SU312421A1 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНОБЕНЗОТИАЗИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

Изобретение относитс  к способу получени  соединений, обладающих высокой физиологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности .

Предлагаемый способ получени  тиенобензотиазиновых производных общей формулы

где RI-водород, хлор, бром, алкокси-, алкилмеркапто-, алкилсульфонил-, алкилсульфинилгрунпа с 1-4 атомами углерода, алифатическа  ацилгруппа с 2-4 атомами углерода , трифторметилгруппа или циангруппа;

Кг, Кз, R4 - каждый водород, или метилгруппа;

RS и Re - алкилгруппы с I-4 атомами углерода или вместе с атомом азота образуют пиперидиностаток, замещенный в поло/кении «4 в соответствующем случае оксигрунной , или пиперазиностаток, в соответствующем случае замещенный у второго атома азота алкилгруппой с 1-4 атомами углерода или 2-оксиэтилгруппой;

RS - алкплгруппа с 1-4 атомамп углерода;

Rb-вместе с Rs образуют триметилеповую цепь;

Re - вместе с R4 образуют триметиленовую или тетраметиленовую цепь, заключаетс  в том, что производные 4Н-тцено-(2,3-в) (1,4)бензотиазина общей формулы

20

25

где RI имеет вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соединением формулы Rg R5 . . I/R5 Hal-CH-CH-CH- N. где R2-Re имеют вышеуказанные значени . На 1 - хлор, бром или иод, в присутствии св зывающего кислоту средства, например амида щелочного металла, в среде инертного растворител  с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соль известным способом. Пр.имер 1. 4-(3-Диметиламинопропил-1)4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) -бензотиазин. Смесь 25,0 г 4Н-тиено-(2,3-в) (1,4)-бензоглазина , 5,7 г мелкозернистого порошкообразного амида натри  и 125 см абсолютного ксилола нагревают, перемешива , при температуре масл ной бани 180°С в течение 2 час до кипени . Не прерыва  кипени , в течение /2 час по капл м добавл ют раствор 17,8 г З-диметиламино-1-хлорпропана (температура кипени  134-135°С) в 30 см абсолютного ксилола и продолжают кип тить 3 час. После охлаждени  реакционную смесь три раза промывают водой по 50 см и затем экстрагируют 200 см 15%-ной винной кислоты . Экстракт винной кислоты два раза промывают бензолом по 50 см, обрабатывают щелочью, добавл   50 см концентрированного раствора едкого натра. Выпавшее в осадок основание раствор ют в 150 см бензола. Раствор бензола промывают два раза водой по 50 см, затем выпаривают. Полученное основание-сырец дистиллируют в высоком вакууме и улавливают главную фракцию, перегон ющуюс  при температуре 154-156°С и давлении 0,005 мм рт. ст. Дл  дальнейшей очистки приготавливают фумарат. При кипении 16,82 г дистилл та и 7,05 г фумаровой кислоты раствор ют в 85 см этанола и охлаждают. После перекристаллизации из 190 см этанола получают чистый 4- (З-диметиламинопропил-1) -4Н-тиено (2,3-в) (1,4)-бензотиазинфумарат с т. нл. 160- Пример 2. (1-Метилциперидил-2)этил-1 -4Н-т .иено-(2,3-в) (1,4)-бензотиазип. 25,0 г 4Н-тиено-(2,3-в) (1,4)-бензотиазина, 5,7 г мелкозернистого порошкообразного амида натри , 125 см абсолютного ксилола и 23,6 г 2-(1-метилпиперидил-2)-1-хлорэтана (т. киц. 84°С при давлении 10 лгм рт. ст.) конденсируют по примеру 1. Полуосновапиесырец дистиллируют в высоком вакууме и улавливают главную 1фрак1цию, лерегон ю ,щую.с  лри температуре 185-188°С и да(влепии 0,02 мм рт. ст. Дл  дальнейшей очистки приготавливают надисил т. 5,0 г дистилл та раствор ют в 20 см абсолютного этанола и в гор чий раствор прибавл ют 5,52 г нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты (83%-ной концентрации) в 30 см этанола. После перекристаллизации из 2 л метанола 80%-ной концентрации получают чистый (1-метилпиперидил-2) -этил-1 -4Нтиено- (2,3-в) (1,4)-бензотиазин-надисил т с т. пл. 276- 278°С. Бесил т. 13,15 г главной фракции и 6,6 г бензолсульфоновой кислоты раствор ют при кипении в 75 см абсолютного этанола и затем охлаждают. После перекристаллизации из 50 см абсолютного этанола и сушки при температуре выше температуры кипени  этанола получают чистый (1-метилпипер,идил-2 )-этил-1 -4Н-тиено-(2,3-в) (1,4)-бензотиа зин-бесил т с т. пл. 132-134°С. Пример 3. 