(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ(54) METHOD FOR OBTAINING AMINES OR THEIR SALTS
Изобретение относитс к способу ни х новых аминов обшей формулы 1 О 1Нг tH ((iH s) 2 Ф OCHjtHzKHCOOB где R -метил или этил, обладающих фармакологической актив ВОСОННйНг(1Нгподвергают взаимодействию с соедин общей формулы 111 fH, Z С/Н где Z -галоид, сульфат, П -толуолс нат, метилсульфонат, при 100-150 В литературе широко известны .способы алкилировани первичных аминов алкилгалогенидами и другими алкилирующими агентами 1 j , которые позвол ют получать разнообразные амины с цепными свойствами Применение реакции взаимодействи амина с алкилирующим агентом позвол ет получать по предлагаемому способу неизвестные ранее амины общей формулы I , обладающие ценными свойствами. Описываемый способ заключаетс в том, что соединени общей формулы II , OUHgtoOHUHa-NHg 111) де С - алканола, предпочтительно в среде основани , например в избытке исходного амина. Целевые продукты выдел ют из реакционной смеси в виде соли, смеси оптических , изомеров или индивидуальных оптических антиподов известными способами. П- р и м е р 1. 10 г 4-(2-метоксикарбонш1аминоэтокси )-фенилглицидилового эфира в 1ОО мл этанола насыщают газообразнымThe invention relates to the method of new amines of the general formula 1 O 1 Hg tH ((iH s) 2 F OCHjtHzKHCOOB where R is methyl or ethyl, possessing the pharmacological active VOSONNyNg (1H g exposed to the compound of the general formula 111 fH, Z С / H where Z is halogen, sulphate, P-toluene-nat, methyl sulphonate, at 100-150. The literature widely known methods for the alkylation of primary amines with alkyl halides and other 1 j alkylating agents, which allow to obtain various amines with chain properties. Application of the reaction of an amine with an alkylating agent according to This method allows to obtain previously unknown amines of general formula I with valuable properties. The described method consists in that compounds of general formula II, OUHgtoOHUHa-NHg 111) de C, are alkanol, preferably in base medium, for example, in excess of starting amine. The desired products are isolated from the reaction mixture as a salt, a mixture of optical, isomers or individual optical antipodes by known methods. PRI me R 1. 10 g of 4- (2-methoxycarboxylaminoethoxy) -phenylglycidyl ether in 1OO ml of ethanol is saturated with gaseous
аммиаком и смесь в автоклаве в течение 4 ч нагревают на кип щей вод ной бане.ammonia and the mixture in the autoclave are heated for 4 hours in a boiling water bath.
Растворитель упаривают и остаток раст- , вор ют в этилацетате и НСЕ -газ ввод т в раствор, Гщдрохлорид затем осаждаетс , отфильтровывают и раствор ют в 50 мл этанола , к которому добавл ют изопропиламин и 15 г К2СОз . Смесь в течение 10 ч нагревают в автоклаве при 130 С, после чего растворитель упаривают и остаток смещивают с 10Омл2и.НСе иЮО мл эфира, водную фазу выдел ют и подщелачивают посредством 2н-Нс|ОНи экстрагируют этилацетатом. Содержащую растворитель фазу высушивают над , после чего 1-изопроиштамино (2-метоксикарбониламиноэтокси)-фенокси -пропанол-2 превращают в гидрохлор1щ посредством введени содержащего простой эфир НСЕ до значени РН 4 и перекристалл из овывают из ацетона. Точка плавлени 108 С. П р и м е р 2. Раствор 10 г 4-(2-этоксикарбонш1аминоэтокси )-фенипглиц ид илового эфира в ,100 мл этанола насыщают газообразным аммиаком и смесь в автоклаве в течение 4 ч нагревают на кип щей вод ной бане. Растворитель упаривают и остаток раст вор ют в этилапетате и р раствор ввод т газообразный НСЕ . Осаждаетс гидрохло-. рид, который отфильтровывают и раствор ют Б 60 мл этанола, к которому добавл ют , 7 г диизопропил сульфата и 15 i Смесь в течение 10 ч нагревают в автоклахе при 120 С, после чего растворитель упаривают и остаток смешивают с 100 мл 2н. НСЕи 100 мл эфира. Водную фазу выдел ют , ,, подщелачивают 2н.