SU507034A1

SU507034A1 - Process for preparing derivatives of 6,7-dihydropyrimido-(5,4-b)-1,5-oxazepinone-8

Info

Publication number: SU507034A1
Application number: SU742029701A
Authority: SU
Inventors: Н.В. Сазонов; Е.Г. Ивкина; Т.С. Сафонова
Original assignee: Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе
Priority date: 1974-06-03
Filing date: 1974-06-03
Publication date: 1984-06-23

Abstract

1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,7-ДИГИДР01ШРИМИДО [5,4- fj-1,5- -ОКСАЗЕПИНОНА-8, общей формулы 1подвергают взаимодействию с /i-npo- пиолактоирм или ft -бромпропионовой кислотой в растворителе в присутствииосновани и полученную при этом /) - -1. THE METHOD OF OBTAINING DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDR01 SHRIMIDO [5,4-fj-1,5-β-OXAZEPINON-8, with the general formula 1, is reacted with /) - -

Description

Изобретение относитс к способу получени не описанных в литературе .производных 6, 7-дигидропиримидо fS ,4-tj}-1,5-оксазепинона-8 общей фo мулы 1 . Л°3 тл водород или низша алкильна группа; галоген, окси- или меркапто группа,. которые могут найти применение в честве полупродуктов при синтезе логически активных соединений. Известен способ получени 1,5бензоксазепинонов - 4(5Н), заключаю щийс в том, что 0-аминофенол подве гают взаимодействию ср -хлорпропион вой кислотой при 160-170°С4 Однако в литературе отсутствуют сведени о способе получени производных 6,7-дигиДропиримидо С5,4-ЬЗ-1 ,5-оксазепинона-8 общей формулы 1 представл ющих интерес в качестве промежуточных продуктов. Предлагаемый способ получени производных 6,7-Дигидропиримидо « - SjA-lsJ-l ,5-оксазепинонов-8 общей формулы 1 заключаетс в том, что 5окси-6-аминопиримидин общей формулы i 1 где R и R имеют указанные значени подвергают взаимодействию с 5 -пропиолактоном или f -бромпропионовой кислотой в растворителе в присутств основани и полученную при этом -(6-аминопиримидин п-5)оксипропион вую кислоту общей формулы ttl ОСН2СН2СООН , где R и R имеют указанные значени подвергают циклизации под действием водоотнимающего средства с последующим выделением целевого продукта известным способом. В качестве растворител дл реакции 5-окси-6-аминопиридина с -пропиолактоном предпочтительно используют диметилформамид, при проведении реакции с /5 -бромпропионовой кислотой - воду или спирт. В качестве оснований пригодны гидрид натри , алкогол ты или гидроокиси щелочных металлов. В каг естве водоотнимающего средства примен ют уксусный ангидрид. Дегидратацию соединений общей формулы III предпочтительно провод т при 50-150 С. Производные -(6-аминопиримидил-5)оксипропионовых кИслот общей формулы Itl могут быть выделены, а затем под действием водоотнимающего средства переведены в целевой продукт. Пример 1, 2.Метил-4-хлор-6 ,7-дигидропиримидо- С5,,5-оксазепинон-8 . К этилату натри (из 0,025 моль натри в 20 мл спирта) прибавл ют 0,01 чоль 2-метил-4-хлор-5-окси-6-аминопиримидина , а затем раствор 0,015 моль ft-бромпропионовой кислоты в 10 мл спирта нагревают при кипении 4 ч и упаривают досуха. К остатку прибавл ют 10 мл воды,подкисл ют до рН 2 концентрированной сол ной кислотой , выдерживают несколько часов в холодильнике. Выдел ют 1,47 г -(2-метил-4-хлор-6-амидопиримидип-5 ) оксипропионовой кислоты, выход 63,5%. Продукт кристаллизуют из смеси уксусна кислота: вода 1:1, . 215 С с разложением. Найдено,%: С 41,35; Н 4,36; ,71; N 18,21. CeH oClNaOj. Вычислено, %: С 41,48; Н 4,35; се 15,31; N 18,14. К цуспензии 1,6 г (0,01 моль) 2метил-4-хлор-5-окси-6-аминопиримидина в 15.