fenoksyacetylu i calosc miesza sie w ciagu 20 minut. Nastepnie dodaje sie v0,5 ml chloroformu i 96 mg (3,0 mili¬ mola) metanolu, po czym rozciencza sie miesza¬ nine reakcyjna chloroformem do objetosci 10 ml i ekstrahuje 2 porcjami po 15 ml roztworu kwas¬ nego weglanu sodowego. Ekstrakty weglanowe przemywa sie 20 ml chloroformu. Do ^roztworu weglanowego dodaje sie 50 ml chloroformu i zakwasza do pH 2,5 za pomoca kwasu fosforowe¬ go. Warstwy rozdziela sie i przemywa warstwa wodna 20 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe odparowuje sie otrzymujac 35,2 mg kwasu 7-fenoksyacetamido- 7 -metoksycefalospora- nowego.

Przyklad V. Otrzymywanie kwasu 7-feno- ksyacetamido-7-metoksycefalosporanowego.

Kwas 7-fenoksyacetamido-7-metoksycefalospora- nowy otrzymuje sie stosujac postepowanie opisane w przykladach III i IV ale uzywajac jako zwia¬ zek wyjsciowy kwas 7-(5-chloroacetamido-5-karbo- ksywaleramido)-7 - metoksycefalosporanowy w ilo¬ sci 52,2 mg (0,1 milimola). Inne odczynniki sto¬ suje sie w nastepujacych ilosciach: 0,5 ml chlo- rometylenu-d2 80,5 mg (0,72 milimola) N,N-dwu- metyloaniliny, 28,5 mg (0,35 milimola) chlorku ace- tylu-d3 oraz 73 mg (0,35 milimola) pieciochlorku fosforu. Pozostale odczynniki jak równiez sposób po¬ stepowania sa takie same jak w przykladach III i IV. Po izolacji otrzymuje sie 454 mg kwasu 7- -fenoksyacetamido-7-metok!sycefalosporanowego.

Przyklad VI. Otrzymywanie estru metylowe¬ go kwasu 7-amino-7-metoksy-d3-cefalosporanowe- go. 60,4 mg (0,1 milimola) estru dwumetylowego kwa¬ su 7-(5-ftalimido-5-karboksywaleramido)-7-metok- sycefalosporanowego miesza sie w ciagu okolo pieciu godzin w temperaturze pokojowej z 0,5 ml chlorku metylenu-d2, 21 mg (0,31 milimola) pirydyny-dg joraz 42 mg (0,2 milimola) piecio¬ chlorku fosforu. Calosc nastepnie chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje 52 mg (1,44 milimola) metanolu-d3. Otrzymuje -sie in siUr zwiazek ty¬ tulowy.

Przyklad VII. Otrzymywanie estru metylo¬ wego kwasu 7-fenoksyacetamido-7-metoksy-d3-ce- falosporanowego.

Do mieszaniny reakcyjnej otrzymanej wedlug przykladu VI dodaje sie 0,5 ml chloroformu-d, 127 mg (1,52 milimola) pirydyny-d5 oraz 131 mg (0,77 milimola) chlorku fenoksyacetylu. Dalsze po¬ stepowanie jest identyczne z opisanym w przy¬ kladzie IX. Po oczyszczeniu i izolacji, która pro- wadzi sie w ogólnie przyjety sposób, otrzymuja sie 18 mg wyjsciowego estru dwumetylowego kwa¬ su 7-(5-ftalimido-5 -karboksywaleramido)-7-meto- ksycefalosporanowego, 16,2 mg estru metylowego kwasu 7-<5-ftalimido-5-karbometoksy-d3 walerami* do)-7-metoiksycefalosporanowego, 111 mg estru me¬ tylowego-d3 kwasu fenoksyoctowego oraz 19 mg ty¬ tulowego estru metylowego kwasu 7-fenoksyaceta- mido-7-metoksy-d3-cefalosporanowego. W widmie masowym o wysokiej rozdzielczosci stwierdzono obec¬ nosc jonu molekularnego o masie 453,1277 (obliczony dla wzoru C2oD3H19N208S wynosi 453,1285). W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego w CDd3 wy¬ stepuja ugrupowania sygnalów przy nastepujacych wartosciach 8:2,09 (singlet, 3H, grupa -CH2COO CH3, w pozycji 3); 3,45 (multipelt, 2H, grupa -CH2 w pozycji 2); 3,91 (tripelt, 3H grupa -COOCH3 w pozycji 4); 4,61 i 4,62) dwa ostre pasma, 2H, gru¬ pa C6H5OCH2CONH-); 4,98 (kwartet, 2H, grupa -CH2OCOCH3 w pozycji 3); oraz 5,15 i 5,26 ppm (dwa ostre pasma, 0,3H i 0,7H, 6-H, odpowiadaja¬ ce epimeryczTiym grupom 7-«-OCH3 i 7-f*-OCH3).

