SU432723A3 - Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты - Google Patents
Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислотыInfo
- Publication number
- SU432723A3 SU432723A3 SU1383890A SU1383890A SU432723A3 SU 432723 A3 SU432723 A3 SU 432723A3 SU 1383890 A SU1383890 A SU 1383890A SU 1383890 A SU1383890 A SU 1383890A SU 432723 A3 SU432723 A3 SU 432723A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- acetic acid
- sodium
- added
- tetrazolyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1
Изобретение относитс к получению новых пронзводных цефалоспорина, обладающих фармакологической активностью.
Описываетс основанный на известной реакции способ получени производных 7-аминоцефалоснорановой кислоты общей формулы I
П
RiHsCOCHN-j-Y .1-.Г
/CI-L K ,
Т соон
где RI-тетразолилостаток, присоединенный атомом азота к цефалоспорановой кислоте;
Кз - водород, этерифицированна в простой или в сложный эфир оксигруииа, в которой атомы кислорода сложного эфира, кроме ацетоксигрупны, могут быть заменены атомами серы, N - замещенна карбамоилоксигруппа общей формулы -OCONHRs, в которой RS - незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галоида низщий алкил и в которой атомы кислорода также могут быть заменены атомами серы, четвертична аминогруппа, в которой четвертичный атом азота вл етс частью пиридинового , хинолинового, изохинолинового, пиримидинового , незамещенного или замещенного низшим алкилом, низщим алкоксикарбонилом, карбамоилом, карбоксилом или атомом галогена .
Сиособ заключаетс в том, что цефалоспорин общей формулы
ZHNn-(
}-1 )
f CHoRs
COGU
где R2 - ацетоксигрунпа или выщеуказанный радикал R2; Z - галоидацетилостаток, предпочтительно бромацетилостаток, подвергают взаимодействию с тетразолом. Полученное при этом соединение, в случае, если Ra - ацетоксигруппа , перевод т известными приемами в соединение, содержащее радикал R2, значени которого приведены выще, т. е. в соединение , содержащее оксигруппу или содержащее атом водорода, или N-замещенную
карбамоилоксигруппу, или четвертичную аминогруппу.
Процесс рекомендуетс вести в среде органического растворител . Продукты выдел ют известным способом в свободном виде или в виде соли.
Соли полученных соединений представл ют собой соли щелочных или щелочноземельных металлов, таких, как натрий, калий, кальций, аммоний, соли органических оснований такого типа, как соли с триэтиламином, N-этилпиперидином, дибензиламином, N-бензил-р-фенетнламнном , М,Ы-дибензил-этилендиамином , прокаином, эфенамином. Если R2 в формуле I - остаток основного характера, то могут образовыватьс внутренние соли.
Реакцию ведут при комнатной, пониженной или повышенной температуре, предпочтительно при 20-40°С. Желательно присутствие агента, св зывающего выдел ющийс при реакции галогенводород. Таким агентом может быть слабое неорганическое основание, как карбонат, бикарбонат или ацетат щелочного металла или третичного амина, в частности три-низшего алкиламина, предпочтительно диизопропилэтиламина (основание Гюнига).
В тонкослойной хроматографии на плитках из силикагел примен ютс следующие системы:
система 52 - н-бутанол : лед на уксусна кислота : вода (75 : 7,5 : 21);
система 101А - н-бутанол : пиридин : лед на уксусна кислота : вода (42 : 34 : 4 : 30).
