SU580835A3 - Способ получени 3,4-дигидрокарбостирильных производных или их солей - Google Patents

Description

R имеет указанные значени , 2 -;группа формулы -енt/w-eH- йНоТ где У атом галогена, и полученное соединение подвергают реакции с амином фор-Мулы .нм.„ где-  и R имеют указанные значени , 5 - (3 - AjvoiHo - 2 - насшценные- пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирильн производные 1  вл ютс  основными ве саествами и могут Ьбразовывать кислае соли с различными неорганическими кис лотами, .например хлористоводородной, серной и фосфорной, и органическими, например щавелевой, малеиновой, фумаровой ,  блочной, винной, лимонной, ас корбиковой и др. Термин низший алкил означает алкил ную группу с пр мой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода, включа метил, этил, н - пропил, изопропмл, И - бутил, втор, и трет, бутил . Терглин аралкил означает незам щенку10 фенилалкильную группу с 1-4 атомами углерода, в алкильной .группе, например, бензиловую группу. Термин алкенил означает алке нильн1 ю группу с пр мой или. разветвленной цепью С 2-4 атомагда углерода. Термин циклоалкил означает ци лоалкильнукз группу с. атомами уг лерода, то есть это циклобутильна , циклопентильна  и циклогексильна  группы. Гетероциклическа  группа включа,ат пиперидино-, пнперазино- и морфолино группу, кажда  из которых мо-жет быть эамеадена алкильной группой с 1-4 ато малш углерода, Реакцию 3,4 - дигидрокарбо™ стирильны ли производньами формуйы (11 и амином формулы (1У) можно проводит как в присутствии растворител , так без него. В качестве растворителей Уложно примен ть низшие алкильные эфа ры, углеводороды, низшие алканолы, воду, диалкилформамиды. Наиболее предпочтительными  вл ют с  пол рные растворители, такие как матанол, этанол и т.д. При проведении реакции амин можно HcnoJ5b3OBaTb в эквимол рном соотноше НИИ с соединением 1.1 к мол рному избытку , но предпочтительным  вл етс  соотношение молей амина на 1 моль 3f4 - дигидрокарбостирильного производного (11) 8, Температура реакции не критическа  и реакци  протекает равномерно при температуре между комнатн й и температурой кипени  растворител . Оптимальна  температура реакции 40-6о С независимо от того, присутствует растворитель или нвт..В частности , когда используют гетероциклический амин, реакци  протекает равномерно при температуре кипени  растворител . Реакци  протекает нормально при атмосферном давлении, но ее можно проводить и при давлении 1-10 атм. Врем  реакции колеблетс  в зависимости рт температуры.реакции, но как правило реакций завершаетс  в течение 3-8 ч, предпочтительно в течение 4-5 ч. Целавой продукт можно выдел ть обычными способами, например фильтрованием, отгонкой растворител  и т.д. Очищают его перекристаллизацией из подход щего растворител . Соединени  формулы 11 известны. В качестве эпигалогенгидринов примен ют эпибромгидрин, эпихлоргидрин или эпийодгидрин. Подход щими основными йоединени ми  вл ютс  щелочные металлы,их гидроокиси и карбонаты и органические основани , например металлические натрий и калий, гидроокиси натри  и кали , карбонаты натри  и кали , пиперидин, пиперазин, пиридин , низшие алкиламины, такие как диэтиламин , триэтиламин, метиламин и т.д. Реакци  с эпигалогенгидрином может проходить как в присутствии растворител , так и без него. В качестве растворителей можно использовать низшие алканолн, воду, низшие алкилацетаты и кетоны, например метанол, этанол, изопропанол, н - пропанол, JH - бутанол, этил-, метил- или пропилацетат, ацетон и детилэтилкетон. Хот  и можно использовать любую комбинацию раствори- . тел  и основного соединени , рекомендуетс  выбирать растворитель в зависимости от примен емого, основного соединени . В предпочтительных вариантах низшие алканолы используют со щелочными металлами, воду с щелочными гидроокис ми . Если основное-соединение органическое основание, то реакцию можно проводить в отсутствие растворител - или с низшим алканолом, низшим алкилацетатом или кетоном. Если щелочные металлы или гидроокиси щелочных металлов используютс  как основное соединение, то температура реакции может колебатьс  от О С до те мпературы кипени  используемого растворител , предпочтительно от 50С