Przyklad VIII. Ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-7-metoksycefalosporanowego. 910 mg (1 milimola) estru dwubenzhydrylowego kwasu 7 - (5-ftalimido - 5 - karboksywaleramido)-7- metoksycefalosporanowego rozpuszcza sie w 5 mi- lilitrach chlorku metylenu i calosc miesza w tem¬ peraturze 0°C, a nastepnie dodaje sie 0,198 g (0,20 ml, 2,5 milimola) pirydyny i 0,42 g (2,0 milimola) pieciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 1,5 godziny i dodaje 0,46 g (0,59 ml, 14,4 milimola) bezwodnego meta¬ nolu, po czym miesza w ciagu 10 minut w tem- peraturze 0°C oraz 5 minut w temperaturze po¬ kojowej. Otrzymana mieszanine reakcyjna zawie¬ rajaca tytulowy zwiazek, ochladza sie do tem¬ peratury 0°C i dzieli na dwie porcje.

Przyklad IX. Otrzymywanie estru benzhy- 40 drylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-7-metoksy- cefalosporanowego.

Do jednej z porcji mieszaniny reakcyjnej otrzy¬ manej wedlug przykladu VIII i zawierajacej e- ster benzhydrylowy kwasu 7-amino-7-metoksycefa- 45 losporanowego dodaje sie 2,5 ml chloroformu z 0,60 ml (7,7 milimoli) pirydyny. Calosc miesza sie, w ciagu 5 minut, a nastepnie dodaje 0,68 g (3,85 milimola) chlorku fenoksyacetylu miesza sie w cia¬ gu 15 minut w temperaturze 0°C oraz w ciagu 50 10 minut w temperaturze 0°C oraz w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje sie 0,3 suchego metanolu i calosc miesza w ciagu 5 mi¬ nut w temperaturze pokojowej. Mieszanine reak¬ cyjna wlewa sie do lodowatej wody, rozdziela fa- 55 zy i warstwe chloroformowa przemywa sie roz¬ cienczonym kwasem solnym, a nastepnie kilkoma objetosciami wody i suszy kolejno nad chlorkiem sodowym i siarczanem magnezu. Po odparo¬ waniu chloroformu na wyparce obrotowej otrzy- 60 muje sie 1,14 oleistego produktu.

Otrzymany produkt poddaje sie chromatogra¬ fii. W widmie magnetycznego rezonansu jadro¬ wego frakcji zawierajacych ester benzhydrylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-7 - metoksycefalospora- 65 nowego, wykonanym w CDC13 wystepuja naste-91 578 11 pujace ugrupowania sygnalów przy wartosciach o: 1,97 i 1,98 (dwa singlety, 3H, grupa —CH^COCH, w pozycji 3); 3,4 dwa kwartety, 2H, grupa -CH2 w pozycji 2): 3,54 szeroki sygnal, 3H, grupa 7- OCH3); 4,56 (dwa singlety, 2H, grupa C6H5CH2 5 CONH-); 4,9 (dwa kwartety, 2H, grupa -CH2OCO CH3 w pozycji 3); 5,11 (singlet, 0,4H, 6H, epi- mer 7-a-OCH3) oraz 5,24 ppm (singlet 0,6H, 6H, epimer 7-P-OCH3). Powyzsza frakcje rozdzielono chromatograficznie otrzymujac 32 mg stereoizo- io meru 7-0-metoksylowego oraz 57 mg mieszaniny epimerów 1-a- i 7-P-metoksypochodnej.

Przyklad X. Otrzymywanie kwasu 7-fl-fe- noksyacetamido-7-a-metoksycefalosporanowego.

Frakcje z przykladu IX, zawierajaca mieszanine 15 epimerów 1-a- i 7-P-metoksypochodnej, rozpusz¬ cza sie w 0,2 ml mieszaniny kwasu trójfluorooc- towego i kwasu mrówkowego (1:1) i po 5 mi¬ nutach dodaje w temperaturze pokojowej 4 ml chlorku metylenu, po czym odparowuje do su- 20 cha na wyparce obrotowej. Dodaje sie octanu etylu i ekstrahuje rozcienczalnik kwasnego weglanu sodowego. Ekstrakt octanowy przemywa sie octanem etylu, a na sitepnie dodaje 'sie octan e- tylu i zakwasza do pH 1,5. Po rozdzieleniu faz war- 25 stwe octanowa suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i zateza do sucha. Otrzymuje sie a-epimer kwasu 7 - P -fenoksyacetamido - 7 - a-metoksycefa- losporanowego. W widmie magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego w CDC13 wystepuja nastepujace 30 ugrupowania sygnalów przy wartosciach 6: 2,06 (singlet, 3H, grupa -CH2OCOCH3); 3,36 (kwartet, 2H, grupa -CH_2 w pozycji 2); 3,54(s)inglet, 3H, grupa 7-OCH3); 4,61 (szeroki sygnal, 2H, grupa CeH^OCHjjiCONH-); 5,04 {kwartet, 2H, grupa 35 -CH2OCOCH3) oraz 5,12 ppm (singlet 1H, 6-H).