4-(1-Метилпиперидил-3-метил ) -4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) -бензотиазин. 25,0 г 4Н-тиено-(2,3-в) (1,4)-бензотиазина, 5,7 г мелкозернистого порошкообразного амида -натри , 125 СМ- абсолютного ксилола и 21,6 г 1-метил-З-хлор-метилпиперидина (т. кип. 69°С ири давлении 11 Л1м рт. ст.) конденсируют по примеру 1. Полученное основаниесырец дистиллируют В ВЫСОКОМ вакууме и Злавливают главную фракцию, перегон ющуюс  1при темоературе 173-175°С и давлении 0,02 мм рт. ст. Дл  дальнейшей оч-истки Приготавливают фумарат. 3,79 г дистиллированного основани  и 1,56 г фумаровой кпслоты при кипении раствор ют в 25 см абсолютного этанола и затем охлаждают. После нерекристаллизации из 15 см этанола 70%-ной концентрации получают чистый 4-(1-метилпиперидил-3-метил)4П-тиено- (2,3-в) (1,4) бензотиазин-фумарат с т. разл. 216-218°С. П р и м е р 4. 6-Хлор-4- (З-диметиламииопронил-1 )-4Н-тпено-(2,3-в) (1,4)-бензотиазин. Смесь 12,0 г 6-хлор-4Н-тиено-(2,3-в) (1,4)бензотиазина , 2,35 г мелкозернистого порошкообразного амида натри  и 50 см абсолютного толуола нагревают, перемешива , в течение 1 час нри температуре масл ной бани 150°С до кипени . Затем охлаждают до внутренней температуры 50°С и по капл м в течение /2 час добавл ют раствор 7,3 г 3-диметиламино-1-хлорпропана (т. кип. 134- 135°С) в 10 с/.г абсолютного толуола. Далее реакционную массу нагревают в течение 3 час нри температуре масл ной бани , о.хлаждают и реакционную смесь промывают три раза водой по 20 см. Раствор толуола экстрагируют 150 см 157о-ной водной винной кислоты и экстракт промывают три раза бензолом но 50 см . После щелочного замещени  с помощью 45 слг концентрированного раствора едкого натра выпавшее в осадок основание экстрагируют 50 см бензола. Раствор бензола промывают 50 см воды и выпаривают , остаток раствор ют в 15 см бензола и адсорбируют раствор в колонке, содержащей 75 г окиси алюмини . Первый 300 см элюата бензола конденсируют. 3,14 г остатка этого выпаривани  вместе с 1,18 г фумаровой кислоты при кипении раствор ют в 15 см абсолютного этанола, а затем хорошо охлаждают. После перекристаллизации из 15 см этанола получают чистый 6-хлор-4- (3-диметиламинопропил-l )-4II-T reiio-(2,3-в) (1,4) - бепзотиазинфумарат с т. пл. 146-148°С. Пример 5. б-Метилмсркапто-4- (3-димстиламп1-юпрогшл-1 )-4Н-тиено-(2,3-в) (1,1) - бензотиазин . Смесь 12,0 г 6-метилмеркапто-4Н-тиеио (2,3-в) (1,4)-бензотиазина, 2,25 г мелкозернистого порошкообразного амида натри  и 50 см абсолютного ксилола нагревают, перемешива , при температуре масл ной бани 180°С в течение I час до кипени . Непрерыва  кипени , в течение fo час по капл м добавл ют раствор 7,0 г З-диметиламино-1-хлорпропана (т. кип. 134-135°С) в 10 см абсолютного ксилола н продолжают кип тить в течение 3 час. После охлаждени  три раза промывают водой по 30 см и затем экстрагнруют 150 слг 15%-ной водной винной кислоты . Экстракт винной кислоты нромывают бензолом три раза по 30 см, производ т щелочное за.мещение с помош;ью 45 см концентрированного раствора едкого натра и берут выпавшее в -осадок основание в обшем объеме 100 см бензола. Раствор бензола нромывают два раза водой по 30 см, выпаривают и полученное в качестве остатка выпаривани  основание-сырец дистиллируют в высоком вакууме . Далее улавливают главную фракцию, перегон ющуюс  при температуре 186-188°С и давлении 0,01 мм рт. ст., и дл  дальнейшей очистки приготавливают фумарат. 4,0 г остатка выпаривани  при кипении с 1,45 г фумаровой кислоты раствор ют в 25 см этанола и хорошо охлаждают. После перекристаллизации из 20 см абсолютного этанола нолучают чистый 6-метилмеркапто-4 (З-диметилам.