до температуры кипени  растворител ; врем  реакции при этом 4-6 ч, предпочтительно 4-5 ч. Если в качестве, основного соединени  вз ты органические основани , то температура реакции чожет колебатьс  в пределах О-120 препочтительно 80-120°С, врем  реакции 5-6 час. Реакцию обычно осуществл ют при атмосферном давлении. В результате этой реакции получают как 5 - или б,7 или 8 - (2,3 - эпокси)пропокси-3,4дигидрокарбостирильные производные, так и 5- или 6,7- или 8-(2-окси-3-галогено )пропокси-3,4-дигидрокарбостирильные производные формулы ( IJ ), где

СИ - tH г - ен - еНг Y , группа . / ООН

соответственно. Пропорци  продуктов мен етс  в зависимости от типа испольэуемык основных соединений. Первое соединение получают преимущественно тогда, когда реакци  проводитс  в присутствии сильных основных соединений , например щелочных металлов и гидроокисей шелочных металлов, а второе соелинение получают преиму .щественно тогда; когда реакци  осущесвл етс  Е п рисутствии слабых органических оснозаний таких, как например пиперидин Иэпи1алогенгидрин, которые используютс  в избытке.

Эти продукты можно отделить друг от друга обнчными способами, например, дробней кристаллизацией,но предпочтительно их раздел ть хроматографией на колонке, примен   колонку, заполненную активной окисью алюмини , силикагелем и ТсД,

Пример.. 1,53 г 5 - окси 3 ,4 - дигидрокарбостирола и 3,5 г эпихлорогидрина добавл ют к 30мл раствора 0,216 г натри  в метаноле и полученный раствор перемешивают при температуре 55-бО С в течение 4 ч. Затем раствор охлгикда т и осажденный хлорид натри  отфильтровывают , а фильтрат выпарквшот досуха при пониженном давлении. К полученному бстатку добавл ют .ацето.н дл  кристаллизгщик продукта. Перекристаллизаци  продукта из этанола дает 0,6 г .5 - (2,3 -. эпокси) прогюкси 3,4 - дигидрокарбостирила с т.пл, 172-i. в виде бесцветкого ai-.дарфного твердого вещества. Раствор фильтрата в ацвто не Быпаривамт досуха и полученный в результате остаток перер;ристаллизовывают из этилацетата и получают. О , ОБг 5 . 2 - окси - 3 - хлор) пропокси - 3,4- дигидрокарбостирилс с т.пл. в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

П р и м е р 2. К раствору 0,6 г . гидроокиси натри , растворанной в

40 мл воды, добавл ют 2,5 г 5 - окси3 ,4 - дигидрокарбостирила и 3,0 г эпибромгидрина и полученный раствор перемешивают при 60-65 0 в течение 4 ч; После охлаждени  раствора осажденные кристаллы отдел ют путем фильтровани  и перекристаллизации из этанола дл  получени  1,9 г 5 - (2,3 - эпокси)пропокси -3,4- дигидро - карбостирила , имеющего т.пл. 172-173 С.

Пример 3. 4,7 г эпихлоргидрииа и 3 капли пиперидина добавл ют к 5,1 г 1 - бензил - 5 - окси - 3,4 дигидрокарбостирила и полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре 95-ЮОС. Затем реакционную смесь выпаривают досуха, а остаток раствор ют в 60 м.п хлороформа. Полученный таким образом раствор промывают водным растворам гидроокиси натри  и и высуыиБают над базводным сульфатом натри . Высушенный раствор пропускают через хромато-графическую колонку, заполненную активной окисью ап.ю.мини , а ко.чонху про вл ют хлороформом. Первый злюаг, содержащий 1 - бензил 5 - (2,3 эпокси) пропокси - 3,4 - дигидрокарбостири/;, выпаривают досуха и остаток перекристаллизовквают из этанола д-ч  получени  0,5 г указанного продукта, имеющего т.пл. 120-1 22С, Б виде бесциетных Ш.-юрфных кристалло.в. Последуюндай злюат , содержахдий 1 - банзил - 5(2 -окси3 - хлор) гфопбгюл - 3,4 - ДИ1-ИДРОкарбостнркл , выпаривают досуха и остаток парекриста.п-чизсьыввкуг ич тетрахлорметана дл  получени  3,2 г бесцветных аг.юрфкых кристаллов продукта с т.пл. lOS-lOV-C,

