SU523635A3 - Способ получени 4-фениловых эфиров 3-амино-5 сульфамоилбензойных кислот - Google Patents

Description

pa с последующим выделением целевого про дукта известным способом в виде кислоты, соли или сложного эфира. Соединени  обладают физиологической ак тивностью, В литературе отсутствуют сведени  о способе получени  соединений общей формулы I, обладающих большей физиологической активностью, чем указанные выще соединени , которые могут найти применение в ме дицине в качестве фармацевтических препаратов . Предложен способ получени  новых 4- -фениповыхэфиров З-амино-5-сульфамоилбен зойных кислот общей формулы I, заключающийс  в том, что в соединении общей формулы где Y - (ациламино, нитро или арилазо - РЬ - остаток, а У,-Т1.1ллиЧ1 1 или в низщем алкиловом сло ном эфире, или его соли Y и YZ перевод т гидролизом или восстановлением в соот ветствующую аминофенильную группу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли низщего алки- лового сложного эфира, или в виде рацемата или активного антипода известным способом . Алифатический остаток Т или Т , например низщий алкил - метил, этил, н-пропил- или изопропил, Н-, изо- или втор-бутил , н- или изопентил, неопентил, н-гексил или н-гептил; низщий алкенил, например аллил, металлил или 2-бутенил; низший алкинил , например, пропаргил; моно- или бициклический циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилнизщий алкил или циклоалкенилнизщий алкил, предпочтительно с 3-7 атомами С в кольце, 1-4 атомами С в цепи и, в соответствующем случае не более чем с 4 низщими алкильными группами, например циклопропил 2,3-диметилциклопропил, циклобутил, циклопентил , 2 или 3-метилциклопентил, 2,5или 3,4-диметилциклопентил, циклогексил, 2-, 3- или 4-метилдиклогексил, 2,3-, 2,4- или 3,5-диметилциклогексил, 2,4,6-триме- тилдиклогексил, циклогептил, циклооктил, 2- или 7-норборнанил, 1- или 2-декагидронафгил; 1- или 2-циклопентенил, 2,4-циклопентадиенил , 2- или З-метил-2-диклопентеНИЛ , 4,5-диметил-2-циклопентенил, 1-, 2или 3-циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил 2-, 3- или 4-метил-1-циклогексенил или 2-, 3- или 4-метил-2-циклогексенил, 2,4или 3,5-диметил-1-циклогексенил или 2,4- или 3,5-диметил-2-циклогексенил, 2,4,6-триметил- .2,5- циклогексадиенил, 1, 2или 3-циклогептенил, 2,6-циклогепгадиенил, 2-циклоокгенил или 2-норборн-5-енил; а также и соответствующие диклоалкилнизшие алкильные или циклоалкенильныенизшие группы , где цепь, в частности метил, этил, н- или изопропил, Н-, изо- или втор-бутил, а цепь имеет в каком-либо пригодном дл  замещени  положении один из вьпленазванных циклоалкильных или циклоалкенильных остатков . Выражение низщий означает в вьш1е- и нижеприведенных органических остатках или соединени х таковые, не более чем с 7 атомами С, предпочтительно с 4. Алифатические остатки, в частности низщие алкильные группы R , могут быть замещены , например, свободными или функционально модифицированными окси-, меркапто или карбоксигруппами и (или)прерваны гетероатомами , например атомом кислорода, серы и (или) азота. К таким остаткам относ тс  галогеннизщий алкил, как 2-(хлор, бром или йод)-этил, 3,3-дифторпропил или 3, 3-дихлорпропил, 3,3,3-трихлорпропил, 3или 4-хлорбутил, 4,4 -или 3,4-дихлорбутил или 4,4,4-трифторбутил незамещенный или галогенированный низший алкоксинизщий алкил или низший алкилтионизший алкил , например 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил , 2-этилтиоэтил, 2-(2,2-дихлорэтокси)-этил , 2-( 2-хлорэтокси)-этил, 2-( 2,2, 2-трифторэтилтио )-этил или 2-(2,2-дихлорэтилтио )-этил; карбамоилнизщий алкил или N , N -динизший алкилкарбамоилнизший алкил , например карбамоилметил, N , N -диметилкарбамоилметил , 2-карбамоилэтил или 2- N , N -диэтилкарбамоилэтил; втор- или трет-аминонизший алкил, например монокли динизщий алкиламинонизший алкил, низший алкиленаминонизший алкил, моноаза-, моноокса- или монотианизший алкиленаминонизший алкил или N -низший алкилмоноазанизший алкиленаминонизший алкил, например 2-этиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 3-диэтиламинопропил , 2-пирролидиноэтил, 2-пиперидиноэтил , 2- (4-метилпиперазино)-этил или 2-морфолиноэтил; оксациклоалкил или оксациклоалкенил, оксациклоалкилнизший алкил или оксациклоалкенилнизший алкил с 5-7 членами цикла, например 3- -тетрагидрофурил, тзтрагидрофурил- 2-мвтил, (2-метилтетрагидрофурил- 2) -метил, 2, 3-дигидропиранил-2-метил или тетрагидропиранил- 2-метил. Аралифатический остаток R или остаток R , означающий замещенный гетероциклической группы ароматического характера алифатический остаток, предпочтительно представл ет собой Н- Pti -низщий алкил или H-Pti-низший алкенил, РШИ Нс-низший алкип или Нс-низшнй апкенкп, где алкипьные или алкенильные группы содержат, пред почтительно, не более 4 атомов С. Символ РЪ означает фениленовый остаток, замещен1й1й или несколькими заместител ми , предпочтительно одним или двум . К таким заместител м относ тс  низшие алкильные группы, свободна  или функционально модифицированна  окси или меркал- то, как низший алкоксИг низший алкилендиок си, низший алкилтио, или галоид, например мето си, зтокси, н-или изопропокси или бутокси: ме тилендокси, 1,1- или 1,2-этилендиокси, ме тилтио или этилтио; фтор, хлор или бром;(ок- си- или галоген)-низший алкил или (оксиили галоген)-низший алкокси, например 2 окси-этил, трифторметил или 2-оксиэтокси; нитро, амино, в частности динизший алкиламино , например диметил амино или диэтиламино; или свобощштй или функционально модифицированный карбокси или оульфо, например низший карбалкокси, карбамоил, циан или сульфамоил. Символ Не означает, в соответствующем случае, замеш.