Przyklad XI. Otrzymywanie estru benzhy- drylowego kwasu 7-acetamido-7-metoksycefalospo- ranowego.

Druga porcje mieszaniny reakcyjnej z przykla- 40 du VIII, zawierajaca ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-7-metoksycefalosporanowego, acyluje sie chlorkiem acetylu. Stosuje sie postepowanie i od¬ czynniki opisane w przykladzie IX. Otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwasu 7-acetamido-7- 45 metoksycefalosporanowego. W widmie magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego w CDC13, wystepuja nastepujace ugrupowania sygnalów przy wartos¬ ciach 6: 1,96 i 1,97 (dwa singlety, 6H, grupa -CH2OCOCH3 w pozycji 3 oraz grupa -CH3OCNH 50 w pozycji 7); 3,38 (kwartet, 2H, grupa -CH2); 3,50 (szeroki sygnal, 3H, grupa 7-OCH3); 4,81 (dwa kwartety, 2H, grupa -CH2-OCOCH3):, 5,10 (singlet pochodzacy z innego sygnalu, 6-H, epi¬ mer 7-a-OCH3) oraz 5,20 ppm (singlet, 0,6 H, 55 epimer 7-B-OCH3).

Claims (7)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 7-acyloamido-7-aloksy- cefalosporyny o ogólnym wzorze 7, w którym R° 60 oznacza pierwszorzedowy nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik metylowy-d3, Ri oznacza rodnik acetoksylowy, karbamyloksylo- wy, a-metoksy-p-hydroksycynamoiloksyIowy, propi- onyloksylowy, benzoiloksylowy, metoksylowy, me- 65 12 tylotiolowy, 1-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo-5-{tiolowy lub 5nmetylo- 1,3,4 -tiadiazolo- 2 -tiolowy, R2A oznacza atom wodoru lub R2, a R2 oznacza rodnik alki¬ lowy o 1—6 atomach wegla, rodnik 2,2,2-trój- chloroetylowy, 2-jodoetylowy, Ill-rz.-alkenylowy o 5—7 atomach wegla, Ill-rz. alkinylowy o 5—7 atomach wegla, rodnik benzylowy, czterowodoró- piranylowy, sukcynimidometylowy, ftalimidomety- lowy, rodnik benzylowy podstawiony w pierscie¬ niu grupa nitrowa, metoksylowa, lub dwiema gru¬ pami metoksylowymi, rodnik cyjanometylowy, ni- trofenylowy, dwunitrofenylowy, 2,4,6-trójnitrofeny- lowy, bis) p-metoksyfenylo)metylowy, trójfenylo- metylowy, dwufenylometylowy, benzyloksymetylo- wy, nizszy rodnik alkanoiloksymetylowy o 3—6 atomach wegla lub rodnik fenacylowy, R5 ozna¬ cza rodnik alkanoilowy o 1—8 atomach wegla, azydoacetylowy, cyjanoacetylowy, chlorowcoace- tylowy, albo grupe o wzorze Ar—CH2—CO— w któ¬ rym Ar oznacza rodnik fenylowy, tienylowy, fury- lowy, pirolilowy lub fenylowy podstawiony 1—3 podstawnikami takimi jak atom fluoru, chloru, bromu i jodu, grupa trójfluorometylowa, hydro¬ ksylowa, alkilowa o 1—3 atomach wegla,/alkoksy- lowa o 1—3 atomach wegla, cyjanowa lub nitro¬ wa, albo R5 oznacza grupe o wzorze Ar'-Y-CH2- -CO-, w którym Ar' oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy lub fenylowy podstawiony wyzej o- kreslonymi podstawnikami, a Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo tez R5 oznacza grupe o wzorze Ar-CH(B)-CO-, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a B oznacza chroniona grupe aminowa, chroniona grupe hydroksylowa, chronio¬ na grupe karboksylowa, grupe -CN lub N3, albo R5 oznacza grupe 2-(3-sydnono)acetylowa lub 2- (lH-tetrazolilo-1) acetylowa, przez odacylowanie iminohalogenku 7 -acyloamidocefalosporyny, zna¬ mienny tym, ze iminohalogenek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu lub chloru, R1 ma wyzej podane znaczenie RaB oznacza R2, o wyzej podanym znaczeniu lub oznacza nizszy rod¬ nik alkanoilowy o 2—4 atomach wegla albo rod¬ nik o wzorze (R3)3Si-, w którym kazde R3 ozna¬ cza niezaleznie nizszy rodnik alkilowy o 1—4 a- tomach wegla lub atom chlorowca, taki jak bromu, chloru, fluoru lub jodu, przy czym przynajmniej jeden z podstawników R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza rodnik acyloamidowy, w którym grupa acylowa jest rodnik alkanoilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik benzoilowy, nafto- ilowy, alkoksykarbonylowy o 2—5 atomach wegla, cykloalkoksykarbonylowy o 6—7 atomach wegla, ibehzyloksykarbonylowy, naftyloksykarbonylowy lub jeden z wyzej wymienionych rodników pod¬ stawiony 1—3 atomami chlorowca, grupa nitrowa, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa cyjanowa, lub w przypadku rodnika benzoilowego, naftoilowego, benzyloksylowego i naftyloksylowe- go, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo R4 oznacza rodnik ftaloilowy; poddaje sie reak¬ cji z alkoholem o wzorze R°-OH w scisle bezwod¬ nym srodowisku, a nastepnie reakcji in situ ze zwiazkiem o wzorze XR5 lub 0(R5)2, w którym X oznacza atom bromu lub chloru, a R5 i R° ma wyzej podane znaczenie.91578 13