П р и н а р 4., 3,6 с В1и{ эуомгидри а и 3 капли г.-цперндкка o6aBJnwT к 3,0 г 1 - arHJi - 5 окси - 3,4 - дигидрокарбост ри ,.1а и с;кеаь пере.мешивают в течение 5 ч нри 95--10-0 0. Реагирующую cwec.t: выпарив 4,;ji досуха, а остаток рас r;fcop«ii r в J и м аце.-она. После коба.пеии  10 ivu. чч;)пра и 20 мл Веаз;дНд, раствор залиь иот н хроматоггр а ф и ч е с к у w к о л о 11 к у , з .и п о . i н е. н у ю с и ликагелеИ; --з- колонку П ОЯБЛКЮТ растворнте .пом, содер к хьщм смесь ацетон:эфир4 бензин .) ; 1; 3 . Ггервый э.ию/лх выпаривают досуха, а остаток п&рекристалли.човывают из и- г-эксана fui:-i по..7у-1ени  0,3 г 1 - этил - 5 - (2,3 эпокии) пропокси - 3f4. днгкдроиербостирила, имеющего т.пл. 50--52,5С, в виде бесцйетных аморфных, кристаллов. Последующий элюат, содержащий 3. - этил 5 - (2 гидрокси - 3 - ) пропокг;и - 3,4 дигидро сарб6сукрил выпаривают досуха и остаток Г ерекристал.;1изоБываюг из тетрахлормзтана дл  получени  1,9 г Б виде бесцветных а орфных кристаллов-указанного продукта с т.пл. И5- 117,. Пример 5, 4,2 г эпибромгидрина   3 капли пиперидина добавл ют к 2,5 г 1 - аллил -Б - окси - 3,4 дигидрокарбостирила. Посла этого ре- агирующую смась обрабатывают так, как описано в.примере 4, и хромэтографируют , использу  такую же хроматографическую колонку, котора  описана а примере 4. Первый элюат из колонны выпаривают и получают сырой 1 - аллил . - 5 - (2,3 - эпокси)пропокои 3 ,4 - дигидрокарбостирил. Перекристаллизаци  из тетрахлорметана дает 0,4 г.того же продукта с Г.Ш1. 73,5-75, в виде бесцветных аморфных кристаллов. Последующий элю ат выпаривают и получают сырой 1 - ал кил - 5 - (2 - гидрокси - 3 - бромо) пррпокси - 3,4 - дигидрокарбостирил. Перекристаллизаци  из тетрахлорметана дает 1,7 г того же продукта с т.пл. 82-84 с в виде бесцветных аморфных кристаллов. Способом/ который описан в примере 4, были получены следующие соединени : 1 - гшлил - 5(2 - гидрокси - 3 хлоро )пропокси - Э,4 - дигидрокарбостирил , т.пл. перекристаллиэован из тетрахлорметана}; 1 - этил - 5 - (2 - гидрокси - 3 -клоро )пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирил , т.пл. 65-67Рс перекристаллизо ван из тетрахлорметана ; . 5 - (2 - гидрокси - 3 - хлоро)пропокси - 1 - метил - 3,4 - дигидрокарбостирил , т.пл. 117-119 с (перекриста лиэован из тетрахлорметанаУг 5 - (2 - гидрокси - 3 - бромо)пропокси - 1 - метил - 3,4 - дигидрокарб стирил, т.пл. 137-139 С (перекристаллизован из тетрахлорметана)s 5 - (2,3 - эпокси)пропокси i Jлeтил - 3,4 - дигидрокарбостирил, т. Ш1. 7б-78 С(перекристаллизован из тетрахлорметан - н - гексана); 5 - (2 - гидрокси - 3 - бромо)про покси - 3,4 - дигидрокарбостирил, т. пл. 133-135 0 (перекристаллизован из этилового эфира). Примерю, Получение соедине ни  формулы 1.: 2,0 г 5 - (2,3 - эпокси)пропокси 3,4 дигидрокарбостирила и 6,5 г бе добавл ют к 40 мл этанола и полученную смась перемешивгиот в тече ние 4 ч. Затем реакционную смоиь пер гон ют при пониженном давлении, чтобы удалить этанол и непрореагировавший бензиламин. Полученный в результате аток раствор ют в ацетоне, добавл ю раствор хлористого водорода в этанол Осажденные кристаллы отдел ют фильтр ванием и перекристаллизовывают из йвтанола дл  получени  1,7 г 5 - (2 гидрокси - 3 - бензиламино)пропокси -3,4 - дигидрокарбостирилхлоргидрата. имеющего т.пл. 210-212 0, в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Пример 11. 1,0 г 5 (2,3 - , покси)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирила и1,5гди-н пропиламина добавл ют к 30 мл этанола и полученную смесь п еремешивают при темпера туре 50-55 С в течение 4 ч. Затем реагирующую смесь перегон ют при понижен-аом давлении дл  удалени  этанола и йепрореагировавшего дипропиламина. Полученный таким образом остаток раство р ют в ацетоне и добавл ют раствор хло ристого водорода в этаноле дл  образовани  кристаллов, которые затем отдел ют фильтрованием и перекристаллизовы- йают из этанола дл  получени  0,7 г 5-(2гОКси-3-ди /ч -пропиламино)пропокси3 ,4-дигидрокарбостирила с т.