SU373940A1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ИЛИ их СОЛЕЙ - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к области получени  новых производных индола, которые могут ианти нри1менение в фармацевтической промышленности . Использование известной реакции алкилировани  спиртами дл  получени  соединений иидольного р да привело к получению новых соединений, обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагают способ получени  производных индола общей формулы

/Rj , -.;;% /0-СИг™ CHa-N (;

Нб

где RI или R2 - атом водорода, хлора, метильный радикал ил1И лгетоксильна  группа, а другой представл ет собой атом водорода, или оба вместе представл ют собой метилендиоксидную группу; Кз и R.I - алкильна  группа, содержаща , но больщей мере, 4 атома углерода , нлн вместе с соседним атомом азота образуют 1-пнрролидинильную или пиперидинопую группировки вида - Rs - атом .хлора, водорода, метильиый радикал HvriH алкоксильна  группа, содержаща , по больщей

мере 3 углеродных атома, а RG - а.чкильный ралщкал, алкенильный остаток или алкинильна  группировка, содержащие максимум по 3 атома углерода и насыщенные св зи.

Способ заключаетс  в том, что соединени  общей формулы

10

|-де А - алкильный остаток, содержащий 1-3 атомов углерода.

RU Rz, Rs и RG имеют указанные выше значени , подЕвергают взаимодействию с соедииеiHieM обн;ей формулы

Ra

III

НО-СНо-CHs- N

R4

где Rs и R.} имеют указанные выше значени , а присутствии сильных оснований, с последуюнщм выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соль известиыми приемами. Реакцию осуществл ют при таких температурах, при которых выдел ющийс  в процессе реакции в свободном состо НИИ метиловый спирт отгон етс  из реакционной смеси (в нокоторых случа х совместно с частью реакционной среды). Реакционной средой может служить, например, избыточное количество соединени  общей формулы III в чистом виде или в смеси с таким инертным органическим растворителем, как например толуол . В качестве сильных оснований используют , например, такие щелочные металлы или соединени  щелочных металлов, как натрий или гидрид натри , под действием которых в данном случае эквимол рное количество соединени  общей формулы III или некотора  часть этого соединени  перед взаимодействием с индольным производным, отвечающим общей формуле II, превращаетс  в соответствующий алкогол т.

Пример 1. 2,65 г (0,010 моль) 1-метил-2-бензоил-3-метоксииндола ввод т в раствор 240 мг (0,010 моль) гидрида натри  в 20 мл 2-(диметиламино)-этанола. После добавлени  50 мл абсолютного толуола нагревают в течение 24 час при кипении в приборе дл  дистилл ции с колонной Вигройкса, причем температура в головной части колонны составл ет 60-70°С. При этом происходит окращивание раствора в темный цвет и собираетс  небольшое количество дистиллата. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют 500 мл диэтилового эфира, и окрашенный в темный цвет раствор промывают 5 раз водой, использу  дл  каждой промывки по 500 мл воды. После этого эфирный раствор дважды экстрагируют 1 и. раствором сол ной кислоты, использу  дл  каждой промывки 100 мл раствора . Кислотный экстракт подщелачивают посредством введени  аммиака и экстрагируют продукт диэтиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над углекислым калием и упаривают растворитель. Остаток после упаривани  раствор ют в 50 мл этилацетата , и к раствору прибавл ют 6 н. раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реакции на конго. Образовавшуюс  сол нокислую соль 1-метил-2-бензоил-3-(2-диметиламиноэтокси )-индола осаждают из раствора посредством добавлени  к нему диэтилового эфира, и получеиный продукт высушивают в высоком вакууме при температуре 80°С. Температура плавлени  полученного вещества составл ет 163-166°С.