Пример 1. 3,93 г 7-бромацетиламиноцефалоспорановой кислоты раствор ют в 25 мл метиленхлорида и прибавл ют 3,45 мл М,М-диизопронилэтиламина . К полученной смеси добавл ют раствор, который был приготовлен растворением 0,84 г тетразола в 5 мл диметилформамида , с последующим разбавлением 10 мл метиленхлорида. Во избежание потерь сосуд ополаскивают 7 мл метиленхлорида. Через 30 час к реакционной смеси прибавл ют 40 мл 10%-ного раствора дигидрофосфата кали и прибавлением небольшого количества раствора 2 н. карбоната натри довод т рП водной фазы до 5,2. Смесь взбалтывают; затем она раздел етс на две фазы. Водную фазу дважды экстрагируют 100 мл сложного эфира уксусной кислоты и соединенные органические растворы, дважды промытые
(по 20 мл) раствором - М фосфата в качестве буфера с рП 5, отбрасывают. Соединенные водные фазы расслаивают 500 мл сложного эфира уксусной кислоты, при взбалтывании довод т их н-сол ной кислотой до рН 2,6 и насыщают их поваренной солью. После отделени органической фазы водный раствор экстрагируют 200, 100 и 100 мл сложного эфира уксусной Кислоты. Растворы сложного эфира уксусной кислоты промывают 40 мл насыщенного раствора поваренной соли , сушат над сульфатом натри и выпаривают в вакууме досуха. Получают 3,5 г желтоватой смолы, которую раствор ют в 15 мл метанола, добавл ют 4,0 мл 3 М метанольного раствора натрнй-Ы-этил-гексаноата и затем медленно добавл ют простой эфир. После выдержки в течение 30 мин при 0°С отфильтровывают 3,6 г кристаллической натриевой соли 7- (тетразолил- (1) -ацетиламино)-цефалоспорановой кислоты. Кристаллическую кислоту получают повторной экстракцией эфиром уксусной кислоты при рН 2.
Rf,,2 0.17;Rf,o,A 0,47;
о + 157 ± Г ( в воде, как натриева соль). Ультрафиолетовый спектр в воде натриевой соли
макс 260 ММК (8 7900).
Ядерный спектр магнитного резонанса в дейтероокиси сернистого метила (100 мГц) : кроме характерных дл 7 АСА сигналов имеютс синглет у 6 5,35 РРМ, который может быть отнесен к -СН2-грунпе тетразолилацетнлостатка , и синглет у б 9,35 РРМ дл
-СИ -групны в тетразолкольце. Пет замены 1Q20 g тетразолнлостатке.
8,8 г 7-(тетразолил-(1)-ацетиламино) - цефалоспорановой кислоты и 5,0 г тиоцианата калн суспендируют в 35 мл воды в атмосфере азота и раствор ют нри интенсивном неремешивании нагреванием до 60°С. После этого нрибавл ют 5,0 мл пиридина н еще перемешивают под азотом при 60°С в течение 6,5 час. Полученную реакционную смесь экстрагируют сначала 300, а затем 200 мл метилизобутилкетона . После этого следует шестикратна экстракци (по 120 мл) раствором Амберлит LA-1-ацетата в метилизобутилкетоне . Этот раствор получают путем смешивани 200 мл Амберлит LA-1, 24 мл лед ной уксусной кислоты и 600 мл метилизобутилкетона в течение 30 мин с 160 мл воды и отделени органической фазы. После этого реакционную смесь экстрагируют еще два раза , использу но 120 мл метилнзобутилкетона . Сначала водный раствор сгущают в вакууме (примерно 0,05 мм рт. ст.) до половины объема, затем к нему нрибавл ют 70 мл диметилформамида и смесь вновь сгущают в
вакууме (примерно 0,05 мм рт. ст.) до половины объема. При этом получаетс осадок, который отсасывают на нутче и сушат в глубоком вакууме. 3-(Дезацетокснметил)-3-пнридинометил-7- (тетразолил-(1) - ацетнламино)цефалоснорановую кислоту можно перекристаллизовать , если ее растворить в небольшом количестве воды и оставить сто ть при 0°С. N +40+1° (,92 в воде). Rfg2 0,01;
RfioiA Ol Ультрафиолетовый спектр: Хмако 256 ммк (е 13700).
Пример 2. 14,1 г 3-(дезацетоксиметил)-3бензоилтиометил-7-бромацетиламино - цефалоспорановой кислоты раствор ют в 60 мл диметилформамида , прибавл 10,5 мл Ы,Н-диизопропилэтиламина . К полученному раствору добавл ют раствор 2,52 г тетразола в 10 мл диметилформамида. Сосуд ополаскивают 5 мл диметилформамида. После выдержки в течение 46 час при комнатной температуре в охлаждаемую льдом реакционную смесь прибавл ют при интенсивном перемешивании
95 мл - н. сол ной кислоты.