ннонронил-1) -4Н-тиено - (2,3-в) (1,4)-бензотназин-фумарат с т. нл. 127- 129°С. Пример 6. 6-Метилмерканто-4- 2-(-метнлпиперидил-2 )-этил-} - 4Н-тиено - (2,3-в) (1,4)беизотиазин . Смесь 12,0 г 6-метилмеркапто-4Н-тиено (2,3-в) (1,4)-бензотиазина, нолучаемого как в при.мере 5, 2,25 г мелкозернистого порошкообразного амида натри , 50 см абсолютного ксилола нагревают, перемешива , при температуре масл ной бани 180°С в течение I час до кипени . Не прерыва  кипени , добавл ют по капл м в течение /г час раствор 9,3 г 2-(1метилпиперидил-2 )-1-хлорэтана (температура кипени  84°С при давлении 10 мм рт. ст.) в 10 см абсолютного ксилола и продолжают кип тить 3 час. После охлаждени  нромывают три раза водой по 30 см, затем экстрагируют 1 Г /чч г 150 см 15%-ной водной винной кислоты. Экстракт винной кислоты три раза промывают концентрированным раствором едкого натра по 30 см. Выпавшее в осадок основание раствор ют в 100 см бензола. После промыванн  раствора водой два раза но 30 см реакционную смесь выпаривают, при этом получают основание-сырец , который очищают с помощью хроматографии в колонке, содержащей сили агель. 8,4 г основапи -сырца раствор ют в 0 см бензола и адсорбируют в колопке, соержаш ,ей 84 г силикагел . Отбрасывают перые 950 см бензола и следующие 850 см ензола и 1%-ного элюата метанола. Слеующие 600 см бензола - -1%-ного элюата етанола подвергают конденсации и превращают в бензолсульфонат. 5,89 г остатка хроматографического вынаривани  и 2,60 г бензолсульфоновой кислоты при кипении раствор ют в 55 см абсолютного этанола и хорошо охлаждают. После перекристаллизации из 75 см абсолютного этанола получают чистый 6-метилмеркапто-4- 2-(1метилпиперидил-2 )-этил-1 - 4Н-тиено - (2,3-в) (1,4)-бензотиазин-бесил т с т. пл. 143-145°С. Пример 7. 6-Хлор-4- 2-(1-метилпиперидил-2 )-этил-1 -4Н-тиено - (2,3-в) (1,4) - бензотиазин . Смесь 15,0 г 6-хлор-4Н-тиено-(2,3-в) (1,4)бензотиазина . 2,93 г мелкозернистого по80 см аброшкообразного амида натри  и солютного толуола нагревают, перемешива , 1 час при температуре масл ной бани 150°С до кипени . Затем охлаждают до внутренней температуры 50°С и по капл м в течение /2 час приливают раствор 12,1 г 2-(1-метилпиперидил-2 )-1 хлорэтана (температура кипени  84°С при давлении 10 мм рт. ст.) в 15 см абсолютного толуола. Нагревание продолжают еще 3 час при температуре масл ной бани 110°С, охлаждают и реакционную смесь три раза промывают водой по 25 см. Толуольный раствор экстрагируют 200 см 15%ной водной винной кислоты и экстракт три раза нромывают бензолом. После щелочного замещени  с номощью 50 с.и концентрированного раствора едкого натра вынавшее в осадок основание экстрагируют 150 с.и бензола. Раствор бензола промывают 60 см. воды, выпаривают и остаток дистиллируют в высоком вакууме. Улавливают главную фракцию, перегон ющуюс  при температуре 218-221°С и давлении 0,02 лгм рт. ст. Дл  получени  бесил та 16,4 г дистилл та и 7,45 г бензолсульфоновой кислоты при кипении раствор ют в 100 сл{ абсолютного этанола , фильтруют и охлаждают. После перекристаллизации из 80 см абсолютного этанола получают чнстый 6-хлор-4- 2-(1-метилпинеридил-2 )-этил-1 -4Н-тиено-(2,3-в) (1,4) - бензотиазин-бесил т с т. нл. 133-135°С. Пример 8. 7-Бром-4-(3-диметнламинонропил-1 ) -4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) -бензотиазин. Реакцию конденсации и приготовление производ т как в примере 7, при этом получают следующую смесь: 9,0 г 7-бром-4Н-тиено (2,3-в) (1,4)-бензот.иазина, 1,48 г мелкозернистого порошкообразного амида натри , 55 см абсолютного толуола и 4,62 г 3-диаметиламино-1-хлорпронана (т. кин. 134-135°С). Полученное основание-сырец дистиллируют в высоком вакууме и улавливают главную фракцню, перегон ющуюс  нри температуре 183-:183°С и давлении 0,01 . ст.