МаОНи экстрагируют этилацетатом . Содержащую этилацетат фазу высущивают над KjCOj,nocne чего гицрохлорид 1-изопропиламино-З ( 2-этоксикарбониламиноэтокси )-ч|)енокси -.пропанола-2 осаждает с посредством введени газообразного НСЕ Температура плавлени 104 С. Выход 76%. Найдено,%: С 54,16; Н 7,78, N7,32, О 21,41. Вычислено,%: С 54,18; Н 7,75, N7,43, О 21,23. Примерз. Юг 4-(2-метоксикарбониламиноэтокси )-фенилглицидилового эфире в 100 мл метанола насьщают газообразным аммиаком и смесь в автоклаве в течение .4 ч нагревают на кип щей вод ной бане. Раст воритель упаривают и остаток раствор ют в этилацетате и в раствор вводгзт газообразный НСЕ , Осаждаетс гидрохлорид, который затем отфильтровывают и раств.ор ют в 5Омл этанола, к которому добавл ют 7 г изопропилхлорида и 15 г К2СОз . Смесь в течение 1О ч нагревают в автоклаве при 100 С, после чего растворитель упаривают и остатокThe solvent is evaporated and the residue is dissolved in ethyl acetate and HCE gas is introduced into the solution, the hydrochloride is then precipitated, filtered and dissolved in 50 ml of ethanol, to which isopropylamine and 15 g of K 2 CO 3 are added. The mixture is heated for 10 hours in an autoclave at 130 ° C, after which the solvent is evaporated and the residue is shifted from 10 ml of 2 ml. The ne and h0 ml of ether, the aqueous phase is separated and basified with 2n-hc | OH and extracted with ethyl acetate. The solvent phase is dried over, after which 1-isopropyl (2-methoxycarbonylaminoethoxy) -phenoxy-propanol-2 is converted to hydrochlorinated by introducing the HCE containing ether to PH 4 and recrystallized from acetone. Melting point 108 C. Example 2 A solution of 10 g of 4- (2-ethoxycarboxylaminoethoxy) -phenipglycene ethyl ester, 100 ml of ethanol is saturated with gaseous ammonia and the mixture is heated in boiling water for 4 hours bathhouse The solvent is evaporated and the residue is diluted in ethyl pate, and gaseous HCE is introduced into the solution. The hydrochloride precipitates. The reed is filtered off and dissolved in B 60 ml of ethanol, to which 7 g of diisopropyl sulfate and 15 i are added. The mixture is heated for 10 hours in an autoclave at 120 ° C, after which the solvent is evaporated and the residue is mixed with 100 ml of 2N. NSEI 100 ml ether. The aqueous phase is separated, alkalinized with 2N. MaOH and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate-containing phase is dried over KjCOj, nocne of which 1-isopropylamino-3 (2-ethoxycarbonylaminoethoxy) -h-enoxy-propanol-2 hydroxychloride precipitates with by introducing a gaseous HSE. The melting point is 104 C. The yield is 76%. Found,%: C 54.16; H 7.78, N7.32, O 21.41. Calculated,%: C 54.18; H 7.75, N7.43, O 21.23. Froze South 4- (2-methoxycarbonylaminoethoxy) -phenylglycidyl ether in 100 ml of methanol is saturated with ammonia gas and the mixture is heated in an autoclave for .4 h in a boiling water bath. The solution is evaporated and the residue is dissolved in ethyl acetate and HCE gas is introduced into the solution. The hydrochloride precipitates, which is then filtered off and dissolved in 5 O ml of ethanol, to which 7 g of isopropyl chloride and 15 g of K 2 CO 3 are added. The mixture is heated for 100 hours in an autoclave at 100 ° C, after which the solvent is evaporated and the residue
смешивают с 1ОО мл 2н, 100 мл эфира . Водную фазу выдел ют, подщелачивают 2н.КаОНи экстрагируют этилацетатом.mixed with 1OO ml of 2n, 100 ml of ether. The aqueous phase is separated, made alkaline with 2N. KaOH, and extracted with ethyl acetate.