Выпадающий ю 12
при этом бурый хлопьевидный осадок отфильтровывают и отбрасывают. К фильтрату приливают, как описано выше, еш,е 505 мл
- н. сол ной кислоты и отдел ют почти бес12
цветный осадок фильтрацией и промыванием 20 мл воды. Этот сырой продукт чист т хроматографически на :колонне (диаметр 5 см), заполненной 340 г силикагел , смесью хлороформа и ацетона. Элюаты с объемным соотношением между хлороформом и ацетоном от 3:1 до 1:1 выпаривают в вакууме досуха, раствор ют полученные продукты в метаноле и перевод т их натрий-Й-этилгексаноатом в чистую натриевую соль З-(дезацетоксиметил)3-бензоилтиометил-7- (тетразолил-(1) - ацетиламино ) -цефалоспорановой кислоты.
Ультрафиолетовый спектр в воде: Хмакс 243 ммк (8 15800) и 275 ммк (е 20100). Rf52 0,36; RfioiA 0,48.
Исходный продукт готов т, например, следующим образом.
Раствор 17,5 г 3-(дезацетоксиметил)-3-бензоилметил-7-аминоцефалоспорановой кислоты и 12,5 мл триэтиламина в 1 л диметилформамида прикапывают в течение 1 час при перемешивании в раствор 9,2 мл бромистого бромацетила в 100 мл метиленхлорида (атмосфера азота), который выдерживают при температуре минус 13 - минус 15°С. В течение 90 мин дают температуре подн тьс до 10° и выдерживают ее еще 30 мин. Затем наибольшую часть растворителей отгон ют в вакууме при 0,5-1 мм рт. ст. при охлаждении смесью сухой лед - ацетон. Масл нистый продукт выливают на фосфатный буфер рН 6 и взбалтывают с 1 л сложного эфира уксусной кислоты. На границе образующихс двух фаз возникает осадок, который отдел ют фильтрованием или центрифугированием. Затем рН водной фазы довод т до 2, водную фазу насыщают поваренной солью н отдел ют. Водную фазу дополнительно экстрагируют 600 и 400 мл сложного эфира уксусной кислоты. После промывани насыщенным раствором поваренной соли органические фазы сушат над сульфатом натри и пропускают их через колонну, заполненную 100 мг силикагел . Фильтраты упаривают в вакууме досуха, к полученному остатку добавл ют 30 мл этанола и перекристаллизовывают его при температуре минус 20°С.
Получают 7,8 г 3-(дезацетоксиметил)-3бензоилтиометил-7 - бромацетиламиноцефалоспорановой кислоты с т. пл. 13/-138°С. Rf52 0.55.
Ультрафиолетовый спектр натриевой соли в воде: Лматг 243 ммк (s 16800) и 275 ммк (е 20600). а -47+1° (с 1; в смеси 0.1 М бикарбонат натрп - ацетон 1 : 1).
Пример 3. 4.32 г натриевой соли 3-(дезацетоксиметил ) - 3 - бензоилтиометил-7- (тетразолил- (1) - ацетиламино) - цефалоспорановой кислоты раствор ют в 35 мл пиридина и прибавл ют 35 мл диоксана. Затем приливают 20,9 мл 407о-ного раствора перхлората ртути и хорошо перемешивают при нагревании 45 мин в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждают, прибавл ют 11,1 мл тиобензойной кислоты и взбалтывают 5 мин. Растворители отгон ют в вакууме и раствор остатка в 140 мл волы фильтруют через «Celite. Фильтрат промывают два раза по 90 мл толуола , использу по 55 мл Амберлит LA-2 в 115 мл толуола, и два раза, использу по 90 мл толуола. Затем водную фазу фильтруют через колонну, заполненную сло ми снизу вверх, 8,5 мл «Sephadex СМ-25 (Н+-форма), 34 мл «Alox. 8,5 мл «Leo-Karb 226 (П+-форма ), 34 мл «Alox, 8,5 мл «Dowex-1 (ацетатна форма) и 8.5 мл «Sephadex СМ С-25 (Н+-форма). «Celite, органические и колонную фазы дополнительно экстрагируют два раза водой по 30 мл и еще раз элюпруют колонну 200 мл воды. Соединенные элюаты сгущают в вакууме, фильтрацией удал ют небольшое количество осадка и выпаривают досуха. Остаток дегерируют в 100 мл спирта и получают чистую 3-(дезацетоксиметил)-3пиридинометил-7- (тетразолил - () - ацетиламино )-цефалоспорановую кислоту.