мл воды прибавл ют О,8 г (0,02 моль) гидроокиси натри , перемешивают до растворени и прибавл ют 1,53 г (0,01 моль) -бромпропионовой кислоты, кип т т в течение 3ч. Реакционную смесь фильтруют, маточный раствор подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 2. Вьщел ют 1,08 г -(2-метил-4-хлор-6-аминопиРИМИДШ1-5 )оксипропионовой кислоты, выход 46%. К суспензии 0,28 г (0,012 моль) гидрата натри в 20 мл диметилформамида прибавл ют 1,6 г (0,0,1 моль) 2-метил-4-хлор-5-окси-6-аминопирими-. дина, перемешивают в течение 30 мин. 3 гЗатем прибавл ют раствор 0,74 г (0,01 моль) -пропиолактона в 5 мл диметилформамида, перемешивают в те чение 4 ч и упаривают досуха. К остатку приливают 10 Ш1 воды, подки л ют концентрированной сол ной кисл той ДО: рН 5, через несколько часов выдел ют 1,24 г (2-мeтил-4-xлop-6-aминoпиpимидил-5 )oкcипpoпиoнoвoй кислоты, выход 53%. Суспензию из 3,07 г .р -(2-метил-4-хлор-6-аминопиримидил-5 )оксипропионоЬой кислоты в 20 мл уксусного ангидрида кип т т в течение 30 мин, упаривают досуха, остаток промывают 10 мл воды. Получают 1,55 г 2-метил -4-хлор-6,7-дигидропиримидо Г5,4-Ъ -1,5-оксазепинона-8, выход 54,6%. Продукт кристаллизуют из воды, т.пл 174,5-175,5с. Найдено,%: С 44,64; Н 3,72; . се 16,36; N 19,93. . CgHgCiNjOj: Вычислено,%: С 44,98; Н 3,77; се 16,60;N 19,67. Пример 2. 2-Метил-4-окси-6 ,7-дигидропиримидо-Г 5,4- ,5-оксазепинон-8 . К этилату натри (из 0,05 моль натри в 40 мл спирта) прибавл ют 2,82 г (0,02 моль) 2-метил-4,5-диок си-6-аминопиримидина, перемешивают до растворени , прибавл ют 4,6 г (0,03 моль) -бромпропионовой кислоты , нагревают при кипении в тече ние 6 ч и упаривают досуха. Остаток раствор ют в 20 мл воды, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 2, через 1 ч вьщел ют 1,71 г р-(2-метил-4-окси-6-аминопиримидил-5 )оксипропионовой кислоты, выход 40%. Продукт кристаллизуют из воды. т.пл, 241,5 с (с разложением). Найдено,%: С 45,24; Н 5,00; N . .СйН,,К,0. С 45,07; Н 5,20; Вычислено,; N 19,71. Суспензию из 0,85 г р -(2-метил-4-окси-6-аминопиримидип-5 )оксипропионовой кислоты кип т т в 10 мл уксусного ангидрида в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и осадок отдел ют. Получают 0,46 г 2-метил-4-окси-6,7-дигидропиримидо ,5-оксаэепинона-8, выход 59,4%. Продукт кристаллизуют из 50% 4 ной уксусной кислоты, т.пл. (с разложением). :1Ыодено,%: С 49,17; Н 4,53; N 21,68. C HgNjO. Вычислено,%: б 49,23; Н 4,65; N 21,53. Пример 3. 4-Хлор-6,7-дигидропиримидо Г 5,4- Ь}-1,5-оксазепинон-8. К суспензии 0,28 г (0,012 моль) гидрида натри в 20 мл диметклформамида прибавл ют 1,46 г (0,01 моль) 4-хлор-5-окси-6-аминопиримидина, перемешивают в течение 30 мин, затем нагревают до 40°С и при этой температуре прибавл ют раствор 0,74 г (0,01 моль) fi -пропиолактона в 5 мл диметилформамида, перемешив.ают при этой температуре в течение 7 ч и упаривают досуха. К остатку прибавл ют 10 мл воды, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 5. Через сутки выдел ют 1,12 г р -(4-хлор -6-аминопиримидил-5)оксипропионовой кислоты, т.пл. 179°С (с разложением из воды), выход 51%. Найдено,%: С 35,67; Н 4,16; се 14,84. C HgClNjO. HJO. Вычислено,%: X 35,68; Н 4,28; се 15,05. Суспензию 0,9 г/5-(4-хлор-6-аминопиримидиЯ-5 )оксипропионовой кислоты в 15 мл уксусного ангидрида нагревают в течение 1,5 ч и упаривают Досуха. К остатку прибавл ют 10 мл вода, остаток растирают. Получают 0,3 г 4-хлор-6,7-дигидропиримидо С5,4-ЬЗ-1,5-оксазепинона-8, выход 36% Продукт кристаллизуют из смеси метиловый спирт: вода 1:1, т.пл. (с разложением). Найдено,%: С 42,02; Н 3,13; се 17,52; N 20,77. .-C HjClNjpj,. Вычислено,%: С 42,12; Н 3,03; С1 17,74; N 21,05. Пр.и мер 4. 