Содержащую растворитель фазу высущивают над , после чего 1-изопропиламино-3- 4- (; -метоксикарбониламиноэтокси)фенокси -пропанол-2 превращают в гидрохпордд посредством введени содержащего простой эфир нес до значени рН 4 и перекристалл из овывают из ацетона. Температура плавлени 108°С. Выход 73%. П р и м е р 4. 10 г 4-(2-метоксикарбониламиноэтокси )-фенилглицидилового эфира в 10О мл метанола насьпдают газообразным аммиаком и смесь в автоклаве в течение 4 ч нагревают на кип щей вод ной бане. Растворитель упаривают и остаток раствор ют в этилацетате и в раствор ввод т газообразный HCt . Осаждаетс гидрохлорид, который загем отфильтровывают и раствор ют В 50 мл этанола, к которому добавл ют 7 г изопропилйодида и 15 г КзСО , Смесь в течение 1О ч нагревают в автоклаве при 100 С, после чего растворитель упаривают и остаток смешивают с 100 мл 2н. НСЕ и ЮО мл эфира. Водную фазу выдел ют, подщелачивают 2H.NaOH и экстрагируют этилацетатом . Содержащую растворитель фазу высушивают над K2COj,после чего 1-изопропиламино-3- 4 (2-метоксикарбониламиноэтокси) д,1 -фенокси J-пропанол-2 превращают в гидрохлорид посредством введени содержащего простой эфир НСЕ до значени рН 4 и перекристалл из овывают из ацетона. Температура плавлени 108 С. Выход 71%. П р и м е р 5. Раствор 10 г 4-{2-этоксикарбон1шаминоэтокси )Ц)енипглици илового -пропанола насыщают газообразным аммиаком и смесь в автоклаве течение 4 ч нагревают на кип щей вод „ g . Растворитель упаривают и остаток раствор ют в этипацетате и в раствор ввод т газообразный НС6 . Осаждаетс гидрохлорид , который затем отфильтровывают и раствор ют в 60 мл этанола, к которому добавл ют 7 г диизопропилсульфата и 15 г Смесь в течение 1О ч нагревают при 150 С, после чего растворитель упаривают и остаток смешивают с 1ОО мл 2н,НСС и 100 мл эфира. Водную фазу выдел ют , подщелачивают 2н,НаОНи экстрагируют этилацетатом. Содержащую этилацетат фазу высушивают HankjCOj, после чего гицрохлорид 1-иаопропш1амино-3- 4-( 2-этоксикарбониламиноэтокси -феноксипропанола-2 осаждаетс посредством введени газообразного НС . Температура плавлени 104°С. Выход 78% от теоретического. Примере. Раствор 10 г 4-(2-этоксикарбониламиноэтокси )-фенилглиццд илового эфира в 100 мл этанола насыщают газообраз ным аммиаком и смесь в автоклаве в течение 4 ч нагревают на кип щей вод ной бане. Растворитель упаривают и остаток раствор ю в этилацетате и в раствор ввод газообразный VICE , Осаждаетс гидрохлорид, который отфильтровывают и раствор ют в 6О мл этанола , к которому добавл ют 16 г изопропилh -толуолсульфоната и 15 гК-СОд.Смесь в течение 10 ч нагревают в автоклаве при 120,С, после чего растворитель упаривают и остаток смещивают с 100 мл 2н, НСЕ и 1ОО мл эфира. Водную фазу выдел ют, подщелачивают 2н NotOH и экстрагируют этилацетатом . Содержащую этилацетат фазу высушивают над , после чего гидрохлорид 1-иаопропиламино-З- 4-{2-этоксикарбониламиноэтокси )-фенокси -пропанола-2, осаждаетс посредством введени газообразного Нее . Температура плавлени 104 С Выход 74%. Пример. Раствор 10 г 4-(2-эток сикарбониламиноэтокси)-фенилглицид илового эфира в 100 мл этанола насыщают газообразным аммиаком и смесь в автоклаве в течение 4 ч нагревают на кип щей вод ной бане. Растворитель упаривают и остаток рас вор ют Б этилацетате и в раствор ввод т га зообразный