Используемый в качестве исходного соединени  1 -метил-2-бензоил-З-метоксииндол получают следующим образом:

а) 63 г (0,266 моль) 2-бензои;|-3-гидроксииидола раствор ют в 400 мл гексаметнлтриамида фосфорной кислоты. К получеииому раствору при охлаждении льдом н при перемешнвании прибавл ют по капл м при температуре около 10°С 14.6 г (0,270 моль) метилата патри  в 150 мл абсолютного метилового спирта. Затем реакционную смесь перемешивают еи1,е в течение 30 лгни при комнатной темнературе. После этого к реакцноииой смеси ирнбавл юг по кап;1 м нри темнературе около 10°С раствор , содержащий 34,3 г (0,272 моль) диметилсульфата в 100 мл метилового спирта, и непосредственно за этим реакционную смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре . При этом происходит выделение в осадок кристаллического продукта. Затем реакционную смесь перемешивают еще 2 час при температуре 60°С, причем все кристаллическое вещество снова переходит в раствор. После охлаждени  реакционную смесь выливают в 1000 М.Л лед ной воды и выпавший в осадок неочищенный продукт извлекают 1000 мл диэтилового эфира. Эфир ую фазу несколько раз промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают растворитель над сернокислым натрием. Полученный после упаривани  остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена с гексаном, в результате чего получают 55 г (82% от теоретического) 2-бензоил-З-метоксииидола в виде окрашепных li желтый цвет игольчатых кристаллов, температура плавлени  которых составл ет 143- 144°С.

б) 3 г (0,125 моль) гидрида натри  раствор ют в 50 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты, и к полученному раствору прибавл ют по капл м при перемешивании и при температуре около 20°С 21,1 г (0,100 моль) 2-бензоИЛ-3-метоК:СИИ:Ндола, ра створенные в 100 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты . При этом происходит сильное выделение водорода, и смесь окрашиваетс  в интенсивный красный цвет. Через некоторое врем  выделение газообразного водорода замедл етс , после чего реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 час при температуре 60°С. После охлаждеии  до температуры 10°С к реакционной смеси при охлаждении льдом прибавл ют по капл м в течение 1 час 18 г (0,127 моль) метилиодида и непосредственно за этим реакционную смесь перемешивают дополнительно 1 час при те.мпературе 40°С, причем наблюдают изменение окраски смеси в желтый цвет. Реакционную смесь охлаждают и выливают ее в 1000 мл лед ной воды. Выделившийс  при этом маслообразный продукт извлекают 500 мл диэтилового эфира, эфирный раствор несколько раз промывают водой II сушат над сернокислым натрием. После отгонки диэтилового эфира остаток перегон ют в высоком вакууме. Перегонка продукта происходит в нитервале температур от 180-190°С при 0,1 мм рт. ст. Дистиллат конденсируетс  в виде окрашенного в светложелтый цвет маслообразного вещества, которое представл ет собой 1 -метил-2-бет1:зоил-3-методсииндол. Выход продукта составл ет 22 г (83% от теоретического ).

Пример 2. 530 мл (0,002 моль) 1-метил-2-бензоил-З-метоксииндола раствор ют в 4,6 г (0,040 моль) и 2-(1-пирродидинил)-этанола, и полученный раствор при перемешивании с номощью магнитной мешалки смешивают с 24 г гидрида натри  (в виде 50%-иой суспензии в минеральном масле). Затем реакционную

н гревают в течение 1 час п слабом токе с нисход щим холодильником при темиеротуре в бане пор дка 170-ISO C, после чего произ1 од т отгонку избыточного количества 2-(1-пирро.;идипил)-этанола в вакууме, а остаток после охлаждени  раствор ют в 100 мл 1 н. раствора сол пой кислоты. Водный раствор осветл ют посредством фильтровани  с углем через хпфло, и фильтрат подщелачииают путем введепи  в него водного раствора аммиака. В1з1делившеес  в осадок основание извлекают 50 мл бензола, органический слой отдел ют I трижд, промывают его водой, испол .3у  дл  промывки по 50 мл воды. После сугпкн г.ад углекислым калием бензольный раствор профильтровывают через 10 г окиси алюмини  основного типа, а окись алюмини  промывгют Б дальнейшем 50 мл бензола . Объединенные бензольные растворы упарпвают . Оставшийс  после упаривани  и представл ющий собой маслообразное вещество продукт раствор ют в этилацетате и перевод т его в сол нокислую соль посредством обработки 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте. Сол нокислую соль осаждают из раствора диэтиловым эфиром.