Дл  приготовлени  малеината раствор ют при кипении 1,77 г дистилл та и 0,59 г малеиновой кислоты в 9 см абсолютного этанола и хорошо охлаждают. После перекристаллизации из 6 сл абсолютного этанола получают чистый 7-бром - 4- (З-диметилам.инопропил-1) 4Н-тиено- (2,3-в) (1,4)-бензотиазин-малеинат с т. пл. 115-П7°С.

Пример 9. 7-Бром-4- 2-(1-метилпиперид ,ил-2)-этил-1 -4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) - бензотиазин .

Реакцию конденсации и обработку ведут как в примере 7, при этом приготовл ют следующую смесь: 20,0 г 7-бром-4Н-тиено (2,3-в) (1,4)-бензотиазииа (при температуре выше 163°С начинает медленно разлагатьс ), 3,3 г мелкозернистого порошкообразного амида натри , 115 см абсолютного толуола и 13,7 г 2-(1-метилпиперидил-2)-1-хлорэтана. Полученное основание-сырец дистилл.ируют в высоком вакууме и улавливают главную фракцию, перегон ющуюс  нри температуре 200-218°С и давлении 0,04 мм. рт. ст.

Дл  приготовлени  фумарата 5,7 г дистилл та и 1,69 г фумаровой кислоты при кипении раствор т в 30 см абсолютного этанола и хорошо охлаждают. После перекристаллизации из 25 слг этанола концентрации 80% получают чистый 7-бром-4- 2-(1-метилпиперидил-2 )этил-1 -4Н-тиеио - (2,3-в) (1,4)-бепзотиазин-фумарат с т. пл. 176-178°С.

Пример 10. 4-{3- 1-(2-Гидроксиэтил)-н.иперазил-4 -цропил-1}-4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) - бензотиазин .

Смесь 30,0 г 4Н-тиено-(2,3-в) (1,4)-бензотиазина , 23,4 г мелкозернистого 1поро1шкоо|бразНогю гидрата окиси натри  и 150 см толуола, перемешива , стри темшературе йани 150°С кип т т с водоотделителем /2 час и затем в течение /2 час приливают по капл м раствор 36,2 г (2-оксиэтил)-пиперазил-4 -1-хлопропана в 25 см толуола. После нагревани  в течение 3 час реакционную смесь охлаждают , промывают водой два раза по 50 см и затем экстрагируют 250 см 15%-кого водного раствора винной кислоты. Экстракт винной кислоты промывают два раза бензолом по 50 см, производ т реакцию щелочного замещени  с помощью 65 см концентрированного раствора едкого натра и отделенное основание экстрагируют 150 см бензола. После промывани  бензольного экстракта 50 CAI воды, сушат его карбонатом калн  и выпаривают . Остаток выпаривани  дистиллируют в высоком вакууме и улавливают главную фракцию, перегон ющуюс  при температуре 235-240°С .и давлении 0,01 мм рт. ст.

Дл  приготовлени  фумарата 16,28 г дистилл та и 10,58 г фумаровой кислоты при кипении раствор ют в 500 см абсолютного этанола и хорошо охлаждают. После двухразовой перекристаллизации из 500 см абсолютного этанола каждый раз получают чистый 4-{3- 1-(2-гидроксиэтил) - п.иперазил - 4 пропил- }-4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) - бензотиазин. фумарат с т. пл. 157-159°С.