пл. 221222с в виде бесцветных аморфных кристаллов . Пример 12. 3,0 г 5-(2,3-эпокеи ) пропокси-е-3,4-дигидрокарбостирила и 6,0 г циклогексиламина добавл ют к 40мл метанола, и полученную смесь перемешивают при 55-бОс в течение 3 ч. После охлаждени  смеси, осажденные кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают ацетоном и затем перекристаллиэовывают иё метанола дл  получени  3,5 г 5-(2окси .-3-циклогексиламино) пропоксиЗ,4дигидрокарбостирила в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Получен ный таким образом продукт раствор ют в 100 мл этанола и добавл ют 2 г фумаровойкислоты . Смесь перемешивают до получени  кристаллов, которые затем отдел ют фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола дл  получени  4,2 г 5-(2 окси-3-циклогекси амино )-пропокси-3,4 вигидрокарбостирилфумарата , имеющего т.пл. 200202 С , в виде бесцветного аморфного твердого аешества. Пример 13. 2,0 г 5 - (2,3 эпокси )пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирила и 5,0 диизобутиламина добавл ют к 30 мл тетрагидрофурана, Полученную , смесь обрабатывают по примеру 12, дл  получени ,сырых кристаллов. Перекристаллизаци  продукта из ацетона дает 1,4г5- (2- окси - 3 - диизобутиланамино )пропокси- 3,4 - дигидрокарбостирилклоргидрата с т.пл. 190- 192С в виде бесцветного аморфного твердого вещества, Пример14. 2 г5 (2 - окси3 - хлор)пропокси - 3,4 дигидрокарбостирила и 5 гп1рв П(,-бутиламина добавл ют к 30 мл диоксана, полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, перемешива . После завершени  реакции диоксан и непрореагировавшмй-тре1п .-еутиламин отгон ют от смеси при пониженном давлении. К полученному остатку добавл ют раствор хлористого водорода в метанола, затем добавл ют ,ацетон. Осажденные кристаллы отдел ют фильтрованивм, перекристалпизовывают из смеси метанола и ацето на и получают 1,3 г 5 -(2 - окси - 3 треп1-.бутилг1мино) пропокси - 3,4 диги рокарбостирилхлоргидрат с т.пл. 277278 С (с разложением) в виде бесцвет ного аморфного твердого вещества. Пример 15. 1,5 г- (2 - окси «3 - хлор)пропокси - 3,4 - дигидрокар стирила и 2,5 г изопропиламина добав л ют к 25 мл метанола и полученную смесь нагревают с обратным холодильн ком в течение3 ч, перемешива . После заверешени  реакции метанол и непрореагировавший изопропиламин отгон ют при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в ацетоне и добав л ют изопропанол, содержащий хлористый водород и получают осадок, который затем отдел ют фильтрованием. Перекристаллизаци  осадка из смес метанола и ацетона дае.т 1,1 г 5 - {2 окси - 3 - изопропиламино)пропокси 3 ,4 - дигидрокарбостирилхлоргидрата с т.пл. 224-225 0 в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Пример16. 1,5г-1- метил5 (2,3 - эпокси)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирила и 2,0 г треттбутиламина добавл ют к 30 мл бензила и полученную смесь перемешивают при температуре 55-60°С в течение 4ч. После завершени  реакции смесь перегон ют при пониженном давлении,. чтобы удалить бензин и непрореагировавший -бутиламин. Полученный остаток раствор ют в ацетоне и добавл ют раствор ма леиновой кислоты в ацетоне; получаемый продукт выпадает в осадок, который затем отфильтровывают, Перекристаллизацией продукта из этанола получают 1,3 г 1 - метил - 5 - (2 - окси3 -трет,бутиламино)пропокси - 3,4 - ди гидрокарбостирилмалеата, с т.пл. 160163 СВ виде бесцветного аморфного твердоговещества. Пример 17. 1,0 г1- этил - 5 - (2,3 - эпокси)пропокси - 3,4 - дигид рокарбостирила и 2 г изопропиламина добавл ют к 20 мл толуола, и полученную смесь перемешивают при 50-55 С в течение 5 ч. После завершени  реакции толуол и непрореагировавший изопропиламин отгон ют при пониженном давлении . Полученный остаток раствор ют в ацетоне и к раствору добавл ют изопропанол , содержащий хлористый водород, выпадающий в виде кристаллов продукт отфильтровывают. Перекристаллизаци  .