В результате проведени  операций получают 580 г (72% от теоретического) 1-метил-2-бензоил-3- 2-1-пирролидинил )- этокси - индола в внде моносол нокислой соли, котора  ггмеет температуру плавлени  127-129°С.

Пример 3. 18,5 мг натри  раствор ют в 4,7 г (0,040 моль) 2-диэтиламиноэтанола, и полученный раствор прибавл ют в 706 г (0,002 моль 1-метил-2-(;г-этоксибензоил)-3метокси-5 ,6-метилендиоксииндола.

Окрашенный в желтьн цвет прозрачный раствор нагревают после этого при перемещивании (с помощью магнитной мещалки) в течение час с нисход щим холодильником на бане с температурой 170°С и в реакционную с.месь пропускают слабый ток сухого азота. В этих услови х происходит окращивапие реакциопной смеси в темный цвет и наблюдагетс  отгонка приблизительно 1 мл смеси метилового спирта и 2-диэтиламиноэтанола. После этого отгон ют в вакууме остальное количество 2-диэтиламиноэтанола, а остаток .раствор ют после охлаждени  в 100 мл 1 н. раствора сол ной кислоты. Кислый водный раствор фильтруют с углем через хифло, фильтрат подщелачивают водным раствором аммиака, а выделившеес  в осадок основание извлекают 50 лгл бензола. Органическую фазу отдел ют, промывают трижды водой, использу  дл  каждой промывки по 50 мл воды, затем сущат над углекпслым калием и фильтруют через 15 г окиси алюмини  основного тина.

После упариваии  окрашенного в желтый цвет элюата получают 420 мг (48% от теоретического ) 1 -метил-2- (м-этоксибензоил) -3- (2-д этиламилоэтокси ) - 5,6- метилетвдиоксииндола , температура плавлени  которого составл ет 74--75°С.

Полученное свободное основание раствор ют в этилацетате и перевод т его в сол нокислую соль посредством добавлени  6 п. раствора хлористого водорода в изопрониловом ciTHpTe до кислой реакции на конго. Сол нокислую соль осаждают из раствора посредством добавлени  диэтилового эфира. Температура правлени  мопосол нокислой соли 145- .

Аналогичным способом получают следую0 шиесоединени :

Г-метиЛ-2- (rt-этоксибеизоил) -3- 2- (1 -пирролидинил )-этокси - 5,6-метилендиоксииндол и мопосол нокислую соль этого соединени , темиература плавлени  которой 148-152°С, при чем в данном случае дл  реакции используют 4,6 г (0,040 моль 2-(1-пнрролидииил)-этаиола и 70Г) мг (0,002 .ноль) 1-метил-2-(«-этоксибензоил )- 3- метокси- 5,6- метилендиоксииндола; 1 (/г-этокоибензоил) - 3- (2-диэтила Мино0 этокси)-5,6-мет лендиоксииидол и сол нокислую соль этого соединени , температура плавлепп  которой 188 , причем в данном случае в реакцию ввод т 4,7 г (приблизительно 0,040 моль) 2-диэтиламиноэтанола и 734мг

5 ( 0,002 моль) 1-этил-2-(п-этоксибензоил)-3-метокси-5 ,6-метилендиоксииндола (получен ана .югично примеру 8а) из 1-этил-2-(«-этокснбензоил )-3-гидрокси- 5,6- метнлендиоксишдола с температурой плавлени  117-12ГС.