Пример И. 6-Хлор-4-{3- 1-(2-гидроксиэтил )-пиперазил-4 -пропил-1}-4Н-тиено-(2,3 -в)

(1,4)-бензотиазин.

20,0 г 6-хлор-4Н-тиено-(2,3-в) (1,4) - бензотиазина , 13,4 г мелкозернистого порошкообразного гидрата окиси натри , 150 см толуола и 20,7 г (2-гидроксиэтил) - пипераз.ил - 4 -1хлорпронана концентрируют по примеру 10, Полученное основание-сырец кристаллизуют три раза - каждый раз из 60 см ацетона, Чистый 6-хлор-4-{3- 1-(2-гидроксиэтил) - пиперазил-4 - пропил-1} - 4Н - тиено - (2,3-в) (1,4)бензотиазин имеет т. пл. 105-107°С.

Пример 12, 7-Хлор-4{-3- 1-(2-гидроксиэтил ) - пиперазил - 4 -пропил - 1} -4Н - тиено (2,3-в) (1,4)-бензотиазин, 20,0 г 7-хлор-4Н-тиено-(2,3-в) (1,4)-беизотиазина , 13,4 г мелкозернистого порошкообразного гидрата окиси натри , 150 см толуола и 20,7 г (2-гидроксиэтил)-пиперазил-4 -1хлорпроцана конденсируют но примеру 10, Полученное основание-сырец подвергают хроматографии в колонке, содержащей силикагель . 20 г основани  раствор ют в 100 см бензола и адсорбируют с помощью 400 г силикагел . Отбрасывают первый алюат, т, е. 900 см бензола, а также 2000 см бензола и

5%-ного элюата метанола, последующие 2000 см бензола ,и 5%-ного элюата метанола выпаривают. Дл  приготовлени  дималеината 6,35 г остатка выпаривани  и 3,78 г малеиновой кислоты раствор ют при кипении в

80 сж абсолютного этанола, затем охлаждают . После двухразовой перекристаллизации из 80 см этанола 90%-ной концентрации получают чистый 7-хлор-4-{3- 1-(2-гидроксиэтил ) - пиперазил-4 - пропил - 1}-4Н - тиено (2,3-в) (1,4)-бензотиазин-дималеинат с т, разлож . 162-164°С.

Пример 13. 6-Метилмеркапто-4- 3-(1-метилпиперазил-4 )-пропил-1 -4Н - тиено - (2,3-в) (1,4)-бензотиазин.

Смесь 17,5 г 6-метилмеркапто-4Н - тиено (2,3-в) (1,4)-бензотиазина, 3,26 г мелкозернистого порошкообразного амида натри  и 100 см абсолютного ксилола нагревают, перемешива , 1 час при температуре масл ной

бани 180°С до кипени . Не прекраща  кипени , добавл ют по капл м в течение /2 час раствор 13,8 г 3-(1-метилпиперазил-4)-1-хлорпропана в 20 см абсолютного ксилола. Затем продолжают кип чение 3 час до флегмы

кипени . После охлаждени  реакционную смесь промывают два раза водой по 25 см , затем экстрагируют 150 см 15%-ной водной винной кислоты. Экстракт винной кислоты промывают бензолом два раза по 25 см, провод т реакцию щелочного замещени  с помощью 40 см концентрированного раствора едкого натра и выпавшее в осадок основание экстрагируют 125 см бензола. После промывани  раствора бензола 50 см воды реаклируют в высоком вакууме. Далее улавливают главную фракцию, перегон ющуюс  при температуре 240-250°С и давлении 0,04 лш рт. ст.

Дл  получени  дималеината раствор ют при кипении 11,05 г дистилл та и 6,88 г малеиновой кислоты в 250 см абсолютного этанола и затем охлаждают. После двухразовой перекристаллизации , каждый раз из 350 см этанола 90%-ной концентрации, получают чистый 6-метилмеркапто-4 - 3-(1 - метилпиперазил-4 )-пропил-1 -4Н-тиено-(2,3-в) (1,4) - бензотиазиндималеинат с т. разлож. 174-176°С.

Пример 14. 6-Метокси-4- (3 - диметиламинопроцил-1 )-4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) - бензотиазин .