продукта из этанола дает 0,85 г 1 этил - 5 - (2 - окси - 3 - изопропиламино ) - пропокси - 3,4 - дигндрокарбостирилхлоргидрата , с т.пл. 15.4,5156 , в виде бесцветного аморфного твердого вещества. П р и м е р 18. 1, - аллил 5 - (2,3 - эпскси)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирила и 1,5 г«1реп бутиламина добавл ют к 30 мл этанола и полученную смесь перемешивают при 6065 С в течение 4 ч. После завершени  реакции этанол и непрореагировавший fflfSfflбутиламин отгон ют и полученный остаток раствор ют в ацетоне, добавл ют раствор фумаровой кислоты в метаноле дл  кристаллизации продукта, который затем отдел ют фильтрованием. Перекристаллизаци  продукта из этанола дает 1,0 г 1- аллил - 5- (2 - окси - 3 .бутиламин)пропокси - 3,4«дигидрокарбостирил фумарата, с т.пл. 208--210 С в .виде бесцветного аморф него твердого вещества. П р и м е р 19. 2,0 г 1 бензил 5 - (2,3 эпокси)пропокси - 3,4 дигидрокарбостирнла и пиперидина добавл ют к 30 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при 6065 С в течение 4 ч. После завершени  реакции смесь обрабатывают по приме,ру 10 и получают 1,2 г 1 - бензил 5 - (2 окси - 3 - пиперидино)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирилхлоргидрата , с т.пл, 21.6 , 5-218 , в виде бесцветных at/.орфных кристаллов. При мер 20, 1,5г1- метил -5 - (2 - окси - 3 - хлоро)пропокси 3 ,4 дигидрокарбостирила и 3,0 г изопропилаг/дана добавл ют к 20 мл этанола , и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем из реакцконной смеси при пониженном давлении отгон ют этанол и напрореагировавший изопропиламин. К полученному остатку добавл ют раствор хлористого водорода в метаноле и затем ацетон; осажденные кристаллы перекристалл из овывают из смеси .метанола и ацетона и получают:1,4 г 1 - метил 5 - (2 - окси - 3 - иэопропиламино) пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирилхлоргидрат , с т.пл. 157-159 С, в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Пример 21. 2,0 г 1 - этил 5 - (2 - окси - 3 - хлор)пропокси 3 ,4 - дигидрокарбостирила и 4,0 г-тргж. бутиламина добавл ют к 20 мл метанола и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение б ч. Затем из реакционной смеси при пониженном давлении отгон ют метанол и непрореагировавший бутиламин. К полученному остатку добавл ют раствор хлоистого водорода в метаноле, затем добавл ют ацетон дл  образовани  осадка, .е. рекристаллизаци  осадка дает 1,5г - этил - 5(2 - окси - 3 -треглбутилмино )пропокси - 3,4 - дигидрокарботирилхлоргидрата с т.пл. 181-183 С в иде бесцветного аморфного твердого ещества. Пример 22. 2,5 г1- бензил -5 - (2,3 - эпокси)пропокси - 3,4 -дигидрокарбостирила и 2г иэопропиламина добавл ют в 40 мл этанола и получен ную смесь перемешивают при 60-65 С в течение 4 ч. Затем этанол и непрореагировавший иэопропиламин отгон ют из реакционной смеси при пониженном давлении . Полученный остаток раствор ют в ацетоне и добавл ют раствор хлористого водорода в этаноле. Осажденные кристаллы отдел ют фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола и получают 1,8 г 1 - бензил - 5 - (2 - окси - 3 - иэоропиламино)пропокси 3 ,4 - дигидрокарбостирилхлоргидрата с т.пл. 192-194С в виде бесцветного аморфного твердого вещества. О-ЙНгСН ОН I Пример23. 1,5г1- аллил 5 - (2,3 - эпокси)пропокси - 3,4 дигидрокарбостирила и 2,0 г bmofбутиламина добавл ют к 30 мл бензина и полученную смесь обрабатывают способом , который описан в примере 22, получают кристаллы, после перекристаллизадии которых из этанола получают 1,1г 1 - гшлил - 5 - (2 - окси - 3 бпюр. бутиламино)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирилфумарата с т.пл. 183184 ,, в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Примеры 24-:5Ч. Способом, описанным в предыдущих примерах, получают соединени , приведенные в табл. 1 и 2. Таблица 1 H, Н