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 7-(5-metoksykarbonylo-5- ftalimido-1 -chloropentylideno)amino - 7 - metoksy- 3 - acetoiksyimetylocefemo - 3 - kailboksyflowego-4- poddaje sie reakcji z metanolem, a nastepnie z chlorkiem fenoksyacetylu i otrzymuje sie ester metylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-7-metoksy-3- acetoksymetylocefemo-3-karboksylowego-4.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-(5-karboksy-5-ftalimido-1-chloropentylide- no) amino- 7 -metoksy- 3 -acetoksymetylocefemo-3- karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z metanolem, a nastepnie z chlorkiem fenoksyacetylu i otrzy¬ muje sie kwas 7-fenoksyacetamido-7-metoksy-3- acetoksymetylocefemo-3-karboksylowy-4.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7 -(5- karboksy -5- chloroacetamido -1-chloro- pentylideno) amino-7-metoksy-3-acetoksymetyloce- femo-3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z me¬ tanolem, a nastepnie z chlorkiem fenoksyacetylu i otrzymuje sie kwas 7-fenoksyacetamido-7-meto- ksy-3-acetoksymetylocefemo-3-karboksylowy-4.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 7-(5-metoksykarbonylo-5- 14 ftalimido-1- chloropentylideno(amino-7-metoksy-3- acetoksymetylocefemo - 3 - karboksylowego - 4 pod¬ daje sie reakcji z metan-d3-dem-d, a nastepnie z chlorkiem fenoksyacetylu i otrzymuje sie ester 5 metylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-7-metoksy- d3-3-acetoksymetylocefemo-3-karboksylowego-4.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzyhydrylowy kwasu 7-(5-dwufenylome- toksykarbonylo -5 - ftalimido -1- chloropentylideno) 10 amino-7-metoksy -3 -acetoksymetylocefemo-3 -kar- boksylowego-4 poddaje sie reakcji z metanolem, a nastepnie z chlorkiem fenoksyacetylu i otrzy¬ muje sie ester benzhydrylowy kwasu 7-fenoksy- acetamido-7-rnotoksy-3-acetoksy- metylocefemo-3- 15 karboksy>o\vego-4.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzhydrylowy kwasu 7-(5-dwufenylometo- ksykarbonylo-5-ftalimido -1-chloropentylideno) a- mino-7-metoksy - 3- acetoksymetylocefemo - 3-kar- 20 boksylowego-4 poddaje sie reakcji z metanolem, a nastepnie z chlorkiem acetylu i otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwasu 7-acetamido-7-me- toksy-3-acetoksymetylocefemo -3-karboksylowego- 4. R2B00C-CH(CHe>-C=N R4 Wzór 2 OCHs C00R H0QC-CH(CH^C0NH NHz lj>—CHzOCCHj OOH OCHs H00C-CH(CH^C0NHVAL_cHj0?NHi NHa C00H Wzór 491578 OCH 5 HOOC-CH(CHz>CONH- NHz v O Ny^-CH20C-C=CH COOH OCHs Wzór 5 OH OCHs RzBOOC-CH(CHa)jCONH A Wzór 6 &CHz-tf COOR*B OR' R-NH N COOR CHzR* Wzór 7 LZG Zakl. Nr 3 w Pab. zam. 497-77 .nakl. 110+20 egz. Cena 10 zl