енный одной или несколькими (предпочтительно одной или двум ) низшими алкильными группами пиридил, фурил или тиенил. Предпочтительными аралифатическими остатками R и замещенными гетероциклическими группами ароматического характера алифатическими остатками 1  вл ютс  остатки структурных формул Н-РП-С.Н,- и ,,-. Предпочтительными ароматическими остатками R . и Н N- Pt) -  вл ютс  таковые структурной формулы H,N Pti . В этих i структурных формулах Pti - незамещенный 1,2-фенилен, предпочтитель но, 1,3-фенилен или, в частности, 1,4-фенипен. Эти фенипено- вые остатки могут быть замещены замести телем из группы, состо щей из низшего алкила, окси, низшего алкокси, галоида или трифторметила. Символ Не - замещенныйодной или двум  низшими алкильными группами 2-, 3 или 4-пкридил, 2- или 3-фури или 2- или 3-тиенил. Показатель П означа ет число от 1 до 4. Каждый из символов R, R. и R означает , предпочтительно, водород, а также и низший алкйл, например один из вышеназва Шз1Х низших алкильных остатков, в частност метил. Другим предпочтительньм остатком  вл етс  также низший алкенильныи ил низший алкинипьный остаток, например один из вышеуказанных остатков этого типа, в частности, 2-бутенил. Остаток структзфной формулы Р| МН J где ph имеет вышеуказанное значение, означает также и пред почтительный остаток Рь. ПредпочтительШз1 ми сложными эфирами кислот общей структурной формуль Г  вл ютс  их метиловые, этиловые, н- или изопропиловые или бутиловые сложные эфиры, В исходных веществах структурной формулы И , содержащих (ациламино, нитро или арилазо) - Pti - группу Y- и Yo -ациламиногруппа , предпочтительно производна  низшей алкановой кислоты или низшего алкилового сложного эфира угольной кислоты. Арилазогруппа соответствует структурной формуле Н - Ph - N N- . Ациламинофениловые соединени , предпочтительно (низший алканоламино или низший алкоксикарбониламино ) - Pti - соединени  (например, ацетил-, пропионил- или этоксикарбониламиHoj-Pfi-исходные вещества, можно превращать в соединени  путем гидролиза с помощью водных оснований - водных гидроокисей щелочных металлов или карбонатов щелочных металлов или четвертичных гидроокисей аммони , например гидроокиси натри , карбоната кали  или гидроокиси триметилбензиламмони . Если У и Уо - вышеприведенные (нитро или арилазо) - Ph - группы, то их перевод т обычными способами восстановлени , например с применением каталитически активированного водорода, как водород в присутствии платинового, палладиевого или никелевого катализатора, например никел  Рене , или же с помощью химического восстановител  (водорода в момент выделени ), как восстанавливающие неблагородные металлы , например цинк или железо, в присутствии кислот, например минеральных, таких как сол на  или серна , или же с помощью восстанавливающих солей элементов групп 4-6 периодической системы элементов Менделеева, например, галогениды олова (П) или хрома (ИО, полисульфиды аммони  или гидросульфиты щелочных металлов, в аминофенильную группу. Получаемые согласно изобретению соединени  можно общеизвестным способом переводить друг в друга. Так, например, соединени , где К и (или) РЗ - водород, можно подвергать взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соответствующего спирта, где органический остаток соответствует соответствующему группам R и R .J органическому остатку R j, или Rj и, например, с галогенводородной кислотой или органической сульфоновой кислотой и тем самым переводить их в соответствующие моно- или биснизшие апкиловые соединени . Полученные низшие алкиловые сложные эфиры можно также гидролизов ать или переэтерифицировать, например путем взаимодействи  с вышеприведенными щелочными средствами гидролиза или алкоголиза. Соединени  в зависимости от условий реакции, при которых провод т способ, можно получать в свободном виде или в виде их солей. Это, в частности, фармацевтически применимые, нетоксичные соли, как соли свободных кислот с неорганическими или органическими основани ми, в частности соли щелочных или щелочноземельных металлов, например натри , кали , магни  или кальци , или соли аммони  с аммиаком или аминами, например соли структурной формулы .