SU433670A3

SU433670A3 -

Info

Publication number: SU433670A3
Application number: SU1715000A
Authority: SU
Inventors: Фусае Кокюто Масаки Япони изобретени Маса Куроно
Original assignee: Иностранна фирма Оно Фармасьютикал Ко, Лтд Япойи
Priority date: 1970-11-10
Filing date: 1971-11-10
Publication date: 1974-06-25
Also published as: AR193625A1; FR2113883B1; DK128733B; CA951314A; JPS4920766B1; DE2155546A1; CH559716A5; GB1362956A; NO133325C; DD95372A5; ES396708A1; HU162848B; NO133325B; NL7115393A; FR2113883A1; BE775106A

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВЫХ ЭФИРОВ

Изобретение относитс к способу полу- I чени новых простагландиновых эфи- , ров, представл ющих собой эфиры простагландинов Е , Е„, 20 1 2 I обладающих высокой физиологической ак- ; тивностью., J Известен способ получени дешшового эфира простагландина А, заключающийс в том, что простагландиЬ А„ подвергают взаимодействию с диазодеканом. Однако при осуществлений таких способов нельз получить непосредственно эфир спирта, содержащий гетероатом, наI пример атойТ азота, или гидроксильную грутшу, котора ёрко дегрщратируетс . вну римолекул рно, или стерически затруд4 ненный спирт. Предложен , способ получени эфиров, заключающийс в том, что соответствующий простагландин, например простагландин4 Е , превращают в соль с помощью третичного амина, например триэтиламина, полученную соль подвергают реакции с пивалоилгалогенидом, образующийс при этом смешанный ангидрид кислоты подвергают взаимодействию со спиртом или фенолом , причем в зависимости от природы спирта или фенола образуютсй различные эфиры простагландинов, В качестве примера приводитс ypaBHf ние реакции получени эфира простаглан; дина .

(

но

ОН

х(СН)-(0-С С{СН5)5

Таким же образом получают эфиры

простагландинов Е,

Aj и А.

2 20

При проведении предложенного способа сначала добавл ют к простагландину или его раствору в органическом раство рителе третичный амин, а затем пивалоилгалоид .

Реакцию ведут при перемешивании при Комнатной температуре или при ох-- i ;лаждении льдом. Через несколько минут добавл ют большой избыток спирта или фенола, а затем пиридин, после чего,

смесь перемешивают при комнатной пературе 5 мин - 1 час.

По окончании реакции реакционную смесь промьшают водой, органический слой упаривают в вакууме и получают сырой продукт, который отдел ют и очищают хроматографией на силикагеле.

В качестве органического растворител дл растворени простагландина можно : примен ть любой растворитель, который не участвует в реакции, например метиленхлорид , эфир или хлороформ. 1 В качестве третичного амина лучше

Третичный, амин

ЧМ ) CsHtt павалоалгамогенид

о о

КОН

зНц

примен ть триметиламин, триэтиламин, трибутиламин , триоктиламин, пиридин и т, п. Количество каждого из третичных аминов и пивалоилгалоида должно быть равно или быть в небольшом избытке по срав; нению с простагландином.

Количество спирта или фенола должно со- , ставл ть 1-5О моль на 1 моль простагла дина Количество пиридина, вносимого после добавлени спирта или фенола, составI л ет половину объема простагландина. .

В качестве спиртов или фенолов мож . но примен ть разные соединени , так , как реакцию можно проводить с любым спиртом или фенолом независимо от химического строени последних. Могут с

успехом примен тьс алкилспирты, замещенные алкилспирты, моноатомные спир-

ты или фенолы.

Алкилспиртами могут быть пр моцепочные или разветвленные спирты или цикло алкилспирты, содержащие до 14 углерод- ; ных атомов, например метиловый или тетрадеииловый спирт, цикпогексанол, циклогексилметиловый спирт; а феноламиi фенол, Of -нафтол, и -трифтормвтилфенол l

; и т. п.