4-68+1° (с 0,92 в воде).
Ультрафиолетовый спектр: „акс 257 ммк (10950). Rf52 0,01; Rfio, 0.11.
Пример 4. 10,2 г натриевой соли 7-(тетразолил -(1)-ацегиламино) -цефалоспорановой кислоты раствор ют в 300 мл воды, нагревают до 37°С и при помощи 0,2 н. раствора едкого натра довод т рП раствора до 7.5. Затем взмучивают 240 мг ацетилэстеразы (из Bacillus subtilis АТСС 6633) примерно в 5 мл воды и образующуюс уксусную кислоту непрерывно нейтрализуют 0.2 н. раствором едкого натра (рН довод т до 7.5; температура 37°С). Через 5.5 час реакци окончена. Довод т рН до 6,5, фильтруют раствор через стекл нную фритту G4 и подвергают его лиофильной сушке.
Получают 11.49 г желтоватой смолы натриевой соли 7-(тетразолил-(1)-ацетиламино) - 0дезапетилцефалоспорановой кислоты.
9,61 г этого сырого продукта суспендируют в 100 мл абсо,пютного диметилформамида и затем прибавл ют 0,15 мл (Виз5п)2О (трибутилокись олова). Затем прибавл ют по капл м в течение 15 мин раствор 10,6 мл |3-хлорэтил-изоцианата в 45 мл диметилформамида и перемешивают еще 1 час. Фильтруют реакционкую смесь и выпаривают фильтрат в высоком вакууме досуха. Смолообразный остаток трижды растирают (по 500 мл) с абсолютным простым эфиром (растворимую в простом эфире часть - 4,03 г масла - отбрасывают ) и смешивают его с 250 мл 10%-1юго фосфатного буфера рН 6,7. Экстрагируют, последовательно употребл 1,5 и 0,5 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы экстрагируют еще два раза, употребл по 100 мл буфера рН 6,7, и затем отбрасывают их. Соедин ют водные фазы, расслаивают их 1,5 л слолсного эфира уксусной кислоты, прибавлением 2 н. сол ной кислоты и взбалтыванием довод т их до рН 2.4 и раздел ют фазы. После насыщени поваренной солью водную фазу экстрагируют еще два раза, примен по 1 л сложного эфира уксусной кислоты, промывают органические фазы два раза, употребл по 200 мл насыщенного раствора поваренной соли, сугиат над сульфатом натрп и выпаривают в вакууме досуха .
Получают 6,32 г аморфного остатка, из -которого можно получать натриевую соль (сырой продукт) с помощью натрий-Ы-этилгексаноата .
Подкислением и экстракцией сложным эфиром уксусной кислоты ее оп ть перевод т в кристаллическую кислотную форму.
Описанным способом можно получать из него чистую кристаллическую натриевую соль О-дезацетил-О - (р-хлорэтилкарбамоил) - 7 тетразолил- (1)-ацетиламино - цефалоснорановой кислоты.
Ультрафиолетовый спектр: 1,макс 260 нм ().
Вращение плоскости пол ризации --- +121 +1° ( в воде).