2-Метил-4-меркапто-6 ,7-дигидропиримидо 5,,5-оксазепинан-8 . Суспензию 0,62 г 2-метил-4-хлор-6 ,7--дигидропиримидо-С5,,5-оксазепинона-8 , 0,62 г тиомочевииы в 20 мл абсолютного спирта и ката.питическое количество йодистого кали кип т т в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждаю т, осадок отдел ют . Получают 0,56 г 2- етил-4$ 5070346The invention relates to a method for the preparation of derivatives of 6,7-dihydropyrimido fS, 4-tj} -1,5-oxazepinone-8 of total formula 1, not described in the literature. L 3 tl hydrogen or lower alkyl group; halogen, hydroxy or mercapto group ,. which can be used as intermediates in the synthesis of logically active compounds. A known method for the preparation of 1,5-benzoxazepinones-4 (5H) is that 0-aminophenol is reacted with cp-chloropropionic acid at 160-170 ° C4. However, there is no literature in the literature about the method of producing 6,7-digi Dropyrimido C5 derivatives , 4-LZ-1, 5-oxazepinone-8 of general formula 1 of interest as intermediates. The proposed method for the preparation of 6,7-dihydropyrimido derivatives " -SjA-lsJ-l, 5-oxazepinones-8 of general formula 1 is that 5oxy-6-aminopyrimidine of general formula i 1 where R and R have the indicated meanings are reacted with 5 -propiolactone or f-bromopropionic acid in a solvent in the presence of a base and the resulting - (6-aminopyrimidine p-5) hydroxypropionic acid of the general formula ttl P product in a known manner. Dimethylformamide is preferably used as the solvent for the reaction of 5-hydroxy-6-aminopyridine with α-propiolactone, and water or alcohol is used in the reaction with (5-bromopropionic acid). Sodium hydride, alcoholates or alkali metal hydroxides are suitable as bases. Acetic anhydride is used as a dehydrating agent. The dehydration of compounds of general formula III is preferably carried out at 50-150 ° C. Derivatives of - (6-aminopyrimidyl-5) hydroxypropionic acids of the general formula Itl can be isolated and then converted into the desired product by the action of a dehydrating agent. Example 1, 2. Methyl-4-chloro-6, 7-dihydropyrimido-C5, 5-oxazepinone-8. To sodium ethylate (from 0.025 mol of sodium in 20 ml of alcohol), 0.01 th of 2-methyl-4-chloro-5-hydroxy-6-aminopyrimidine is added, and then a solution of 0.015 mol of ft-bromopropionic acid in 10 ml of alcohol is heated at boil for 4 hours and evaporate to dryness. To the residue was added 10 ml of water, acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid, allowed to stand for several hours in the refrigerator. 1.47 g of - (2-methyl-4-chloro-6-amidopyrimidip-5) hydroxypropionic acid was isolated, yield 63.5%. The product is crystallized from acetic acid: water 1: 1,. 215 With decomposition. Found,%: C 41.35; H 4.36; , 71; N 18.21. CeH oClNaOj. Calculated,%: C 41.48; H 4.35; every 15.31; N 18.14. To the suspension of 1.6 g (0.01 mol) of 2-methyl-4-chloro-5-hydroxy-6-aminopyrimidine in 15 ml of water was added 0, 8 g (0.02 mol) of sodium hydroxide, stirred to dissolve and add 1.53 g (0.01 mol) of bromopropionic acid, boiled for 3 hours. The reaction mixture is filtered, the mother liquor is acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. 1.08 g of (2-methyl-4-chloro-6-aminopyrimid-1-5) hydroxypropionic acid is obtained, yield 46%. To a suspension of 0.28 g (0.012 mol) of sodium hydrate in 20 ml of dimethylformamide was added 1.6 g (0.0.1 mol) of 2-methyl-4-chloro-5-hydroxy-6-aminopyrim-. dyne, stirred for 30 minutes 3 g. Then a solution of 0.74 g (0.01 mol) of propiolactone in 5 ml of dimethylformamide is added, stirred for 4 hours and evaporated to dryness. 