Предлагаемый способ можно примен ть дл получени известныхпростагландино- вых эфиров. Кроме того, по изобретению:

.получают новые простагландиновые эфиры, например простагландин А - 2-диметиламиноэтиловый эфир; простагландин Е - 2,2,3,3,4,4,5,5-октафтор-1 -пёнтиловый эфир, тетрагидрофурфуриловый эфир; простагландин Е -8-оксиок«и-; ловый эфир, Of -нафтиловыи эфир, -нафтиловый эфир, 5, 6,7,8 тетрагидро-. i

-2-нафтиловый эфир, -(Д.ЗэЗ-тетраметилбутил )-фениловьй эфир, 2-пропокси- этиловый эфир, феноксиэтиловый эфир, 2-диметиламиноэтиловый эфир, 2-диэтил- аминоэтиловый эфир, 2-фталимидилэти- : ловый эфир, пиперониловый эфир, тетра- | гидрофурфуриловый эфир, 2-пиридиметило-( вый эфир, 3-пиридиметиловый эфир, 4- -оксибутиловый эфир, 6-оксигексиловый эфир, глицериновый моноэфир, 2,2,3,3,

,4,4,5,5-октафтор-1-фениловый эфир, 8-карбоксиэтоксиэтиловый эфир, 9-карбокси-. этоксинониловый эфир, 11-карбоксиэтоксиундециловый эфир, простагландин р ,нафтилоный эфир, 9-карбоэтоксиниловый

эфир.

П р и ме р -1. id2,3 мг простагландина Е раствор ют в 1 мл сухого метиленхлорида и к раствору добавл ют 7 мг триэтиламина . Через 5 мин добавл ют 8,3 мг пивалоилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин и затем Добавл ют 0,18 мл 2,2,3,3,4,4, 5,5-октафтор-1-пентанола и 0,99 мл пиридина, после чего смесь перемешивают при ком- : натной температуре 1 час. Затем в реакционную смесь добавл ют 25 мл этилаце- -. тата и смесь промьюают водой. Этилацетатный слой отдел ют и сушат над сульфатом натри , потом упаривают в вакууме.

Полученный концентрат очищают путем

хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт сначала элюируют смесью циклогексана этилацетата (2:1), а затем очищают с помощью тонкослойной хроматографии , после чего элюируют смесью цикло-j

гексана и этипацетата (1:1), получают 24,7 мг 2,2,3,3,4,4,5,5-октафтор-1-пен-: тилового эфира простагландина Е с вы- j

ходом 69% в виде бес1шетных кpиcтaлJЮB.

В ИК-спектре имеютс полосы поглощени (хлороформный раствор) при 338О (гидроксильна группа), 292О, 2850, 1740 (эфир, кетон), 1450, 1230, 11/50, IlllO (C-F), 1080 и 970 скГ,

Вычислено; %: С 52,81;, Н 6,38; f 26,73

Найдено, %: С 52,99: Н 6,49;

Р 26.58.

П р и м е р 2. 44 мг простаглавдина Е раствор ют в 3 мл сухого метиленхлорида и к раствору добавл ют 14 мг триэтиламина и 16,6 мг пивалоилхлорида . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и добавл ют 40О мг октаметиленгликол и 0,2 мл пиридина. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа.

Реакционную смесь разбавл ют 5О мл циклогексана и хроматографируют на колонке с 10 г силикагел . Побочный проду и спирт элюируют смесью циклогексана и этилацетата сначала при соотношении 4:1, а затем при 3:2. Затем продукт элюиру- ют этилацетатом и получают 35,3 мг 8-оксиоктилового эфира простагландина Е

с выходом 58,6% в виде бесцветных кристаллов .

В ИК-спектре имеютс полосы поглощени при 3380 (гидроксильные группы) 2920, 2850,1740, (эфир, кетон), 14QO 1245, 1160, 1080 и 97О . Вычислено, %: С 69,6; Н 10,07. Найдено, %: С 69,84; Н 10,31. П р и м е р 3. 31,0 мг простаглаидина FP fj, раствор ют в 3 мл сухого метиленхлорида. К раствору добавл ют 9,73 мг триэтиламина и 11,6 мг пивалоилхлорида . После перемешивани смеси в течение 1О мин при комнатной температу в нее добавл ют 250 мг 0( -нафтола и

0,13 мл пиридина. Далее смесь перемеш ют при комнатной температуре еще 1 час Затем раствор разбавл ют 5 О мл цикло- гексана и -хроматографируют на колонке с 1О г силикагел . Сначала элюируют побочный продукт последовательно смесыо циклогексана и этилацетата при соотноше- ни х 4:1, 3:2 и 1:.1. Затем продукт по (Следовательно элюируют смесью циклогексана и этилацетата (2:3) и этилацетатом и получают 29,4 мг Q -нафтилового эфира простагландина I с выходом 70% в виде бесцветньЕС кристаллов.