-R . К соответествующим аминам относ тс , например, моно, ди- или трициклоалкиламины, моно-, диили тринизшие алкипамины, моно-, ди- или трицикпоалкил- низшие алкиламины, моно-, ди- или триаралкиламины, смешанные амины или третичные азотные основани  ароматического характера, как например пиридин, коллидин или лутидин. Полученные соедине ни  с основными группами могут давать так же и кислотно-аддитивные соли, в частност фармацевтически применимые нетоксичные кислотно-аддитивные соли, как соли с неорганическими кислотами, например сол ной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азот ной или надхлорной, или же с органическим кислотами,как алифатические или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты например муравьина , уксусна , пропионова   нтарна , гликолева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , малеинова , оксималеинова , пировиноградна , фенилуксусна , бензой на , 4-аминобензойна , антранилова , 4-оксибензойна , салицилова  , 4-аминосалицилова  эмбонова , никотинова , метансульфоно- ва , этайсульфонова , оксиэтансульфонова , этиленсульфонова , галогенбензолсульфонова , толуолсульфонова , нафталинсульфонова  или сульфанилова , а также метионин, триптофан, лизин, или аргинин или аскорбинова  кислота. Исходные соединени  получают общеизвестным способом, предпочтительно согласно описанным в примерах методам. Так, нап ример, исходные вещества структурной формулы И получают путем конденсации реакционноспособных сложных эфиров спиртов R - ОН, например их сложных эфиров с галогенводородными или органическими суль фоновыми кислотами, или соответствующих альдегидов с соединени ми общей структурной формулы III ш и восстановлением полученного основани  Шиффа по вышеописанным способам, или с комплексными гидридами легких металлов, например боргидридами щелочных металлов , таких как натрийборгидрид. Исходные вещества структурной формулы Ц получают также взаимодействием соответствующих фенолов или тиофенолов структурной формулы У - X - Н, предпочтительно их солей щелочных металлов, например натри  или кали , с соединени ми структурной формулы IV. где 2, - свободна  или соответственно этерифицированна  карбоксигруппа, а Yg либо R, а другие символы имеют вышеприведенные значени . Эту реакцию провод т предпочтительно при повышенных температурах или при повышенном давлении . Исходные вещества и целевые продукты, например, соединени  структурных формул I - IV  вл ющиес  изомерными смес ми, можно раздел ть на отдельные изомеры общеизвестными способами, например фракционированной дистилл цией, кристаллизацией и (или) хроматографией. Рацемические продукты можно раздел ть на оптические антиподы , например, при отделении их диастерео- изомерных солей, например, фракционированной кристаллизацией право- и левовращающих тартратов, d - об -(фенил или 1-нафтил )-этиламиновых или 1-цинхонидиновых солей. Вышеперечисленные реакции провод т общеизвестными способами в присутствии или отсутствии разбавителей, предпочтительно инертных относительно реактивов и раствор ющих последние, катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств и1или) в инертной атмосфере, с охлаждением ,при комнатной температуре или при повыщенной температуре, при нормальном или повышенном давлении. Пример 1. Смесь 1,9 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты и 19 мл 2 н, водного раствора гидроокиси натри  1 час кип т т в атмосфере азота с обратным холодильником. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, фильтрат довод т лед ной уксусной кислотой до рН 4-5, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, получа  4-(4-аминофенокси)95 -3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензоЙ1-1ую кислоту структурной формулы V %-(СНг) т,пл. 264 С (с разложением). Исходное соединение получают так. Смесь 14 г 4-хлор-3-нитро-5-сульфамоилбенэойной кислоты, 2ОО мл 1 н. водного раствора бикарбоната натри  и 15,9 г 4-ацетаминофенола, размешива , нагревают 21 час до приблизительно 95-10О°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и сильно подкисл ют концентрированной сол ной кислотой . Полученный осадок отфильтровывают, полу ч а  4- (4- ацет ами нофенокси) - 3- нитро-5-сульфамоилбензойную кислоту, т, пл. 293°С (с разложением) после растирани  с водным этанолом. Смесь из 9,5 г 4-(4-ацетаминофенокси ) - 3-нитро- 6-сульфамоилбензойной кислоты, 1ОО мл воды, 1 г гидроокиси натри  и 2,5 г 10%-ного паллади  на угле гидрируют при комнатной температуре и 2,8 атм, до поглощени  теоретического количества водорода. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат подкисл ю1Т концентрированной хлористоводородной кислотой полученный осадок отфильтровывают, промы вают водой и растирают с водным этанолом Получают 4- (4-ааетаминофенокси) - 3-амино-5 сульфамоил-бензойную кислоту, котора  плавитс  при 305° (с разложением), 5,5 г 4-{4-ацетаминофенокси)-3-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты раствор ют в 10 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и 30 мл воды. В раствор при комнатной температуре добавл ют 2 г 1-бром-2-бутена , поддержива  значение рН раствора 7,4, добавл   по капл м 4 н. водного раствора гидроокиси натри . Реакционную смесь перемешивают приблизительно 17 часов, затем фильтруют, фильтрат подкисл ют лед ной уксусной кислотой до значени  рН 4. Полученный осадок отфильтровывают , раствор ют в 1О мл 5О-ного гор чего водного этанола, смесь разбавл ют 25 мл этанола - воды (1:2). Получанный после охлаждени  осадок отфильтровывают. Получают 4- (4-ацетаминофеноксн) - 3- (2-бу тениламино)-5 -супьфамоилбензойную кислоту: т. пл. 255 257°С (с разложением). Раствор из 1,9 г 4-(4 ацетаминофенокси )-3- ( 2 бутениламино)5-сульфамоилбензойной кислоты в 150 мл безводного этано ла гидрируют в присутствии окиси платины (0,2 г) при комнатной температуре и нормальном давлении. По поглощении теоретического количества водорода смесь фильтруют , фильтрат упаривают. Получают 4-(4-ацетаминофенокси )-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту. Пример 2. Смесь 0,9 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3- (2-бутениламино)-5-сульфамоилбензойной кислоты и 9 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  1 час .нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, фильтрат довод т лед ной уксусной кислотой до рН 4, вышеуказанный раствор декантируют. Раствор довод т концентрированной сол ной кислотой до рН 1, полученный по охлаждении осадок отфильтровывают и промывают холодной водой, получа  хлоргидрат 4-(4-аминофенокси)-3- (2-бутениламино)-5-сульфамоил бензойной кислоты; т.пл. 271 С. Пример 3. Смесь 2,8 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто )-3-н-бутил амино-5-сульфамоилбензойной кислоты и 28 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  1 час кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, фильтрат довод т лед ной уксусной кислотой до рН 4-5, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовыв ают из 5О%-ного водного этанола, получа  4-(4-аминофенилмеркапто ) - 3-н-бутил ами но- 5-сульфамоил бензойную кислоту; т. пл. 236 С (с разложением ). Исходный материал получают так. Смесь 19,6 г 4-хлор-3-нитро-5-сульфамоилбензойной кислоты, 280 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и 11,8 г 4-ацетаминотиофенола 24 час перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат сильно подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола. Получают 4-(4-адетаминофенилмеркапто )-3-ш1тро-5-суйьфамоилбензойную кислоту; т.пл. 168 С. К смеси из 16 г порошка железа, 1,7 г хлористого аммони , 7 О мл воды и 0,8 мл 1 н. сол ной кислоты, размешива , по порци м , добавл ют 8,2 г 4-(4-ацетаномифенилмерк апто) - 3-нитро- 5-сульфамоил бензойной кислоты. Реакционную смесь 4 час нагревают на паровой бане и фильтруют в гор чем виде. Осадок раствор ют в 20О мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри , раствор фильтруют. Фильтраты подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, полученный осадок перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, получа  4-(4-ацетаминофе нилмеркапто)-З-амино-б-сульфамоилбензойную кислоту; т.пл. 2О7 С. 3,8 г 4-(4-aцeтaминoфeнилмepкaптo)-3 aминo-5-cyльфaмoипбeнзoйнoй кислоты раст вор ют в 50 мл воды, содержащей 0,4 г гидроокиси натри . В раствор, рН которого поддерживают при 7,4 путем добавлени  по капл м 4 н. водного раствора гидроокиси натри , добавл ют при комнатной температу ре 1,4 г 1-бром-2-бутена. Реакционную смесь размешивают около 1 час, фильтруют фильтрат довод т лед ной уксусной кислотой до рН 4-5, полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола, получа  4-(4-ацетаминофенилмеркапто )-3-( 2-бутент1амино)-5-сульфамоилбензойную кислоту; т.пл, 148°С. Раствор 2,75 г 4-(4-aцeтaминoфeнилмe кaптo)-3-(2-бyтeнилaминo)-5-cyльфaмoилбeнзoйнoй кислоты в 750 мл безводного эт нола гидрируют в присутствии 0,2 г окиси платины при комнатной температуре и нормштьном давлении. Реакционную смесь фильтруют по поглощении теоретического количества водорода, фильтрат упаривают, получа  4-(4 ацетаминофенилмеркапто)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту . Пример 4. Смесь 1,2 г 4-(4-ацетаминофенилмер- капто) - 3- (2-бутениламино )-5-сульфамоилбензойной кислоты и 12 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  1 час кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, фильт рат довод т лед ной уксусной кислотой до рН 4-5, полученный осадок отфильтровывают . Осадок промывают водой и перекристаллизовывают из 5О%-ного водного этанола, получа  4-(4-аминофенилмеркапто)-3-(2- бутенил амино) - 5-сульфамоил бензойную кислоту; т.пл. 242°С. Пример 5. Смесь Г,4 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3 бензиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты и 14 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  1 час кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота. По охлажде нии реакционную смесь филь.труют, фильтрат довод т лед ной уксусной кислотой до рн 4. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола, получа  4-(4-aминoфeнoкcи)-3-бeнзилaминo-5-cyльфaмoилбeнзoйнyю кислоту; т. пл. 272 С (с разложением). Исходный продукт получают так. В смесь 3,6 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты , 1О мл воды и необходимого дл  достижени  рН 7,4 количества 1 н. водного раствора гидроокиси натри  добавл ют, размешива , 1,3 г хлористого бензила при ЗО С. Реакционную смесь 16 час размешивают при комнатной температуре, выдержива  ее при вышеуказанном значении рН путем добавлени  по капл м 4 н. водного раствора гидроокиси натри . Смесь фильтруют, фильтрат подкисл ют лед ной уксусной кислотой, полученный осадок отфильтровывают. Подучают 4-(4-ацетаминофенокси)-3-бензиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 255 С (с разложением) после перекристаллизации из водного метанола. Пример 6. Смесь из 2,5 г 4-(4-ацетамиио-3-толилокси )-3 бензил амино-5-сульфамоилбензойной кислоты и 25 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  