0

П р н мер 4. 23 мг (0,001 моль) натри  раствор ют в 8 г (0,070 моль) 2-(1-пирролидинил )-этанола при температуре 80°С и полученный раствор прибавл ют к 1,42 г (0,004 моль) 1-метил-2- (л-изопропоксибензоил)- 3-изопроиокси-5 ,б-метилендиоксииндола. Полученный

5 раствор, окрашенный в желтый цвет, нагревают при перемешивании (с помощью магнитной мешалки) .в течение 2 час на бане, нагретой до температуры в слабом токе азота

0 с нисход щим холодильником. Выдел ющийс  в результате реакции изопропиловый спирт отгон ют при этом с небольшим количеством пирролидиннлэтанола, а реакционный раствор окращиваетс  в темный цвет. После этого от5 гон ют в вакууме избыточное количество 2-(1-пиррол1 динил)-этанола, а остаток темнобурого цвета раствор ют в 100 м-л диэтилового эфира. Эфирный раствор три раза промывают водой, использу  дл  каждой промывки по

О 100 мл воды, а затем дважды экстрагируют охлажденным льдом 0,2 н. раствором сол ной кислоты, причем дл  каждой экстракции берут по 100 мл раствора кислоты.

Объединенные кислые экстракты подщела5 чивают посредством прибавлени  аммиака. Выделившеес  при этом в осадок основание, представл ющее собой окрашенное в желтый цвет масло, извлекают 100 мл бензола. Бензольный раствор сущат над углекислым калием и затем отгон ют растворитель. После отгонки остаетс  1,1 г окрашенного в желтый цвет маслообразного вещества, которое раствор ют в 50 лгл циклогексана. Полученный раствор профильтровывают через 15 г окиси 5 алюмини  основного типа. Окись алюмини  промывают в дальнейшем 50 мл циклогексана а объединенные, окрашенные в желтый цвет растворы упаривают. После упаривани  получают неочищенный 1-метнл-2-(п-изопропоксибензо1ил )-3- 2-(1-пирролидинил)- этО:Кси -5,6метилендиоксииндол , который представл ет собой окрашенное в желтый цвет маслообраз«ое веш,ество, похожее на очень в зкую жидкость . Этот продукт раствор ют ъ 10 мл этилацетата м раствор нейтрализуют 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте. После добавлени  некоторого количества диэтилового эфира из раствора выкристаллизовывают сол нокислую соль, которую отсасы15ают и промывают небольшим количеством этилацетата. В результате проведенных операций получают 800 мг (44% от теоретического ) сол нокислой соли 1-метил-2-(п-изопропоксибензоил ) -3- 2- (1 -пирролидинил) - этокси .5,6 метилендноксииндола, температура плавлеПИЯ которой 142-145°С. Используемое и качестве исходного соединени  производное индола получают по следующей методике: а) 5,85 г (0,028 моль) метилового эфира К-метпл-4,5-метилендиоксиантраииловой кислоты раствор ют при нагревании в 10 мл диметилового эфира днэтиленгликол  и к приготовлениому раствору прибавл ют при перемешивании и при температуре 30°С 4,3 г п-гид .роксифенацилбромида (перемешивание осуществл ют с помощью магнитной мешалки). Суспензию перемешивают при температуре 30°С в течение 24 час, непосредственно за этим нагревают до температуры 60°С и образовавшийс  при этом раствор продолжают перемешивать еще 24 час при температуре 60°С. Способную неремешиватьс  лишь с трудом пасту раствор ют в 500 мл кип щего метилового спирта и полученный раствор смешивают с раствором 3, г (0,060 моль) метилата натри  в 100 мл метилового спирта. Затем окрашенный в интенсивный красный цвет реакционный раствор кип т т с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего охлаждают лед ной баней и подкисл ют 10 мл концентрированного водного раствора сол ной кислоты. Неспосредственно за этим реакционную смесь упаривают в вакууме до объема приблизительно 50 мл, остаток смешивают с 500 мл лед .