10 III of water is added to the residue, it is added with concentrated hydrochloric acid DO: pH 5, after several hours 1.24 g of (2-methyl-4-chloro-6-aminopyrimidyl-5) oxy-propionic acid is isolated, yield 53% . A suspension of 3.07 g of p - (2-methyl-4-chloro-6-aminopyrimidyl-5) hydroxypropionic acid in 20 ml of acetic anhydride is boiled for 30 minutes, evaporated to dryness, and the residue is washed with 10 ml of water. 1.55 g of 2-methyl-4-chloro-6,7-dihydropyrimido G5,4-b -1,5-oxazepinone-8 is obtained, yield 54.6%. The product is crystallized from water, mp 174.5-175.5 p. Found,%: C 44.64; H 3.72; . All 16.36; N 19.93. . CgHgCiNjOj: Calculated,%: C 44.98; H 3.77; Se 16.60; N 19.67. Example 2. 2-Methyl-4-hydroxy-6, 7-dihydropyrimido-G 5,4-, 5-oxazepinone-8. To sodium ethylate (from 0.05 mol of sodium in 40 ml of alcohol) add 2.82 g (0.02 mol) of 2-methyl-4,5-dioxy-6-aminopyrimidine, stir until dissolved, add 4, 6 g (0.03 mol) of bromopropionic acid, heated at boiling for 6 hours and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 20 ml of water, acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 2, after 1 h, 1.71 g of p- (2-methyl-4-hydroxy-6-aminopyrimidyl-5) oxypropionic acid is obtained, yield 40% . The product is crystallized from water. m.p., 241.5 s (with decomposition). Found,%: C 45.24; H 5.00; N. .Syn, K, 0. C 45.07; H 5.20; Calculated; N 19.71. A suspension of 0.85 g of p - (2-methyl-4-hydroxy-6-aminopyrimidip-5) hydroxypropionic acid is boiled in 10 ml of acetic anhydride for 1 hour. Then the reaction mixture is cooled and the precipitate is separated. 0.46 g of 2-methyl-4-hydroxy-6,7-dihydropyrimido, 5-oxaepinone-8 is obtained, yield 59.4%. The product is crystallized from 50% 4% acetic acid, so pl. (with decomposition). : 1;%: C 49.17; H 4.53; N 21.68. C HgNjO. Calculated,%: b 49,23; H 4.65; N 21.53. Example 3. 4-Chloro-6,7-dihydropyrimido G 5,4-L} -1,5-oxazepinone-8. 1.46 g (0.01 mol) of 4-chloro-5-oxy-6-aminopyrimidine are added to a suspension of 0.28 g (0.012 mol) of sodium hydride in 20 ml of dimethlformamide, stirred for 30 minutes, then heated to 40 ° C and at this temperature a solution of 0.74 g (0.01 mol) of fi-propiolactone in 5 ml of dimethylformamide is added, stirred at this temperature for 7 hours and evaporated to dryness. To the residue was added 10 ml of water, acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 5. After 1 day, 1.12 g of p - (4-chloro-6-aminopyrimidyl-5) hydroxypropionic acid, m.p. 179 ° С (with decomposition from water), yield 51%. Found,%: C 35.67; H 4.16; All 14.84. C HgClNjO. Hjo Calculated,%: X 35.68; H 4.28; every 15.05. A suspension of 0.9 g / 5- (4-chloro-6-aminopyrimidium-5) hydroxypropionic acid in 15 ml of acetic anhydride is heated for 1.5 h and evaporated to dryness. To the residue was added 10 ml of water, the residue was triturated. Obtain 0.3 g of 4-chloro-6,7-dihydropyrimido C5,4-LZ-1,5-oxazepinone-8, yield 36% The product is crystallized from a mixture of methyl alcohol: water 1: 1, so pl. (with decomposition). Found,%: C 42.02; H 3.13; All 17.52; N 20.77. .-C HjClNjpj ,. Calculated,%: C 42.12; H 3.03; C1 17.74; N 21.05. Ex. 4. 2-Methyl-4-mercapto-6, 7-dihydropyrimido 5,, 5-oxazepinan-8. A suspension of 0.62 g of 2-methyl-4-chloro-6, 7 - dihydropyrimido-C5, 5-oxazepinone-8, 0.62 g of thiourea in 20 ml of absolute alcohol and a cataphyte amount of potassium iodide for 3.5 hours. Then the reaction mixture is cooled, the precipitate is separated. Obtain 0.56 g of 2-ethyl-4 $ 5070346