Тонкослойна хроматограмма па силикагеле: К,101д 0,5; R,-52 0,23
Пример 5. 9,15 г натриевой соли 7- тетразолил (1)-ацетиламино - цефалоснорановой кислоты раствор ют в 270 мл воды и при 37°С перевод т раствор при помощи 240 мг ацетилэстеразы в натриевую соль 7- тетразолил- (1)-ацетиламипо - О - дезацетил-цефалоспораповой кислоты (10,3 г), как было описано в примере 4. Этот сырой продукт суспендируют в 100 мл абсолютного диметилформамнда и к нему прибавл ют 0,16 мл три-н-бутилокпси олова (Виз5п)2О. Затем в течегше 5 мин прибавл ют по капл м при о.хлаждении раствор 8,1 г (10,8 мл) метилизоцианата в 45 мл диметилформамида и перемешивают еще 1 час. Фильтруют реакционную смесь и выпаривают фильтрат в высоком вакууме досуха . Смолообразный остаток растирают с абсолютным нростым эфиром три раза, использу его каждый раз по 500 мл (отдел ют растворимую в простом эфире часть и отбрасывают ее), и затем раствор ют в 250 мл 10%-ного фосфатного буфера рН 6,7. Экстрагируют сначала при помощи 1,5 л и затем
0,5 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы экстрагируют два раза, употребл еще по 100 мл буфера рП 6,7, и затем отбрасывают их. Водные фазы соедин ют , расслаивают их 1,5 л сложного эфира уксусной кислоты, прибавлением 5 н. сол ной кислоты, взбалтывание.м довод т их рН до 2,4 и фазы раздел ют. После насыщепп поваренной солью водную фазу экстрагируют еще
три раза, использу каждый раз по 1 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы промывают еще два раза, употребл по 200 мл насыщенного раствора поваренной соли, сущат их над сульфатом натри и фильтруют через колонну (диаметр 4,5 см), заполненную 100 г силикагел . Дополнительно промывают колонну 500 мл сложного эфира уксусной кислоты и выпаривают соединенные элюаты сложного эфира уксусной кислоты в
вакууме досуха.
Получают аморфный остаток (4,7 г), .к которому добавл ют 20 мл ацетона; в ацетоне больща его часть раствор етс . При прибавлении 80 мл хлороформа образуетс светлобурый осадок, который отдел ют фильтрацией и подвергают еще раз обработке смесью ацетона с хлороформом. Выпадающий при этом осадок (1,2 г) заливают 40 мл метанола и прибавлением 1,7 мл метанольного раствора натрий-а-этилгексаноата (3 М) довод т его до растворени . Активированным углем, вз тым на кончик шпател «Norit, и последующей фильтрацией через «Celite раствор обесцвечивают и затем сгущают до объема
примерно 10 мл.
Выпадает кристаллическа натриева соль, которую отфильтровывают и промывают ацетоном . Получающиес при описанной обработке
смесью ацетона с хлороформом фильтраты загружают последовательно в колонну, заполненную 100 г силикагел (диаметр 3 см; высота 27,5 см). Хроматографируют медленным повышением содержани ацетона в элюенте.
При объемном соотпощении ацетона к хлороформу 1 :3 элюируют желаемое вещество. Описанным выще способом перевод т его в кристаллическую натриевую соль. Соединенные фракции натриевой соли (чистотой примерно 90%) перевод т дл дальнейи: й очистки еы1,е раз в кислотную форму. С целью их раствор ют в 30 мл воды, расслаипают 300 мл сложного эфира уксусной кислот . прибавлением разбавленной сол ной кислоты довод т их рН до 2,4 и насыщают поваренной солью. После разделени фаз дополнительно экстрагируют водную фазу 200 и 100 мл сложного эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы промывают
насыщенным раствором поваренной соли, сущат их над сульфатом натри , фильтруют через колонну, заполненную 10 г силикагел , и выпаривают в вакууме досуха. С помощью ЗМ метанольного раствора натрий-а-этилгексапоата остаток перевод т в кристаллическую натриевую соль О-дезацетил-0-метил-карбамоил-7- (тетразолил-(1)-ацетиламино) - цефалоспорановой кислоты, которую получают в чистом виде. Ультрафиолетовый спектр: Хмакс 262 км (е 8450). Вращение плоскости пол ризации: +127+ 1°. Тонкослойна хроматограмма на силикагеле: Rf52 0,17; 0,40. Пример 6. 9,15 г натриевой соли 7- тетразолил- (1)-ацетиламино - цефалоспорановой кислоты растЕОр ют в 270 мл воды и при температуре 37°С перевод т раствор с номощью 240 мг ацетилэстеразы описанным в примере 4 методом в натриевую соль 7- тетразолил- (1)-ацетиламино -О - дезацетил - цефалоспорановой кислоты (10,3 г). Этот сырой продукт суспендируют в 100 мл абсолютного диметилформамида и к нему прибавл ют 0,16мл три-н-бутилокиси олова. Затем при охлаждении в течение 5 мин прикапывают суспензию в раствор 11,2 мл этилизоцианата в 45 мл диметилформамида и перемешивают еще 1 час. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают фильтрат в высоком вакууме досуха. Смолообразный остаток ростирают три раза абсолютным простым эфиром, использу его каждый раз по 500 мл, отдел ют растворимую в простом эфире часть и отбрасывают ее, затем смешивают его с 250 мл 10%-него фосфатного буфера рН 6,7. Экстрагируют сначала нри помощи 1,5 л и затем 0,5 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы экстрагируют еще два раза, использу по 100 мл буфера рН 6,7, и отбрасывают их. Соедин ют водные фазы, расслаивают их 1,5 л сложного эфира уксусной кислоты, прибавлением 5 н. сол ной кислоты и взбалтыванием довод т их до рН 2,4 и раздел ют фазы. После насыщени поваренной солью водную фазу экстрагируют еще три раза, употребл по 1 л сложного эфира уксусной кислоты . Органические фазы промывают два раза подр д, использу каждый раз по 200 мл насыщенного раствора поваренной соли; сушат их над сульфатом натри и фильтруют через колонну (диаметр 4,5 см), заполненную 100 г силикагел . Дополнительно иромывают колонну 500 мл свежего сложного эфира уксусной кислоты и выпаривают соединенные элюаты сложного эфира уксусной кислоты в вакууме досуха. Получают аморфный остаток 5,49 г. Последний заливают 20 мл ацетона, в котором он частично раствор етс . При прибавлении 80 мл хлороформа образуетс светлопурый осадок, который отдел ют фильтрацигй и подвергают затем еще раз обработке смесью ацетона с хлороформом. Образующийс при этом остаток (2,8 г) заливают 80 мл метанола и прибавлением 3,6 мл метанольного натрнй-сс-этилгексаноата (3 М) раствор ют его. Активированным углем, вз тым на кончик шпател «Norit, фильтрацией через «Celite фильтрат обесцвечивают и сгущают до объема примерно 5 мл. Выпадает кристаллическа натриева соль, которую отфильтровывают и промывают хлороформом . Получающиес при описашюй обработке смесью ацетона с хлороформом фильтраты загружают последовательпо в колонну, заполненную 100 г силикагел (диаметр 3 см; высота 27,5 см). Хроматографируют медленным повышением содержани ацетона в элюеите. При объемном отношении ацетона к хлороформу 1 :3 элюируют требуемое вещество. Описанным выше способом перевод т его в кристаллическую натриевую соль. Соединенные фракции натриевой соли (содержание примерно 90%) перевод т дл дальнейшей очистки еще раз в кислотную форму. С этой целью их раствор ют в 35 мл воды, расслаивают 350 мл сложного эфира уксусной кислоты , разбавленной сол ной кислотой довод т рН до 2,4 и насыщают поваренной солью. После разделени фаз водную фазу донолнительно экстрагируют при помощи 250 и 150мл эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натри , фильтруют через колонну, заполненную 15 г силикагел , и выпаривают в вакууме досуха. Остаток перевод т 3 М метанольным раствором натрий-а-этилгексаноата в кристаллическую натриевую соль 0-дезацетил - О - этилкарбамоил - 7- тетразолил- (1)-ацетиламино -цефалоспорановой кислоты , которую получают в чистом виде. Ультрафиолетовый спектр: 1макс 261 нм (8 8550). Вращение плоскости пол ризации: +124 + Г (с 0,98 в воде). Тонкослойна хроматограмма на силикагеле: Rf52 0,21; 0,44. Предмет изобретени Способ получени производных 7-амнноцефалоспорановой кислоты общей формулы Б,и,ссси; -п-Г CHoRo соон где RI-тетразолилостаток, присоединенный атомом азота к цефалоспорановой кислоте, R2 - водород, этернфицированна в нростой или сложный эфир оксигруниа, кроме ацетоксигрунпы, в которой атомы кислорода сложного эфира могут быть заменены атомами серы, N-замещенна карбамоилоксигруппа обш,ей формулы -ОСО-NHRa, где Ra - незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галоида низший алкил, в котором также атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, четвертич 4327 II на аминогруппа, в которой четвертичный атом азота вл етс частью пиридинового, хинолинового, изохинолинового, незамещенпого или замещенного низщим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, «арбамоилом, карбоксилом или атомом галоида пиримидинового кольца, отличающийс тем, что цефалоспорип общей формулы j 7-u|ji/ 1 ч,, „I 2 3 12 где R2 - ацетоксигруппа или радикал R2, имеющий указанные значени , Z - галоидацетил , например бромацетил, подвергают взаимодействию с тетразолом и в случае, если в полученном продукте R2 - ацетоксигруппа, последнюю известными приемами замен ют па оксигруппу или на атом водорода, или N-замещенную карбамоилоксигруппу, пли на четвертичную аминогруппу, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс ведут в среде органического растворител .