Смесь 6,5 г 6-метокси-4Н-тиеио-(2,3-в) (1,4)бензотиазина , 1,3 г мелкозернистого толуола нагревают 1 час, перемешива , при температуре масл ной бани до кипени .

Не прерыва  кипени , по капл м добавл ют в течение /2 час .раствор 4,03 г 3-диметиламино-1-хлопропана в 10 см абсолютного толуола. Затем при флегме кипени  продолжают нагревание 3 час. После охлаждени  реакционную смесь промывают водой два раза по 15 см и затем экстрагируют 75 см 15%-ного водного раствора винной кислоты. Экстракт винной кислоты промывают бензолом два раза по 15 см, производ т реакцию щелочного замещени  20 см концентрированного раствора едкого натра и выпавшее в осадок основание экстрагируют 75 см бензола . После промывани  сло  бензола 25 см воды раствор выпаривают и остаток дистиллируют в высоком вакууме. Далее улавливают главную фракцию, перегон ющуюс  при температуре 185-188°С и давлении .ммрт. ст.

Дл  приготовлени  фумарата раствор ют 4,13 г дистилл та и 1,57 г фумаровой кислоты при кипении в 20 см абсолютного этанола , затем охлаждают. После кристаллизации из 60 см абсолютного этанола получают чистый 6-метокси-4-(3-диметиламинопропил - 1)4П-тиено- (2,3-в) (1,4) - бензотиазин-фумарат с т. пл. 143-147°С.

Пример 15. 6 - Meтилcyльфинил-4-(3-димeтилaминoпpoпил-l )-4Н-тиено - (2,3-в) (1,4)бензотиазин .

50,0 г 6-метилсульфинил-4Н - тиено - (2,3-в) (1,1)-бензотиазина, 8,76 г мелкозернистого порошкообразного амида натри , 500 см абсолютного толуола и 27,3 г З-диметиламино-1хлопропана конденсируют по примеру 1. Полученное основание-сырец подвергают хроматографии в колонке, содержащей силикагель . 54,5 г основани  раствор ют в 250 слё бензола и адсорбируют 760 л силикагел . Первый элюат отбрасывают, т. е. 1,8 л бензола и 14 л бензола и 2%-ного метанола, и выпаривают последующие 6,6 л бензола и 2%-ного элюата метанола.

Дл  приготовлени  надисил та раствор ют 8,5 г остатка выпаривани  и 8,8 г нафталин-1 ,5-дисульфоновой кислоты при кипении в 50 см абсолютного этанола и затем охлаждают . После кристаллизации из 45 см этанола получают чистый 6-метилсульфинил-4 (3-диметиламинопропил-1)-4Н - тиено - (2,3-в) (1,4)-бензотиазин-надисил т-гидрат с т. пл. 158-160°С.

Предмет изобретени 

Способ получени  тиенобензотиазиновых производных общей формулы

-RI

НС- RZ НС-Кз

HC-R

-RS

N: RB

где Ri - водород, хлор, бром, алкокси-, алкилмеркапто-, алкилсульфонил-, алкилсульфинилгруппа с 1-4 атомами углерода, алифатическа  ацилгруппа с 2-4 атомами углерода , трифторметилгруппа или циангруппа;

R2 Кз, R4 - каждый водород, или метилгруппа;

Ко и Re-алкилгруппа с 1-4 атомами углерода или вместе с атомом азота образуют пиперидиностаток, замещенный в положении «4 в соответствующем случае оксигруппой, или пиперазиностаток, в соответствующем случае замещенный у второго атома азота алкилгруппой с 1-4 атомами углерода или 2оксиэтилгруппой;

RS - алкилгруппа с 1-4 атомами углерода;

Re - вместе с Rs образуют триметиленовую цепь;

Re - вместе с R4 образуют триметиленовую или тетраметиленовую цепь, отличающийс  тем, что производные 4Н-тиено-(2,3-в) (1,4)бензотиазина общей формулы

где RI - имеет вышеуказанные значени , 55 подвергают взаимодействию с соединением формулы

R.

Rg R;

I - i , /RS

CH-CH- CH- N

&6

где R2-Re - имеют выщеуказанные значени , 65 Hal - хлор, бром или йод. И в присутствии св зывающего кислоту средства , например амида щелочного металла, в среде инертного растворител  с последующим 12 выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соль известным способом.