В ИК-спектре имеютс полосы поглощени (хлороформный раствор) при 3 3 8О (гидроксильна группа), 29-20, 2850, 1750 (эфир), 1600, 15ld, 1460,1260 113.О и 97О см-1.

i Вычислено, %: С 74,97; Н 8,39

Найдено, %: С 75,08; /-/8,45. ; П р и м е р 4. 36,8 мг ,; простагландина А раствор ют в 1 мл сухого

метиленхлорида, затем к раствору добавл ют 12,2 мг триэтиламина и 14,5 мг ивалоилхлорида, после чего раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1О мин, добавл ют 0,2 мл диметиламиноэтанола и 0,1 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 часа при комнатной температуре , после чего ее раствор ют в 5О мл этйлацетата и промьшают водой. После обычной обработки сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, состо щей из 5 г силикагел , и получают при элюировании этилацетатом 27,2 мг 2-.диметиламиноэтилового эфира про- стагландина А с выходом 61%. Получают светло-желтое масл нистое вещество.

В ИК-спектре имеютс полосы (хлороформный раствор) при 345О (гидроксильна группа), 292О, 276О ( N-СН ),

2850, 1735 (эфир), 1710 (кетон), 158 -1

146О и 97О см

Вычислено,

С 70,72; Н 1О,14; N3,44.

,8

Найдено, %: С70,66; Н 10,23;

N3,18.

П р и м е р 5. 33,4 мг простагландина А раствор ют в 1 млсухого метиленхлорида и к раствору добавл ют 11,1 мг .триэтиламина и 13,2 мл пивалоилхлорида . Раствор перемещивают при комнатной температуре в течение 1О мин и добавл ют к нему 0,2 мл Н. делилового, спирта и 0,1 мл пиридина. Смесь перемещивают еще в течение 1 часа при комнатной температура. Затем реакционную смесь разбавл ют 5 О мл циклогексана и хроматографируют на колонке с 10 г силикагел . Спирт элюируют сначала циклогексаном , а затем смесью циклогексана и этилацеуата (последовательно при соотношении 10:1 и 8:1). Получают 28,0 мг. н.децилового простагландина А с выходом 59% в виде светло-желтого масл нистого вещества.

В ИК-спектре имеютс полосы при 3415 (гидроксильна группа), 2935, 2860, 1735 (эфир), 1710 (кетон), 1590 1460 и 975 см-1.

Вычислено, %: С 75,90; Н 10,62.

Найдено, %: С 75,72; Н 10,91.

Аналогично получают следующие эфиры, приведенные в таблице.

ю

CD

.

X

оо

to

00

to

со CM

00

О)

о

с

ю гci (О

00 со

сп

со оо

со

г-

со

01

г

05

Oi

ю гсо

О)

CV1

о

00

тН

со

см гсо

О)

м

г гса

Ч о

.

со

33670 15 Предмет изобретени 1.Способ получени простагландиновых эфиров, отличающийс тем, что простагландин подвергают взаимодейст ВИЮ с третичным амином, полученную соль подвергают реакции с пивалоилгалогени- дом,, образующийс при этом смещанньгй ангидрид кислоты подвергают взаймодействию : со спиртом или фенолом с последующим выделением целевого продукта известным способом. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийс тем, что примен емый в качестве исходного простагландин представл ет собой простагландин Е , простагландин Е„, простагландин Forf простагландин А или простагландин А, 3.Способ по п. 1, о т л и ч ающийс тем, что в качестве третичного амина примен ют триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, триоктиламин или пиридин. 4.Способ по п. 1, отличающийс тем, что взаимодействию с ангидридом кислоты подвергают спирт или фенол в количестве 1-50 моль на 1 моль простагландина.