кип т т 7 час с обратным холодильником в атмосфере азота . После охлаждени  реакционную смесь фильтруют, фильтрат довод т до рН 4-5 при помощи лед ной уксусной кислоты, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола. Получают 4-(4-аминотолилокси ) - 3-бензил амино- 5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 266 С. Исходный продукт получают так. Смесь из 14 г 4-хлор-З-нитро-5-сульфамоилбензойной кислоты, 200 мл воды, 16,8 г бикарбоната натри  и 17,3 г 4-ацетаминометакрезола перемешивают 14 час в атмосфере азота при 90-95°С. После охлаждени  реакционную смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и вышеуказанный раствор декантируют. Остаток раствор ют в 70 мл гор чего этанола, затем туда добавл ют 70 мл воды, и полученный по охлаждении осадок отфильтровывают . Получают 4-(4-ацетамино-3 толилокси ) - 3 нитро- 5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 238-24О С. Смесь 6,3 г 4-(4-ацетамино-3-толилокси ) - 3-нитро- 5-сульфамоилбензойной кислоты , 7О мл воды и 8 мл 2 н.водного раствора гидроокиси натри  гидрируют в присутствии 1 г 10%-кого паллади  на угле до поглощени  теоретического количества водорода . Реа1сционную смесь затем фильтруют, фильтрат подкисл ют сол ной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 75%-ного водного этанола, получа  4- (4-ацетамино- 3-толилокси) - 3- амино- 5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. выше 28О С. Раствор 3,7 г 4( 4-ацетамино-3-толилокси )-3-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты в 10 мл воды и 5 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  довод т до рН 7;3 путем добавлени  4 н. водного раствора гидроокиси натри , после чего, размешива  добавл ют при комнатной температуре в атмосфере азота, 1,3 г хлористого бензила . Реакционную смесь размешивают 41 час добавл  , в цел х облегчени  размешивани , воду. Смесь затем фильтруют, фильтрат довод т до рН 4-5 путем добавлени  лед ной уксусной кислоты, полученный осадок перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, получа  4-(4-ацетамино-З-толилокси ) - 3-бензиламино- 5-сульфамоилбензой11ую кислоту; т. пл. 203 С. Пример 7. Смесь 2,2 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто ) - 3- бензиламино- 5-сульфамоил бензойной кислоты и 22 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  1 час размешивают в атмосфере азота. По охлаждении реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат довод т ле д ной уксусной кислотой до рН 4. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 5О%-ного водного этанола, получают 4-(4-ацетаминофенипмеркапто)-3-бензиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту; т.пл, 255-2580С. Пример 8. Смесь 1,1 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3-фурфуриламино-5-ацетилсульфамоилбензойной кислоты и 11 мл 2 н.водного раствора гидроокиси натри  2 час кип т т в атмосфере азота с обратным холодильником. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат под кисл ют до рН 4-5 лед ной уксусной кислотой . Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 70%-ного водного этанола, получа  4-(4-аминофенокси)-3фурфУриламино- 5-сульфамоилбензойную кислоту; т.пл. 233-2350С. Исходный продукт получают так. Смесь 12,5 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3-нитро-5 сульфамоил бензойной кислоты и 125 мл ангидрида уксусной кислоты 2 часа кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота, затем упаривают под пониженным давлением. Остаток раствор ют в 125 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  и 25 мл воды. Раствор промывают диэтиловым эфиром, фильтруют; фильтрат подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Осадок перекристаллизовывают из 33%-ного и 50%ного водного этанола, получа  4-(4-ацетами нофенокси) - 3-нитро- 5-ацетилсульфамоил бензойную кислоту, разлагающуюс  при приблизительно 240 С, Раствор 10,5 г 4 {4 ацетаминофенокси) -З-нитро-5-ацетилсу ьфамоилбензойной кислоты в 1ОО мл воды и 22 мл. 2 н. водного раствора гидроокиси натри  гидрируют Б присутствии 2,5 г 10%-ного паллади  52 на угле до поглоще1та  теоретического количества водорода. Смесь фильтруют, фильтрат подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, осадок перекристаллизовывают из водного этанола , получа  4-{4-ацетаминофенокси)-3-амино-5-ацетилсульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 305-ЗОб°С (с разложением). Смесь из 2,4 г 4-(4-aцeтaминoфeнoкcи )-3-aминo-5-aцeтил-cyльфaмoилбeнзoйнoй кислоты и 24 мл фурфурола размешива  нагревают в течение 18 час в атмосфере азота до 90-95°С. Реакционную смесь фильтруют в гор чем виде, фильтрат упаривают под пониженным давлением. Получают соот- ветствуюшие основани  Шиффа. В раствор из 1,5 г этого основани  в 80 мл этанола, размешива  и охлажда  льдом, добавл ют по порци м 3,3 г боргидрида натри  в течение 20 мин. Смесь размешивают в атмосфере азота 18 часов, затем добавл ют еще 1,8 г боргидрида натри , после чего смесь размешивают еше 90 минут. Затем в реакционную смесь добавл ют 130 мл воды и концентрируют под пониженным давлением; концентрат подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, осадок перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола. Получают 