SU373941A1 - ^сесо'оз - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к области получени  новых производных индола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности .

Использу  известную реакцию аминировани , нолучают новые соединени  индольного р да, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагаетс  способ получени  производных индола общей формулы

/1,

В,-/Чi|-0-CHa-CHrN

В4

-R.

где один из символов Ri и R2 обозначает атом водорода, хлора, метильный радикал или метоксильную грунну, а другой представл ет собой атом водорода или оба символа вместе представл ют собой метилендиоксидную группировку;

Нз и R4 обозначают алкильные группы, содержащие по большей мере 4 атома углерода , или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидинильную или пиперидиновую группировки вида -NR3R4;

Rg представл ет собой атом хлора, водорода , метильный радикал или алкоксильную

группу, содержащую но большей мере 3 углеродных атома;

Re обозначает алкильный радикал, алкенильный остаток или алкинильную групнировку , содержащие максимум по 3 атома углерода и более насыщенные св зи.

В соединени х общей формулы I символы Rs и ,R4 представл ют собой алкильные группы , например метильный, этильный, н-пропильный , н-бутильный или изобутильный радикалы; символ Rs обозначает низшую алкоксильную грунпу, например метоксильный, этоксильный, н-проноксильный или изопропоксильный остатки, а символ Re представл ет собой, например, метильный, этильный, н-пропильный , изопропильный радикалы, аллильный или 2-пропинильный остатки.

Способ заключаетс  в том, что соединени  общей формулы П ввод т в реакцию с ами20

в,

ч

СО

Re

25

нами общей формулы 1П

/Ri

H-N .

30 где Z представл ет собой атом галогена, низшую алкансульфонилоксильную ароматическую сульфоиилоксильную группу, иапример метаисульфонилоксильную или /г-толуолсульфонилоксильную группы; RI, R2, Rs и RB имеют указанные значени , с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Пример 1. 314 мг (0,001 моль} 1-метил-2бензоил-3- (2-хлорэтокси)-индола кип тили с обратным холодильником на наровой бане в течение 3 час с 730 мг (0,0010 моль} диэтиламина . После этого избыточное количество диэтиламина отгон ли от реакционной смеси в вакууме, остаток после упаривани  раствор ли в 50 мл 1 ц. раствора сол ной кислоты и раствор осветл ли посредством фильтровани  с углем. Фильтрат, окрашенный в светложелтый цвет, иодш,елачивали концентрированным водным раствором аммиака и выделившеес  при этом в осадок основание извлекали 50 мл бензола. Органическую фазу отдел ли и п ть раз промывали ее водой, использу  дл  каждой промывки по 50 мл воды. Затем бензольный раствор сушили над углекислым калием и упаривали растворитель. Остаток после упаривани , представл ющий собой неочищенный 1-метил-2-бензоил-3 (2 - дизтиламиноэтокси) - индол раствор ли 20 мл этилацетата и к полученному раствору прибавл ли 6 н. раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реакции на конго. Образовавшуюс  сол нокислую соль 1-метил-2-бензоил-3-(2 - диэтиламиноэтокси)индола осаждали из раствора посредством добавлени  к нему диэтилового эфира и отделенный продукт высушивали в вакууме при температуре 70°С. Температура плавлени  полученной сол нокислой соли равн лась 146-150°С. Аналогичным снособом, использу  в качестве исходного продукта -710 мг (0,010 моль) пирролидина, получали 1-метил-2-беизоил-3 2- (1-пирролидинил)-этокси -индол в виде сол нокислой соли с т. пл. 127-129°С. Аналогичным способом в результате взаимодействи  415 мг (0,001 моль) 1-этил-2-(«этоксибензоил )-3-(2-хлор-этокси) - 5,6 - метилендиоксииндола с 730 мг (0,010 моль) диэтиламина получали 1-этил-2-(л-этоксибензоил )-3-(2-диэтиламиноэтокси) -5,6 - метилендиоксииндол и сол нокислую соль этого соединени , котора  имела т. пл. 188-190°С. В результате взаимодействи  401 мг (0,001 моль) 1-метил-2-( -этоксибензоил)3- (хлорэтокси) - 5,6 - метилендиоксииндола с 730 мг (0,010 моль) диэтиламина получали 1 -метил-2- ( -этоксибензоил)-3- (2 - диэтиламиноэтокси )-5,6-метилендиоксииндол и сол нокислую соль этого соединени  с т. пл. 148- 152°С. В результате взаимодействи  401 мг (0,001 моль) 1-метил-2-(/г-этоксибензоил)-3 (2-хлорэтокси) - 5,6 - метилендиоксииндола с 710 мг (0,010 моль) пирролидина получали 1-метил-2-(/г-этоксибензоил) (1 - пирролидинил ) -этокси -5,6-метилендиоксииндол и сол нокислую соль этого соединени , с т. пл. 148-152°С. Используемый в качестве исходного вещества 1 -метил-2-бензоил-З- (2-хлорэтокси) -индол получали по следующей методике. 290 мг (0,006 моль) гидрида натри  (в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле) суспендировали с помощью магнитной мешалки в 2 мл абсолютного бензола. К полученной суспензии при охлажденном льдом до температуры 5-10°С в течение 10 мин прибавл ли по капл м 1 г (0,004 моль) 1-метил2-бензоил-З-гидроксииндола , растворенного в 30 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты . После дальнейшего перемешивани  в течение 30 мин к смеси прибавл ли по капл м раствор, содержащий 1 г (0,007 моль) 1-бром2-хлорэтана в 5 мг гексаметилтриамида фосфорной кислоты. После этого реакционную смесь сначала перемешивали в течение 30 мин при температуре 5-10, затем перемешивали еще 30 мин при температуре 30-40 и, наконец, еще 30 мин при температуре 70- 80°С. После охлаждени  реакционную смесь вылив алн в 250 мл лед ной воды и 100 мл диэтилового эфира. Органическую фазу отдел ли и промывали ее три раза водой, использу  дл  каждой промывки по 50 мл воды. После этого органическую фазу трилады экстрагировали 0,1 н. раствором едкого натра, использу  дл  каждой экстракции по 100 мл раствора. Эту операцию проводили с целью удалени  не вступившего в реакцию исходного материала. Непосредственно за этим органическую фазу еще раз промывали 50 мл воды и сушили окрашенный в светло-желтый цвет органический раствор иад сернокислым натрием. После упаривани  растворител  оставалось маслообразное вещество желтого цвета, которое раствор ли в 2 мл циклогексана , и полученный раствор хроматографировлли на 50 г силикагел . С целью отделени  еще имеющегос  в растворе минерального масла сначала производили элюирование гексаном . В результате послсдуюш,его элюировани  смесью бензола с циклогексаном, вз тыми в соотношении 1:1, получали 1-метил2-бензоил-3- (2-хлорэтил)-индол в виде в зкого маслообразного вещества светло-желтого цвета, которое кристаллизовывали в течение нескольких дией в холодильнике. Полученное вещество имело т. пл. 54-56°С. Аналогично в случае использовани  1,41 г ( 0,004 моль) 1-этил-2-(/1-этоксибензоил)-3гидрокси - 5,6 - метилендиоксниндола (т. пл. 117-121°С) получили 1-этил-2-(п-этоксибензоил )-3-(2-хлорэтокси) -5,6 - метилендиоксииндол с т. пл. 122-125°С, а в случае использовани  1,36 г (0,004 моль) I-метил-2-(п-этоксибензоил )-3-окси -5,6 - метилендиоксииндола с т. пл. 136-140°С получали 1-мртил-2-(/г-этоксибензоил )-3-(2-хлорэтокси) -5,6 - метилендиоксииидол .