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU1644207A SU385452A3 (ru) | 1968-12-11 | 1969-12-08 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1849868A CH548417A (de) | 1968-12-11 | 1968-12-11 | Verfahren zur herstellung neuer derivate der 7-aminocephalosporansaeure. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU432723A3 true SU432723A3 (ru) | 1974-06-15 |
Family
ID=4433388
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU1383890A SU432723A3 (ru) | 1968-12-11 | 1969-12-08 | Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
AT (2) | AT295738B (ru) |
BR (1) | BR6914975D0 (ru) |
CH (3) | CH548417A (ru) |
SU (1) | SU432723A3 (ru) |
-
1968
- 1968-12-11 CH CH1849868A patent/CH548417A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-12-11 CH CH1936570A patent/CH527853A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-12-11 CH CH1936370A patent/CH528540A/de not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-12-08 SU SU1383890A patent/SU432723A3/ru active
- 1969-12-10 AT AT1150969A patent/AT295738B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-12-10 AT AT210671A patent/AT297933B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-12-11 BR BR21497569A patent/BR6914975D0/pt unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT297933B (de) | 1972-04-10 |
CH528540A (de) | 1972-09-30 |
BR6914975D0 (pt) | 1973-05-24 |
CH548417A (de) | 1974-04-30 |
CH527853A (de) | 1972-09-15 |
AT295738B (de) | 1972-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3935204A (en) | Cephalosporin and pharmaceutical preparations containing the same | |
DK157320B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-carbamoyloxy-methyl-7alfa-methoxy-7beta-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf | |
US4007177A (en) | Cephalosporin derivatives | |
JP2873143B2 (ja) | 新規なアルキレンジアンモニウム ジクラブラネート誘導体、その製造方法並びにその使用 | |
GB2049681A (en) | Chromophoric cephalosporins and process for their manufacture | |
US4786742A (en) | Crystalline lithium pseudomonete | |
US3780031A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
SU432723A3 (ru) | Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты | |
SU1405704A3 (ru) | Способ получени метилендиолдикарбоксилатных соединений или их фармацевтически приемлемых щелочных или четвертичных аммониевых солей | |
SU648099A3 (ru) | Способ получени галогенпроизводных антибиотика изо-лазалоцида а | |
JPS5951957B2 (ja) | O−置換された7β−アミノ−3−セフエム−3−オ−ル−4−カルボン酸化合物の製法 | |
US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
FI75168B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av natriumcefuroxim eller ett solvat daerav och natriumcefuroximtetrahydrofuransolvat anvaendbart som mellanprodukt vid foerfarandet. | |
US3484437A (en) | Derivatives of 7 - amino - cephalo-sporanic acid and process for their manufacture | |
US4247548A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
US3234222A (en) | Preparation of 7-acylaminocephalosporanic acids | |
SU410590A3 (ru) | ||
US3234223A (en) | Preparation of 7-amino-cephalosporanic acid and derivatives | |
US3928336A (en) | 7-{8 D-({60 -amino{60 -phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienyl-acetamido){9 -3-(3-methyl-1,2,5-oxadiazol-4-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
SU1683499A3 (ru) | Способ получени 1-карбацефалоспориновых соединений | |
US3932465A (en) | 3-R-methyl-7-amino-ceph-em-4-carboxylic acid compounds | |
US4064137A (en) | Penicillin and cephalosporin derivatives and process for preparing the same | |
US3836550A (en) | Chenodeoxycholic acid | |
US3714146A (en) | Novel syntheses of cephalexin and intermediates therefor | |
US4126745A (en) | 7-Methoxycephalosporin derivatives |