24

-СНСН:

-СНрН( СНСООН Этанол

25

Н Н

(CiyjCHj

26

О

27 -cH(ciy -ен( не Н - -СН,

228-231

Аморфное

твердое

вещество

194-196

Аморфное

твердое снсоон

вещество

203-205

Этанол

Аморфное

твердое метанол

вещество

Бесцветные 251-:253

Этанол

игольчатые

кристгшлы енсо 208-210 Бесцветное аморфное твердое вещество 139-140 136-138 136-138 -181-183

41-CI%Q Н

-С(СИз1з нееМетанол

-CH(

42-ч:ц|рн«сн Н

-CH(CI.j - Изопропанол

43

НН

-C(

44

НН

45

-С,Н Н

Продолжение табл. 1

192-193

192-194

206-207

Этанол

16Н-169

Изопропанол

46

НН

-CHCHj((

47

Н (cnj)j-снрн(с1 нсг

48

Н-СН,

нЯР

Этанол

Бесцветные 142-144

игольчатые

кристаллы

- п -

190-192

СНСООН-If 121-123

СНв

49

-CHjHs-CHj

--//- ,ГЛ

51

-

/1,-ен,

52 Н

С-Нз

О

53Н

N N-UH,

54-СН.

Таблиц а2

игольчатые кристаллы

же

Бесцветное

152-154 аморфное твердое вещество

То же

256,5 (разложение )