ной воды н затем добавл ют 2 н. раствор едкого натра до сильно щелочной реакции. С целью отделени  нерастворимой составной части смесь профильтровывают с углем через хифло и прозрачный фильтрат, окрашеи 1ый а красный нвет, подкисл ют 2 н. раствором со .л ной кислоты. . Выделившнйс  в осадок желто-коричневый продукт отсасывают н промывают водой. После перекристаллизации из смеси этилового спирта с водой получают 2,8 г (45% от теоретического) 1-метил- 2-(п.- гидрокснбензонл ) -3-гидрокс11-5,()-мстилендиоксииндола, ко-. торый нредстапл ет собой кристаллы желтого цвета, имеюище температуру плавлени  193- 196°С. в) 720 мг гидрида натри  (0,15 моль) в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле суспендируют при перемешивании (с помощью магнитной мещалки) в 10 мл абсолютного бензола , и суспензию нагревают до температуры 50-60°С. При указанной температуре к полученной суснензии прибавл ют по капл м раствор, содержащий 2,1 г (0,007 жоль) 1-метил-2-(п-гидроксибензоил ) - 3-гидрокси-5,6-метилендиоксидиндола в 100 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты, причем прибавление раствора продолжают в течение 15 мин. После продолжени  перемешивани  в течение 30 мин при температуре 50-60°С выделение водорода закапчиваетс . Смесь охлаждают с помощью лед ной бани до температуры 5-10°С, и при указанной температуре прибавл ют к ней по капл м в течение 10 мин 3,4 г изопропилйодида (0,020 моль) в 5 мл гексаметилилтриамида фосфорной кислоты, после чего реакционную смесь неремешивают 15 час при температуре от 30-35°С. После этого реакционную смесь выливают в 500 мл лед }юй «оды и 250 мл диэтилового эфира, органическую фазу отдел ют и три раза нромывают водой, использу  дл  каждой промывки по 250 мл воды. Окрашенный в желтый цвет эфирный раствор промывают затем трижды охлажденным льдом 0,1 н. раствором едкого натра, использу  при этом дл  каждой промывки по 100 мл раствора, и после этого еще один раз промывают 100 мл воды. Промытый эфирный раствор сушат над сернокислым натрием. После упаривани  эфира оставшеес  маслообразное вещество, окрашенное в желтый цвет, раствор ют в 100 мл циклогексана и раствор хроматографируют на 100 г окиси алюмини  основного тина. Сначала происходит вымывание минерального масла циклогексаном , а затем элюируют продукт реакции смесью бензола с эфиром, вз тыми в соотнощении 3:1. После упаривани  бензольноэфирного раствора получают 1-метил-2-(/г-изопропоксибеноил )-3-изопропокои- 5,6- метилепдиоксииндол, представл ющий собой окращенное в желтый вет очень в зкое маслообразное вен1.ество (1,5 г, 56% от тео1;етического), которое ввод т реакцию без дальнейшей очистки. Предмет изобретени  Способ получени  производных индола общей формулы

где Ri или R2- атом водорода, хлора, метильиый радикал или метоксильиа  группа, а другой представл ет собой атом водорода, или оба вместе представл ют собой метилендиоксидную группировку; Кз и R4 - алкильна  группа, содержаща , по большей мере, 4 атома углерода, или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидииильную или пиперидиновую группировки вида NR3R4; Rs - атом хлора, водорода, метильный радикал или алкоксильпа  группа, содержаща , по большей мере, 3 углеродных атома, а Re- алкилькый радикал, алкенильный остаток или алкинильна  группировка, содержащие максимум по 3 атома углерода и насыщенные св зи, или их солей, отличающийс  тем, что соединени  общей формулы

О-А

/ч

со - RI

где А - алкильный остаток, содержащий 1-3 атома углерода, а Ri, Rz, Rs и Re имеют указанные выще значени , подвергают взаимодействию с соединени ми общей формулы

/Rs

НО-СН2--СН,-N

R4

где Rs, R4 имеют указанные выше значени , в присутствии сильных оснований, с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соль известными приемами.