Пример 2. 142 лг 1-метил-2-бензоил-3-(2хло 1этокси ) -5,6-метилендиоксииндола кип тиjjn в течение одного часа с обратным холодильником иа паровой бане с 284 мг (0,004 моль) инрролиднна. Избыточное количество пирролидина упаривали в вакууме, а остаток после упаривани  раствор ли в 10 мл 1 и. раствора сол ной кислоты и полученный раствор осветл ли посредством фильтровани  с углем через хифло.

Окрашенный в желтый цвет фильтрат доводили до щелочной реакции, добавл   аммиак, и выделившеес  в осадок свободное основание извлекали 20 мл бензола. Бензольный раствор п ть раз промывали йолон, использу  дл  каждой промывки по 10 мл воды, высушивали над углекислым калием и затем уиаривали растворитель. Оставшийс  после упаривани  неочищенный продукт перекристаллизовывали из 10 мл гексана и в результате получали 66 мг (42% от теории) 1-месил-2-бензоил-З- 2- (1-пиррол идинил)- этокси 5 ,6-метиле11диоксииндола с т. пл. 94-96°С.

Полученное таким способом свободное основание раствор ли в этилацетате и полученный раствор смешивали с 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реакции на конго. Образовавшуюс  сол нокислую соль осаждали из раствора посредством добавлени  к нему диэтилового эфира. Выделенный продукт высушивали в вакууме при температуре 50°С. Полученный в результате проведенных операций хлоргидрат 1-метил-2-бензоил-3 - 2 - (1 - пирролидинил)этокси -5 ,6-метилендиоксииндола имел т. пл. 182-185°С.

Используемый в качестве исходного соединени  1-метил-2-бензоил-3-(2-хлорэтил) -5,6метилендиоксииндол получали по следующей методике.