-меркапто-6,7-дигидропиримидо 5,4-1 Найдено, %: С 45,08; Н 4,10;α-mercapto-6,7-dihydropyrimido 5.4-1% Found: C 45.08; H 4.10;

-1,5-оксазепинона-8, выход 91,5%..514,86.-1,5-oxazepinone-8, the yield of 91.5% .. 514.86.

Продукт переосаждают уксусной кис- CgHgN OjS,.The product is precipitated with acetic acid- CgHgN OjS ,.

лотой из раствора 1 н. гидроокиси Вычислено/%: С 45,48; Н 4,30;lot of solution 1 n. hydroxide Calculated /%: C 45.48; H 4.30;

натри , .т. пл. 300 €.5 iS15,18.rub, t square 300 € .5 iS15,18.

Claims

1. METHOD FOR PRODUCING-

NEW 6,7-DIHYDROPYRIMIDO [5,4-ED.-1,5-OXAZEPINO-8, of the general formula 1 wherein R is hydrogen or a lower alkyl group;

R ^ is a halogen, hydroxy or mercapto group, characterized in that 5-hydroxy-b-aminopyrimidine of the general formula Ii

5*

RN IN ₂ where R and R ₄ have the above meanings, are reacted with fb.-pro · 'pyolactone or (L-bromopropionic acid in a solvent in the presence of a base and the resulting β- (6-aminopyrimidinyl-5) hydroxypropionic acid total of the formula III _¥ <Л ^ ОCH ₂ СН ₂ COOH rA * NH ₂ gce, R and have the indicated meanings, they undergo cyclization under the action of a dewatering agent, followed by isolation of the target product in a known manner.

2. The method according to p. 1, characterized in that dimethylformamide is used as a solvent for the interaction of compounds of the general formula II with β-propiolactone · and alcohol or water with β-bromopropionic acid.

3. The method according to π. 1, due to the fact that sodium hydride, alkali-golets or alkali metal hydroxides are used as the base.

4. The method according to p. ^ Characterized in that acetic anhydride is used as a dewatering agent.

5. The method according to p. ^ Characterized in that the cyclization of compounds of General formula lit is carried out at 50-150 ° C.

SU „„ 507034