4- (4-ацетаминофенокси) - 3-фурфуриламино-5-ацетилсульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 250°С (с разложением). Пример 9. Смесь из.2,3 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто ) - 3-фурфурил амино- 5-сульфамоил бензойной кислоты и 23 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  1 час кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь довод т подкислением до рН 5, полученный осадок отфильтровывают и раствор ют в 25 мл 5О%-ного гор чего водного этанола. Раствор охлаждают до комнатной температуры и отдел ют от незначи- тельного количества аморфного вешества декантированием . Отделенный раствор продолжительное врем  выдерживают при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывают; этот процесс перекристаллизации повтор ют несколько раз. Так получают 4- -(4-аминофенилмеркапто) -3-фурфуриламино- 5-сульфамоил бензойную кислоту, т. пл. около 125°С. Исходный продукт получают так. Смесь из 2 г 4-(4-ацетаминофенилмерк апто) - 3-амино- 5-сульфамоил бензойной кислоты , 1 г фурфурола и 2 О мл диэтилового эфира диэтиленгликол  размешива  нагревают 22 час до 105°С в атмосфере азота. Реакционную смесь затем упаривают под пониженным давлением, остаток раствор ют в 75 мл этанола, после чего добавл ют, размешива , по порци м, в атмосфере азота и при комнатной температуре 1 г боргидрида натри . Смесь размешивают в течение ночи, затем добавл ют 75 мл воды и фильтруют. Фильтрат сгущают под пониженным давлением , концентрат подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, полученный осадок от фильтровывают и получают 4-{4-ацетаминофенилмеркапто )-3-фурфуриламино-5-сульфамоилбензойную кислоту. Пример 10. Смесь из 2 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто )-3-{2-метилаллиламнно)-5-сульфамоилбензойной кислоты и 20 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  1 час кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота . По охлаждении реакционную смесь фильт руют, фильтрат подкисл ют уксусной кислотой до рН-4-5. Полученный осадок отфильтровывают перекристаллизовывают из водного этанола, получа  4-(4-аминофенилмеркапто )-3- (2-метилаллил амино)-5-сульфамонлбензойную кислоту с т. пл. 237-240 С. Исходный продукт получают так, В раствор 3,81 г 4-(4-адетаминофенилмеркапто ) - 3-амино- 5-сульфамоипбензойной кислоты в 25 мл воды и приблизительно 2 мл 4 н. водного раствора гидроокиси лити  (дл  установлени  значени  рН до 7,2) добавл ют, размешива , при комнатной темп

ратуре раствор 2 г 2-метилаллилйодида в 2 мл этанола, поддержива  рН между 6,7 и 7,0 с помощью гидроокиси лити , и разбавл ют смесь 10 мл этанола. Через 23 час (и расходовани  около 65% теоретического количества гидроокиси лити ) смесь промывают диэтиловым эфиром и подкисл ют сол ной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола, получа  4-(4-ацетаминофенилмеркапто )-3-( 2-метилаллил амино )-5-сульфамоилбензойную кислоту; т, пл. 193-195ОС.

Пример 11.

Смесь из 3,5 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто )-З-изобутнламино-5-сульфамоилбензойной кислоты, 35 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  и немного коллоидной платины 1 час кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота; при этом платина коагулирует. После охлаждени  реакционную смесь фильтруют, фильтрат подкисл ют уксусной кислотой до рН 4-5, полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола, получа  4-{4-аминофенилмеркапто )-3-изобутиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту; т, пл. 25О-252°С.

Исходный продукт получают так.

Смесь 3,5 г 4-(4-ацетаминофенилмерка то )-3-(2-метил аллил амино)-5-сульфамоилбензойной кислоты, 200 мл 9О%-ного

-амино-5-сульфамоилбензойную кислоту с т.пл. 1200С.

Исходный продукт получают так.

Соединенные этанольные маточные растворы от 4-(4-aцeтaминoфeнилмepкaптo)-3- (2-бyтeнилaминo)-5-cyльфaмoилбeнзoйнoй кислоты (получаемой аналогично примеру 3) концентрируют и выдерживают при комнатно температуре в течение ночи; при этом выкристаллизовываетс  соответствующий 3-ди- (2-бутенил)-аминопобочный продукт. Его отфильтровывают, промывают водой, высушивают и примен ют без дополнительной очистки .

Пример 13.

Смесь из 0,6 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто ) - 3-цикл опропил-мети ламино- 5-сульфамоилбензойной кислоты, 3 мл воды и 6 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрн  кип т т 2 час с обратным холодильником в атмосфере азота. После охлаждекм  реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат подкисл ют лед ной уксусной кислотой до значени  рН 4-5. Полученный осадок отдел ют, промывают водой и перекристаллизовывают из 66%-ного водного этанола. Получают 4- - (4-ами нофенил меркапто) - 3-циклопропил aivfflно-5-сульфамоилбензойную кислоту с т.пл. 221-2230С,