2нсе -123-125

Этанол

I I

247

(разложение ) Примар55. а,0гб(2,3 эпокси)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостнрола и 4,5 г пре т}-бутила1«1ина добавл ют к 30 мл метанола, и провод т реакцию а течение 4ч при . Из реакционной смеси при пониженном давлении отгон ют метанол и любой избыток непрореагировавшего тр«п-бутиламина , а полученный остаток раствор ют в ацетоне, и добавл ют малеиновуюкис лоту. Осажденные кристаллы отфильтровывают , перекристаллиэовывают из этанола и получают 1,5 г (2 - гидрокси 3 -пцйгичбутиламино пропокси - 3,4 дигидрокарбостирилмалеата в виде бесцветного твердого вещества с т.пл, 16 16б°С. П ри м е р 56. 2,5 г 7 - (2,3 эпокси пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирила и 5,0 г изопропиламина добавл ют к 60 1лп этанола и дают выдержку в течение 8 ч при , Затем из реакционной смеси отгон ют при пони женном давлении избыток непрореагировавшаго изопропиламинаj а остаток рас вор ют в ацетоне и добавл ют изопропа НОЛ, содержащий хлористыйэводород. Вы павшие кристсшлы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,7 г 7 - (2 окси - 3 - изопропиламино ) пропокси - 3,4 - дигидро карбостирилхлоргидрата в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 207 209°С. Температура плавлени  свободнох-О соедикени  147--149с (перекриста 7лизовано из ацетона) , П р и м е р 57. 1,8 г 8 - (2 - окси - 3 - хлоро)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирила и 3,5 г изопропилаглина добавл ют к 30 мл изопропанола, реакционную смесь нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. Затем из реакционной смеси отгон ют при пониженном давлении иэопропанол и избыток непрореагировавшего изопропила1П-1 на, а полученный остаток раствор ют в ацетоне и добавл ют изопропанол, содержгиций хлористый водород. Осажденные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,7 г 8 - (2 окси - 3 - изо пропила -ино)пропокси - 3,4 - дигндрокap6ocтиpилxлopги зpaтa в виде бесцветного твердого вещества с т..пл, 230--232С, Соответствующее свободное соединение имеет т.пл. 157-159 0 после перекристаллизации из ацетона. Описанным способом были получены следующие соединени : б - (8 - Окси - 3 - изопропилш гано )пропокси - 3,4 - дигидрокарбострил ;фумарат,р т.пл. 242-24-5 0 (перекристал лизован из ацетона), 7 - (2 - окси - 3 -треш.бутдламино) пропокси -3,4 - дигидрокарбостирил xлopги шaт, т.пл. 251-253 0 перекристаллизовак из этанола) температура плавлени  свободного соединени  после перекристаллизации из ацетона 122lasc и 8 8 - (2 - окси - Зтрр бутиламино) пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирилхлоргидрат , т.пл. 23б-238 С (перекристаллизован из этанола), температура плавлени  свободного соединени  после перекристаллизации из ацетона :i58-l61 C. При м -.5. 1,53 г 5 - оксикарбостирил и 3,5 г эпихлоргидрина добавл ют к 30 мл раствора 0,216 г металлического натри  в метаноле и полученный раствор перемешивают при 55-60 С в течение 4 ч. После охлаждени  осажденный хлорид натри  отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток затем экстрагируют при нагревании этилацетатом, который затем отгон ют. Остаточное вещество перекристсшлизовывают из смеси ацетонЭтиловый эфир и получают 1,0 г 5 - (2,3 - эпокси)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирила в виде бесцветного аморфного твердого вещества, с т.пл. 172-173С. .ИК- спектр поглощени  продукта показал характерные полосы поглощени  при 3020 1665 сми 1590см Найдено, %: С 65,55 Н 5,8.4; N 6,47. C,2H,jN Oj Вычислено, %: С 65,74; Н 5,98;N 6,39. П р и м ер 59.. Смесь 1,63 г 5 окси - 3,4 - дигидрокарбостирила, 2,5 г эпибромхидрина и 2 капли пиперидина нагревают при 95-100 С в течение 4 ч при перемешивании. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из ацетона; получают 1,2 г 5 - (2,3 - эпокси)пропокси 3 ,4 - дигидрокарбостирила, в виде бесцветного порошка с т.пл. 172-173°С. ПримербО. К раствору 0,6 гидроокиси натри  в 40 мл воды добав ют 2,45 г 5 - окси - 3,4 - дигидроа .рбостирила и 3,5 г эпихлоргидрина; поученный раств-ор перемешивают при в течение 4  . После охлажени  осажденные кристаллы отфильтроывают и перекристаллизовывают из цетона. Получают 1,75 г 5 - (2,3 покси )пропокси - 3,4 - дигидрокарботирила в виде бесцветного аморфного вердого вещества, с т.пл. 172-173 с. .Пример 61.1,5 г изопропиламиа и 30 мл метанола добавл ют к 1,0 г - (2,3 - эпокси)пропокси - 3,4 - диид .эокарбостирила и полученную смесь еремеши.вают при температуре 45-50 С течение 4 ч. Затем отгон ют метанол непрореагировавший нзопропиламин. статок раствор ют в ацетоне и смеши-. ают с ацетоновым раствором маленноой кислоты. Осажденные кристаллы отIS фильтровывают и перекристаллнзовыэаю из изопропанола и получают 2,1 г 5 (2 - окси - 3 .- эопропиламино) пропок си - 3,4 - лигидрокарбостирилмалеата в виде бесцветных аморфных кристаллов , с т.пл. 218 220С (пврекристаллиэоваи из этанола). Найдено, %1 С 57,84 Н 6,37 М 7,25. C«%NA Вычислено, % С 57,86; Н б,64; N 7,10. Полученный таким образом 5 - (2 окси - 3 - изопропиламиноУпропокси3 ,4 - дигидроиарбостирилмалеат затем обрабатывают гидроокисью натри  или к ли  и получают бесцветные аморфные кристаллы 5 - (2 окси - 3 - йзопро пиламино)пропокси -3,4 - дигидрокарбо стирила с т.пл. 145-145,5 С. Найдено, % С.65,00; Н 7,75;М 10,21. . Вычислено, %: С 64,72; Н 7,97; М 10,06. Прим ер 62. Опыт, описанный в примере 74, повтор ют, малеиновую кислоту на сол ную, и получают бесцветные аморфные кристаллы - 5-(Йокси - 3 - изопропилсьмино) пропокси оенг- -енгкС j:

Н

20

ОН,.д,

Таблица 3

R

нее

-SH,

w--9, 3,4 - дигидрокарбостирилхлоргидрат с т.пл. 224-225°С. Найдено, fts С 57,38 Н 7,10;;N 9,06 Вычислено, %« С 57,23 Н 7,26|N 8,90. ;П р и м 8 р 63.: Смесь 0,75 г 5 {2 ,3 - эпокси)пропокси - 3,4 - днгидрокарбостирола , 1,0 гтреда.бутиламина и 25 мл этанола перемешивают при температуре 50-5. в течение 4 ч. Этанол и непрореагировавшийтрет.бутиламин отгон ют при пониженном давлении, а полученный остаток раствор ют в ацетоне . Полученный ацетоновый раствор сливают с малеииовой кнслотой дл  осаж ценил кристаллов, которые затем отдел ют фильтрованием. После перекристаллизации кристаллов иэ этанола получают 1,05 г 5 - (2 окси - 3 . бутиламино)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирилмалеата в виде бесцветны : аморфных кристаллов с т.пл. 206-207 С. Найдено,.% С 58,72; Н 7,5 М ,14. СгоНгвМгО Вычислено, % С 58,81; и 6,91; N 6,86. Способом, описанным выше, получают соединени  приведенные в табл. 3,4,5 6.

НОР

и Малеат

Н

Н

-ОН,

-ОН;

О

нее

Фумарат

-ОН(СН1

нее

-с(сгу

Малеат

-С (Сфз

нее

Опыт,

Соединение

№

оен 2 cReHNHtiifiHs),,

10

I н

гп

н н. бенгекенгВГх ttti

он(1Н5)з

12

дН}.{ (Х6СНаЙНеНгЬ-

ОН

ОеНз 1НбНеН1;

Продолжение табл. 3

.Таблица4

фумарат

НС1

ТаблицаЗ

Таблицаб

OtHz (iHCHjNHB

16 :R - Этил

17 :R - Изопропил

18 :R - Н бутил

19 :R - Изобутил

20 :R - бтор. Бутил

Claims (1)

1. 21 :R - третВутил Формула изобретени  Способ получени  3,4 - дигидрокарбо стирильных производных общей формулы он. , I л O-CHzC H-CHjNi где R - атом водорода, алкильна  Группа с пр мой или разветвленной це- пью о 1-4 атомами углерода, аралкильна  группа и алкенильна  группа с 1-4 атомами углерода и .5 и R одинаковые или различные и каждый из них представл ет собой том водорода, низшую алкильную группу, с 1-4 атомами углерода, аралкильнуй группу или циклоёшкильнуго группу, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическую группу, котора  может содержать дополнительный атом азо та или атом кислорода в качестве члена цикла, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что соединение формулы где R имеют указанные значени  подвер гаюх взаимодействию с эпигалогенгидри ном формулы XtH,CA - где X - атом галогена, в присутствии основани  при 0-120 С с получением 3,4 - дигидрокарбостирильного производного формулы Ш где R имеет указанные значени , и г представл ет собой группу формулы - -H-fiH, (Л1гГ k О он 1Гг где У - атом галогена, и полученное соединение подвергают реакции с амином формулы HN,. где R и R имеют указанные значени , с выделением целевого продукта в- свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам 13.04,72 при R и R - одинаковые или различные и означают низший алкил с 1-4 атомами углерода или атом водорода; Ri - атом водорода; Заместитель O-CHj,- СН - СН ОН находитс  в положении 5. 14,09.72 при R и R - одинаковые или различные и означают низший сшкил, атом водорода, аралкильную или циклоалкильную группу или R и R вместе

   25 с атомом азота, к которому они присое динены, могут образовывать гетероциклическую группу, котора  может содержать дополнительный атом азота или атом кислорода в качестве члена цикла R низший алкил, атом аодорода апкенил или аралкил, Заместитель O-CHj: СН - , ,, ОИ находитс  в положении 5.

   26 21.12.72 при { атом водорода; R и R могут быть одинаковые или различные и.означают атом водорода или низший гшкил., /« Заместитель ОН находитс  в любом положении бензольного кольца хинолинового цикла. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Патент Японии 1182/1967, 2с, 1924 .