А. 2,9 г (0,013 моль) этилового эфира К-метил-4,5-метилендиоксиантраниловой кислоты раствор ли в 3 мл диметилового эфира диэтиленгликол  и после добавлени  к полученному раствору 2 г (0,010 моль) фенацилбромида реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при температуре 30-40° (перемешивание осуществл ли с помощью магнитной мешалки). При этом реакционна  смесь ста 1овилась очень в зкой. После окончани  перемешивани  к реакционной смеси нрибавл ли 100 мл этилацетата, отсасывали гидробромид продукта реакции и промывали его 100 мл этилацетата. Полученную бромистоводородную соль раствор ли в 100 мл охлаждекной льдом воды, к раствору добавл ли кислый углекислый натрий и выделившеес  в осадок свободное основание извлекали этилацетатом. Органическую фазу отдел ли , промывали ее один раз водой и сушили над сернокислым натрием. После упаривани 

растворител  получали 2,5 г (73% от теории) этилового эфира .М-фенацил-4,5-метилендиоксиантракиловой кислоты, который представл л собой в зкотекучее вешество (желтовато;о цвета).

Б. Полученный указанным способом эфир без дальнейшей очистки раствор ли в 10 мл абсолютного этилового спирта и приготовленный раствор смешивали при температуре кипени  растворител  с раствором этилата натри , полученны.м при растворении 172 мг (0,008 моль) натри  в 10 мл абсолютного этилового спирта. Прин вший темно-красную окраску раствор продолжали кип тить в течение 10 мин с обратным холодильником, затем реакционную смесь выливали в 100 мл лед ной воды и смесь профильтровывали с углем через хифло. Окрашенный в красный цвет фильтрат подкисл ли 2 н. раствором сол ной кислоты до кислой реакции на конго.

Выделившийс  при этом осадок желтого

цвета отсасывали и промывали его водой до

нейтральной реакции промывных вод.

После нерекристаллизации из спирта получали 1,85 г (63% от теории) 1-метил-2-бензоил-З-гидрокси-5 ,6 - метилендиоксииндола в

виде красно-коричневых кристаллов с т. пл.

157 160°С.

В. Раствор, полученный при растворении

34 м.г (0,0015 моль) натри  в 20 мл абсолютного этилового , смешивали при комнатной температуре с 400 мг (0,0014 моль) 1-метил-2-бензоил-3 - гидрокси - 5,6 - метилендиоксииндола , растворенными в 10 Л1Л гексаметилтриамида фосфорной кислоты. Этиловый спирт упаривали в вакууме при температуре 40, а оставшийс  раствор смешивали с 4,3 г 1-бром-2-хлорэтана (0,003 моль) и нагревали реакционную смесь в течение 2 час при температуре 100°С.

Непосредственно за этим реакционную смесь охлаждали и затем выливали ее в 100 мл лед ной воды и 50 мл бензола. Органическую фазу отдел ли, промывали ее дважды водой, использу  дл  каждой промывки

по 100 мл воды, затем два раза промывали

ее 100 мл 1 н. раствора едкого натра, сушили

над сернокислым натрием и упаривали.

Б зкотекучий остаток черного цвета паносили на 6 г силикагел  и производили элюирспание смесью бензола с циклогексаном, пз тыми в соотношении 1:1. Полученный Цаклогексанбензольный раствор светло-желтого цвета упаривали. В результате ироведенпых операций получали 160 мг (33% от теории ) 1-метил-2-бензоил-3-(2-хлорэтокси)-5,6метилендиоксииндола в виде кристаллов светло-желтого цвета, которые имели т. пл. 113- .

60

Предмет изобретени 

Способ получени  производных индола об65 щей формулы I

где один из символов Ri и R2 обозначает атом водорода, хлора, метильный радикал или метоксильную группу, а другой представл ет собой атом водорода или оба символа вместе представл ют собой метилендиоксидную группировку;

RS и R4 обозначают алкильные радикалы, содержащие по большей мере 4 атома углерода , или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидинильную или пиперидиповую группировки вида -NR3R4;

RS представл ет собой атом водорода, хлора , метильный радикал или низшую алкоксильную группу, содержапдую самое большее 3 атома углерода;

Ra обозначает алкильный радикал, алкенильный радикал, алкенильный или алкинильный остатки, содержаш,ие самое большее

3 атома углерода и более насыш,енные св зи, или их солей, отличающийс  тем, что соединение обшей формулы II

где Z - атом галогена, низша  алкаисульфонилоксильна  или арилсульфонилоксильпа  группа;

Ri, R2, Кб и Re имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с амином обн1ей формулы III

R.

/

II-N ,

где Ra и R4 или -NR3R4 имеют указанные значени , с последуюшим выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соль известными приемами.