Исходный продукт получают так. водного этанола и 0,25 г окиси платины при комнатной температуре и нормальном давлении гидрируют до поглощени  275 мл водорода. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают. Оба остатка раствор ют в водном растворе карбоната натри , раствор обрабатывают активным углем и фильтруют через фильтровальную целлюлозу. Фильтрат, все еще содержащий платину, подкисл ют сол ной кислотой. Осадок, состо щий из 4-{4-ацетаминофенилмеркапто)-3-изобутиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты и коллоидной платины, примен ют без дополнительной очистки. Пример 12. Смесь из 8,5 г 4-{4-ацетаминофеш1Лмеркапто )-3-ди- (2-бутенил)-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты и 85 мл 2 н, водного раствора гидроокиси натри  1 час кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота. По охлаждении реакционную смесь фильтруют, фильтрат довод т лед ной уксусной кислотой до значени  рН 4-5, полученный осадок отфильтровывают; потом его промывают водой и высушивают, и раст- вор ют в 1О мл гор чего водного 5О%-ного этанола. Раствор охлаждают и разбавл ют водой до образовани  осадка. После выдерживани  осадок отфильтровывают, промывают водой и Бысупшвают. Получают 4-(4-аминофенилмеркапто )-3-ди-(2-бутенил)В смесь из 3,8 г 4-(4-ацетаминофенилмерк апто) - 3- амино- 5-сульфамоил бензойной кислоты, 20 мл. воды, 15 мл этанола и 2 мл 4 и. водного раствора гидроокиси лити  добавл ют, размешива , 2,2 г циклопро пилметилбромида, значение рН поддерживают на7,0 с помощью гидроокиси лити  в течение суток. Реакционную смесь затем фильтруют , разбавл ют водой, промывают диэтило вым эфиром и подкисл ют концентрированно сол ной кислотой. Полученный осадок отфи ь ровывают и перекристаллизовывают из водного этанола. Получают 4-(4 ацетаминофенилмерк апто) - 3-циклопропил метил амино- 5-сульфамои л бензойную кислоту с т. пл. 200-2040С. Пример 14. Смесь из 1,5 г 4-(4-ацетаминофенилмер капто) - 3-циннамоиламино- 5-сульфамоил бейзойной кислоты и 15 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  80 мин кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота По охлаждении реакционную смесь промывают диэтиловым эфиром, подкисл ют лед ной уксусной кислотой до значени  рН 4-5, оса док отдел ют и перекристаллизовывают из 75%-ного водного этанола, получа  4-(4- -аминофенилмеркапто)-3-циннамоиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 228232°С (с разложением). Исходный продукт получают так. В раствор из 3,81 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто ) - 3-амино- 5-сульфамоил бензойной кислоты, 25 мл воды и 2 мл.4 н. водного раствора гидроокиси лити  добавл ют, размешива , раствор из 2 г. бромистого циннамоила в 2 мл этанола, выдержива  рН при 7,2 путем добавлени  водного раствора гидроокиси лити . Значение рН, приблизител но через 45 мин, стабилизируетс . Мутный раствор промывают диэтиловым эфиром и подкисл ют сол ной кислотой. Раствор над выделенным маслом декантируют. После рас тирани  с водой из масла образуетс  кристаллический продукт, который перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, получа  4-( 4-aцeтaминoфeнилмepкaптo)-3-циннамоиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 248°С (с разложег-шем). Пример 15. Смесь из 1,5 г 4-(3-aцeтaминoфeнoкcи) -3-н-бyтилaминo-5-cyльфaмoилбeнзoйнoй кислоты и 15 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  5 часов кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота. Пос- ле охлаждени  реакционную смесь фильтруют , фильтрат довод т до значени  рН 2-3 при помощи лед ной уксусной кислоты и сол ной кислоты. Полученный осадок отдел ют и перекристаллизовывают из этанола, получа  4-(3-аминофенокси)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты; т. пл, 240-243 С, Исходный продукт получают так. Смесь из 14 г 4-хлор-3-нитро-5-сульфамоилбензойной кислоты, 200 мл воды, 16,8 г бикарбоната натри  и 15,9 г 3-ацетаминофенола нагревают, размешива , в атмосфере азота в течение 10 час до 90-95 С. После охлаждени  до комнатной температуры реакционную смесь сильно подкисл ют сол ной кислотой, осадок отдел ют и дважды перекристаллизовывают из водного этанола. Получают 4-(3-ацетаминофенокси ) - 3-нитро- 5-сульфамоил бензойную кислоту; т. пл. 265-270°С (с разложением). Смесь из 5,8 г 4-(3-aцeтaминoфeнoкcи)- 3-нитро- 5-сульфамоил бензойной кислоты, 120 мл воды, 0,65 г гидрата гидроокиси лити  и 1,5 г 10%-ного паллади  на угле гидрируют при комнатной температуре до прекраш.ени  поглощени  водорода. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат подкисл ют сол ной кислотой до значени  рН 2. Полученный осадок отдел ют и перекристаллизовывают из 1ОО мл. 75%-ного водного этанола. Получают 4-(3-ацетаминофенокси) -3-амино-5-сульфамоил бензойную киелоту, г. п. 295°С (с разложением). В смесь из 3,65 г 4-( 3-ацетиламинофенокси ) -З-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты , 0,42 г гидроокиси лити  и 35 мл воды добавл ют, размешЕсва , 1,35 г 1-бром-2-бутена , выдержива  рН раствора приблизительно 8 с помощью 4 н. водного раствора гидроокиси лити . Через 1 час реакционную смесь фильтруют, фильтрат довод т до значени  рН 5 при помощи лед ной уксусной кислоты, полученный осадок отдел ют и перекристаллизовывают из этанола, получа  4- -(3-ацетаминофенокси)-3-{ 2-бутенил амино )-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 198-202°С (с разложением). Смесь из 1,7 г 4-.( З-ацетамишэфенокси)-3- ( 2-бу тениламино) -5-юульфамоилбензойной кислоты, 65 мл этанола, 15 мл воды и 0,2 г окиси платины гидрируют при нормальном давле1гаи н комнатной температуре до поглощени  115 мл водорода. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают под пониженным давлением, получа  4-(3-ацетаминфенокси )-3-н-бутиламино-5-сульфамовпбензойную кислоту с т. пл. 235-24О°С. Пример 16. В смесь из 15 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто )-3-амино-5-сульфамонлбензойной кислоты, бОО мл диметилформамнда, 40 г бутиральдегида и 16 г молекул рного сита Na,iCAP5/0),2 - гГНгО прибавл ют в атмосфере азота, размешива , 36 г натрийиианборгидрида . поддержива  температуру ЗО-С в течение 1 час. Реакционную смесь перемешивают 68 час при комнатной темратуре , затем добавл ют бООО ACT воды и НО МП концентрированной сол ной кислоты и еще 1 час перемешивают. Полученный осадок отфильтровывают промывают водой, раствор ют в .12ОО мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри , и раствор кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота и в течение 2 час. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, в фильтрат добавл ют 25О мл лед ной уксусной кислоты. Полученный осадок отдел ют; 333 г этого осадка раствор ют в 2800 мл гор чего 80%-ного водного ацетонитрила. Раствор фильтруют, фильтр промывают еще 500 мл указанного ацетонитрила и фильтрат разбавл ют 3300 мл гор чей воды. Пол;/ченный при 14°С осадок отфильтровывают, раствор ют в 2150 мл гор чего 9О%-ного вод ного этанола, раствор разбавл ют 25ОО мл гор чей воды. Полученный после охлаждени  твердый материал отдел ют и промывают водой . Получают 4-(4-aминoфeI-шлмepкaптo)3- -н-бyтил амино- 5-сульфамоилбензоиную кислоту; т. пл. 232-234°С. Продукт идентичен с продуктом примера 3. 493 г 4-(4-аминофенилмеркапто)3-н-бу тиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты рас твор ют в 2500 мл безводного этанола, содержащего 50 г гидроокиси натри , размеши ва  и нагрева . Раствор разбавл ют 2ООО м этанола - этилацетата (1:3), размешивание продолжают полтора часа при комнатной температуре . Полученный осадок отфильтровывают , прО1У ывают 400 мл указанной смеси эта нола - этилацетата и высушивают под пониженным давлением, получа  соответствующий дигидрат натриевой соли, т.пл. приблизительно 1900С. Пример 17. Смесь из 5,1 г 4-{4-ацетаминофенилмеркапто )-3-н-бутиламино-5-н-бутилсульфамоил бензойной кислоты и 75 мл 2 н. водного ра твора гидроокиси натри  2 часа кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, фильтрат довод т до значени  рН 4 с помощью лед ной уксусной кислоты, полученный осадок отфильтровывают и несколько раз перекристаллизовывают из водного этанола. Продукт раствор ют в минимальном количестве 2 н. водного раствора гидроокиси натри  и хро матографируют на силикагеле, элюиру  колонну смесью этилацетата - метанола - насыщенного водного аммиака (65:25:1О). Образуетс  4- (4-аминофенилмеркапто) ™ 3-н-бутиламино-5-н-бутилсупьфамоилбен .зойна  кислота; т. пл. 198-200°С. 5 ИсходШзШ продукт получают так. В раствор из 7,3 г н-бутиЛамина и 8 г гидроокиси натри  в 200 мл воды добавл ют по порци м, размешива  30 г 4-хлор-5-хлорсульфонил-3-нитробензойной кислоты, поддержива  температуру от О до 5°С.Через полчаса смесь перестают охлаждать и 2 час выдерживают ее при комнатной температуре. Вышепризеденный раствор фильтруют, в фильтрат добавл ют 25 мл 2 н сол ной кислоты. Полученный осадок отдел ют и перекристаллизовывают из водного этанола, получа  4-xлop-3-нитpo-5-н-бyтил-cyльфaмoилбeнзoйнyю кислоту; т. пл. 199-2О1-С. Смесь из 1.3,4 г 4-хлор-3-нитро-5-н-бутилсульфамоилбензойной кислоты , 160 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и 6,7 г 4--апетаминотиофенола размешивают 24 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат сильно подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, полученный осадок отфилгэтровывают и перекристаллизовывают из 5( водного этанола, получа  (4-ацетаминофенилмеркапто)-3-нитро-5- -н бутилсульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 220-222°С. В смесь из 24 г порошка железа, 2,5 г хлористого аммони , 1О5 мл воды и 1,2 мл 1 н. сол ной кислоты добавл ют, размешив ,а , 13,9 г 4(4-ацетаминофенилмеркапто)-3--нитро-5-н-бутилсульфамоилбензойной кислоты. Реакционную смесь 2 час нагревают на паровой бане, фильтруют в гор чем виде, полученный осадок раствор ют в 100 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри , раствор затем фильтруют. Фильтраты подкисл ют концентрированной сол ной кислотой , полученный осадок перекристаллизовывают из водного этанола, получа  4--(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-амино-5-н бути:лсульфамоилбензойную кислоту; т.пл. 228-229 С. 8,75 г -4-(4--ацетаминофенилмеркапто)-3-амино-5 н -бутипсудЕгфамоипбензойной кислоты раствор ют в 30 мл диметилформамнда и 2 г бутиральдегида и добавл ют 8 г молекул рного сита и 1,8 г натрийцианборгидрида . Смесь 72 час размешившот в атмосфере азота при комнатной температуре. Вышеуказанный раствор декантируют, выливают в ЗОО мл воды, смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают и фипьтруют получа  4-(4-ацетаминофенилмеркапто )-3-н-бутиламино-5-н-бутилсульфамоипбензой з/ю кислоту. Пример 18. Смесь из 5,1 г 4(4 нитрофенилмеркалто} 3 н-бутиламино-5-сульфамоилбензойной КИСЛОТЫ, 9,6 г порошка железа, 1,02 г