НС& . Осаждаетс гидрохлорид, который отфильтровывают и раствор ют в BoCoNHCHj(iH,-o где R имеет указанные выще значени , подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш где Z. означает галоид, сульфат, Ц -толуолсульфонат , метилсульфонат, при 100-150 С в среде С,- алканола, с последующим выделением целевого продукта в свободном 35 40 45 60 мл этанола, добавл ют 11 г изопропилметилсупьфоната и 15 г . Смесь в течение 10 ч нагревают в автоклаве при 120 С, после чего растворитель упаривают и остаток смешивают с 100 мл 2н. HCt и 100 мл эфира. Водную фазу выдел ют, подщелачивают 2н. На ОН и экстрагируют этилацегатом . Содержащую этилацетат фазу высушивают над К СО после чего гидрохлори д-1-изопропиламино-3- 4-( 2-этоксикарбон1шаминоэтокси )-фенокси -пропанола-2 осалодаетс посредством введени газообразного ИС. Температура плавлени 104 С. Выход 73%. Найдено.%: С 52,74, Н 7,68, N 7,70, О 22,10. Вычислено,%: С 52,96, Н 7,50, N 7,72, О 22,04. формула изобретени 1. Способ получени аминов общей формулы I О СН 2 СН СНг ННЙН ((1.Нз) 2 Ф OiiHsCHgNHCOOB где | означает метют 1ши этил, или их солей, отличающийс тем, что, соединение формулы II CHz iHOHdHg-l Hs In), виде, в виде соли, смеси изомеров imii оптических антиподов. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс тем, что реакцию провод т в присутствии основани . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Вейгаид-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии, М., Хими , 1968, с. 419. 2. Патент Великобритании Jv. 1079534, кл. С 07 С, 16.О8.67.The solvent phase is dried over, after which 1-isopropylamino-3-4- (; -methoxycarbonylaminoethoxy) phenoxy-propanol-2 is converted to hydrochloride by introducing the ether-containing ether to pH 4 and recrystallized from acetone. Melting point 108 ° C. Yield 73%. EXAMPLE 4 10 g of 4- (2-methoxycarbonylaminoethoxy) -phenylglycidyl ether in 10 O ml of methanol is filled with ammonia gas and the mixture is heated in a boiling water bath for 4 hours. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in ethyl acetate and gaseous HCt is introduced into the solution. The hydrochloride precipitates, which is filtered and dissolved in 50 ml of ethanol, to which 7 g of isopropyl iodide and 15 g of CsCO are added. The mixture is heated in an autoclave at 100 ° C for 100 hours, then the solvent is evaporated and the residue is mixed with 100 ml of 2N. NSE and SO of ml of ether. The aqueous phase is separated, made alkaline with 2H. NaOH and extracted with ethyl acetate. The solvent phase is dried over K2COj, after which 1-isopropylamino-3-4 (2-methoxycarbonylaminoethoxy) d, 1-phenoxy J-propanol-2 is converted to hydrochloride by introducing a simple HCE to pH 4 and recrystallized from acetone . Melting point 108 C. Yield 71%. PRI me R 5. A solution of 10 g of 4- {2-ethoxycarbonyl-shamino-ethoxy) C) enipl encyl -propanol is saturated with gaseous ammonia and the mixture is heated in boiling water for 4 hours in boiling water „g. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in etipacetate and gaseous HC6 is introduced into the solution. The hydrochloride precipitates, which is then filtered and dissolved in 60 ml of ethanol, to which 7 g of diisopropyl sulfate and 15 g are added. The mixture is heated at 150 ° C for 10 hours, after which the solvent is evaporated and the residue is mixed with 10 ml of 2N, HCC and 100 ml the ether. The aqueous phase is separated, basified with 2N, NaONi is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate-containing phase is dried with HankjCOj, after which 1-ionoproxy-amino-3- 4- (2-ethoxycarbonylaminoethoxy-phenoxypropanol-2) hydroxychloride is precipitated by introducing gaseous HC. Melting point 104 ° C. Yield 78% from theoretical. Example. (2-ethoxycarbonylaminoethoxy) -phenylglycid ylter ether in 100 ml of ethanol is saturated with gaseous ammonia and the mixture is heated in a boiling water bath for 4 hours in a boiling water bath. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in ethyl acetate and Gaseous VICE, Osadas is introduced into the solution hydrochloride, which is filtered off and dissolved in 6O ml of ethanol, to which is added 16 g of isopropyl-toluenesulfonate and 15 gK-CO. The mixture is heated in an autoclave at 120 C for 10 hours, then the solvent is evaporated and the residue is shifted from 100 ml 2N, HCE and 1OO ml of ether. The aqueous phase is separated, basified with 2N NotOH and extracted with ethyl acetate. The phase containing ethyl acetate is dried over, after which 1-iaopropylamino-3-4- {2-ethoxycarbonylaminoethoxy) phenoxy-propanol-2 hydrochloride precipitates by introducing gaseous Her. Melting point 104 ° C. Yield 74%. Example. A solution of 10 g of 4- (2-etoc sicarbonylaminoethoxy) -phenylglycid ylter in 100 ml of ethanol is saturated with gaseous ammonia and the mixture is heated in a boiling water bath for 4 hours. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in ethyl acetate B and gaseous HC & . The hydrochloride precipitates, which is filtered and dissolved in BoCoNHCHj (iH, -o where R has the above values, is reacted with a compound of the formula III where Z. means halogen, sulphate, C-toluene sulphonate, methyl sulphonate, at 100-150 ° C in medium C , - alkanol, followed by separation of the desired product in the free 35 40 45 60 ml of ethanol, 11 g of isopropylmethylsulfonate and 15 g are added. The mixture is heated in an autoclave at 120 ° C for 10 hours, then the solvent is evaporated and the residue is mixed with 100 ml of 2N HCt and 100 ml of ether. The aqueous phase is isolated, alkalinized. 2N. On OH and extracted with ethyl acetate. The phase containing ethyl acetate is dried over K CO, after which the hydrochloride d-1-isopropylamino-3- 4- (2-ethoxycarbonyl-shaminoethoxy) -phenoxy-propanol-2 is removed by the introduction of a gaseous IC. Yield: 73%. Found.%: C 52.74, H 7.68, N 7.70, O 22.10. Calculated,%: C 52.96, H 7.50, N 7.72, O 22 , 04. claims 1. Method for the preparation of amines of the general formula I O CH 2 CH CHg HHNN ((1.H3) 2 F OiiHsCHgNHCOOB where | denotes 1sh ethyl, or their salts, characterized in that the compound of formula II CHz iHOHdHg-1 Hs In), in the form of a salt, a mixture of imii optical isomers of optical antipodes. 2. The method according to claim 1, wherein the reaction is carried out in the presence of a base. Sources of information taken into account in the examination: 1. Veigaid-Hilgetag Experimental methods in organic chemistry, M., Himi, 1968, p. 419. 2. Patent of Great Britain Jv. 1079534, class C 07 C, 16.O8.67.